專利名稱：延遲的總釋放胃腸道給藥系統(tǒng)的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及通過在具體的位置立即釋放(非緩釋的)所有的或者大部分藥物而將腸道給藥的藥物沿著胃腸道釋放到具體的位置的給藥系統(tǒng)。該給藥系統(tǒng)具有在極短的時間段內徹底失去完整性的能力，從而可以在崩解的位置釋放實際上是全部的在其中含有的藥物。賦予此能力的特征是一種可讓液體可控進入心料的形成通道的包衣和一種能夠吸收液體并足夠地溶脹使得包裹該心料的包衣破裂的心料，該心料在該包衣的完整性遭破壞后迅速崩解。
背景技術：
在胃腸道中特異性給藥到選定的靶是治療各種各樣的疾病的需要。尤其需要的是能夠釋放藥物使得其能靶向到胃腸道的特定區(qū)域并在那里吸收。沿著胃腸道靶向藥物到特定區(qū)域提供了局部治療胃腸道疾病的能力，從而避免了藥物的全身性副作用或藥物的不便的和疼痛的直接給藥。該特異性給藥也可能增加藥物的效果并降低該藥物的最小有效劑量。
現有技術中存在基于包衣的給藥系統(tǒng)。已報道靶向機體的特定部分的一些系統(tǒng)。例如，美國專利No.5,593,697描述了一種藥物植入劑，含有一種生物活性材料，一種有至少一種水溶性材料和至少一種水不溶性材料組成的賦形劑，和一種適應在植入后預定的時間破裂的聚合物膜包衣。在一種形式中，雙層膜包衣形成對該藥物的不可透性屏障。一種不溶性外膜控制生理液進入在生理pH下可溶的內膜的通路的程度。通過改變該外膜的厚度，據說可控制生理液進入內膜的通路，并從而可控制發(fā)生內膜的衰退前的時間。然后，內膜的衰退可讓可溶脹的賦形劑(崩解劑)在外膜上施加一個力，然后外膜破裂，釋放心料內容物。在另一實施方案中，使用單層膜。使用了包括乙基纖維素和乙醇酸和乳酸的共聚物的混合物的膜包衣。乙基纖維素是不溶性聚合物，因此，當膜中的PLGA聚合物水解時，該膜變成多孔并可以釋放藥物。該PLGA的水解速率基于該聚合物中的乳酸-乙醇酸的比例。
美國專利No 4,252,786描述了一種在延長的時間內給藥醫(yī)藥劑的控釋片。其包括應用包括疏水性和親水性聚合物的組合的膜到不溶性溶脹型延遲釋放基質以調節(jié)該藥物的釋放速率。起初，當該膜是完整的時，該基質中含有的藥物的釋放主要受溶劑和溶質分子的穿膜擴散的控制。由于水和胃液穿膜滲透，在心料中形成粘質復合物，而該復合物的略微溶脹引起該膜的破裂或侵蝕。然后，釋放速率由該粘質復合物控制。應用相對水不溶性的水透性膜主要在產生基質凝膠時控制藥物的釋放速率，并且據報道這在約8-12小時的時間內產生接近零級釋放模式的更平坦的，漸進的，更均勻的釋放速率。
美國專利No.5,260,069和5,472,708描述了一種用于給藥，尤其是不能通過穿過包衣擴散而釋放的藥物諸如水不溶性藥物的劑型。以諸如膠囊或片劑的單元劑型提供藥丸。該藥丸由含有該藥物的心料和暴露于水時體積溶脹的溶脹劑構成。該心料包裹于水透性膜和包衣中。該膜由形成水不溶性但是是透性的膜的聚合物，形成水溶性的膜的聚合物和滲透性降低劑組成。水透過包衣滲透進入心料中。當溶脹劑吸水，心料溶脹，在包衣上施加力直至其破裂并釋放藥物。滲透性降低劑降低水到達溶脹劑的速度，從而延遲釋放時間。該水溶性的聚合物溶解，弱化包衣，使得其更快破裂。通過改變三種包衣成分的比例和/或包衣的厚度，據說可有效地控制釋放時間。
美國專利No.4,897,270描述了一種包括片劑心料和掩蓋該心料的味道的膜包衣的藥片。該心料在膜包衣破裂后立即崩解。膜包衣可讓濕氣滲入心料，而后者接觸到胃腸液后很快地破裂。因此，該心料立即崩解，可以分散和溶解藥物。
美國專利No.5,204,121描述了一種丸型的藥物釋放系統(tǒng)，其中的丸由含活性化合物的心料組成。該心料被含聚合物的外殼和水透性的不可消化性漆層包圍。該外漆層不溶解，但是將水帶到遷移控制的外殼層，然后讓液體和含藥物的心料接觸。
美國專利No.4,891,223描述了一種用于藥物的緩釋的組合物，包括含藥物的心料，含有基于環(huán)境介質的滲入而溶脹的聚合物的第一包衣，和包裹第一包衣并包括水溶性的且形成半透性屏障的聚合物的第二包衣。外包衣可讓該介質擴散入第一包衣，然后該溶解的藥物擴散入該環(huán)境介質。第二包衣必須具有必需的防止由于第一包衣的溶脹所致的第二包衣的破裂直到該釋放模式的特定時間的伸縮能力。
美國專利No.4,327,725描述了一種用于藥物釋放的基本滲透裝置的變化。該裝置的結構是包裹在水凝膠中的活性劑，而后者包裹在半透膜中。該半透膜可讓外部液體擴散，但不讓活性劑的溶液擴散入外部環(huán)境。該水凝膠吸收外部液體溶脹并對外部液體中的活性劑的溶液施加壓力。然后，外部液體中的活性劑的溶液通過單一特殊構建的通道穿過水凝膠層和膜進入環(huán)境介質。
藥物在消化道中的釋放藥物對消化道中的所需位置的靶向是復雜的。必需考慮釋放藥物到消化道中的所需區(qū)域的各種因素。消化道的每一段都有或者阻礙或者利于藥物的穿膜滲透的不同的特征?？紤]以下特征1.解剖學特征表面區(qū)域，上皮，存在粘液細胞，靜脈引流，淋巴引流；2.解剖學特征吸收通道，pH，能動性和運輸時間，酶；3.解剖學特征內分泌，pH，腸菌叢，酶；4.機械學特征粘液和水包衣層及其周轉率；5.免疫學特征在上皮表面的抗原刺激。
在本領域已知的控釋系統(tǒng)中，藥物通過穿過胃腸道的擴散和侵蝕而釋放。到達靶位置時，大部分藥物已被釋放，僅剩余少量的藥物用于局部釋放，或者穿過該位點而不釋放到顯著的程度。
對胃的釋放目前的靶向藥物到胃的技術是基于理解到口服緩釋和控釋可限制在胃腸道運輸時間，而后者又緊密相關于胃排空速率。延長胃保留時間的方法包括引入脂肪酸以降低生理性胃排空(Groning R等，DrugDev.Ind.Pharm，ID；527-39(1984))和使用生物粘性聚合物。已使用聚合物如polycarbophyll，羧甲基纖維素鈉，黃蓍膠，丙烯酸酯和異丁烯酸酯，改性的纖維素和多糖膠(smart，等J.D.，J.Phar.Pharmacol.36；295(1984))。
已知另一個避免胃排空的靶向藥物到胃的系統(tǒng)是流體動力學平衡的系統(tǒng)。此系統(tǒng)基于堆積密度低于胃液的膠囊或片劑。因此，該劑型漂浮在胃中。這些劑型由20-57％的一種或多種水膠體組成(如羧乙基纖維素和羧丙基甲基纖維素(sheth，P.R.，Drug Dev.Ind.Pharm，10313-39(1983)；Chien，Y.W.，Drug Dev.Ind.Pharm，91291-330(1983)；Desai，S.和bolton，S.，Pharm.res.10；1321-5(1993).
Banaker(Amer.Pharm.2739-48(1987)描述了胃溶脹性給藥裝置。該裝置含有一個或幾個在體溫下可溶脹的充氣的溶脹室(如氣化液或形成氣體的固體如碳酸氫鹽或碳酸鹽)。將該室引入塑性基質中并在明膠中膠囊化。凝膠狀包衣的溶解使該裝置溶脹并發(fā)生藥物擴散。
一些這種裝置包括含有滲透活性鹽的滲透壓室。另一些基于漂浮的雙層壓縮基質。(Ugani，H.M.等，Int.J.Pharmaceat.35157-64(1987)。其中一層由親水聚合物和產二氧化碳的物質構成。二氧化碳維持浮力，而其它親水層從該基質中釋放藥物。
胃藥靶向的進一步的方法包括由聚乙烯或聚乙烯共混物構成的胃內保留型(Cargill，R等，Pharm.Res 5533-536(1988)；Cargill，R等，Pharm.Res.5506-509(1989)。對小腸的釋放對于那些被胃中的酸性條件或酶破壞的藥物，或者引起胃中局部刺激的藥物，尤其需要釋放藥物到胃外的位置?？蓱冒邢蛩幬锏轿傅臋C理釋放藥物到上小腸。但是，靶向到小腸的其它區(qū)域包括幾個另外的系統(tǒng)。胃中的低pH和胃酶的存在導致了其中的藥物帶有腸溶包衣的劑型。該包衣保護胃粘膜免受藥物刺激。用選擇性不可溶物質制備包衣，其保護藥物免受胃酶和/或低pH的失活。
最常見的腸溶衣是異丁烯酸共聚物(EudragitsTM)，乙酸鄰苯二甲酸纖維素，乙酸琥珀酸纖維素，和苯乙烯馬來酸共聚物(Ritschel，W.A.，Angewante Biopharmazie，Stuttgart(1973)，第396-402頁；Agyilirah，G.A.，等，在藥物控釋的聚合物中的“用于腸溶包衣的聚合物”，P.J.編，CRC出版社，(1991)Boca Raton，第39-66頁)。腸溶包衣最顯著的缺點是胃排空時間的變化性。這導致了血藥濃度的大的差異。
另一種靶向藥物到小腸的方法是通過淋巴系統(tǒng)的藥物吸收。毛細管和淋巴管是對脂溶性化合物和低分量物質可透的(Magersohn，M.，Modern Pharmaceutics，Marcel Dekker，Nen York(1979)，第23-85頁)(Ritchel，W.A.，Meth Find Ex.Clin.Pharmacol13(5)313-336(1991))。諸如肽的大分子穿過集合淋巴結被吸收入淋巴管，這在小腸的全部節(jié)段等量地發(fā)生。集合淋巴結在年輕個體中盛行且特征為年齡相關性消失(Cornes，J.，Gut 6230(1965))。
在集合淋巴結中，將抗原加工以呈遞給調節(jié)T細胞?；钚缘腡細胞遷移入炎性組織，其中的抑制性細胞因子中和T細胞和任何其它炎性細胞。目前，此方法已在研究(Ermak，T.H.，等，“口免疫和調導胃免疫的策略”，Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.22334(1995)。靶向藥物/肽到集中淋巴結的主要缺點在于中年后的降低的可行性(Andreasen，Acta Patrol.，Microbiol.Scan.49(增刊)81(1943)。因此，它們提供吸收的靶向位點直到中年。在小腸的具體節(jié)段靶向集中淋巴結可用于限制危害的副反應。小腸的淋巴引流提供了吸收窗口并促進了針對此窗口的給藥體系的設計(Norimoto等，Int.J.Pharm.14149-157(1983))。
靶向藥物到小腸的另一方法涉及使用腸吸收促進劑。已用長鏈脂肪酸，包括亞油酸，酰基肉堿和棕櫚酰肉堿，進行了研究(Morimoto，K等，Int.J.Pharmacent.1449-57(1983)；Fix，J.A.等，AiresJ.Physiol.14G-332-40(1986)。
也已在頰給藥體系中用生物粘合劑延長腸運輸。對腸粘膜的粘合是通過機械聯(lián)結或其它機理進行的(Longer，M.A.，等，Pharm.Int.7114-7(1986)。
也在開發(fā)延長GI運輸時間的賦形劑。已表明十四酸三乙醇胺酯可增加胃腸運輸時間并改進核黃素的吸收(Gronig，R.和Heun，G.，Drug Dev.Ind.Pharm.10527-539(1984)；Palin，K.J.，等，Int.J.Pharm.19107-127(1984))。
除了腸溶衣片外，大多數小腸特異性釋放體系還是實驗性的。但是，如上文討論，腸溶包衣不能提供再現的血藥水平。因此，需要靶向釋放所需的藥劑到小腸的體系。對結腸的釋放由于其位置在消化道的遠端，結腸尤其難以進入。已用腸溶衣繞過胃中的吸收并將藥物釋放到小腸。釋放是基于消化道的這兩部分的pH的差異(Ritchel，W.A.Angewndte Biopharmazio，StuttgartWissensec，Verlag(1973)，第396-402頁；Agyilirah，G.A.和Banker，G.S.，在用于藥物控釋的聚合物中的“腸溶包衣用途的聚合物”，Tarcha，P.J.，編，CRC出版社(1991)Boca Raton，第39-66)。然而，已證明腸溶劑型的血藥水平由于胃排空速率的差異是變化的和不穩(wěn)定的。同樣，腸溶衣不能使藥物以可重現的方式靶向到小腸的特定部分(Kenyon，C.J.，等，Int.J.Pharm.112207-213(1994)；Ashford，M.，等，Int.J.Pharm.91241-245(1993))。
在當前的靶向藥物到結腸的技術中，所需的藥物分子的固體配方用pH抗性聚合包衣包被。該劑型類似于用于釋放藥物到遠側回腸的腸溶衣包被的制劑。腸溶包衣包括生物可蝕性聚合物如蟲膠和乙酸鄰苯二甲酸纖維素(Levine等，Gastroenterology 921037-1044(1987))。
然而，與腸溶包衣制型形成對照，設計該結腸釋放的制型以耐受低和弱堿性pH值(7左右)幾小時。在此期間，假定其通過胃和小腸并到達大腸，包衣在此崩解并啟動藥物釋放過程。在此方式，已將諸如5-氨基水楊酸(5-ASA)和一些類固醇釋放到結腸。用于此目的的聚合物通常是丙烯酸衍生物或纖維素衍生物如乙酸鄰苯二甲酸纖維素，或乙基纖維素(Rasmussen，S.N.等，Gastroenterology 831062(1982)；Levine，D.S.等，Gastroenterology 921037(1987)；Mardini H，等，Gut 281084-1089(1987)。
然而，此技術的一個重要的限制是該包衣開始降解的位置和環(huán)境的不確定性?；趥€體差異極大且不同的疾病狀態(tài)也有很大不同的胃腸運動模式，該包衣的降解可發(fā)生在結腸的深處或小腸內。
短鏈脂肪酸，CO2和其它發(fā)酵產物以及殘量的膽汁酸的存在通常降低該結腸的pH到大約6(Stevens，C.E.，Amer.J.Clin.Nutr.31S161(1978)；McNeil，N.I.，等，Gut 28707(1987)。這種pH的變化使人懷疑以較高的結腸pH作為引發(fā)劑的可靠性。
已研究結腸菌叢降解耐受小腸消化的底物的能力作為結腸給藥的一種替代方法。用此原理釋放輕瀉藥品，主要是番瀉甙和相關的化合物(Fairbairn，J.W.，J.Pharm.Pharmacol.1683(1949)；Hardcastle，J.D.等，Gut 111038(1970)；Cummings，J.H.，Gut15758(1974))。
用于治療炎性腸病的傳統(tǒng)藥物是柳氮磺胺吡啶。其是由通過偶氮鍵連接到抗炎5-ASA的抗菌的磺胺吡啶組成。5-ASA負責此臨床效果(Khan，A.K.，等，Lancet 2892(1977)。柳氮磺胺吡啶是將活性的5-ASA帶到結腸的前藥，在此的結菌性偶氮還原釋放具有所需的治療特性的分子(Klotz，U.，Clin.Pharmacokin.10285(1985)。對于5-ASA前藥(柳氮磺胺吡啶，偶氮雙水楊酸和水楊基偶氮苯甲酸)，母藥的釋放是通過位于靶器官的細菌酶而非靶組織的酶而介導的。然而，該偶氮化合物可能有毒。
在美國專利No.5,525,634中，公開了包括結合基質的藥物的給藥裝置。該基質含有帶有糖的聚合物。該基質-藥物組合可被包被或不包被。該聚合物可耐受胃中的化學和酶降解，而易受結腸中結腸細菌的酶降解。該基質耐受或不受胃中的化學和酶降解，在該結腸中藥物釋放的機理是通過結腸細菌的基質降解和通過結腸細菌酶的降解所致的包埋在基質中的藥物的釋放。
公開于1992年5月20日的歐洲專利485840(給Rhm GmbH)公開了含有多糖和EudragitTM的混合物作為包衣的胃腸道給藥裝置。然而，此制劑不能控制液體進入該制劑的速率。因此，不能實現藥物釋放位點的控制。而且，沒以具體形式提供多糖。
WO 97/25979描述了可以靶向到胃腸道的各個部分的給藥裝置。含藥的心料用含有包埋在其中的親水的，非水溶性顆粒的疏水聚合物包衣。這些顆粒作為進入該心料的水性介質的通道且通過這些通道的擴散而釋放藥物。此給藥系統(tǒng)可靶向胃腸道的各個部分并緩慢釋放其負載的藥物。
美國專利No.4,627,850(Deters等)公開了控制藥物釋放速率的滲透性膠囊，包括以不同的聚合材料制成的外和內壁，該內壁規(guī)定了含有藥物的空間，帶有穿過該壁的連接外壁的外部和內壁的內部的通道。
美國專利No.4,904,474(Theeuwes等)公開了一種結腸給藥裝置，包括在小腸中延遲釋放藥物的裝置和在結腸中釋放藥物的裝置。此裝置包括使得活性藥物從含有它的小室中通過該小室中提供了的出口進入結腸的滲透裝置。在胃中或小腸中延遲釋放的裝置是pH耐受性包衣。藥物釋放中的延遲是基于時間的。設計該結構使得內部填藥空間的內容物在該裝置到達胃腸道的預定的靶區(qū)域前不被擠出。
盡管有證據表明某些蛋白質和肽如白介素II，干擾素，集落刺激因子，腫瘤壞死因子和黑素細胞刺激激素可能會對目前很難控制的疾病產生新的有效的治療，但目前要接受這些蛋白質為藥物還受到給藥方法的限制。結腸給藥可能是這些和其它新蛋白和肽類藥物的優(yōu)選的給藥途徑。此外，結腸給藥對于治療炎性腸病和潰瘍性結腸炎的靶向藥物也是重要的。
結腸的其它疾病狀況的治療方法可受益于藥物在結腸中的立即釋放。自發(fā)性的或藥物(如嗎啉，多巴胺)所致的或疾病(如Parkinson氏病，脊索損傷，多發(fā)性硬化癥，糖尿病)所致的嚴重便秘通常是由于結腸運動功能障礙所致(Sarna，S.K.，Digest.Drs. & Sci.36827-882(1991)；Sarna，S.K.，Digest.Dis. & Sci.36998-1018(1991)?？傻玫降妮p瀉藥不能令人滿意地治療這些疾病。
結腸運動功能障礙的特征可能為(i)排便到尾側方向的結腸運動活性無能(結腸無力或胃輕癱)；和(ii)在排糞時提供推動力的結腸運動活性無能(結腸假梗阻)。
大多數情況下，結腸運動功能障礙源自神經病。因此，這些疾病的治療應針對改善管腔內容物的運輸通過調節(jié)神經控制系統(tǒng)而進行。促運動劑是增強通過GI道的物質運輸的藥劑。它們通過作用于特異性的細胞藥物—受體相互作用而影響GI運動，可能干擾影響GI運動的一種或多種介質如乙酰膽堿或多巴胺的釋放，或者可能直接作用于平滑肌。結果，可通過多巴胺拮抗劑如甲氧氯普胺和多潘立酮，或通過增強乙酰膽堿釋放的物質如甲氧氯普胺和西沙必利，或通過直接結合到平滑肌上的蕈毒堿受體上的物質如烏拉膽堿刺激GI運動。然而，發(fā)現這些藥劑引起神經內分泌性副作用或加速結腸運動卻不同步增加排便的頻率。
已表明乙酰膽堿脂酶的可逆抑制劑如新斯的明及其鹽，毒扁豆堿及其鹽和溴吡斯的明在靜脈或口服給藥時可增強結腸的運動并引起排便甚至腹瀉(Kreis，M.E.等，Gastroenterology 114S0128(1998)；Ponevc R.J.，等，Gastroenterology 114G0140(1998)；Turegano-Fuentes，F.，等Dis.Colon Rectum 401353-1357(1997)；Stephenson B.M.等，The Lancet 3421181-1182(1993)；Keeler，J.R.，等，J.Am.Med.Assoc.266693-695(1991)；Sadjaponr，K.，J.Am.Med.Assoc.2491148(1983)；Anderson，N.E.等，Neurology 47985-987(1996)；Batlle，W.M.等，Gastroenterology 791217-1221(1980))。然而，由于其影響全身的平滑肌，帶來不可接受的副作用，所以全身性給藥這些藥物是不利的。口服給藥也是有問題的，這是因為不穩(wěn)定生物利用度和藥物在胃腸道中更早產生副作用的可能性(Breyer-Pfaff，U.等，Clin.Pharmacol.Ther.37495-501(1985)；Aquilonius，S.M.等，Eur.J.Clin.Pharmacol.18423-428(1980))。
也需要釋放據報道可在結腸中吸收的藥物尤其象類固醇和黃嘌呤類到結腸。這會增強效果并降低所需的有效劑量(Godbillon，J.等，British Journal of Clinical Pharmacology 19113S(1985)；Antonin，K.等，British Journal of Clinical Pharmacology19137S(1985)；Fara，J.W.，Third International Conferenceon Drug Absorption，Edinburgh(1988))。已知普萘洛爾，oxyprenolol，metropolol，timolol和貝那普利優(yōu)選地在空腸中吸收，而西咪替丁，呋塞米，氫氯噻嗪和阿莫西林優(yōu)選地在十二指腸中吸收。參見Rubinstein，A.，Biopharm.Drug Dispos.11465-475(1990)。
目前可獲得的設計用于結腸釋放的腸結藥的藥物制劑不可能長期應用于人，這部分是由于該偶氮化合物的潛在毒性。需要能供各種藥物和生物活性化合物使用的改進的結腸釋放系統(tǒng)。特別地，需要釋放諸如上述藥物和其它促運動劑的藥物到結腸以及以立即的方式在其中釋放以治療便秘。這種釋放應是有利的，其中可釋放藥物到其作用位點，并可使用低劑量和避免生物利用度的問題，全身性副作用以及在上胃腸道中的局部副作用問題。
因此，需要立即釋放型的靶向給藥系統(tǒng)。立即釋放無論是在臨床原因或為實現增強吸收的濃度驅動性梯度而在相對短的時間內需要高濃度的藥物時是有利的。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是靶向釋放到消化道中一個或多個特定位置的給藥系統(tǒng)或裝置。該給藥系統(tǒng)或裝置含有心料和包衣。心料含有結合載體材料的藥物。該載體材料具有接觸到諸如消化道中所見的水性介質而溶脹的特性。因此，該心料具有能吸收大量的水性介質和大大地溶脹的必需特性。然而，該心料還具有在包衣破裂后迅速崩解的必要特征。因此，用于本發(fā)明的包衣防止藥物釋放直到預定的時間，此時包衣中的顆粒溶脹到足以讓水性介質進入心料。該心料溶脹并破裂該包衣。然后，該顯露的衣料崩解，釋放出其負載的藥物。
相應地，在第一個實施方案中，該心料提供下列組分大大地溶脹但不形成強凝膠(即水凝膠)的水不溶性聚合物，崩解劑，和硬度增強劑。
有用的水不溶性聚合物包括，但不限于，多糖的不溶性的金屬鹽如果膠酸鈣或藻酸鈣，或劇烈交聯(lián)的多糖如戊二醛交聯(lián)的瓜爾豆膠，果膠，藻酸或其它植物膠。在優(yōu)選的實施方案中，果膠酸鈣是水不溶性聚合物。
有用的崩解劑包括，但不限于，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。其它崩解劑是本領域中已知的。
有用的硬度增強劑包括，但不限于，微晶纖維素。
在一個優(yōu)選的實施方案中，該心料的形式包括片和小丸，尤其是壓制片和骨架片。
該包衣包括在水溶液中不溶的或最小溶解的物質，其中包埋有親水性的，非水溶性的顆粒。該包衣的必要特征是相對剛性的疏水聚合物，其中包埋有允許水以受控的方式進入的不溶性的親水聚合物的顆粒。該顆粒優(yōu)選地具有溶脹能力。包衣控制液體進入該片的速率。影響液體攝入的速率的因素是親水顆粒的重量百分數，顆粒的大小，顆粒的溶脹特性以及親水性程度。該心料也可影響給定的包衣厚度的吸水速率。心料中相對高濃度的水溶性鹽(相對于該片的外部)導致增強液體攝入的跨包衣膜的高滲透梯度。
這種設計可讓水或水性介質如胃腸道中的那些受控地引入該裝置。當水性介質接觸該顆粒物時，該顆粒物溶脹。最終，該顆粒形成自該裝置的外部到含有藥物的心料的通道。該心料吸液，然后溶脹，破裂包衣，崩解并突發(fā)性地釋放全部或大部分藥物。
可設計各種溶脹速率的心料，如迅速溶脹，中等速度，慢速等。
相應地，藥物釋放的位置受各種特定的參數如外包衣厚度，包衣中包埋的顆粒的量，包衣中包埋的顆粒的類型，包衣中包埋的顆粒大小分布，心料載體，心料溶脹速率，包衣中顆粒物的溶脹能力，包衣中顆粒物的親水性，心料溶脹速率以及心料中的鹽濃度。
因此，本發(fā)明的給藥體系還提供了對無論何時需要一種藥物的病人腸內給藥或其它生物活性化合物使得該藥物可在胃腸道中特異性地局部提供的方法。在本發(fā)明中，藥物并非單獨通過包衣中所產生的通道釋放，而是在包衣破裂和藥片崩解的預定時間突發(fā)性釋放，同時釋放所有的或大多數藥物。
因此，本發(fā)明用于局部或靶向給藥到需要緩慢釋放或需要高峰濃度的地方。改進吸收差的藥物的吸收也是有利的，其是通過在認為是合適的位點，在小腸或結腸中(盡管在優(yōu)選的實施方案中的藥物釋放位點是結腸)，提供跨管腔的強濃度梯度而進行的。
優(yōu)選的治療區(qū)域包括，但不限于回腸和結腸。
該給藥系統(tǒng)進一步提供了一種釋放有效量的一種或多種藥物的方法，這些藥物是設計用于局部治療消化道的具體區(qū)域的疾病的。這些疾病包括，但不限于局限性回腸炎，結腸炎，過敏性腸綜合癥(IBS)，局部解痙作用，粘膜潰瘍，腹瀉，便秘，息肉，癌，囊腫，傳染病，和寄生蟲病。該給藥系統(tǒng)還提供了通過集合淋巴結或結腸口服免疫的方法。
該給藥系統(tǒng)還提供了靶向用于光動力學治療的藥劑的局部釋放。
該給藥系統(tǒng)還提供了通過消化道的靶向區(qū)域而全身性給藥有效水平的藥物的方法。在消化道的遠側部更好吸收和/或表現出較少副作用的藥物可針對這些位點。該給藥系統(tǒng)可以給藥到作為全身性給藥位點的十二指腸，空腸，回腸，上升結腸，橫向結腸，以及下行結腸。
本發(fā)明進一步提供了該給藥系統(tǒng)的制備方法。優(yōu)選的制備方法是在疏水聚合物的醇溶液中制備親水性的，水不溶性顆粒的懸浮液。用常規(guī)的衣鍋包衣技術將這些懸浮液噴霧包衣到心料片或膠囊上。
附圖的簡要說明

圖1雙氯芬酸鈉從包有乙基纖維素/CaP(比例1∶1)的藥片229-76/A(10％CPV)中的釋放。
圖2雙氯芬酸鈉從包有乙基纖維素/Cap(比例1∶1)的藥片229-99/A(5％CPV)中的釋放。
圖3雙氯芬酸鈉從包有乙基纖維素/Cap(比例1∶1)的藥片229-93/B(硬度11-13)中的釋放。
圖4雙氯芬酸鈉從包有乙基纖維素/Cap(比例1∶1)的藥片229-93/A(硬度5-6)中的釋放。
圖5水楊酸鈉從包有乙基纖維素/CaP(比例1∶1)的藥片229-113中的釋放。
圖6雙氯芬酸鈉從包有乙基纖維素20/CaP(比例1∶1)的藥片263-129(顆粒狀的CaP+CPV+EC，顆粒狀雙氯芬酸鈉+CPV+EC；50％Emcocel；D＝7mm)中的釋放。
圖7雙氯芬酸鈉從包有乙基纖維素20/CaP(40％CaP)的藥片263-123(顆粒狀的CaP+CPV+EC，顆粒狀雙氯芬酸鈉+CPV+EC；50％Emcocel；D＝7mm)中的釋放。
圖8雙氯芬酸鈉從包有乙基纖維素20/CaP(45％CaP)的藥片263-123(顆粒狀的CaP+CPV+EC，顆粒狀雙氯芬酸鈉+CPV+EC；50％Emcocel；D＝7mm)中的釋放。
圖9雙氯芬酸鈉從包有乙基纖維素20/CaP(55％CaP)的藥片263-123(顆粒狀的CaP+CPV+EC，顆粒狀雙氯芬酸鈉+CPV+EC；50％Emcocel；D＝7mm)中的釋放。
圖10雙氯芬酸鈉從包有乙基纖維素/CaP(比例3∶7)的藥片229-76/A中的釋放。
圖11溴吡斯的明從包有乙基纖維素/CaP(比例1∶1)的藥片350-80(10mg藥/片)中的釋放。
發(fā)明詳述定義在以下描述中，一些藥理學術語是廣泛使用的，從而提供對說明書和權利要求書以及這些術語所定義的范圍的清楚和一致的理解。給出以下定義。除非具體指明，否則本文所用的術語是根據其正常的和/或本領域認同的意思而使用的。
例如，術語“結腸”，“大腸”，“小腸”，“胃”，“直腸”和“回腸”全部是根據其專業(yè)領域認同的意義而使用的。
術語“給藥裝置”或“給藥系統(tǒng)”是指設計用于給予所需的劑如藥物的制劑。該制劑可是有或無賦形劑的簡單的或復雜的化學藥品配方的組合?？煽刂漆尫?，其中可通過該配分或制劑的組分預定所需的藥劑的釋放和/或實際釋放和給藥的位點，時間，速率。該控制可通過物理和/或化學的手段進行。在本發(fā)明的上下文中，“給藥裝置”和“給藥體系”可互換使用。
術語“藥物”指用于診斷，治愈，緩解，治療或預防疾病，或任何其它醫(yī)學目的的任何藥學或生理學劑，組分，生物活性化合物或其組合。術語“藥物”是廣義上的而非限于化學組分或生物活性。
術語“心料”指任何物質的中心部分。在本發(fā)明中，術語“心料”尤其指被含顆粒的包衣包圍并含有待從該給藥系統(tǒng)釋放的藥物的給藥體系的部分。
術語“顆?！敝赣煞蛛x的微粒構成的組分。在本發(fā)明的上下文中，這些分離的微粒包埋在圍繞心料的包衣材料中。正是這些微粒吸收液體產生可讓該心料溶脹的通道，孔或網絡。當該不可溶的聚合物溶脹時，單獨的聚合物顆粒溶脹，但仍以單獨的顆粒形式存在。它們并不融合成防止藥片崩解(如象水凝膠般)的單一的凝膠(如粘性膠)。
在本發(fā)明的上下文中，“包衣”，“膜”，“層”，“包被”等可互換使用。
術語“水不溶性的”指不易溶解。在本發(fā)明的上下文中，水不溶性的特征如下文所述是重要的。疏水膜和親水性顆粒都是水不溶性的和在胃腸道的液體中不溶性的。此特征對疏水性包衣是重要的，其可防止包衣的過早溶解以及隨后的非控制的藥物釋放。而且，此特征對親水性顆粒是重要的，使得所形成的通道保持完整并繼續(xù)允許液流以控制藥物的釋放時間。該顆粒的溶解會導致引起有害的加速性水攝入和/或提前的藥物釋放的空通道。
相反，術語“水溶性的”指易于溶解。術語“疏水性的”在應用于膜裝置時，除了其正常定義外，還有相對的對水和水溶性化合物的非透性。術語“親水性”在用于膜裝置時，除了其通常的定義外，還有對水和水溶性化合物的相對可透性。
術語“包埋”指物質在介質中的牢固的固定。在本發(fā)明的上下文中，此術語指固定在包衣介質中顆粒物。
術語“微囊”，“微?！焙汀拔⑶颉笔前幢绢I域認同的意思指亞微粒到約1000微米范圍的球狀或部分球狀的粒子。優(yōu)選的范圍從1-200微米，特別是從2-100微米。
術語“通道”指任何物質可通過它流動的結構。在本發(fā)明的上下文中，其是水的攝入和包衣中顆粒物的溶脹的連接，從而使得具有溶脹的顆粒間的連續(xù)的接觸以形成給藥體系或裝置外的水性介質可通過它而最終與該裝置中的心料接觸的管道。
術語“給藥”指將本發(fā)明的給藥體系或裝置引入受治者的手段。若為治療目的給藥，給藥可是預防或治療目的的。若是預防性的，該藥物在任何癥狀前提供。藥物的預防性給藥用于防止或緩解隨后的任何癥狀。若是治療性的，在癥狀發(fā)作時(或稍后)提供該藥物。該藥物的治療性給藥用于緩解任何實際的癥狀。
術語“動物”指含有本發(fā)明的裝置是有效的細胞的任何活的動物。這些動物中首要的是人類，然而，本發(fā)明不想如此受限制，也在本發(fā)明的考慮范圍中的是應用本發(fā)明的裝置到可實踐本發(fā)明的益處的任何和全部動物。因此，本發(fā)明的給藥體系和方法不限于對人給藥，并且尤其用于對任何動物，包括(但不限于)寵物如狗，貓，馬，魚和鳥，動物園動物，野生動物控制和治療，以及食品和乳品工業(yè)中農業(yè)性重要的動物如牛，奶牛，豬和家禽的獸醫(yī)給藥。
本發(fā)明的目的是包括在含藥的可溶脹心料的周圍的水不溶性或相對水不溶性包衣的給藥體系或給藥裝置。該包衣由帶有水溶液可通過它以受控的方式進入藥片的能溶脹的(但非必需的)親水性的，不可溶性顆粒的抗水進入該藥片的疏水性聚合物構成。該包衣用于控制液體進入該藥片的速率。設計使得包衣決定水吸入的速率，而基于水吸入的速率和心料本身的溶脹特性的心料的溶脹決定該包衣的破裂時間。
心料的特性進一步使其具有包衣破裂后崩解的特征，從而在胃腸道中預定的位點突發(fā)性釋放藥物。藥物可包埋于心料中或以其它方式如干混或濕法制粒而與心料結合。心料可是含有藥物的骨架片或囊形式的?；蛘撸牧峡珊邪趩为毜男牧仙系乃幬锏男⊥??；蛘?，該心料可含有含藥的微囊?？纱嬖谝环N以上的這些形式，并且可以相同的給藥體系給藥一種以上的藥物。在全部的這些形式中，從該心料中釋放藥物都是有效的。
該心料具有能吸收足夠的液體的必需的特征從而能相當大地溶脹，并在該包衣破裂后迅速崩解?！跋喈敶蟮厝苊洝敝赴l(fā)生足夠的溶脹從而產生并導致起動和/或以其它方式便于崩解的壓力?！把杆俦澜狻敝富旧贤话l(fā)性的進行崩解，該突發(fā)足以從該給藥裝置或體系中釋放有效量的藥物。
該心料的必需成分是(1)能相當大地溶脹，但不能形成強凝膠的不可溶性聚合物，(2)崩解劑，和(3)硬度增強劑。有用的水不溶性聚合物的實例包括，但不限于，多糖的水不溶性金屬鹽。在優(yōu)選的實施方案中，該聚合物是果膠酸鈉或藻酸鈣。在高度優(yōu)選的實施方案中，最優(yōu)選的是果酸鈣。若用果膠酸鈣，在心料中優(yōu)選以約20-70％(重量/重量)；更優(yōu)選以30-60％的范圍存在。
有用的水不溶性聚合物的另一個實例是重交聯(lián)的多糖。該多糖的優(yōu)選的實施方案包括戊二醛交聯(lián)的瓜爾豆膠，果膠，和藻酸。其它有用的聚合物包括其它交聯(lián)的植物膠。
若聚合物是交聯(lián)的，該交聯(lián)應使得聚合物相當大地溶脹，但不形成粘性膠。合適的交聯(lián)度(即本發(fā)明上下文中的“重”)指較大百分數的單體單元是交聯(lián)的，或者，每聚合物鏈有許多交聯(lián)。絕對的交聯(lián)度是靈活的，且基于如上述的所需的結果。因此，通過本領域已知的檢測發(fā)現交聯(lián)與水凝膠的形成相關。
崩解劑包括，但不限于交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和微晶淀粉，盡管可用任何合適的崩解劑。這些對本領域的熟練技術人員是周知的?？稍诶缢幬飫┬推瑒?，第1卷，Herbert A.Lieberman等編，第二版，Marcell Dekker公司，紐約，NY(1984)，發(fā)現參考目錄的崩解劑和其它類型的劑型成分。在高度優(yōu)選的實施方案中，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮是優(yōu)選的試劑。交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮在心料中存在的優(yōu)選范圍是約5-12％(w/w)，并且最優(yōu)選地約10％。
該心料也包括硬度增強劑。有用的硬度增強包括，但不限于，微晶纖維素(EmcocelTM)，淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，低分子量羥丙基纖維素，以及低分子量羥丙基甲基纖維素。在優(yōu)選的實施方案中，微晶纖維素(MCC)是硬度增強劑。MCC在心料中優(yōu)選的存在范圍是約20-50％(w/w)，且最優(yōu)選為30-40％。
心料任選地含有潤滑劑，如硬脂酸鎂或滑石，助流劑，如煙霧硅膠，顆粒粘合劑，如乙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，和果膠，帶有乙基纖維(NF-7)作為粘合劑。然而，其它粘合劑是本領域周知的(Pharmacelltical Dosage FormTablets，第一卷，Herber A.Lieberman等編，第二版，Marcell Dekker公司，紐約，NY(1984))。因此，該心料可含有常規(guī)的藥物添加劑和賦形劑。(參見Handbook ofPharmaceutical Excipient，第二版，Wade A.和Weller，P.J.編，美國制藥協(xié)會(1994))。
物質的組合對該心料也是有用的。例如，其它有用的心料包括，但不限于，果膠酸鈣，微晶淀粉，淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，微晶纖維素，磷酸鈣和交聯(lián)的瓜爾膠的組合。在優(yōu)選的實施方案中，心料包括果膠酸鈣，微晶淀粉，淀粉，微晶纖維素和磷酸鈣的組合。
在優(yōu)選的實施方案中，心料包括果膠酸鈣，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，微晶纖維素，淀粉或微晶淀粉或其任何組合。可替代的心料包括，但不限于，羧甲基纖維素，藻酸鈣，交聯(lián)的瓜爾膠，交聯(lián)的多糖，交聯(lián)的植物膠，交聯(lián)的親水性聚合物，藻酸，藻酸鈉，角叉膠，或本領域周知的任何其它的標準片劑賦形劑。(參見Handbook ofPharmaceutical Excipients，第2版，Wade，A.和Weller，P.J.編，美國制藥協(xié)會(1994))。
包衣是包埋或分散在非水溶性材料中的水不溶性親水顆粒物的混合物。包衣無需是完全非水溶性的。重要的參數是其能緩慢地引入水或其它水性液體，如胃腸道中所見的那些。當液體到達包埋的親水性顆粒時，顆粒吸收液體。最終，顆粒形成自該裝置的外部到含有藥物的心料的通道。因此，水性介質以受控的方式通過該通道進入，引起心料的溶脹。包衣在預定的時間破裂，然后心料崩解。心料溶脹到包衣的完整性破裂的程度，且在破裂的位置，全部或大部分藥物突發(fā)性(短時間)釋放。設計該包衣以便在預定的時間破裂，使得心料崩解，并且全部或大多數藥物在所需的破裂位置釋放。
包衣的必要特征是含有(1)相對剛性的疏水性聚合物，和(2)不溶性親水性聚合物顆粒，其優(yōu)選地在液體中溶脹并通過由此形成的通道讓液體以受控的方式進入該心料。該聚合物應足夠剛性，使得當其鑄成包括非可溶性疏水顆粒的膜時，作為該聚合物不撕裂的壓力-應變曲線下的面積(單位是能量/面積)的“硬度”參數值為0.009-0.21MPa。
有用的相對剛性的疏水聚合物包括，但不限于，乙基纖維素，Eudragit RLTM，Eudragit RSTM，蟲膠和玉米蛋白。乙其纖維素是優(yōu)選的聚合物。乙基纖維素NE-20是高度優(yōu)選的聚合物。Eudragit RLTM是二甲基氨基乙基丙烯酸酯/異丁烯酸乙基酯共聚物，一種基于帶有少量的季銨鹽的丙烯酸和異丁烯酸酯的共聚物。銨基對殘留的中性的(甲基)丙烯酸酯的摩爾比是約1∶20。此聚合物對應于USP/NF“A型異丁烯酸銨酯共聚物”。
Eudragit RSTM是甲基丙烯酸乙基酯/甲基丙烯酸氯代三甲基銨甲酯共聚物，一種基于帶有少量季銨基的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物。銨基對殘留的中性(甲基)丙烯酸酯的摩爾比為1∶40。其是對應于USP/NF“B型異丁烯酸銨酯共聚物”的聚合物。
EudragitLTM是甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲基酯或丙烯酸乙基酯共聚物，一種基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲基酯或基于甲基丙烯酸和丙烯酸乙基酯的陰離共聚物。游離的羧基對酯基的比例是約1∶1。此聚合物對應于USP/NF“A型和C型甲基丙烯酸共聚物”。
該包衣中的不可溶性親水顆粒優(yōu)選是會溶脹的顆粒。有用的此類顆粒的實例包括，但不限于，多糖。該多糖包括，但不限于，果膠酸鈣，藻酸鈣，黃原酸鈣，任何含有酸基的多糖的金屬鹽，其中該鹽使得該多糖在水中不可溶，微晶淀粉，不可溶淀粉，任何水不溶性多糖(如纖維素或微晶纖維素)，任何通過與聚陽離子或聚陰離子的相互作用而變得不可溶的多糖，以及任何共價交聯(lián)的多糖，其中該交聯(lián)使該多糖在水中不可溶。該交聯(lián)劑包括，但不限于，戊二醛，甲醛，表氯醇，二酰氯，二異氰酸酯，二酸酐和二胺。在高度優(yōu)選的實施方案中，該顆粒物是，或含有果膠酸鈣。
該包衣材料可任選地包括增塑劑以便如本領域周知的那樣改進其性能。
緊鄰并包圍該心料的包衣可如本領域周知的任選地被其自身，外包衣，尤其是腸溶衣包被。這尤其在心料的包衣材料或包埋于其中的顆粒受胃中的酸性條件的不利影響時有用。其它的外包衣包括，但不限于，易吞服或掩蔽味道的包衣。
在優(yōu)選的實施方案中，鄰近該包衣并包埋入顆粒的包衣材料含有果膠酸鈣(作為親水的非可溶性顆粒)和Eudragit RLTM或EudragitRSTM(作為疏水膜)，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和Eudragit RLTM或EudragitRSTM或果膠酸鈣或乙基纖維素。在最優(yōu)選的實施方案中，該包衣材料包括果膠酸鈣和乙基纖維素，最優(yōu)選是乙基纖維素NE-20。
水不溶性載體可以或可以不含有如本領域周知的根據膜的正常性能的增塑劑。
在可替換的實施方案中，該包衣包括，但不限于，水不溶性多糖，水不溶性交聯(lián)的多糖，水不溶性多糖金屬鹽，水不溶性交聯(lián)的蛋白或肽，水不溶性交聯(lián)的親水聚合物(干粉型，作為顆粒)的任何組合和本領域周知的任何疏水聚合物包衣(作為水不溶性載體)。有用的顆粒材料的具體例子包括，但不限于，不溶性淀粉，微晶淀粉，微晶纖維素，殼聚糖，藻酸鈣或鋅，黃原酸鈣，瓜爾膠硼砂復合物，戊二醛或甲醛交聯(lián)的瓜爾膠，戊二醛或甲醛交聯(lián)的葡聚糖，表皮醇交聯(lián)的葡聚糖，戊二醛或甲醛交聯(lián)的可溶性淀粉，戊二醛或甲醛交聯(lián)的水解的明膠，戊二醛或甲醛交聯(lián)的明膠，戊二醛或甲醛交聯(lián)的膠原，多糖和蛋白或肽的任何不可溶性復合物，戊二醛或甲醛交聯(lián)的羥丙基纖維素，戊二醛或甲醛交聯(lián)的羥乙基纖維素，戊二醛或甲醛交聯(lián)的羥丙基甲基纖維素，或任何交聯(lián)的丙烯酸聚合物。水不溶性載體的具體實例包括，但不限于，Eudragit RLTM，Eudragit RSTM，乙基纖維素，蟲膠和玉米蛋白。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，該給藥系統(tǒng)或裝置是含有心料的片劑，且是崩解片。該片劑是用標準的制粒法和制片技術以及衣鍋包衣技術包衣而制備的。將代替溶液的顆粒材料在聚合物包衣材料的溶液或精細懸浮液中的懸浮液噴到藥片上。攪拌該懸浮液以保持其相對的均勻性。讓暖或冷空氣流過該藥片以便形成膜并干燥該藥片。該聚合的溶液或懸浮液的合適溶劑是噴霧包衣片劑領域已知的典型溶劑，且包括，但不限于，水，乙醇，丙酮和異丙醇。乙醇是優(yōu)選的溶劑。
然而，應認識到任何可溶脹的材料都可能用作心料。功能性要求只是基于與胃腸道中的水性物質的接觸以及隨后的與已吸水的顆粒物形成的通道接觸，該心料足夠溶脹以破裂該包衣并崩解足以使全部或大多數心料中的藥物突發(fā)性釋放?？筛鶕涷灈Q定而使用可引起所需量的溶脹的任何材料。
也應認識到任何材料都可形成包埋的顆粒。功能要求是該材料從胃腸道中吸收水性物質并隨后形成通道或網絡，從而使得該水性物質可流入心料并讓其溶脹。
通過下列參數控制藥物釋放(1)顆粒物大??；(2)包衣厚度；(3)形成顆粒物的材料的類型；(4)顆粒物的比例；(5)水不溶性膜形成材料；(6)顆粒物的溶脹；(7)顆粒物的固有親水性；(8)心料的溶脹速率；以及(9)心料中的鹽濃度。
心料直徑范圍從1mm到15mm，并優(yōu)選是6-9mm。包衣的水平可從2-50mg/cm2，并優(yōu)選地自4-20mg/cm2。顆粒物在包衣中百分數可從1-95％，并優(yōu)選地是50-70％。顆粒物的粒徑的范圍從0.1-500μm，并優(yōu)選地從1-150μm。
在尤其優(yōu)選的實施方案中，該給藥體系和裝置是藥物(如水楊酸鈉或雙氯芬酸鈉)，溶脹的聚合物(如果膠酸鈣)，使藥片崩解的藥劑(如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)和硬度增強劑(如微晶纖維素)的包有在20-30份乙醇中一份果膠酸鈣和一份乙基纖維素的懸浮液的9mm的藥片。最佳結果是用粒徑＜149μ的果膠酸鈣和13mg/cm2的膜包衣得到的。此實施方案可讓可溶性藥物給藥到結腸，因為其在USP腸內TS的體外條件下(美國藥典，第XXII版，國家藥品集XVII，第1789頁(1990))使用溶出度儀2(美國藥典第XXII版，國家藥品集，XVII，第1579頁(1990))提供大約四小時的藥物釋放的延遲。
優(yōu)選的實施方案是包有Eudragit LTM作為腸溶衣以保護果膠酸鈣免受胃的酸性pH的影響。腸溶衣溶解于小腸的上部分。當腸液進入包衣時，該顆粒狀果膠酸鈣開始緩慢溶脹。約四小時后，形成通道，該心料溶脹并且該藥物基于藥片崩解而突發(fā)性釋放。較薄的包衣會減少藥物釋放的延遲且允許給藥到小腸的遠端部分。
因此，該給藥體系作為靶向腸內給藥的藥物到胃腸道的各個區(qū)域的裝置。相應地，需用所需的藥劑治療的受治者可方便地通過口吞服本發(fā)明的組合物而獲得這種治療。
可用于結腸的藥物的實例包括非甾體抗炎藥物(NSAID)如舒林酸，雙氯芬酸鈉，氟比洛芬，吲哚美辛，和阿斯匹林；甾類藥物如地塞米松，布地縮松，倍氯松，flucticasone，tioxocortol和氫化可的松；避孕藥或甾體激素如雌激素，雌二醇和睪丸酮；免疫抑制劑如環(huán)胞菌素A；氣管擴張劑如茶堿和沙丁胺醇；抗心絞痛藥和抗高血壓藥如硝酸異山梨醇酯，單硝異山梨酯，療痛脈，硝苯地平，oxyprenolol，哈氮，卡托普利，atenolol，苯駢普利，美多洛爾和vasopril；解痙藥如西托溴胺；抗結腸炎藥如5-氨基水楊酸；抗心律不齊藥如奎尼丁，異搏定，普魯卡因胺和利多卡因；抗瘤劑如甲氨蝶呤，他莫替芬，環(huán)磷酰胺，巰嘌呤和依托泊苷；蛋白和肽類藥如胰島素，人生長激素，白介素II，干擾素，降鈣素，Leuprolide，腫瘤壞死因子，骨生長因子，黑素細胞刺激激素，甲巰丙脯酸，生長抑制因子，生長抑制因子辛肽類似物，環(huán)孢菌素，凝乳酶抑制劑，超氧化物岐化酶，其它激素和疫苗；含有通過集合淋巴管吸收的自身免疫攻擊下的組織抗原的蛋白或肽(Cardenas，L.和Clements，J.D.，Clin.Microbiol.Rev.5/3328-342(1992)，抗凝血劑如肝素或短鏈肝素，抗偏頭痛藥如ergotomine；格列本脲；5-羥色胺1A型受體激動劑吉吡?。?HT3拮抗劑奧丹西??；Metkephamid；薄荷醇；抗生素如新霉素；β-內酰胺如氨芐青霉素和阿莫西林，頭孢菌素如頭孢菌素IV和氯唑西林，以及大環(huán)內酯類如紅霉素；防止胃十二指腸粘膜的NSAID損傷的PEG1類似物如喜克潰；促動力藥如metoclopramide和cisapride；膽堿能激動劑如烏拉膽堿，卡巴膽堿，乙酰甲膽堿，和毛果蕓香堿；多巴胺拮抗劑如metoclopramide和多潘立酮；以及乙酰膽堿酯酶的可逆抑制劑如新斯的明及其鹽，毒扁豆堿及其鹽，以及溴吡斯的明。蛋白類藥物如LH-RH和胰島素在結腸中比小腸中活性保留的更長且吸收的更好。已表明其它藥物具有結腸吸收，如雙氯芬酸鈉，奎尼丁，氨茶堿，硝酸異山梨酯，硝苯地平，氧烯洛爾，美多洛爾，格列本脲，5-羥色胺1A型受體激動劑吉吡隆，5HT3拮抗劑奧丹西隆，metkephamid，薄荷醇，貝那普利(ACE抑制劑)。
用于治療消化道的各種其它區(qū)域的藥物的實例如下胃食管回流病—H2受體拮抗劑(如西咪替丁，雷尼替丁)，質子泵抑制劑(如奧美拉唑)；念珠菌食管炎—制霉素或克霉唑；十二指腸潰瘍—H2受體激動劑，前列腺素(如喜克潰，前列腺素)，質子泵抑制劑-(如Prilosec，奧美拉唑，硫糖鋁)；病理性分泌過多癥，Zollinger-Ellison綜合癥—H2受體激動劑；胃炎—H2受體激動劑，防止胃腸道粘膜的NSAID損傷的PGE1類似物如米索前列醇，治療胰腺炎的GHR-IH藥物如生長激素釋放抑制因子，以及治療局部痙攣的解痙藥如西托溴胺。
該給藥體系的治療益處基于其給藥有效量的藥物到胃腸道的特定位點的能力。這可以局部治療的疾病包括，但不限于，潰瘍性結腸炎，Crohn氏病，結腸癌，食管炎，念珠菌食管炎，十二指腸潰瘍，胃潰瘍，Zollinger-Ellison綜合癥(gastrinoma)，胃炎，慢性便秘，腹瀉，胰腺炎，局部痙攣，局部感染，寄生蟲病，以及由于全身性疾病的影響(如脈管炎，傳染性和腫瘤疾病)所致的胃腸道中的其它變化。
直接給藥到這些區(qū)域提高這些區(qū)域中吸收的藥物的量以及這些區(qū)域中細胞直接暴露的藥物的量。直接給藥或靶向藥物還降低藥物的全身性分布以及由此減少不需要的和可能有害的副作用。
藥物在胃腸道的預定部分的立即釋放所得的高濃度的藥物可通過提高的濃度梯度而增強吸收差的藥物的吸收。
該給藥體系或裝置也用于診斷目的，如X射線造影劑(如硫酸鋇，Diatrizoate，其它含碘的造影劑和超聲造影劑(如含空氣的微球)，磁性共振成像的造影或增強劑，X射線斷層照相，或正電子發(fā)射劑的位點特異性給藥。該給藥體系或裝置還可用于給藥腫瘤的單克隆抗體標記。
本發(fā)明的組合物的制劑的具體的實施方案包括，例如，骨架藥片劑，尤其是壓制的片劑；骨架藥丸，游離的或裝入膠囊中的，或任何其它可口服給藥的劑型；骨架藥毫微粒劑，游離的或裝在膠囊中或任何其它可口服的劑型；以及多層片劑，包衣的囊，包衣的微囊，包衣的丸或微丸，在囊中的包衣的丸或微丸，在包衣的囊中的包衣丸或微丸，壓成片的微丸或微囊以及壓成片并進一步包衣的包衣的丸，微丸或微囊。全部的制劑技術都是本領域周知的。
藥物的量可根據需要而變化以便有效地給藥所需的藥物并考慮病人的年齡，性別，身體狀況，疾病，以及其它醫(yī)學標準。此外，通過本發(fā)明的體系給藥的量基于該藥物的相對效果。可根據本領域已知的技術確定為了有效的結果而在本發(fā)明的給藥體系和方法中所需的具體藥物的量。例如，諸如本領域已知的推薦劑量(如參見Physician’sDesk Reference，(E.R.Barnhart，出版者)，The Merck Index，Merck& Co.，新澤西，和The Pharmacological Basis of Therapeutics，A.G.Goodman等編，Pergamon出版社，紐約)提供了一個基準，根據它可評估以前為提供有效水平的活性要求的藥物的量。
用此法可確定其用于本發(fā)明的給藥體系的有效量的藥物的實例包括抗炎劑，包括非甾體和甾體抗炎藥，如舒林酸，吲哚美辛，雙氯芬酸鈉，氟比洛芬，阿斯匹林，地塞米松，布地縮松，倍氯松，flucticasone，tioxocortol和氫化可的松；免疫抑制劑如環(huán)孢菌素A；氣管擴張劑如沙丁胺醇和茶堿；抗心絞痛藥和抗高血壓藥如哈氮，卡托普利，硝苯地平，硝酸異山梨醇，oxgprenolol；解痙藥如西托溴胺；抗瘤劑如甲氨蝶呤，他莫替芬，環(huán)磷酰胺，巰嘌呤和依托泊苷；抗結腸炎藥如5-氨基水楊酸；以及心律不齊藥如奎尼丁，異搏定，普魯卡因胺和利多卡因；蛋白或肽類藥物如胰島素，人生長激素，白介素-II，干擾素，降鈣素，Leuprolide，腫瘤壞死因子，骨生長因子，黑素細胞刺激激素，甲巰丙脯酸，生長抑制因子，生長抑制因子辛肽類似物，環(huán)孢菌素，凝乳酶抑制劑，超氧化物岐化酶；其它激素；疫茵；抗凝血劑如肝素或短鏈肝素；抗偏頭痛藥(anti-migrainedrugs)如ergotamine；促動力藥如metoclopramide和cisapride；膽堿能激動劑如烏拉膽堿，卡巴膽堿，乙酰甲膽堿和毛果蕓香堿；多巴胺拮抗劑如metoclopramide和多潘立酮；以及乙酰膽堿酯酶的可逆抑制劑如新斯的明及其鹽，毒扁豆堿及其鹽，以及溴吡斯的明。
片劑和膠囊劑可按本領域周知的技術而制備和測試，例如如Remington’s Pharmaceutical Sciences，Merck出版公司，并特別如第89章的“片劑，膠囊劑及丸劑”的藥劑和制備所述。在全部的實施方案中，必要時，可在同一骨架中對病人提供多于一種藥物。
在片劑的實施方案中，例如，本發(fā)明的組合物可提供寬范圍的藥量，例如藥量范圍可是約0.01-95％重量。
在另一實施方案中，制備壓制的片劑以便含有如同片劑實施方案的有效水平的所需藥物或藥物化合物，以及一定量的使藥片崩解并釋放藥物，隨后暴露該藥片給結腸中所存在的一種或多種微生物的本發(fā)明的成分。其它合適的實施方案對本領域的技術人員是周知的。
以下實施例進一步描述了用于實施本發(fā)明的材料和方法。這些實施例并不以任何方式限制本發(fā)明。
實施例1-7材料和方法含有4％鈣的果膠酸鈣(食品級)由Genu-Copenhager Pectin(丹麥)提供。為制備包衣懸浮液，用搖篩機(Levy Laboratory Equipment，LTD)和149μ的篩子(ASTM 100，8″直徑)對果膠酸鈣進行分級分離，從而獲得粒徑＜149μ的級分。Emcocel 90M(微晶纖維素)(BP級)，Eudragit E 100(Eud.E)，乙基纖維素EC-N100 NF0100(EC)，硬脂酸鎂(USP級)，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(USP級)(CPVP或Crospovidone)，雙氯芬酸鈉(BP級)和水楊酸鈉(USP級)分別購自Mendel，Rohm Pharma(德國)，Aqualon(荷蘭)，Merk(德國)，Basf，Amoli Organics(印度)和Merk(德國)。溴吡斯的明購自OrgasynthIndustries(法國)。乙醇是USP級的。
用制粒法或干混法制備用在壓片機中壓制的混合物。對于干混法，除了硬脂酸鎂外的全部的配方成分在聚乙烯袋中手工混合20-30分鐘。然后，加入硬脂酸鎂，并且該混合物再進行混合約2-3分鐘。制粒法則針對每個單獨的實驗描述。使用Erweka驅動單元操作的Korsh EKO單沖頭壓片機(AR400)自動壓制8mm直徑的雙凸心料。心料的重量基于心料的配方而在220-300mg之間。用Schlening-2E硬度測試儀測試該心料的硬度。
還用裝有ROF-M型控制元件的15沖頭Killian RLS-15壓片機自動壓制9mm直徑的雙凸心料。用Vankel VK200RC硬度儀測定該心料的硬度。
通過在乙醇中溶解乙基纖維素(4％w/w)(8g EC/200g溶液)，然后加入果膠酸鈣粉末到所需的重量比而制備該包衣懸浮液。在整個包衣過程中劇烈持續(xù)攪拌該包衣懸浮液以防止果膠酸鈣沉淀。該包衣系統(tǒng)由聚乙烯衣鍋包衣器(直徑約12cm)，Heidolph(RZR2051，電)驅動馬達，振動泵(Masterflex，Digital Console Drive，Cole-Palmer儀器公司)以及一種噴嘴構成，其中的噴嘴由一端固定在供氣系統(tǒng)末端，另一端通過振動泵固定到包衣懸浮液的“Y”形連接管以及固定在該“Y”形連接管的頭部的1.2mm的不銹鋼管尖組成。在整個包衣過程中，保持包衣條件如溫度，噴速(懸浮液的流速)，氣壓(為噴霧該懸浮液)，鼓風機氣流速度，以及鼓風機的旋轉速度的一貫性。
用Vankel 7000溶出度儀在腸液TS(磷酸鹽緩沖液，pH7.5，無酶)中進行溶出度研究。將一藥片置于900ml腸液TS中并通過攪棒以50RPM攪拌。通過Vankel VK650A加熱器/循環(huán)儀保持該溶液在37℃。用Vankel VK8000自動取樣儀以30分鐘的時間間隔取3ml的樣品直到4小時，隨后以1小時的時間間隔直到12小時，最后以2小時的間隔直到20小時。用HP8452A二極管矩陣式分光光度計進行包衣的和未包衣的藥片的藥物釋放的實際測定(溶出度結果)。用獲自腸液TS中的0-50ppm濃度范圍的標準溶液的標準曲線定量包衣的和未包衣的藥片的藥物釋放。
實施例1通過包衣的重量(厚度)的突發(fā)時間的控制干混各成分制備藥片。心料的配方示于表1(229-76A)中。心料具有8mm的直徑和11-12Kp的硬度。未包衣的心料在腸TS中于幾秒鐘內崩解，釋放出所有的雙氯芬酸鈉。用不同量的乙基纖維素果膠酸鈣(1∶1w/w)噴霧包衣該心料。結果示于圖1中。每片8mg包衣提供2小時的延遲，11mg提供4小時的延遲，17mg則為9小時的延遲；20mg則提供12小時的延遲。在每種情況下，該藥片在延遲時間后都徹底崩解。
降低交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的量到5％(配方229-99A)則給出基本上相同的結果。圖2中，每片7mg的包衣在該藥物突發(fā)性釋放前產生8小時的延遲。無交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的配方根本不提供突發(fā)性。
表1片劑心料配方
實施例2藥片硬度的作用用干混法和在不同的壓力下壓制制備藥片的心料以便得到不同硬度的藥片。配方相同于229-76A(表1)。藥片心料229-93B具有11-13Kp的硬度，而藥片心料229-93A具有5-8Kp的硬度。如實施例1，以1∶1的重量比的乙基纖維素∶果膠酸鈣噴霧包衣該心料。
圖3中所示包衣片的溶出度研究表明12mg包衣在藥物突發(fā)性釋放前產生5小時的延遲。包衣片229-93A沒表現出突發(fā)性的藥物釋放。對于每片約10mg的包衣水平，在7-8小時的延遲后，該藥物按緩慢型釋放(圖4)。
實施例3硬度增強劑(Emcocel)和溶脹成分(果膠酸鈣)的作用在沒有Emcocel(配方229-99B，見于表2)，或沒有溶脹的聚合物果膠酸鈣(配方229-99C，見于表2)的情況下，配制藥片心料。在給于它們幾乎相同的硬度的情況下，生產該藥片。
表2片劑心料配方<
>如實施例1，噴霧包衣該藥片。在兩種情況下，該藥片都沒能表現出完全地突發(fā)性的藥物釋放。在包衣重量依賴性的藥物釋放延遲后，該藥物中的部分藥物突發(fā)性釋放，而其余則緩慢地釋放。
實施例4藥物溶解度對該系統(tǒng)的作用用高度可溶性藥物水楊酸鈉取代部分可溶的雙氯芬酸鈉配制該藥片。使用配方如表3所述。如實施例1，用各種厚度的乙基纖維素∶果膠酸鈣(1∶1)噴霧包衣該藥片。圖5示這些藥片在腸TS中的溶出度結果。更可溶性的水楊酸鈉引起水更快地進入該藥片，從而使得縮短了給定的包衣厚度的延滯時間(比較圖1和5)。15mg的包衣僅給出一小時的延遲時間，19mg包衣/片對藥物的突發(fā)性給出2小時的延遲，而24mg的包衣給出2.5-3小時的延遲。若該藥物(一種鹽)在該藥片中以較高的濃度存在，那么使水進入的滲透驅動力是較高的。為證明此解釋，我們通過加入氯化鈣來配制雙氯芬酸鈉的藥片得到了類似的結果(表3)。也如實施例1噴霧包衣這些藥片。相比于實施例1所見的17mg包衣的9小時的延遲，19mg的包衣僅給出了一小時的突發(fā)性延遲。
表3片劑心料配方
實施例5用濕法制粒生產片劑心料。濕法制粒較之于干混法的優(yōu)點是改進了低濃度的有效藥物的含量的均勻性，以及增強了該過程的批對批的重現性。該制粒法還改善了粉末的流動性和所得藥片的硬度。該制粒法如下進行將5.4克低粘度的乙基纖維素(如nf-7)溶解于90ml乙醇中，混合265克果膠酸鈣和15.75克交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮。緩慢加入乙基纖維素溶液。在研缽和研杵中充份混合該混合物，然后在60-65℃干燥1.5小時，在40℃干燥過夜。
將低粘度乙基纖維素(0.9克)溶于15ml乙醇?；旌想p氯芬酸鈉(45克)和2.7克交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，并加入該乙基纖維素溶液。用研缽和研杵充份混合該混合物，并在40℃干燥過夜。然后，混合該顆粒和其余的成分并壓片。
表4片劑衣料配方
該顆粒狀的果膠酸鈣比果膠酸鈣粉末溶脹的更有效，從而可減少配方中的果膠酸鈣的百分含量。壓制配方263-129(表4)的藥片并用乙基纖維素∶果膠酸鈣(1∶1)包衣。在腸TS中研究其溶出度。結果示于圖6。每片包有8mg的片劑給出突發(fā)前的一小時的延遲。包有11mg的片劑則給出2.5-3小時的延遲。包有17mg的藥片給出4-4.5小時的延遲，而包有25mg的則給出7.5-8小時的延遲。
實施例6通過改變EC∶CaP比例控制突發(fā)性時間一種針對用于控制藥物突發(fā)性釋放前的延遲的時間的包衣厚度的替代方法是控制包衣中的果膠酸鈣的含量。用乙基纖維素∶果膠酸鈣包衣配方263-129(表4)的藥片衣料，其中的果膠酸鈣的含量自40％到55％。圖7，8，29和9分別示獲自含有40％，45％，50％和55％果膠酸鈣的包衣的結果。結果表明每種包衣類型的藥物突發(fā)性釋放的延遲的長度都可通過包衣厚度而控制。結果表明對于給定的包衣厚度，當包衣中存在較高百分數的果膠酸鈣時，延遲縮短。表5是作為果膠酸鈣的百分含量的函數的延遲時間的數據收集。
表5作為包衣中CaP的百分含量的函數的藥物釋放的延遲
此外，用50％和70％的果膠酸鈣含量的膜包衣配方229-76A(表1)的藥片。圖1和10分別表示包衣中有50％和70％的果膠酸鈣的藥物釋放的延遲的結果。對包衣中有70％果膠酸鈣的情況，需要厚的包衣以便能獲得4小時的延遲。
實施例7溴吡斯的明的延遲的總釋放片(批號350-80)將1.6克Eudragit S100溶解于10ml乙醇中。加入2.5克溴吡斯的明到乙醇溶液中，攪拌直至完全溶解。在研缽和研杵中混合40克果膠酸鈣和2.4克交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，同時緩慢加入eudragit S100和溴吡斯的明的乙醇溶液?；旌衔锍浞莼旌虾?，在40℃下干燥16小時，然后，在80℃下干燥8小時。篩分該顆粒，使用＜420μ的級分。
混合該溴吡斯的明組成的顆粒和1.4克SiO2，Aerosil R972，5分鐘以改善其流動性能。將該混合物轉入聚乙烯袋，加入14克交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮和68.6克微晶纖維素，Emcocel 90M?；旌显摶旌衔?0-30分鐘。在Wick Ges.mbh單沖頭壓片機中自動壓制雙凸的8mm心料。該心料重250mg，硬度為10Kp。
如前文的實施例所述，用乙基纖維素∶果膠酸鈣(1∶1)包衣該心料，并在腸TS溶液中測定其溶出度。該溶出度試驗結果示于圖11中。用21.5mg包衣包被的片劑給出4小時的延遲，直到藥物含量的立即釋放。用31mg包衣的片劑給出6.5小時的突發(fā)性藥物釋放的延遲，而用44.2mg包衣的則給出13小時的藥物突發(fā)性釋放的延遲。典型材料討論乙基纖維素膜中的果膠酸鈣顆粒能顯著改變屏障膜的性能并給出了可溶性藥物從骨架中釋放的控制的新的方面。崩解片若沒有合適的包衣則不能靶向釋放藥物。此包衣必需防止藥物從藥片的擴散并控制心料對液體的攝入從而控制藥片崩解的時間和地點。心料必需能在預定的時間破裂該包衣，然后崩解。
為了靶向釋放可溶性藥物，需要擴散的屏障。此屏障必需可以控制藥物的釋放到一定的時間點，從而在需要的時候之前，幾乎沒有或沒有藥物被釋放。
在疏水性包衣中的非水溶性的，但親水性的顆粒的組合可控制水進入該藥片，并從而控制崩解的時間。已表明控制幾個參數(顆粒的百分數，粒徑，膜厚度，聚合物的特性，顆粒材料的特性，以及心料的組成)就可控制藥物從立即釋放崩解片劑中的釋放時間。一般趨勢如下1.心料的組成心料中成分，無論是藥物或鹽，越可溶，則液體跨膜的滲透壓越大，并且該液體通過膜中的通道進入心料越快。
2.顆粒百分數包埋于疏水性聚合物中的親水性的，不可溶性顆粒的百分數越大，藥物釋放的越早。認為這是由于形成了更多的液體可通過其進入心料的通道。
3.顆粒的粒徑粒徑越小，給定百分數的顆粒的藥物的釋放越快。較小的顆粒意謂著對于給定的重量百分數，具有更多數量的顆粒。該顆粒也具有更大的總表面積，從而使得包埋在膜中的顆粒間的更多的相互作用是可能的，從而可能產生更多的用于液體進入心料的通道。
4.膜厚度膜越厚，可溶性藥物的釋放越慢。對于較厚的膜，溶脹橫跨疏水性屏障膜的整個截面的親水性不可溶顆粒需要更長的時間。
5.聚合物和顆粒的特性該聚合物的疏水性越強，在全部其它參數都保持相同的情況下，則釋放時間越長。當該聚合物的疏水越強時，形成親水性通道需要更長的時間。該顆粒的親水性和可溶脹性越強，當全部其它參數保持不變時，釋放越快。這是因為液體通過溶脹的親水性通道進入心料，使心料溶脹并破裂該包衣。顆粒溶脹的越多，該通道越大。該顆粒的親水性越強，通道形成的越快，并它們允許液體通過它們擴散的效率越高。
由于每個藥物-骨架組合是唯一的，并且胃腸道中各個位點的特征也是獨特的，所以重要的是具有許多可控制藥物的立即總釋放的參數。本發(fā)明可以特制膜包衣的設計以滿足任何系統(tǒng)的需要。
現已充份描述了本發(fā)明，本領域的技術人員應理解本發(fā)明可以在不影響本發(fā)明或其任何實施方案的精神或范圍的寬的和相當范圍的條件，參數及其類似的情況下實施。本文所引用的全部參考文獻以參考文獻形式完全并入本發(fā)明。
權利要求
1.一種在動物的胃腸道中立即局部釋放所需的藥劑的給藥裝置，其包括a.在暴露到水性液體時溶脹的心料，包括該藥劑和心料材料；以及b.在所說的心料溶脹時崩解的包圍所說的心料的包衣，該包衣具有外表面，該包衣包括包埋于水不溶性載體中的水不溶性親水顆粒物，其中所說的顆粒物在所說的液體存在時在所說的包衣中形成聯(lián)系所說的心料和所說的包衣的所說的外表面的通道。
2.權利要求1的裝置，其中所說的心料選自藥片，藥囊和藥丸。
3.權利要求1的裝置，其中所說的水不溶性載體選自二甲基氨基乙基丙烯酸酯/甲基丙烯酸乙酯共聚物，一種基于帶有少量季銨基的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，其中該銨基對殘留的中性(甲基)丙烯酸酯的摩爾比是約1∶20；甲基丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸氯三甲基銨甲酯共聚物，一種基于帶有少量季銨基的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，其中該銨基對殘留的中性(甲基)丙烯酸酯的摩爾比是1∶40；乙基纖維素；蟲膠和玉米蛋白。
4.權利要求1的裝置，其中所說的包衣(b)的所說的外表面進一步用腸溶包衣包被。
5.權利要求1的裝置，其中所說可溶脹心料材料選自多糖，交聯(lián)的聚丙烯酸和改性的纖維素。
6.權利要求5的裝置，其中所說的多糖選自藻酸，果膠，黃原膠，瓜爾膠，黃蓍膠，以及刺槐豆膠的不溶性金屬鹽或交聯(lián)的衍生物，角叉菜聚糖，淀粉，微晶淀粉，微晶纖維素，其金屬鹽，以及其共價交聯(lián)的衍生物。
7.權利要求5的裝置，其中所說的改性的纖維素選自羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，甲基纖維素和羧甲基纖維素以及羧甲基纖維素的金屬鹽。
8.權利要求1的裝置，其中所說的顆粒物含有一種聚合物，選自干粉型的水不溶性多糖，水不溶性交聯(lián)的多糖，水不溶性多糖金屬鹽，水不溶性交聯(lián)的蛋白，水不溶性交聯(lián)的肽，水不溶性蛋白多糖復合物，水不溶性肽多糖復合物，通過與聚陽離子或聚陰離子的相互作用而使其不可溶的多糖或蛋白或肽以及水不溶性的交聯(lián)的親水聚合物。
9.權利要求8的位置，其中所說的多糖選自果膠，黃原膠，角叉菜聚糖，黃蓍膠，刺槐豆膠和藻酸的不溶性金屬鹽；黃原膠，瓜爾膠，葡聚糖，角叉菜聚糖，黃蓍膠，刺槐豆膠，果膠，淀粉，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素和藻酸的不溶性交聯(lián)的衍生物，纖維素，微晶纖維素，不溶性淀粉和微晶淀粉。
10.權利要求9的裝置，其中所說的藻酸的不溶性金屬鹽選自藻酸鈣，藻酸鋅，藻酸鋁，藻酸鐵，和藻酸亞鐵。
11.權利要求9的裝置，其中所說的果膠的不溶性金屬鹽選自果膠酸鈣，果膠酸鋅，果膠酸鋁，果膠酸鐵和果膠酸亞鐵。
12.權利要求8的裝置，其中所說的交聯(lián)是通過選自如下的交聯(lián)劑進行的甲醛，戊二醛，表氯醇，二酰氯，二酸酐，二異氰酸酯，二胺和硼砂。
13.權利要求8的裝置，其中所說的水不溶性交聯(lián)蛋白選自戊二醛交聯(lián)的水解的明膠，甲醛交聯(lián)的水解的明膠，戊二醛交聯(lián)的明膠，甲醛交聯(lián)的明膠，戊二醛交聯(lián)的膠原以及甲醛交聯(lián)的膠原。
14.權利要求8的裝置，其中所說的水不溶性交聯(lián)的親水性聚合物是交聯(lián)的丙烯酸聚合物。
15.權利要求8的裝置，其中所說的水不溶性交聯(lián)的親水性聚合物是交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮。
16.權利要求4的裝置，其中所說的水不溶性載體是乙基纖維素，所說的水不溶性親水性顆粒是果膠酸鈣，且所說的腸溶包衣是基于i)甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯或ii)甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯陰離子型共聚物，其中的游離羧基對酯基的比例約是1∶1。
17.權利要求1的裝置，其中所說的藥劑是診斷性或治療性藥劑。
18.權利要求17的裝置，其中所說的治療劑選自非甾體抗炎劑(NSAID)，甾類，避孕藥，甾體激素，免疫抑制劑，氣管擴張劑，抗心絞痛劑，抗高血壓劑，解痙劑，抗結腸炎藥，抗心律不齊藥，抗癌藥，蛋白，肽，激素，疫苗，抗凝血劑，抗偏頭痛藥，格列本脲，5-羥色胺1A型受體激動劑，5HT3拮抗劑，metkepyhamid，薄荷醇，抗生素，前列腺素E1類似物，促動力藥，膽堿能激動劑，多巴胺激動劑，以及乙酰膽堿酯酶的可逆抑制劑。
19.權利要求18的裝置，其中所說的治療劑選自促動力藥，膽堿能激動劑，以及乙酰膽堿酯酶的可逆抑制劑。
20.權利要求19的裝置，其中所說的治療劑是所說的乙酰膽堿酯酶的可逆抑制劑。
21.權利要求20的裝置，其中所說的乙酰膽堿酯酶的可逆抑制劑選自溴吡斯的明，新斯的明，溴新斯的明，甲硫酸新斯的明，毒扁豆堿，水楊酸毒扁豆堿和硫酸毒扁豆堿。
22.權利要求18的裝置，其中所說的治療劑是非甾體抗炎劑。
23.權利要求22的裝置，其中所說的非甾體抗炎劑選自雙氯芬酸鈉，氟比洛芬和舒林酸。
24.權利要求17的裝置，其中所說的治療劑用于治療結腸炎，Crohn氏病，過敏性腸綜合癥，胃炎，胰腺炎，高血壓，絞痛，關節(jié)炎，類風濕性關節(jié)炎，哮喘，心律不齊，局部解痙作用，粘膜潰瘍，腹瀉，便秘，息肉，癌癥，囊腫，傳染性疾病或寄生蟲病。
25.一種給藥所需的藥劑到動物的胃腸道的方法，其中所說的方法包括口服給藥權利要求1-16的任一的給藥裝置。
26.權利要求24的方法，其中所說的藥劑是診斷性或治療性藥劑。
27.權利要求25的方法，其中所說的藥劑是診斷性藥物。
28.權利要求25的方法，其中所說的藥劑是治療性藥物。
29.權利要求24的方法，其中所說的藥劑釋放的胃腸道的部分選自胃，小腸，結腸和直腸。
30.權利要求24的方法，其中所說的動物已診斷具有疾病，該疾病選自結腸炎，Crohn氏病，敏感性腸綜合癥，胃炎，胰腺炎，高血壓，絞痛，關節(jié)炎，類風濕性關節(jié)炎，哮喘，心律不齊，局部解痙作用，粘膜潰瘍，腹瀉，便秘，息肉，癌癥，囊腫，傳染病，和寄生蟲病。
31.權利要求29的裝置，其中所說的疾病是便秘。
32.一種給藥所需的藥劑到動物的胃腸道的方法，其中所說的方法包括口服權利要求17的給藥裝置。
33.權利要求29的方法，其中所說的藥劑選自促動力藥，膽堿能激動劑，和乙酰膽堿酯酶的可逆抑制劑。
34.權利要求32的方法，其中所說的藥劑是乙酰膽堿酯酶的可逆抑制劑。
35.權利要求33的方法，其中所說的乙酰膽堿酯酶的可逆抑制劑選自溴吡斯的明，新斯的明，溴新斯的明，甲硫酸新斯的明，毒扁豆堿，水楊酸毒扁豆堿和硫酸毒扁豆堿。
36.權利要求29的方法，其中所說的藥劑是非甾體抗炎劑。
37.權利要求35的方法，其中所說的非甾體抗炎劑選自雙氯芬酸鈉，氟比洛芬和舒林酸。
全文摘要
提供了胃腸道給藥體系。該體系包括結合有可溶脹的心料材料的藥物,該心料被水不溶性的或相對水不溶性的包衣材料包圍,而該包衣材料中包埋有顆粒狀水不溶性材料。當該給藥裝置進入胃腸道時,顆粒物吸收液體,從而形成聯(lián)系含有藥物的心料和該給藥裝置的外部的通道。液體通過這些通道進入心料,然后溶脹心料到破裂包衣的程度。當該包衣的完整性被破壞時,該心料崩解,在特定的位置立即釋放所有的或大部分藥物。通過控制該裝置中的參數如心料材料,包衣中的載體材料以及顆粒物,可仔細控制藥物的釋放位點。因此,本發(fā)明的目的也在于用該裝置通過以位置和時間依賴性方式在胃腸道中釋放藥物而治療疾病的方法。
文檔編號A61K31/185GK1274280SQ9880998
公開日2000年11月22日 申請日期1998年10月1日 優(yōu)先權日1997年10月9日
發(fā)明者E·I·勒納, M·弗萊施納, A·潘哈斯 申請人:派利歐產品有限公司