專利名稱：：酰胺基噻唑衍生物及其制備方法與藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及縮膽囊肽(CCK)激動(dòng)劑噻唑衍生物，更具體地講，本發(fā)明涉及A型縮膽囊肽(CCK-A)受體激動(dòng)劑、其制備方法以及含有它們的藥物。CCK是一種對(duì)食物攝取有反應(yīng)的肽，它分泌到外周并參與多種消化過(guò)程的調(diào)節(jié)(CrawleyJ.N.等，肽(Peptides)，1994，-15(4)，731-735)。在腦中也發(fā)現(xiàn)了CCK，它可能是通過(guò)刺激B型CCK受體發(fā)揮大腦功能神經(jīng)調(diào)節(jié)器作用的最豐富的神經(jīng)肽(CrawleyJ.N.等，肽，1994，15(4)，731-735)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，CCK與多巴胺介導(dǎo)的神經(jīng)元傳遞相互作用(CrawleyJ.N.等，ISIS《藥物科學(xué)匯編》，1988，84-90)。它還在涉及乙酰膽堿、GABA(γ-氨基丁酸)、5-羥色胺、類阿片、生長(zhǎng)激素釋抑制因子和P物質(zhì)的機(jī)制中以及在離子通道中起作用。給藥CCK可引起如下生理學(xué)變化眼瞼下垂、低體溫、高血糖、強(qiáng)直性昏厥和行為變型運(yùn)動(dòng)減弱、探察衰退(reductioninsearching)、痛覺(jué)缺失、學(xué)習(xí)能力改變和性行為改變以及飽脹感。CCK通過(guò)至少兩種類型的受體發(fā)揮其生物學(xué)活性CCK-A受體主要位于外周，CCK-B受體基本存在于大腦皮質(zhì)。外周型的CCK-A受體也存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的某些區(qū)域，包括最后區(qū)、孤束核和腳間核(Moran等，大腦研究(BrainResearch)，1986，362，175-179；HillD.R.等，神經(jīng)科學(xué)雜志(J.Neurosci.)，1990，10，1070-1081；但存在物種差異(HillD.R.等，神經(jīng)科學(xué)雜志，1990，10，1070-1081)；MailleuxP.等，神經(jīng)科學(xué)通訊(Neurosci.Lett.)，1990，117，243-247；BarrettR.W.等，分子藥理學(xué)(Mol.Pharmacol.)，1989，36，285-290；MercerJ.G.等，神經(jīng)科學(xué)通訊，1992，137，229-231；MoranT.H.等，藥理學(xué)科學(xué)的趨勢(shì)(TrendsinPharmacol.Sci.)，1991，12，232-236)。在外周水平，通過(guò)CCK-A受體(MoranT.H.等，大腦研究，1986，362，175-179)，CCK可以延遲胃排空、調(diào)節(jié)腸動(dòng)力、刺激膽囊收縮、增加膽汁分泌和控制胰腺分泌(McHughP.R.等，F(xiàn)ed.Proc.，1986，45，1384-1390；PendletonR.G.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1987，241，110-116)。CCK在飽脹感信號(hào)中的作用受到如下事實(shí)的支持，即進(jìn)食后的取決于其中蛋白質(zhì)或脂質(zhì)的濃度高的膳食的組成的CCK血漿濃度高于進(jìn)食前所觀察到的結(jié)果(IzzoR.S等，Regul.Pept.，1984，9，21-34；PfeifferA.等，歐洲臨床調(diào)查雜志(Eur.J.Clin.Invest.)，1993，23，57-62；LieverseR.J.，腸(Gut)，1994，35，501)。在食欲過(guò)盛患者體內(nèi)，由進(jìn)食引起的CCK的分泌減少(GeraciottiT.D.Jr.等，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(N.Engl.J.Med.)，1988，319，683-688；DevlinM.J.等，美國(guó)臨床營(yíng)養(yǎng)學(xué)雜志，1997，65，114-120)并且腦脊液中CCK的濃度降低((LydiardR.B.等，美國(guó)精神病學(xué)雜志(Am.J.Psychiatry，1993，150，1099-1101)。在T淋巴細(xì)胞(該細(xì)胞是可以反射中樞神經(jīng)元分泌的細(xì)胞小室)中，神經(jīng)性食欲過(guò)盛患者體內(nèi)基礎(chǔ)CCK濃度明顯較低(BrambillaF.等，《精神病學(xué)研究》，1995，37，51-56)?？梢栽黾觾?nèi)源性CCK分泌的治療(例如用L-苯丙氨酸或胰蛋白酶抑制劑)可以減少包括人類在內(nèi)的多種物種、包括人的進(jìn)食(Hill.A.J.等，生理學(xué)行為(Physiol.Behav.)，1990，48，241-246；BallingerA.B.等，代謝(Metabolism)，1994，43，735-738)。同樣，給藥外源性CCK也可以減少包括人類在內(nèi)的多種物種的進(jìn)食(CrawleyJ.N.等，肽，1994，15，731-755)。CCK對(duì)進(jìn)食的抑制作用是通過(guò)CCK-A受體介導(dǎo)的。地伐西匹，CCK-A受體的選擇性拮抗劑，可以抑制CCK的降低食欲的作用，而這些受體的選擇性激動(dòng)劑可以抑制進(jìn)食(AsinK.E.等，藥學(xué)生化行為，1992，42，699-704；ElliottR.L.等，藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，1994，37，309-313；ElliottR.L.等，藥物化學(xué)雜志，1994，37，1562-1568)。此外，不表達(dá)CCK-A受體的OLEFT大鼠對(duì)CCK降低食欲的作用不敏感(MiyasakaK.等，1994，180，143-146)。基于這些CCK在外周飽脹感信號(hào)中的重要作用的證據(jù)，用CCK激動(dòng)劑和拮抗劑作為藥物來(lái)治療某些飲食行為疾病、肥胖和糖尿病是無(wú)可爭(zhēng)議的。CCK受體激動(dòng)劑還可用來(lái)治療情緒和性行為障礙以及記憶力障礙(Itohs.等，藥物開(kāi)發(fā)與研究(Drug.Develop.Res.)，1990，21，257-276)、精神分裂癥、精神病(CrawleyJ.N.等.，IsisAtlasofSci.，Pharmac.，1988，84-90和CrawleyJ.N.等.，藥理學(xué)科學(xué)的趨勢(shì)，1991，12，232-265)、帕金森氏病(BednarI.等，生物胺(Biogenicamine)，1996，12(4)，275-284)、遲發(fā)型運(yùn)動(dòng)障礙(NishikawaT.等.，Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psych.，1988，12，803-812；KampenJ.V.等，歐洲藥理學(xué)雜志(Eur.J.Pharmacol.)，1996，298，7-15)和胃腸道區(qū)域的各種疾病(未來(lái)的藥物(DrugsoftheFuture)，1992，17(3)，197-206)。CCK的CCK-A受體激動(dòng)劑在文獻(xiàn)中已有記載。例如，EP383,690和WO90/06937、WO95/28419、WO96/11701或WO96/11940描述了具有該性質(zhì)的產(chǎn)品。迄今為止所記載的大部分CCK-A受體激動(dòng)劑均是肽。因此，從CCK-7衍生的FPL14294是一種針對(duì)CCK-B受體的強(qiáng)效非選擇性CCK-A受體激動(dòng)劑。鼻內(nèi)給藥后，其對(duì)大鼠和狗的進(jìn)食呈現(xiàn)強(qiáng)抑制活性(SimmonsR.D.等.，藥理生化行為，1994，47(3)，701-708；KaiserE.F.等.，F(xiàn)aseb，1991，5，A864)。同樣，已證實(shí)A-71623，一種對(duì)CCK-A受體具有選擇性的四肽激動(dòng)劑，在嚙齒動(dòng)物和犬猴的厭食癥模型中有效，與對(duì)照相比，在11天的期間內(nèi)導(dǎo)致體重增加的明顯下降(AsinK.E.等.，藥理生化行為，1992，42，699-704)。同樣，A71623的結(jié)構(gòu)類似物(對(duì)CCK-A受體具有良好的效力和選擇性)在大鼠體內(nèi)具有很強(qiáng)的降低食欲的活性(ElliottR.L.等，藥物化學(xué)雜志，1994，37，309-313；ElliottR.L.等，藥物化學(xué)雜志，1994，37，1562-1568)。GW5823(1，5-苯并二氮雜)(HenkeB.R.等.，藥物化學(xué)雜志，1996，39，2655-2658；HenkeB.R.等，藥物化學(xué)雜志，1997，40，2706-2725)是一種體外CCK-A受體激動(dòng)劑。該分子口服給藥時(shí)對(duì)小鼠的膽管收縮和大鼠的進(jìn)食同樣產(chǎn)生活性。歐洲專利EP432,040和歐洲專利申請(qǐng)EP518,731記載了縮膽囊肽拮抗劑噻唑衍生物。歐洲專利申請(qǐng)EP518,731記載了可與胃泌素和縮膽囊肽受體相互作用的下式化合物其中Z1尤其可以是下式的吲哚基其中Xi具有各種含義，Rz可以是氫；(C1-C4)烷基；式Z2COOR的視具體情況而被酯化的羧基亞烷基，其中Z2是(C1-C4)亞烷基，R是氫、芐基、(C1-C6)烷基；式Z2CONRIVRV的氨基甲?；鶃喭榛渲蠷IV和RV彼此獨(dú)立地是氫、(C1-C6)烷基或與氮形成飽和的雜環(huán)；式CORVI的?；?，其中RVI是(C1-C4)烷基或苯基；式COORVII的烷氧羰基，其中RVII是叔丁基或芐基。但是，在該申請(qǐng)中所描述的式1化合物中，沒(méi)有一個(gè)含有同時(shí)帶有基團(tuán)Xi和Rz的吲哚基，所述基團(tuán)Xi和Rz不是氫。據(jù)EP518,731的描述，式1化合物及其鹽可以抑制縮膽囊肽與其受體的結(jié)合。它們或多或少地對(duì)A型和B型受體具有選擇性并且或多或少地具有胃泌素拮抗劑的作用。具有代表性的這些化合物尤其是2-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基氨基甲?；鵠吲哚-1-乙酸的鉀鹽或SR27897B，已知該化合物是一種很強(qiáng)的CCK-A受體拮抗劑(歐洲藥理學(xué)雜志(Eur.J.Pharmacol.)，1993，1，13-19)。歐洲專利申請(qǐng)EP611,766記載了在胰淀粉酶試驗(yàn)中的縮膽囊肽受體激動(dòng)劑。這些化合物具有如下結(jié)構(gòu)式其中-RVIII是選自4-氯-2，6-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基-4-甲基苯基、2，4，5-三甲氧基苯基、4-甲基-2，3，6-三甲氧基苯基、2，6-二甲氧基-4-乙基苯基、2，4，6-三甲氧基-5-氯苯基、2，4，6-三甲氧基-3-吡啶基、2，4-二甲氧基-6-甲基-3-吡啶基、6-氯-2，4-二甲氧基-5-嘧啶基、2，4，6-三甲氧基-5-嘧啶基、5-氯-2，4-二甲氧基苯基、5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基、2，5-二甲氧基-4-甲基苯基、4-三氟甲基-2，6-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基-5-甲基苯基、5-乙基-2，4-二甲氧基苯基和2，4-二甲氧基苯基的(雜)芳基；-RIX是氫、(C1-C4)烷基或芐基；條件是當(dāng)RVIII是在2位和6位同時(shí)被取代的苯基或RVIII是在2位和4位同時(shí)被取代的3-吡啶基或RVIII是在4位和6位同時(shí)被取代的5-嘧啶基時(shí)，RIX必需是氫；-Z3是3-喹啉基或下式的2-吲哚基其中R是氫、乙酰基或式CH2COOR’的基團(tuán)，R’是氫或(C1-C4)烷基，及其可藥用鹽。具體地講，本發(fā)明的目的是提供一組新的噻唑衍生物，它們具有優(yōu)良的CCK-A受體激動(dòng)劑活性。對(duì)本發(fā)明的化合物進(jìn)行了系統(tǒng)的研究以確定其-從大鼠胰腺膜上(CCK-A受體)或可以表達(dá)人CCK-A重組受體的3T3細(xì)胞上存在的[125I]-CCK結(jié)合位點(diǎn)上置換[125I]-CCK的能力；-CCK-A受體激動(dòng)劑性質(zhì)，通過(guò)其在體外誘導(dǎo)可以表達(dá)人CCK-A受體的3T3細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)動(dòng)的能力來(lái)確定。有利的是，本發(fā)明的噻唑衍生物顯示出與CCK-A受體結(jié)合并能象CCK一樣刺激可以表達(dá)人CCK-A重組受體的細(xì)胞系的細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)動(dòng)的能力。因此，它們是CCK-A受體激動(dòng)劑。還通過(guò)評(píng)估本發(fā)明化合物在小鼠體內(nèi)阻斷胃排空的能力對(duì)其進(jìn)行了體內(nèi)研究。與CCK相同，這些化合物在小鼠體內(nèi)起到阻斷胃排空并且因此而發(fā)揮CCK-A受體激動(dòng)劑的作用。令人驚奇的是，已證實(shí)它們是比歐洲專利申請(qǐng)EP611,766中所描述的噻唑衍生物更為有效的激動(dòng)劑。這些改善的性能水平一方面在細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)動(dòng)的體外研究中進(jìn)行了評(píng)估，另一方面，通過(guò)其在腹膜內(nèi)給藥后阻斷小鼠胃排空的能力進(jìn)行了體內(nèi)評(píng)估。因此，本發(fā)明的第一個(gè)目的是式(I)化合物及其鹽或溶劑化物其中-R1是下式的取代的苯基-R2選自下列一組基團(tuán)·CH2-R7，·(CH2)2-R7，·S-CH2-R7，·CH2-S-R7，·(C5-C8)烷基；-R3是i)下式的2-吲哚基或ii)下式的吡咯并吡啶基其中基團(tuán)X1、X2、X3和X4之一是N，其余的是CR14；-R4是氫或甲氧基；-R5是氫、甲基、乙基、異丙基、甲氧基或乙氧基或鹵素；-R6是氫、甲基、乙基或甲氧基或鹵素；-或R5和R6合在一起是亞甲二氧基；條件是，取代基R4、R5和R6不同時(shí)是氫；-R7是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)甲基取代的(C5-C7)環(huán)烷基；-R8是基團(tuán)(CH2)nR15或下式的基團(tuán)-R9是氫或甲基；-R10、R11、R12和R13彼此獨(dú)立地是氫、甲基、乙基、羥基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基或氨基或鹵素；-R14是氫或甲氧基；-R15是基團(tuán)COOH或COOR16；-R16是(C1-C4)烷基；-n＝1，2，3，4或5；-m＝0或1。術(shù)語(yǔ)(C1-C4)烷基是指直鏈或支鏈烷基，特別是甲基、乙基、異丙基、異丁基和叔丁基。術(shù)語(yǔ)(C5-C8)烷基是指直鏈或支鏈烷基，特別是正戊基、正己基、正辛基和5，5-二甲基己基。術(shù)語(yǔ)鹵素是指氯、氟或溴原子，優(yōu)選氯。這些化合物的加成鹽是與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成的鹽，優(yōu)選無(wú)毒的可藥用鹽，但其它可用來(lái)分離或純化式(I)化合物的鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。式(I)化合物的鹽包括與有機(jī)或無(wú)機(jī)堿形成的鹽，例如堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽，優(yōu)選鈉鹽和鉀鹽，或與胺如氨基丁三醇形成的鹽，或精氨酸的鹽、賴氨酸的鹽、N-甲基-D-葡糖胺的鹽或任何生理可接受的胺的鹽。本發(fā)明還包括式I化合物與水或無(wú)機(jī)或有機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、三氟乙酸、硫酸、磺酸、磷酸、2-萘磺酸或?qū)妆交撬嵝纬傻娜軇┗?。更具體地講，本發(fā)明涉及式(I)化合物及其鹽或溶劑化物其中-R1是下式的取代的苯基-R3是i)下式的2-吲哚基或ii)下式的吡咯并吡啶基其中基團(tuán)X1、X2、X3和X4如上所定義；-R4是氫或甲氧基；-R5是氫、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基或鹵素；-R6是氫、甲基、乙基或甲氧基或鹵素；-或R5和R6合在一起是亞甲二氧基；條件是，取代基R4、R5和R6不同時(shí)是氫；-R10、R11、R12和R13彼此獨(dú)立地是氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基或氨基或鹵素；-R2、R8和R9如上所定義。更具體地講，本發(fā)明的目的是提供如下式(I)化合物及其鹽或溶劑化物，其中，R2選自·(CH2)2-R7，和·S-CH2-R7；R1、R3和R7如以上(I)中所定義。優(yōu)選R7是環(huán)戊基、環(huán)己基、4，4-二甲基環(huán)己基或環(huán)庚基。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選其中R2是環(huán)己基亞乙基并且取代基R1和R3具有以上(I)中之定義的式(I)化合物及其鹽或溶劑化物。另外還優(yōu)選其中R1是4-甲基-2，5-二甲氧基苯基或4-氯-2，5-二甲氧基苯基，取代基R2和R3具有以上(I)中之定義的式(I)化合物及其鹽或溶劑化物；特別優(yōu)選R1＝4-氯-2，5-二甲氧基苯基。特定的一組化合物由如下式(I)化合物、其鹽及其溶劑化物組成，其中R3是下式的吡咯并吡啶基其中X1、X2、X3、X4和R8如以上式(I)中所定義。另一組特定的化合物由如下式(I)化合物、其鹽及其溶劑化物組成，其中R3是下式的2-吲哚基其中R8、R9、R10、R11、R12和R13如以上式(I)中所定義。另外還優(yōu)選如下式(I)化合物，其中R1和R2如以上式(I)中所定義并且R3是2-吲哚基，其中取代基R10、R11、R12或R13之一不是氫。具體地講，當(dāng)R3是2-吲哚基時(shí)，優(yōu)選其中R8是式(CH2)n-COOH的羧基亞烷基的化合物，更優(yōu)選羧基亞甲基。更優(yōu)選其中取代基R10、R11和R13中的一個(gè)或兩個(gè)取代基是甲基、甲氧基或三氟甲基、氯或氟，第三個(gè)取代基以及R12和R9是氫的式(I)化合物及其鹽或溶劑化物。因此，特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物是如下化合物-下式化合物其中-R2a選自·(CH2)2-R7，·S-CH2-R7；-R6a是氯或甲基；-R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13如以上(I)中所定義，條件是取代基R10、R11、R12和R13中至少有一個(gè)不是氫；其鹽及其溶劑化物；-下式化合物其中-R6a如上所定義；-R10、R11和R13如以上(I)中所定義，條件是取代基R10、R11和R13中有一個(gè)或兩個(gè)不是氫；其鹽及其溶劑化物；-下式化合物其中-取代基R10a、R11a和R13a中有一個(gè)或兩個(gè)是甲基、甲氧基、氯、氟或三氟甲基，其余是氫，其鹽及其溶劑化物。更具體地講，優(yōu)選如下化合物·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；?-5-甲基吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；?-5，7-二甲基吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；?-4-甲氧基吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；?-4-甲基吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；?-4，5-二甲基吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；?-5-甲氧基吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；?-5-氯吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基)-4，5-二氯吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；?-4，7-二甲基吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基)-4，5-二甲氧基吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；?-7-甲氧基吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；?-7-甲基吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；?-5，7-二氯吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；?-4，7-二甲氧基吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；?-5-甲氧基-7-甲基吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；?-5-甲基-7-氯吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；?-5-氯-7-甲基吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；?-5-氯-7-氟吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；?-4-甲基-7-氯吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基)-4-甲基-5-氯吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；?-5-氯-7-三氟甲基吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基)-4-甲氧基-7-甲基吲哚-1-乙酸；其鹽及其溶劑化物。更優(yōu)選如下化合物·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；?-5-甲基吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；?-5，7-二甲基吲哚-1-乙酸；其鹽及其溶劑化物，特別是鈉鹽和鉀鹽及其溶劑化物。本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供本發(fā)明化合物(I)的制備方法。該方法的特征在于包括如下步驟a)將式(II)的2-氨基噻唑衍生物其中R1和R2如以上式(I)中所定義，與式R’3COOH(III)的酸或所述酸的官能團(tuán)衍生物縮合，其中R’3是以上式(I)中所定義的R3或R3的衍生形式并且其中R3的酸官能團(tuán)得到保護(hù)；b)在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，將得到的式(I’)化合物通過(guò)將R’3取代基的保護(hù)的酸官能團(tuán)脫保護(hù)轉(zhuǎn)變成式(I)化合物，然后c)將得到的式(I)化合物以其原有形式或其鹽或溶劑化物的形式之一分離。該方法的步驟a)通常在堿性介質(zhì)中進(jìn)行。作為酸(III)的官能團(tuán)衍生物，可以使用活化的酸、酸酐、混合酸酐或羧酸的活性酯。諸如(C1-C4)烷基酯之類酯被用作酸官能團(tuán)的保護(hù)基?；旌纤狒梢酝ㄟ^(guò)將氯甲酸烷基酯與酸在堿、通常是叔胺如三乙胺存在下反應(yīng)進(jìn)行制備；該反應(yīng)通常在溶劑如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中進(jìn)行。氨基噻唑(II)與呈活性酯形式的酸(III)(例如通過(guò)將1-羥基苯并三唑與酸在二環(huán)己基碳二亞胺存在下按照美國(guó)化學(xué)會(huì)志(J.Am.Chem.Soc.)1971，93，6318-3619描述的方法反應(yīng)制得，或者通過(guò)將1-苯并三唑基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)按照《合成》，1976，751-752中描述的方法反應(yīng)制得)的縮合反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行，溶劑性質(zhì)的選擇取決于化合物的溶解度以及酸官能團(tuán)活化的類型，反應(yīng)優(yōu)選在堿如叔胺如三乙胺存在下進(jìn)行；反應(yīng)通常在0℃至30℃下進(jìn)行。其中有一個(gè)(或多個(gè))取代基R10、R11、R12或R13是羥基的式(I)化合物可以從其中該取代基是乙酰氧基而其它取代基相同的式(I)化合物通過(guò)在堿性介質(zhì)中水解制得。在本說(shuō)明書和權(quán)利要求書中，使用如下符號(hào)和縮寫。DCM二氯甲烷Et2O乙醚isoether二異丙基醚鹽酸乙醚溶液用氯化氫氣體飽和的乙醚MeOH甲醇EtOH乙醇iPrOH異丙醇2-丙醇EtOAc乙酸乙酯DMF二甲基甲酰胺THF四氫呋喃DME二甲氧基乙烷DIPEA二異丙基乙基胺DMAP4-二甲氨基吡啶DBU1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯PTT苯基三甲基銨三溴化物TMEDA四甲基乙二胺NBSN-溴代琥珀酰亞氨CDI羰基二咪唑TritonBN-芐基三甲基氫氧化銨AcOH乙酸TFA三氟乙酸Pd/C鈀炭Ms甲磺?；鵗s甲苯磺?；谆撬崛谆撬酈oc叔丁氧羰基Me，MeO甲基、甲氧基Et乙基Pr，iPr丙基、異丙基Bu，iBu，tBu丁基、異丁基、叔丁基Bz芐基NEt3三乙胺BOP1-苯并三唑基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽DCI二環(huán)己基碳二亞胺pH2緩沖液硫酸鹽緩沖液硅膠H由E.Merck(Darmstadt)銷售的60H硅膠m.p.熔點(diǎn)RT室溫式(II)的氨基噻唑類通過(guò)已知方法，例如專利EP518,731和專利申請(qǐng)EP611,766所述方法制備。通常，將硫脲與式(IV)的鹵代酮按照如下反應(yīng)方案反應(yīng)反應(yīng)方案1化合物(IV)的取代基R1和R2具有與化合物(I)相同的含義，Hal是鹵素，優(yōu)選溴或氯。式(IV)的鹵代酮可以通過(guò)其原理被記載于普通文獻(xiàn)中的方法制備。例如，溴代酮可以通過(guò)將溴在酸性介質(zhì)中的溶液、溴化銅或苯基三甲基銨三溴化物(PTT)與式(V)化合物R2CH2COR1(V)其中R1和R2具有以上式(I)中給出的含義，在有機(jī)溶劑如乙酸乙酯、氯代溶劑或其混合物中反應(yīng)制得。酮(V)通常通過(guò)例如Friedel-Crafts反應(yīng)在Lewis酸如AlCl3或TiCl4存在下制備。式(IV)的鹵代酮也可以通過(guò)Friedel-Crafts反應(yīng)用適宜的酰鹵HalCOCHHalR2(VI)和適宜取代的苯(R1H＝C6H2(OMe)R4R5R6)按照例如化學(xué)藥物通訊(Chem.Pharm.Bull.)，1991，39(9)，2400-2407的方法制備。式(II)的氨基噻唑還可以通過(guò)例如一步反應(yīng)，用式(V)的取代的苯乙酮作為原料先與溴或PTT在溶劑如二氯甲烷或四氯化碳中反應(yīng)，然后與硫脲在醇如乙醇或甲醇中反應(yīng)制得。式(II)的氨基噻唑還可以用Hoesch反應(yīng)(參見(jiàn)Dubois，有機(jī)反應(yīng)(OrganicReactions)，1945，5，387或Satchell等，羰基的化學(xué)(TheChemistryoftheCarbonylGroup)，S.Patai編，Interscience，1966，1(5)，233-302)然后與硫脲縮合制備。式(VI)的酰鹵從相應(yīng)的式R2CH2COOH(VII)的酸通過(guò)常規(guī)方法，例如與亞硫酰氯或草酰氯反應(yīng)制得。式(VII)的酸是已知的或通過(guò)常規(guī)方法制得的。具體地講，可以使用膦酸巴豆酸三乙酯并且可以按照如下反應(yīng)方案進(jìn)行反應(yīng)以制備式R’2-(CH2)3-CO2H的化合物，其中R’2是(C5-C7)環(huán)烷基反應(yīng)方案2p＝1、2或3。(VII)其中R’2是(C5-C7)環(huán)烷基的式R’2-S-(CH2)2-COOH的酸可以按照如下反應(yīng)方案從式R’2-SH的化合物通過(guò)與氫氧化銫反應(yīng)然后與鹵代鏈烷酸酯反應(yīng)制備反應(yīng)方案3R＝(C1-C4)烷基。在某些情況下，例如，為了制備其中R2是基團(tuán)-S-CH2R’2的式(II)的氨基噻唑，可以使用S.P.Bruekelman等，J.Chem.Soc.PerkinTransI，1984，2801-2807中描述的方法，該方法被描述于如下反應(yīng)方案中其中X是鹵素、甲磺酸根、苯磺酸根、對(duì)甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根。下式化合物其中R9、R10、R11、R12和R13如以上式(I)所定義，R’8是式(I)所定義的R8或是其中羧酸官能團(tuán)被酯化的R8的前體，該化合物是已知的或可以按照如下反應(yīng)方案依據(jù)EP518,731或EP611,766描述的方法制備其中Hal是鹵素。在最后步驟中，當(dāng)取代基R10、R11、R12或R13中沒(méi)有一個(gè)是鹵素時(shí)，通過(guò)催化氫化脫除芐基，或者，當(dāng)R’8是用除叔丁基之外的其它烷基保護(hù)時(shí)，采用飽和的氫溴酸乙酸溶液脫除芐基。更具體地講，下式化合物其中m、R9、R10、R11、R12、R13和R15如以上式(I)所定義，可以按照如下反應(yīng)方案從酯例如取代的2-吲哚甲酸芐酯制得反應(yīng)方案6R’15是R15或其中羧酸官能團(tuán)被酯化的基團(tuán)。與氫化鈉反應(yīng)以得到其中m＝1的式(III)’2化合物，或與銅反應(yīng)以得到其中m＝0的式(III)’2化合物；然后，與鹵代苯甲酸酯(或鹵代甲基苯甲酸酯)反應(yīng)，最后進(jìn)行催化氫化。原料吲哚可以購(gòu)買到或可以按照文獻(xiàn)中描述的方法的改變形式制備，例如按照L.Henn等，J.Chem.Soc.PerkinTrans.1，1984，2189的方法參見(jiàn)如下反應(yīng)方案7制備反應(yīng)方案7或例如按照Fischer合成法(V.Prelog等，Helv.Chim.Acta，1948，31，1178)參見(jiàn)如下反應(yīng)方案8制備反應(yīng)方案8或者按照J(rèn)app-Klingemann合成法(H.Ishii等，J.Chem.Soc.PerkinTrans.1，1989，2407)，參見(jiàn)如下反應(yīng)方案9反應(yīng)方案9本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了一種新的制備2-吲哚甲酸或1H-吡咯并吡啶-2-甲酸的方法。因此，本發(fā)明的目的還在于式XVIII化合物的合成方法其中X’1、X’2、X’3和X’4是視具體情況而定被甲基取代的CH基團(tuán)，或者X’1、X’2、X’3或X’4之一是N，其余是其中R14是氫或甲氧基的CR14，該化合物可用作制備式(I)化合物的中間體。該方法的特征在于包括如下步驟a)將式XIX化合物的胺官能團(tuán)通過(guò)用二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)處理進(jìn)行保護(hù)b)將得到的式XX的化合物用烷基鋰如正丁基鋰或仲丁基鋰處理；c)將由此形成的鋰化衍生物與草酸酯如草酸乙酯或草酸芐酯縮合；d)在酸性介質(zhì)中環(huán)化；e)當(dāng)A是乙基時(shí)，將得到的式XXI的酯皂化或者，當(dāng)A是芐基時(shí)，將得到的式(XXI)的酯氫解。在步驟b)中，鋰化反應(yīng)按照D.Hands等，合成(Synthesis)，1996，877-882或R.D.Clark等，合成，1991，871-878描述的方法進(jìn)行。在步驟c)中使用草酸芐酯代替草酸乙酯的改變形式避免了皂化和酯化中間步驟。步驟d)可以在三氟乙酸存在下進(jìn)行或通過(guò)在6N鹽酸存在下加熱來(lái)完成。本發(fā)明方法可用來(lái)有效地制備式Xb的2-吲哚甲酸其中R10b、R11b、R12b、和R13b彼此獨(dú)立地是氫或甲基，其中以鄰甲基苯胺為原料。在該具體情況中，本發(fā)明方法包括如下步驟a)將下式的鄰甲基苯胺的胺官能團(tuán)通過(guò)用二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)處理進(jìn)行保護(hù)b)將得到的下式化合物用烷基鋰如正丁基鋰或仲丁基鋰處理；c)將由此形成的鋰化衍生物與草酸酯如草酸乙酯或草酸芐酯縮合；d)在酸性介質(zhì)中環(huán)化；e)當(dāng)A是乙基時(shí)，將得到的式(XIII)b的酯皂化或者，當(dāng)A是芐基時(shí)，將得到的式(XIII)b的酯氫解。在具體情況下，其中·R13b＝R12b＝CH3，R10b＝R11b＝H，·或者R13b＝R10b＝CH3，R11b＝R12b＝H，步驟e)后得到下式的兩種酯這些化合物可以通過(guò)有機(jī)化學(xué)已知的方法例如色譜法分離。本發(fā)明的方法還特別適于制備下式化合物和式(III)3的2-吡咯并吡啶甲酸衍生物其中X1、X2、X3和X4具有以上式(I)所給出的定義，R’8是以上式(I)所定義的R8或是R8的前體，其中以鄰甲氨基吡啶為原料。例如，1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸衍生物可以按照如下反應(yīng)方案制備反應(yīng)方案10當(dāng)原料吡啶帶有一個(gè)或多個(gè)甲氧基取代基時(shí)，反應(yīng)方案10和11中所述的反應(yīng)可以制得在吡啶環(huán)上被一個(gè)或多個(gè)甲氧基取代的式(III)3的化合物。下式吡咯并吡啶甲酸衍生物其中X1、X2、X3和X4具有以上式(I)所給出的定義，R’8是以上式(I)定義的R8或是其中羧酸官能團(tuán)被酯化的R8的前體，也可以通過(guò)已知方法制備。1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸衍生物和1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸衍生物可以按照改良的Reissert方法，從在甲基的鄰位被硝化的相應(yīng)的甲基吡啶制備，參見(jiàn)，例如B.Frydman等，有機(jī)化學(xué)雜志，1968，3762-3766或M.H.Fisher等，雜環(huán)化學(xué)雜志(J.Het.Chem.)，1969，775-776。例如，1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸衍生物可以按照如下反應(yīng)方案制備反應(yīng)方案12根據(jù)本發(fā)明，式(I)化合物還包括其中一個(gè)或多個(gè)氫、碳或鹵素、特別是氯或氟原子被其放射性同位素如氚或碳-14代替的化合物。這些標(biāo)記的化合物可在科研、代謝或藥物動(dòng)力學(xué)研究以及生化試驗(yàn)中用作標(biāo)記的受體配體。采用歐洲藥理學(xué)雜志(Eur.J.Pharmacol.)，1993，232，13-19中描述的方法對(duì)式(I)化合物在體外與CCK-A和CCK-B受體的結(jié)合進(jìn)行了研究。它們對(duì)CCK-A受體具有高親和性(抑制濃度IC50為大約10-9M)而對(duì)CCK-B受體的親和性明顯較低，兩種親和性之間的比值有時(shí)至少為100。例如，實(shí)施例5的化合物與人CCK-A受體以高親和性結(jié)合(IC50＝0.56nM)，其親和性高于CCK(IC50＝1.17nM)，而該化合物對(duì)人CCK-B受體的親和性很低(IC50＝162nM)。按照LignonMF等，歐洲藥理學(xué)雜志，1993，245，241-245中描述的方法，通過(guò)測(cè)定細(xì)胞內(nèi)鈣([Ca++]i)的代謝在表達(dá)人CCK-A受體的3T3細(xì)胞中體外評(píng)估化合物對(duì)CCK-A受體的激動(dòng)劑活性。用Fura-2作為熒光探針，通過(guò)雙激發(fā)波長(zhǎng)法測(cè)定鈣濃度[Ca++]i。兩個(gè)波長(zhǎng)下發(fā)出的熒光的比值給出了校正后的[Ca++]i濃度(GrynkiewiczG.等，生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)，1985，260，3440-3450)。與CCK一樣，本發(fā)明的化合物可以增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度([Ca++]i)，EC50(產(chǎn)生50％CCK作用的有效濃度)小于或等于100nM。因此，它們可以用作CCK-A受體激動(dòng)劑。就此而言，它們比EP611，766中描述的化合物性能更好，后者在100nM的濃度下對(duì)[Ca++]i無(wú)激動(dòng)劑活性。例如，實(shí)施例5的化合物可以刺激細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增至與CCK本身相同的水平，因此是完全激動(dòng)劑。它在非常低的劑量(EC50＝1.27nM)下發(fā)揮作用，CCK本身情況相同(EC50＝1.28nM)?；衔飳?duì)胃排空的激動(dòng)劑作用的研究按照如下方法進(jìn)行。將雌性Swiss白鼠CD1小鼠(20-25g)固體禁食18小時(shí)。在實(shí)驗(yàn)當(dāng)天，將產(chǎn)物(在1％羧甲基纖維素溶液或0.6％甲基纖維素溶液中的混懸液)或相應(yīng)的載體腹膜內(nèi)給藥，30分鐘后給予木炭粉(每只小鼠0.3ml10％木炭粉、5％阿拉伯膠和1％羧甲基纖維素或0.6％甲基纖維素在水中的混懸液)。5分鐘后通過(guò)斷頭術(shù)處死小鼠，胃排空定義為在幽門括約肌之外的腸內(nèi)存在木炭(歐洲藥理學(xué)雜志，1993，232，13-19)。與CCK一樣，式(I)化合物可以阻斷胃排空，因此是CCK-A受體激動(dòng)劑。某些本發(fā)明化合物的ED50(產(chǎn)生50％CCK作用的有效劑量)值低于或等于0.1mg/kg(腹膜內(nèi))。在相同條件下，EP611,766中描述的化合物在0.1mg/kg劑量下對(duì)胃排空未表現(xiàn)出明顯的激動(dòng)劑活性，其ED50值大于1mg/kg(腹膜內(nèi))。例如，實(shí)施例5的化合物的體外活性很強(qiáng)，或者可以完全抑制胃排空，ED50為1.9μg/kg(腹膜內(nèi))。因此，式(I)化合物作為CCK的CCK-A受體激動(dòng)劑，特別適于制備用于對(duì)抗其治療過(guò)程需要刺激縮膽囊肽CCK-A受體的疾病的藥物。更具體地講，式(I)化合物可用于制備用于治療某些胃腸道系統(tǒng)疾病(預(yù)防膽結(jié)石、過(guò)敏性腸綜合征等)、進(jìn)食行為、肥胖或相關(guān)疾病如糖尿病和高血壓的藥物。式(I)化合物可引起飽脹感，因此可用于減少進(jìn)食、治療食欲過(guò)盛和肥胖并使體重降低。式(I)化合物還可用于生產(chǎn)用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特別是情緒障礙和性行為以及記憶力障礙、精神病，特別是精神分裂癥、帕金森氏癥、運(yùn)動(dòng)障礙如遲發(fā)型運(yùn)動(dòng)障礙或用精神安定藥物長(zhǎng)期治療后的面部運(yùn)動(dòng)障礙的藥物。它們還可用于治療食欲障礙，即用來(lái)調(diào)整對(duì)于消耗尤其是糖、脂肪、乙醇或藥物以及更常見(jiàn)地消耗開(kāi)胃成分的欲望。在藥物活性劑量下，未觀察到這些化合物具有任何毒性征兆，因此其無(wú)毒害性使其適用作治療上述疾病的藥物。本發(fā)明還涉及含有有效量至少一種本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或溶劑化物的藥物組合物，適當(dāng)情況下，可以是與適宜賦形劑的混合物。所述賦形劑根據(jù)劑型以及所需給藥方式進(jìn)行選擇。在用于口服、舌下、皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、局部、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮、直腸或眼內(nèi)給藥的本發(fā)明藥物組合物中，可將上述式(I)的活性成分或其可能形成的鹽以與常規(guī)藥物載體混合的單位給藥形式對(duì)動(dòng)物和人進(jìn)行給藥，以預(yù)防或治療上述疾病。適宜的單位給藥形式包括口服形式如片劑、明膠膠囊、散劑、顆粒劑和口服混懸液及溶液、舌下、頰部、氣管內(nèi)和鼻內(nèi)給藥形式、皮下、肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥形式以及直腸給藥形式。本發(fā)明的化合物可以霜?jiǎng)?、軟膏、洗劑或滴眼液的形式用于局部給藥。為了達(dá)到所需的預(yù)防或治療效果，活性成分的劑量在0.01-50mg/kg體重/天之間。每一單位劑型可含有0.5-1000mg，優(yōu)選1-500mg與藥物載體組合的活性成分。該單位劑型可以每天給藥1-5次，從而每日劑量為0.5-5000mg，優(yōu)選1-2500mg。當(dāng)制備片劑固體組合物時(shí)，可將主要活性成分與藥物賦形劑如明膠、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯膠等混合?？蓪⑵瑒┯谜崽恰⒗w維素衍生物或其它適宜的材料包衣，或者可對(duì)其進(jìn)行處理以使其具有緩釋或延遲釋放的特性，從而可以連續(xù)釋放預(yù)定量的活性成分。明膠膠囊制劑通過(guò)將活性成分與稀釋劑混合并將得到的混合物倒入軟或硬明膠膠囊中制得。呈糖漿或酏劑形式的組合物或用于以滴劑形式給藥的組合物可以含有活性成分以及甜味劑，優(yōu)選無(wú)熱量的甜味劑、作為防腐劑的對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯，以及調(diào)味劑和適宜的著色劑。水可分散的粉末或顆粒劑可以含有與分散劑或濕潤(rùn)劑或助懸劑如聚乙烯吡咯烷酮以及甜味劑或調(diào)味劑混合的活性成分。可以使用栓劑進(jìn)行直腸給藥，所述栓劑用可以在直腸溫度下熔化的粘合劑如可可脂或聚乙二醇制備。含有可藥用分散劑和/或濕潤(rùn)劑如丙二醇或丁二醇的含水懸浮液、等滲鹽水溶液或無(wú)菌可注射溶液可用于胃腸外給藥。還可將活性成分配制成微膠囊的形式，可視具體情況而定采用一種或多種載體或添加劑或采用基質(zhì)如聚合物或環(huán)糊精(貼劑、緩釋劑型)進(jìn)行配制。本發(fā)明的組合物可用于治療或預(yù)防其中CCK具有治療價(jià)值的各種疾病。除以上式(I)的產(chǎn)物或其可藥用鹽外，本發(fā)明的組合物還可含有可用于治療上述疾病的其它活性成分。優(yōu)選本發(fā)明的藥物組合物含有至少一種上述式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物作為活性成分。以下實(shí)施例用來(lái)以非限定性的方式說(shuō)明本發(fā)明。A-下式的2-氨基噻唑的制備其中R1和R2如以上式(I)所定義。制備例1.12-氨基-5-環(huán)己基乙基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)噻唑A)4-環(huán)己基丁酰氯將50g4-環(huán)己基丁酸在160ml亞硫酰氯中回流加熱4小時(shí)。蒸除過(guò)量的亞硫酰氯后，蒸出目的產(chǎn)物。b.p.＝70-80℃(400Pa)。B)4-環(huán)己基-1-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)丁-1-酮將9.4g上一步驟得到的化合物和6.66g氯化鋁在150ml四氯化碳中混合，于4℃下滴加7.6g2，5-二甲氧基-4-甲基苯，然后將溫度于5℃-10℃保持3小時(shí)。將反應(yīng)液用冰冷的稀鹽酸溶液水解，然后傾析有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑得到目的產(chǎn)物m.p.＝53.5-54.5℃。C)2-氨基-5-環(huán)己基乙基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)噻唑?qū)⑸弦徊襟E得到的全部化合物用2.5ml溴的四氯化碳溶液在室溫下溴化。將混合物用水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后蒸除溶劑并將殘余物溶于100ml乙醇和8g硫脲中?；亓?小時(shí)后，蒸除溶劑并將反應(yīng)液溶于飽和碳酸鈉溶液中。將混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，進(jìn)行硅膠柱色譜提純，用DCM/乙酸乙酯(70/30；v/v)洗脫得到9.3g目的化合物m.p.＝112℃。制備例1.22-氨基-4-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-5-環(huán)己基乙基噻唑A)4-環(huán)己基-1-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)丁-1-酮將10g2，4-二甲氧基氯苯和10.93g制備例1.1中步驟1制得的4-環(huán)己基丁酰氯的100ml四氯化碳溶液在0℃下混合并加入6.35ml四氯化鈦。0℃下攪拌2小時(shí)后，倒入冰冷的1N鹽酸溶液中，通過(guò)傾析分離有機(jī)相并用0.5N氫氧化鈉洗滌。用硫酸鎂干燥后，蒸除溶劑得到20g目的產(chǎn)物。B)2-氨基-4-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-5-環(huán)己基乙基噻唑?qū)?0g以上步驟得到的化合物的200ml四氯化碳溶液用3.15g溴的20ml四氯化碳溶液處理，用水洗滌然后分出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥后蒸發(fā)。將殘余物溶于乙醇中，然后在7g硫脲存在下加熱回流3小時(shí)。蒸除溶劑后，將殘余物溶于乙酸乙酯中然后用飽和碳酸鈉溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后，在庚烷/乙醚混合物(50/50；v/v)中研制得到12.55g目的化合物m.p.＝113℃。制備例1.32-氨基-5-環(huán)己基乙基-4-(2，4-二甲氧基苯基)噻唑A)4-環(huán)己基-1-(2，4-二甲氧基苯基)丁-1-酮將3.53gAlCl3和5g4-環(huán)己基丁酰氯的100ml四氯化碳溶液混合并于0℃下滴加5g1，3-二甲氧基苯。0℃下攪拌3小時(shí)后，將全部混合物倒入冰冷的稀鹽酸溶液中。傾析分出有機(jī)相并用0.5N氫氧化鈉洗滌。用硫酸鎂干燥并蒸除溶劑后，用硅膠H進(jìn)行柱色譜分離，用甲苯洗脫得到4.5g油狀目的化合物。B)2-氨基-5-環(huán)己基乙基-4-(2，4-二甲氧基苯基)噻唑?qū)?.44g以上步驟得到的產(chǎn)物置于50mlTHF中并滴加5.75g苯基三甲基銨三溴化物(PTT)的50mlTHF溶液。于0℃攪拌15分鐘后，倒入水和DCM的混合物中然后用DCM萃取。用硫酸鎂干燥后，將有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物溶于100ml乙醇中，然后在6g硫脲存在下加熱回流4小時(shí)。蒸除溶劑后，將殘余物溶于乙酸乙酯中然后依次用碳酸鈉溶液和水洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物在乙醚/庚烷混合物(50/50；v/v)中研制得到4.18g目的化合物m.p.＝122℃。制備例1.42-氨基-4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-環(huán)己基乙基噻唑A)4-環(huán)己基-1-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)丁-1-酮將3.77g4-環(huán)己基丁酰氯溶于10ml四氯化碳并于4℃及氮?dú)夥障录尤氲?.8gAlCl3的20ml四氯化碳懸浮液中。滴加5.2g2，5-二甲氧基氯苯的10ml四氯化碳溶液并將混合物室溫放置攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液用稀鹽酸溶液水解，然后傾析有機(jī)相并用DCM萃取。用硫酸鎂干燥后，將溶液蒸發(fā)并通過(guò)硅膠色譜純化，用庚烷/DCM混合物(60/40；v/v)洗脫，然后用純凈DCM洗脫。得到3.37g目的化合物m.p.＝80-81℃。B)2-氨基-4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-環(huán)己基乙基噻唑?qū)⒁陨喜襟E得到的全部產(chǎn)物溶于50mlDCM。室溫下加入1.66g溴的10mlDCM溶液，然后將有機(jī)相用水洗滌并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后，將殘余物溶于30ml乙醇中，加入1.6g硫脲，然后加熱回流過(guò)夜。蒸除乙醇，將殘余物溶于50％碳酸鈉水溶液和DCM中。攪拌1小時(shí)后，傾析，用DCM萃取并將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，然后蒸除溶劑。加入庚烷，產(chǎn)物在研制時(shí)形成結(jié)晶。過(guò)濾并且干燥，得到3.42g目的產(chǎn)物m.p.＝110-111℃。制備例1.52-氨基-5-環(huán)己基乙基-4-(5-乙氧基-2-甲氧基-4-甲基苯基)噻唑A)4-環(huán)己基-1-(2，5-二乙氧基-4-甲基苯基)丁-1-酮將4g4-環(huán)己基丁酰氯溶于10ml四氯化碳并于4℃下加入到2.9gAlCl3的40ml四氯化碳懸浮液中。滴加4.2g2，5-二乙氧基甲苯的20ml四氯化碳溶液。4℃下4小時(shí)后，將反應(yīng)液倒入冰冷的稀鹽酸溶液中。加入DCM，傾析，然后將有機(jī)相用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后，將產(chǎn)物用硅膠H進(jìn)行色譜純化，用甲苯洗脫。得到5.33g目的化合物m.p.＝49-50℃。B)4-環(huán)己基-1-(5-乙氧基-2-羥基-4-甲基苯基)丁-1-酮將5.33g以上步驟產(chǎn)物的80ml無(wú)水DCM溶液冷卻至-5℃并用16ml1M三氯化硼溶液處理。將反應(yīng)液于-5℃攪拌5分鐘，然后倒入冰冷的稀鹽酸溶液中。攪拌30分鐘后，傾析。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜純化，用DCM/庚烷(50/50；v/v)洗脫。得到3.88g淺黃色固體狀目的化合物m.p.48-49℃。C)4-環(huán)己基-1-(5-乙氧基-2-甲氧基-4-甲基苯基)丁-1-酮將2g以上步驟的產(chǎn)物和2g50％氫氧化銫水溶液在50ml甲醇中混合。蒸發(fā)后，將殘余物溶于異丙醇中并蒸發(fā)至干。將得到的黃色固體溶于10mlDMF并加入5ml碘甲烷。于80℃加熱2小時(shí)后，蒸除DMF并將殘余物溶于水中。將化合物用DCM萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠色譜純化，用DCM洗脫；得到2.12g目的化合物m.p.＝37-38℃。D)2-氨基-5-環(huán)己基乙基-4-(5-乙氧基-2-甲氧基-4-甲基苯基)噻唑?qū)?.5gPTT的20mlTHF溶液滴加到冷卻至4℃的2.12g以上步驟的產(chǎn)物的30mlTHF溶液中。將反應(yīng)液于4℃攪拌15分鐘，然后倒入冰冷的水中。將水相用100mlDCM萃取3次。合并有機(jī)相并用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。將殘余物溶于30ml乙醇中并加入1.1g硫脲。加熱回流3小時(shí)后，冷卻，蒸除乙醇并將得到的油溶于5％碳酸鈉溶液中。將該混合物用DCM萃取兩次。將DCM相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)在庚烷中研制結(jié)晶。過(guò)濾并干燥后，得到2.19g目的化合物m.p.＝96-97℃。制備例1.62-氨基-5-環(huán)己基硫代甲基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)噻唑A)3-環(huán)己基硫代丙酸乙酯將25g環(huán)己基硫醇和64.66g50％氫氧化銫水溶液溶于200ml甲醇。蒸發(fā)至干后，與異丙醇共沸蒸餾2次，然后將干燥的產(chǎn)物溶于100mlDMF中，加入40g3-溴-丙酸乙酯并將混合物于80℃加熱2小時(shí)。冷卻后，濾出形成的固體并用少量DMF洗滌。蒸除DMF后，將殘余物溶于乙醚中，依次用水、5％碳酸鈉溶液和水洗滌。將溶液用硫酸鈉干燥然后蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用DCM/庚烷混合物(50/50；v/v)洗脫得到38.86g液狀目的化合物。B)3-環(huán)己基硫代丙酸將以上步驟的全部產(chǎn)物置于200ml甲醇中并加入17g氫氧化鈉的50ml水溶液。室溫放置過(guò)夜后，蒸除甲醇，將殘余物溶于水中并將水相用乙醚萃取。潷析出乙醚相，將水相用濃鹽酸酸化至pH2，然后用DCM萃取3次并用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)得到31.1g油狀目的產(chǎn)物。C)3-環(huán)己基硫代丙酰氯將4g以上步驟的化合物溶于40mlDCM并用3.5g草酰氯處理；加入3滴DMF，然后將混合物攪拌30分鐘并蒸發(fā)至干。產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于隨后步驟。D)2-氨基-5-環(huán)己基硫代甲基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)噻唑按照以上描述的方法進(jìn)行將產(chǎn)物用2，5-二甲氧基甲苯在四氯化鈦存在下處理，然后通過(guò)與PTT反應(yīng)完成酮的溴化過(guò)程，將形成的產(chǎn)物與硫脲反應(yīng)得到4.13g目的產(chǎn)物m.p.＝143-144℃。制備例1.72-氨基-5-環(huán)己基甲硫基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)噻唑A)1-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)乙-1-酮氮?dú)夥障?，?7.52g氯化鋁在100ml四氯化碳和100mlDCM混合物中的懸浮液冷卻至4℃，滴加10.4g乙酰氯，然后滴加20g2，5-二甲氧基甲苯的20mlDCM溶液。于4℃攪拌4小時(shí)后，將反應(yīng)液倒在加入數(shù)ml濃鹽酸的冰上，然后將該混合物攪拌30分鐘。傾析，用DCM萃取并將合并的有機(jī)相用5％碳酸鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。產(chǎn)物形成結(jié)晶，將其在150ml庚烷中研制，過(guò)濾并用庚烷洗滌得到21.03g目的化合物m.p.＝75-77℃。B)2-氨基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)噻唑向21.03g以上步驟的化合物的300mlDCM溶液中滴加17.35g溴的70mlDCM溶液。傾析后，將有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鎂干燥然后蒸發(fā)。將殘余物溶于200ml無(wú)水乙醇中。加入15.2g硫脲并將混合物加熱回流過(guò)夜。在冰浴上冷卻，將形成的結(jié)晶過(guò)濾，然后將其溶于5％碳酸鈉水溶液中并用乙酸乙酯萃取。傾析，將有機(jī)相用硫酸鈉干燥然后蒸發(fā)。將殘余物用庚烷研制，然后過(guò)濾得到17.74g結(jié)晶狀目的化合物m.p.＝191-192℃。C)4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-(2，5-二甲基吡咯-1-基)噻唑?qū)?7.74g以上步驟的化合物、20.3g2，5-己二酮和8.51g乙酸溶于300ml苯。共沸蒸餾24小時(shí)后，將反應(yīng)液倒入水中，然后用5％碳酸鈉水溶液中和。傾析，然后用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥然后蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用DCM洗脫得到19.46g在庚烷中結(jié)晶的目的化合物m.p.＝92-93℃。D)5-(環(huán)己基甲硫基)-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-(2，5-二甲基吡咯-1-基)噻唑?qū)?.28g以上步驟的化合物的80ml無(wú)水THF溶液冷卻至-30℃，然后用8ml1.6M正丁基鋰的己烷溶液處理。-30℃下30分鐘后，加入650mg硫華。將混合物升溫至室溫，加入3.4g溶于10ml無(wú)水THF的環(huán)己基甲醇甲苯磺酸酯并將該混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)液倒入水中并用乙醚萃取，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物用硅膠H進(jìn)行色譜提純，用甲苯洗脫。得到1.1g目的化合物m.p.＝117-118℃。E)2-氨基-5-環(huán)己基甲硫基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)噻唑?qū)?.1g以上步驟的化合物、30ml乙醇、4.5ml水和3.7g鹽酸羥胺的混合物加熱回流36小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于5％碳酸鈉水溶液中并用DCM萃取，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，然后將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用DCM/乙酸乙酯(70/30；v/v)洗脫。得到0.78g目的化合物m.p.＝111-112℃。制備例1.82-氨基-5-環(huán)庚基乙基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)噻唑A)4-環(huán)庚亞基-2-丁烯酸乙酯將6.7ml4-(二乙氧基磷?；?-2-丁烯酸乙酯溶于7ml二甲氧基乙烷，然后將溶液倒入1.3g60％氫化鈉的40ml二甲氧基乙烷溶液中。攪拌45分鐘后，將混合物冷卻至10℃，然后滴加3.2ml環(huán)庚酮并將混合物升溫至室溫。攪拌4小時(shí)后，將混合物倒入冷水中然后用乙醚萃取，將萃取液干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用DCM洗脫。得到1.9g目的化合物。B)4-環(huán)庚基丁酸乙酯將以上步驟的全部化合物于室溫和常壓下在20ml乙醇中、在190mg10％Pd/C存在下氫化。得到1.9g目的化合物。C)4-環(huán)庚基丁酸將1.9g以上步驟的化合物和755mg氫氧化鈉置于20ml甲醇和5ml水中，室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將其真空干燥得到1.5g目的化合物。D)4-環(huán)庚基-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)丁-1-酮將1.5g以上步驟的化合物和1滴DMF的20mlDCM溶液冷卻至0℃，加入0.71ml草酰氯，然后將混合物升溫至室溫。攪拌3小時(shí)后，加入1.2g冷卻至4℃的2，5-二甲氧基甲苯，然后分批加入1.2gAlCl3。將混合物于4℃攪拌1.5小時(shí)，然后室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)液倒入稀鹽酸溶液中，傾析，用乙醚萃取。合并有機(jī)相，用1N氫氧化鈉洗滌然后濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/戊烷(30/70；v/v)洗脫得到2.19g目的化合物。E)2-氨基-5-環(huán)庚基乙基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)噻唑?qū)?.1g以上步驟的化合物溶于25mlTHF并于5分鐘內(nèi)加入2.47gPTT。攪拌5小時(shí)后，濾出沉淀并用THF洗滌，然后將有機(jī)相濃縮，將殘余物溶于30ml乙醇中，加入0.5g硫脲并加熱回流48小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮，殘余物溶于10％碳酸鈉溶液中并用乙醚萃取，然后將有機(jī)相洗滌，干燥并濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/戊烷(70/30；v/v)洗脫。制備例1.92-氨基-5-((4，4-二甲基環(huán)己基)乙基)-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)噻唑A)4，4-二甲基環(huán)己酮將6.7g4，4-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮和2g10％Pd/C加入到65ml乙酸乙酯中并將該混合物在室溫和常壓下氫化，直至吸附理論體積氫氣為止。濾除催化劑，然后將濾液濃縮得到6.3g目的產(chǎn)物。B)2-氨基-5-[(4，4-二甲基環(huán)己基)乙基]-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)噻唑按照以上制備例中描述的方法，依次進(jìn)行步驟A)、B)、C)、D)和E)得到目的產(chǎn)物m.p.＝136-138℃。制備例1.102-氨基-5-環(huán)戊基乙基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)噻唑按照以上兩個(gè)制備例描述的方法進(jìn)行該過(guò)程得到目的化合物m.p.＝80℃。制備例1.112-氨基-5-環(huán)己基乙基-4-(2，5-二甲氧基-4-乙基苯基)噻唑A)1-(2，5-二甲氧基苯基)乙烷-1-酮5℃及氮?dú)夥障?，?9.3gAlCl3置于200ml四氯化碳中并加入11.36g乙酰氯，然后分批加入20g1，4-二甲氧基苯。于5℃攪拌3小時(shí)后，將混合物倒入冰冷的稀鹽酸溶液中。分出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用DCM/庚烷混合物(50/50；v/v)洗脫得到24.71g目的產(chǎn)物。B)1，4-二甲氧基-2-乙基苯制備300g鋅粉和40g氯化汞的混合物并于80℃將其加入到24g以上步驟的化合物在400ml苯和100ml濃鹽酸中的溶液中。于80℃攪拌2小時(shí)后，過(guò)濾，分出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，進(jìn)行硅膠色譜提純，用DCM/庚烷混合物(50/50；v/v)洗脫得到8.6g目的產(chǎn)物。C)2-氨基-5-環(huán)己基乙基-4-(2，5-二甲氧基-4-乙基苯基)噻唑按照制備例1.3中描述的方法進(jìn)行反應(yīng)得到目的產(chǎn)物m.p.＝88℃。制備例1.122-氨基-5-環(huán)戊基甲硫基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)噻唑A)5-(環(huán)戊基甲硫基)-2-(2，5-二甲基吡咯-1-基)-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)噻唑制備3.28g制備例1.7中步驟C制得的4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-(2，5-二甲基吡咯-1-基)噻唑的80mlTHF溶液并將該溶液冷卻至-30℃。滴加溶于10mlTHF的8ml1.6M正丁基鋰的己烷溶液并將該混合物攪拌30分鐘，使溫度上升至0℃。將混合物冷卻至-30℃并加入0.65g硫華。將溫度恢復(fù)至0℃，然后加入3.5g環(huán)戊基甲基對(duì)甲苯磺酸酯的3mlTHF溶液。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物倒入冰冷的水中并用乙醚萃取，然后將萃取液用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物用硅膠H進(jìn)行色譜分離，用甲苯洗脫得到0.47g目的產(chǎn)物m.p.＝107.5-108.5℃。B)2-氨基-5-環(huán)戊基甲硫基-4-(2，5-二甲氧基-4-乙基苯基)噻唑?qū)?.47g以上步驟的化合物和2g鹽酸羥胺在20ml乙醇和3ml水中混合并回流48小時(shí)。蒸除溶劑后，將殘余物溶于5％碳酸鈉溶液中，用DCM萃取，將萃取液用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用DCM/乙酸乙酯(80/20；v/v)洗脫。得到0.32g目的化合物m.p.＝88-89℃。制備例1.132-氨基-5-環(huán)己基乙基-4-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)噻唑A)5-環(huán)己基乙基-2-(2，5-二甲基吡咯-1-基)-4-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)噻唑-30℃下，將10ml1.6M正丁基鋰的己烷溶液加入到4.27g2-(2，5-二甲基吡咯-1-基)-4-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)噻唑中并將該混合物于-30℃攪拌30分鐘。于-45℃加入4.2g環(huán)己基乙醇三氟甲磺酸酯，然后將該混合物升溫至0℃，加入水，將混合物用乙醚萃取，將萃取液干燥并蒸發(fā)。將形成的膠狀物進(jìn)行硅膠色譜提純，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(1/1；v/v)洗脫。得到0.52g無(wú)色膠狀目的化合物。B)2-氨基-5-環(huán)己基乙基-4-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)噻唑?qū)?.4g以上步驟的化合物在0.93g鹽酸羥胺存在下在5ml乙醇和2ml水中加熱回流過(guò)夜。將混合物倒入飽和碳酸鈉水溶液中并用乙酸乙酯萃取，將萃取液干燥然后蒸發(fā)。將形成的膠狀物進(jìn)行硅膠色譜提純，用DCM/甲醇(100/3；v/v)洗脫。得到0.25g淡棕色油狀目的化合物。制備例1.142-氨基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-5-(5，5-二甲基己基)噻唑A)(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-7，7-二甲基辛-1-酮將1g7，7-二甲基辛酸溶于20ml冷卻至0℃的DCM，加入0.57ml草酰氯并將混合物于0℃攪拌1小時(shí)，然后室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入0.93ml2，5-二甲氧基甲苯和1滴DMF，將混合物冷卻至0℃，加入940mgAlCl3并將混合物于0℃攪拌1小時(shí)，然后室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將其倒入10％鹽酸溶液中并用乙醚萃取，然后將合并的有機(jī)相用2N氫氧化鈉洗滌，干燥并濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用DCM/戊烷(85/15；v/v)洗脫得到1.05g目的化合物。B)2-氨基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-5-(5，5-二甲基己基)噻唑?qū)?.05g以上步驟的化合物溶于15mlTHF，然后加入1.29gPTT并將該混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。除去形成的沉淀并將濾液濃縮。將殘余物溶于15ml乙醇中，加入260mg硫脲并將該混合物加熱回流過(guò)夜。第二天，將混合物用乙醚萃取并將萃取液用水、1N氫氧化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/戊烷(75/25；v/v)洗脫。得到1.12g目的化合物。按照制備例1.1和1.2中描述的方法，制得下表1中所述的化合物。表1制備例1.292-氨基-5-環(huán)己基乙基-4-(2，6-二甲氧基-4-異丙基苯基)噻唑A)1-異丙烯基-2，4-二甲氧基苯將10.57g1-(2，4-二甲氧基苯基)乙酮在氮?dú)夥障氯苡?00ml乙醚和50mlTHF。于-50℃下加入55ml1.6M甲基鋰的乙醚溶液并將混合物在-60℃至-40℃下攪拌2小時(shí)，然后在-40℃至0℃攪拌30分鐘，然后室溫?cái)嚢?小時(shí)。將其冷卻至0℃并加入70ml2N鹽酸。傾析后，用乙醚萃取并將有機(jī)相用硫酸鈉干燥。濃縮后溶于150mlTHF中并加入75ml2N鹽酸。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入100ml水并用乙醚萃取。將有機(jī)相用碳酸鈉和水洗滌，然后用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用DCM/戊烷混合物(70/30，然后60/40)洗脫。得到5g油狀目的化合物。B)1-異丙基-2，4-二甲氧基苯將4.96g以上步驟的化合物溶于100ml甲醇，加入0.2g10％Pd/C并將該混合物在室溫和常壓下氫化。濾除催化劑并將濾液真空濃縮得到4.2g油狀目的化合物。C)2-氨基-5-環(huán)己基乙基-4-(2，6-二甲氧基-4-異丙基苯基)噻唑按照以上描述的方法進(jìn)行反應(yīng)。將1-異丙基-2，4-二甲氧基苯用4-環(huán)己基丁酰氯在氯化鋁存在下處理，然后與PTT反應(yīng)完成酮的溴化，然后將該產(chǎn)物與硫脲反應(yīng)得到目的產(chǎn)物m.p.＝143℃。B-式R’3COOH的2-吲哚-甲酸衍生物的制備其中R’8是R8的前體，R9、R10、R11、R12和R13如以上式(I)中所定義。制備例2.11-(甲氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸A)2-吲哚甲酸芐酯室溫下，將10.32g2-吲哚甲酸的70mlTHF溶液置于三頸燒瓶中，加入10.38g羰基二咪唑，氣體逸出停止后，加入7.62g芐醇。加熱回流5小時(shí)后，將混合物倒入水中并用DCM萃取，然后將萃取液干燥并濃縮。將形成的結(jié)晶用異丙醇洗滌得到13.62g目的化合物m.p.＝136℃。B)1-(甲氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸芐酯將2.85g氫化鈉的50％油分散液和10mlDMF置于三頸燒瓶中并通入氮?dú)?。加?3.58g以上步驟的化合物的50mlDMF溶液，然后緩慢加入9.09g溴乙酸甲酯。室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后，將混合物倒在冰上并用乙酸乙酯萃取，然后將萃取液用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)；將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用甲苯/乙酸乙酯混合物(95/5；v/v)洗脫。得到6.84g目的化合物，該產(chǎn)物在乙醇/戊烷混合物中形成結(jié)晶m.p.＝94℃。C)1-(甲氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸將6.84g以上步驟的產(chǎn)物與80mlDMF、80ml乙醇和100mg5％Pd/C混合并將該混合物在劇烈攪拌下氫化8小時(shí)。濾除催化劑，將濾液蒸發(fā)至干，然后將產(chǎn)物用乙醇/石油醚混合物結(jié)晶。得到4.30g目的化合物m.p.＝190℃。制備例2.21-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸A)1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸芐酯將50.25g2-吲哚甲酸芐酯(制備例2.1，步驟A)溶于140ml無(wú)水DMF，然后在干燥氮?dú)饬飨掠?0分鐘內(nèi)加入溶于100mlDMF的6.6g氫化鈉的80％油溶液。將反應(yīng)液室溫?cái)嚢?0分鐘，然后用冰浴冷卻并滴加42.91ml溴乙酸叔丁酯。室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后，蒸除DMF并將殘余物溶入DCM中，然后加入水。攪拌后，傾析，將水相用DCM萃取兩次；將合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。過(guò)濾并蒸發(fā)后，將殘余物加入100ml乙醚和100ml庚烷的混合物中。攪拌2小時(shí)后，濾出形成的結(jié)晶，用50ml庚烷/乙醚混合物(70/30；v/v)洗滌然后在烤箱中干燥。得到58g目的產(chǎn)物m.p.＝95-96℃。B)1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸將58g以上步驟的芐酯溶于150ml乙醇和150mlDMF；在氮?dú)饬飨录尤?g5％Pd/C并將反應(yīng)液在常壓下氫化。將混合物用硅藻土過(guò)濾，蒸除溶劑并將殘余物加入水中。研制后，將形成的固體用水洗滌，然后溶于1升乙酸乙酯中。將該有機(jī)相用水洗滌兩次，然后用硫酸鈉干燥。將溶液過(guò)濾并蒸發(fā)；將形成的固體在100ml庚烷/乙醚混合物(50/50；v/v)存在下研制。再次濾出固體并在烤箱中干燥得到39.6g白色固狀目的化合物m.p.＝156-157℃。制備例2.35-甲基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸A)5-甲基-2-吲哚甲酸芐酯將2.43g5-甲基-2-吲哚甲酸溶于15mlDMF；加入2.11gDBU，然后將該混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。滴加2.61g芐基溴并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該混合物真空濃縮并將殘余物加入乙酸乙酯中，依次用水、飽和碳酸鈉溶液、硫酸鹽緩沖液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將其用硫酸鈉干燥然后濃縮。將殘余物用戊烷結(jié)晶得到3.3g目的化合物m.p.＝150-152℃。B)5-甲基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸芐酯將3.26g以上步驟得到的化合物溶于30mlDMF并于氮?dú)夥障路峙尤?.65g氫化鈉的50％油分散液。室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，于80℃下滴加2.64g溴乙酸叔丁酯，然后將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物真空濃縮，將殘余物加入150ml硫酸鹽緩沖液中然后用乙酸乙酯萃取，將萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。得到3.53g目的化合物，在戊烷中形成結(jié)晶m.p.＝80-82℃。C)5-甲基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸將3.47g以上步驟得到的化合物溶于30ml無(wú)水乙醇和15mlDMF，氮?dú)夥障拢尤?.3g10％Pd/C，然后將該混合物在室溫和常壓下氫化。濾除催化劑，然后將濾液真空濃縮得到2.86g目的化合物，將其用戊烷結(jié)晶m.p.＝174-176℃。制備例2.44-甲氧基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸A)4-甲氧基-2-吲哚甲酸芐酯將2.65g4-甲氧基-2-吲哚甲酸溶于15mlDMF；加入2.11gDBU，然后將該混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。室溫下滴加2.61g芐基溴并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該混合物真空濃縮并將殘余物加入乙酸乙酯中，依次用水、飽和碳酸鈉溶液、硫酸鹽緩沖液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將溶液用硫酸鈉干燥然后濃縮。得到3.57g目的化合物，該產(chǎn)物在戊烷中形成結(jié)晶m.p.＝162-164℃。B)4-甲氧基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸芐酯將3.3g以上步驟得到的化合物溶于30mlDMF并于氮?dú)夥障路峙尤?.62g氫化鈉的50％油分散液，然后將混合物室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。室溫下滴加2.52g溴乙酸叔丁酯，然后將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物真空濃縮，將殘余物加入150ml硫酸鹽緩沖液中然后用乙酸乙酯萃取，將萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。得到4.2g目的化合物，該產(chǎn)物在戊烷中形成結(jié)晶m.p.＝96-98℃。C)4-甲氧基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸將4.13g以上步驟得到的化合物溶于30ml無(wú)水乙醇和30mlDMF，加入0.4g10％Pd/C，然后將該混合物在室溫和常壓下氫化。濾除催化劑，然后將濾液濃縮得到2.36g目的化合物，將其用DCM/戊烷混合物結(jié)晶m.p.＝222-224℃。制備例2.55-氯-1-(乙氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸A)5-氯-2-吲哚甲酸叔丁酯將5.52g5-氯-2-吲哚甲酸溶于40mlDMF，于氮?dú)饧笆覝叵录尤?.57g羰基二咪唑，然后將該混合物加熱至40℃并加入4.3gDBU和4.17g叔丁醇。于40℃繼續(xù)加熱3小時(shí)，然后濾除形成的沉淀并將濾液真空濃縮。將殘余物加入乙酸乙酯中，依次用10％碳酸鈉溶液、飽和氯化鈉水溶液和硫酸鹽緩沖液洗滌，然后用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用DCM洗脫得到0.45g目的化合物m.p.＝140-142℃。B)5-氯-1-(乙氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸叔丁酯將0.45g以上步驟得到的化合物溶于15mlDMF，然后于室溫及氮?dú)夥障路峙尤?4mg氫化鈉的50％油分散液。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，室溫滴加0.33g溴乙酸乙酯，然后將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物真空濃縮，將殘余物加入乙酸乙酯中，用硫酸鹽緩沖液洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮得到0.6g油狀目的化合物。C)5-氯-1-(乙氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸將0.6g以上步驟得到的化合物溶于10mlDCM，將該溶液置于冰浴上，加入10mlTFA然后將混合物在冰浴上攪拌4小時(shí)。4℃放置過(guò)夜后，將混合物真空濃縮。將殘余物用戊烷結(jié)晶。干燥后得到0.37g目的化合物m.p.＝198-200℃。制備例2.61-(2-乙氧羰基芐基)-2-吲哚甲酸A)2-吲哚甲酸芐酯該酯可按照與制備例2.1所述不同的另外一種方法制備。將100g2-吲哚甲酸溶于500mlDMF并滴加93mlDBU，然后加入89.7ml芐基溴。室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后，蒸除DMF然后將混合物倒入水中。濾出形成的沉淀，用水洗滌然后加入乙酸乙酯中。將有機(jī)相用5％碳酸鈉溶液和硫酸鹽緩沖液洗滌，然后用硫酸鈉干燥。過(guò)濾后，蒸除溶劑并將產(chǎn)物用乙醚研制，過(guò)濾并干燥。得到133g目的化合物m.p.＝136℃。B)2-溴甲基苯甲酸乙酯光照下，將含有8.2g2-甲基苯甲酸乙酯、10.7gNBS和0.2g過(guò)氧化苯甲酰的混合物在50ml四氯化碳中加熱回流。45分鐘后，將溶液冷卻并濾除形成的琥珀酰亞胺。將有機(jī)相用5％碳酸氫鈉溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。該產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于下一步驟。C)1-(2-乙氧羰基芐基)-2-吲哚甲酸芐酯將12.56g步驟A制備的化合物在氮?dú)夥障氯苡?0mlDMF。分批加入1.81g氫化鈉的80％油分散液，同時(shí)用冰浴將溫度保持在20℃以下。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物用冰浴冷卻至4℃，滴加上-步驟得到的產(chǎn)物的20mlDMF溶液，然后將混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。蒸除DMF，將殘余物加入水/冰混合物中并用乙醚萃取3次，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將產(chǎn)物溶于甲苯并過(guò)濾，將濾液用硅膠H進(jìn)行色譜分離，用甲苯洗脫。得到9g油狀目的產(chǎn)物。D)1-(2-乙氧羰基芐基)-2-吲哚甲酸將以上步驟得到的所有產(chǎn)物按照常規(guī)方法在Pd/C存在下氫化。得到6.13g目的化合物m.p.＝191-192℃。制備例2.71-(甲氧羰基乙基)-2-吲哚甲酸A)1-(2-氰基乙基)-2-吲哚甲酸芐酯將1.6ml氫氧化四烴銨的40％水溶液和4ml丙烯腈在40ml二噁烷中混合，然后在攪拌下加入9.44g2-吲哚甲酸芐酯。將混合物于80℃加熱24小時(shí)，然后倒入500ml冰冷的水中。濾出形成的沉淀，加入乙酸乙酯中然后將該溶液用硫酸鈉干燥并濃縮得到10.1g結(jié)晶狀目的化合物m.p.＝98-100℃。B)1-(甲氧羰基乙基)-2-吲哚甲酸芐酯將10.1g以上步驟得到的化合物溶于60mlDCM中并加入12ml甲醇和120ml乙基氯。0℃下72小時(shí)后，濾出形成的亞氨酸酯并將沉淀加入30ml水和乙酸中。將形成的溶液室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入50ml1N鹽酸，將該混合物用乙酸乙酯萃取，將萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮得到9g油狀目的化合物。C)1-(甲氧羰基乙基)-2-吲哚甲酸將9g以上步驟得到的化合物在Pd/C的存在下在乙醇中氫化得到3.95g目的化合物m.p.＝118-120℃。制備例2.81-(叔丁氧羰基甲基)-5-乙基-2-吲哚甲酸A)2-[(4-乙基苯基)亞肼基]丙酸該化合物按照V.Prelog等，Helv.Chem.Acta，1948，31，1178中描述的方法制備。將13.2g4-乙基苯胺溶于150ml濃鹽酸。將該溶液冷卻至0℃，然后在低于或等于5℃的溫度下加入10.6g亞硝酸鈉的40ml水溶液。5分鐘后，于5℃下加入SnCl2·2H2O在75ml濃鹽酸中的溶液，然后將該混合物于0℃攪拌2.5小時(shí)。過(guò)濾并將形成的沉淀用少量5℃的水洗滌，然后將其溶于500ml5℃的水。于10℃下加入9.5ml丙酮酸的50ml水溶液。在冰箱中放置過(guò)夜后，濾出形成的沉淀并將其加入到120ml苯中。將該溶液用硫酸鈉干燥，然后濃縮得到11g目的化合物。B)2-[(4-乙基苯基)亞肼基]丙酸乙酯將11g以上步驟得到的化合物在100ml無(wú)水乙醇和6ml硫酸中加熱回流2小時(shí)。將混合物濃縮至三分之一，然后倒入冰水中并用乙醚萃取，將乙醚萃取液用碳酸鈉洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。將形成的沉淀加入戊烷中然后過(guò)濾得到7.9g目的化合物。C)5-乙基-2-吲哚甲酸乙酯將9.6g對(duì)甲苯磺酸在100苯中加熱回流，然后小心加入7.9g以上步驟的化合物并將形成的混合物加熱回流1.5小時(shí)。濾除不溶物然后將苯溶液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥然后濃縮。殘余物在戊烷中形成沉淀。得到5.4g目的化合物。D)5-乙基-2-吲哚甲酸將5.4g以上步驟的化合物在含有3.4gKOH的50ml乙醇和4ml水中加熱回流3小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮，將殘余物加入水中并用乙醚洗滌，加入濃鹽酸使水相酸化，然后過(guò)濾形成的沉淀得到3.95g目的化合物。E)5-乙基-2-吲哚甲酸芐酯將4g以上步驟的化合物、3.14mlDBU和2.75ml芐基溴在30mlDMF中混合，然后將該混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將反應(yīng)液倒入300ml5℃的水中，濾出形成的沉淀并用5℃的水洗滌，然后用戊烷洗滌。將該沉淀加入300ml乙酸乙酯中，用硫酸鈉干燥并濃縮得到4.93g目的化合物。F)5-乙基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸芐酯將4.93g以上步驟的化合物溶于40mlDMF，分批加入0.78g氫化鈉的60％油分散液然后將混合物于60℃加熱30分鐘。將其冷卻并滴加3.1ml溴乙酸叔丁酯。室溫放置過(guò)夜后，蒸除DMF，將殘余物用乙醚萃取，將乙醚萃取液用水洗滌并用硫酸鈉干燥，然后將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用DCM/戊烷混合物(60/40；v/v)洗脫得到5.2g目的化合物。G)5-乙基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸將5.2g以上步驟的化合物在520mg10％Pd/C存在下、在室溫和常壓下在100ml乙醇和120ml乙酸乙酯中氫化。濾除催化劑并用乙酸乙酯洗滌，然后將濾液濃縮至干得到4g目的化合物。制備例2.91-(叔丁氧羰基甲基)-5-三氟甲基-2-吲哚甲酸A)2-[(4-三氟甲基)苯基亞肼基]丙酸乙酯將19.3g4-三氟甲基苯胺滴加到200ml水和32ml濃鹽酸的混合物中，將該混合物冷卻至-5℃并加入8.3g亞硝酸鈉的20ml水溶液。另外制備98g乙酸鈉水合物(CH3CO2Na·3H2O)和29ml2-甲基-3-氧代丁酸乙酯的125ml乙醇溶液和90g碎冰；將其冷卻至-10℃，加入以上制備的反應(yīng)混合物并將溫度在-10℃保持5分鐘，然后將其升溫至室溫。濾出沉淀，依次用水和戊烷洗滌得到22.5g目的化合物。B)1-(叔丁氧羰基甲基)-5-三氟甲基-2-吲哚甲酸按照上一制備例的步驟C-G中描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，制得目的產(chǎn)物。制備例2.101-(叔丁氧羰基甲基)-4-三氟甲基-2-吲哚甲酸該化合物按照以上制備例描述的方法從3-三氟甲基苯胺制備。制備例2.115-甲基-1-(乙氧羰基丙基)-2-吲哚甲酸A)5-甲基-2-吲哚甲酸乙酯0℃下，將15.4g亞硝酸鈉的4ml水溶液加入到23.57g對(duì)甲苯胺的50ml鹽酸和100ml水溶液中；攪拌20分鐘后，加入18.2g乙酸鈉。在0℃下制備28.8g2-甲基-3-氧代丁酸乙酯的100ml乙醇溶液并將其用11.22g氫氧化鉀的20ml水溶液和200g碎冰處理。加入以上制備的重氮鹽溶液并將混合物于0℃攪拌3小時(shí)。在冰箱中放置過(guò)夜后，將其倒入飽和氯化鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物加入甲苯中，加入16g對(duì)甲苯磺酸并將該混合物加熱回流過(guò)夜，用迪安斯塔克設(shè)備除去水。將反應(yīng)液進(jìn)行硅膠色譜提純，用甲苯洗脫得到12g目的產(chǎn)物m.p.＝133℃。B)5-甲基-2-吲哚甲酸將12g以上步驟得到的酯置于50ml乙醇中并加入3g氫氧化鈉的30ml水溶液。攪拌30分鐘后，蒸除溶劑，將殘余物加入水中，用乙酸乙酯洗滌，然后通過(guò)加入濃鹽酸將水相酸化至pH＝2，將該混合物用乙酸乙酯萃取，將萃取液用硫酸鎂干燥并濃縮得到8.83g目的化合物m.p.＝218℃。C)5-甲基-2-吲哚甲酸芐酯該酯按照常規(guī)方法通過(guò)與芐基溴在DBU存在下反應(yīng)制得m.p.＝141℃。D)5-甲基-1-(乙氧羰基丙基)-2-吲哚甲酸芐酯將0.6g氫化鈉的60％油分散液于氮?dú)夥障轮糜?mlDMF中，加入3g以上步驟的化合物并將混合物攪拌2小時(shí)。于0℃下向反應(yīng)液中加入3.8g碘代丁酸乙酯的10mlDMF溶液。攪拌30分鐘后，蒸除溶劑并將殘余物加入乙酸乙酯中。將其用碳酸鈉溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥并濃縮，得到2.75g油狀目的化合物。E)5-甲基-1-(乙氧羰基丙基)-2-吲哚甲酸將以上步驟得到的全部化合物在室溫和常壓下、在1g10％Pd/C存在下在80ml甲醇和20mlDMF中氫化2小時(shí)。用硅藻土濾除催化劑。蒸除溶劑后，將得到的產(chǎn)物用庚烷研制得到1.54g目的化合物m.p.＝142℃。制備例2.121-(乙氧羰基戊基)-2-吲哚甲酸A)1-(乙氧羰基戊基)-2-吲哚甲酸芐酯將含有3g2-吲哚甲酸芐酯的30ml無(wú)水DMF溶液和500mg氫化鈉的60％油分散液的混合物在氮?dú)夥障聰嚢?小時(shí)。于0℃下加入3g6-溴-己酸乙酯的10mlDMF溶液，然后將混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。蒸除溶劑并將殘余物加入乙酸乙酯中，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物用硅膠H進(jìn)行柱色譜分離，用庚烷/甲苯混合物(50/50；v/v)洗脫得到4.17g目的化合物。B)1-(乙氧羰基戊基)-2-吲哚甲酸將以上步驟得到的全部化合物在室溫和常壓下、在1g5％Pd/C存在下氫化2小時(shí)。用硅藻土濾除催化劑，然后將濾液用硅膠H進(jìn)行色譜分離，用DCM/甲醇混合物(100/3；v/v)洗脫得到2.14g目的化合物m.p.＝62℃。制備例2.135，7-二甲基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸A)5，7-二甲基-2-吲哚甲酸乙酯該酯可通過(guò)3種不同的路線制備?！ぢ肪€1a)2-[(2，4-二甲基苯基)亞肼基]丙酸乙酯將17.11g2，4-二甲基苯胺溶于用280ml水稀釋的36ml濃鹽酸。于0℃下加入10.13g亞硝酸鈉的30ml水溶液。將該混合物于0℃攪拌15分鐘，然后將得到的溶液于0℃下倒入20.5g2-甲基-3-氧代丁酸乙酯的150ml乙醇溶液中。同時(shí)加入31.7g氫氧化鉀的32ml水溶液，然后將該混合物于0℃攪拌15分鐘。將反應(yīng)液用70.6ml2N鹽酸中和，濾出形成的沉淀，用水洗滌然后用乙酸乙酯溶解該沉淀物。將該溶液用硫酸鈉干燥并濃縮。將結(jié)晶狀殘余物加入異丙基醚中然后過(guò)濾得到25.49g目的化合物m.p.＝146℃。b)5，7-二甲基-2-吲哚甲酸乙酯將19g以上步驟得到的產(chǎn)物在190ml甲酸中于75℃加熱3小時(shí)。將反應(yīng)液倒入2.5L冷水中，濾出形成的沉淀并用水洗滌。將沉淀溶于乙酸乙酯，將該溶液用硫酸鈉干燥并濃縮。將結(jié)晶狀殘余物用庚烷洗滌并將得到產(chǎn)物用異丙基醚重結(jié)晶得到8.9g目的化合物m.p.＝141-143℃?！ぢ肪€2a)3-(3，5-二甲基苯基)-2-疊氮基-2-丙烯酸乙酯將5g3，5-二甲基苯甲醛和19.3g疊氮基乙酸乙酯的混合物于-10℃及干燥氮?dú)夥障录尤氲?5ml乙醇和50ml21％乙醇鈉的乙醇溶液的混合物中。將該混合物于-10℃攪拌1小時(shí)，然后在5℃攪拌14.5小時(shí)。將其倒入100ml水中，濾出形成的沉淀并用水洗滌。將沉淀溶于乙醚并將該溶液用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)得到產(chǎn)物，該產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。b)5，7-二甲基-2-吲哚甲酸乙酯將以上步驟的產(chǎn)物的100ml二甲苯溶液滴加到100ml加熱回流的二甲苯中。2小時(shí)后，將反應(yīng)液蒸發(fā)并將結(jié)晶狀的殘余物用戊烷洗滌得到4.2g目的化合物m.p.＝146℃?！ぢ肪€3a)N-(Boc)-2，4，6-三甲基苯胺將36gBoc2O的60ml庚烷溶液加熱回流。滴加20.28g2，4，6-三甲基苯胺并將該混合物加熱回流3小時(shí)。將其冷卻并用硅膠過(guò)濾，用DCM洗脫。將該溶液蒸發(fā)得到33.5g白色結(jié)晶狀目的化合物m.p.＝73-73.5℃。b)5，7-二甲基-2-吲哚甲酸乙酯將4.7g以上步驟的產(chǎn)物的70ml無(wú)水THF溶液在干燥氮?dú)夥障吕鋮s至-40℃。滴加34ml1.3M仲丁基鋰的環(huán)己烷溶液。使混合物在30分鐘內(nèi)升溫至-20℃。將其冷卻至-40℃并將該黃色溶液迅速加入到5.9g草酸乙酯的70ml無(wú)水THF溶液中，然后使其在氮?dú)夥障禄謴?fù)至室溫。2小時(shí)后，將其冷卻至4℃并緩慢加入200mlpH2緩沖液。將該混合物用乙醚萃取兩次，將萃取液用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將油狀殘余物加入100mlTHF和160ml6N鹽酸中。將該混合物于60℃加熱1.5小時(shí)然后冷卻。將其用乙醚萃取，將萃取液用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將產(chǎn)物用硅膠過(guò)濾，用甲苯洗脫得到1.6g目的化合物m.p.140-141℃。B)5，7-二甲基-2-吲哚甲酸將8.7g以上步驟的產(chǎn)物的100ml無(wú)水乙醇溶液和100ml2N氫氧化鈉一起攪拌6天，然后將該混合物加熱回流1小時(shí)。將其冷卻至室溫并加入20ml濃鹽酸。濾出形成的沉淀并用水洗滌。將沉淀溶于乙酸乙酯并將該溶液用硫酸鈉干燥，然后濃縮得到7.15g目的化合物m.p.＝254-256℃。C)5，7-二甲基-2-吲哚甲酸芐酯該酯可通過(guò)兩種不同路線制備?！ぢ肪€1將8.3g以上步驟的產(chǎn)物溶于60mlDMF。加入6.68gDBU并將該混合物室溫?cái)嚢?5分鐘，然后加入8.25g芐基溴并將混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將其真空濃縮并將殘余物加入500ml水中。濾出形成的沉淀并將其溶于乙酸乙酯，然后將有機(jī)溶液用飽和碳酸鈉水溶液、硫酸鹽緩沖液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將形成的溶液用硫酸鈉干燥并濃縮，然后用庚烷洗滌結(jié)晶殘余物。得到11.15g目的化合物；m.p.＝130-131℃?！ぢ肪€2將4.7g以上路線3的步驟a)得到的N-Boc-2，4，6-三甲基苯胺的70mlTHF溶液在干燥氮?dú)夥障吕鋮s至-40℃。滴加34ml1.3M仲丁基鋰的環(huán)己烷溶液并使混合物在30分鐘內(nèi)升溫至-20℃。將其冷卻至-40℃并將該黃色溶液迅速加入到9.53g草酸芐酯的70ml無(wú)水THF溶液中。將該混合物在氮?dú)夥障禄謴?fù)至室溫。2小時(shí)后，將其冷卻至4℃并加入200mlpH2緩沖液。將該混合物用乙醚萃取兩次，將萃取液用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物冷卻至4℃并加入5ml茴香醚、20mlDCM和20mlTFA的混合物。將該混合物恢復(fù)至室溫。3小時(shí)后，將其蒸發(fā)并將殘余物加入水中。將其用乙酸乙酯萃取，傾析并將有機(jī)相用5％碳酸鈉溶液洗滌。將形成的溶液用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，將殘余物用硅膠過(guò)濾，用甲苯洗脫。得到1.24g目的化合物m.p.＝132.5-133.5℃。D)5，7-二甲基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸芐酯將167mg氫化鈉的60％油分散液在氮?dú)夥障录尤氲?0mlDCM中并分批加入1g以上步驟得到的化合物。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入0.7ml溴乙酸叔丁酯的1mlDMF溶液并將該混合物攪拌12小時(shí)。水解過(guò)量氫化鈉，然后將反應(yīng)液濃縮并加入到乙酸乙酯中，將該溶液用水和碳酸鈉溶液洗滌。將得到的溶液蒸發(fā)，然后用硫酸鈉干燥，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用戊烷/DCM(60/40；v/v)洗脫。得到940mg目的化合物m.p.＝115℃。E)5，7-二甲基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸將以上步驟得到的全部化合物在室溫和常壓下、在100mg5％Pd/C存在下在5ml乙醇和20ml乙酸乙酯中氫化。用硅藻土濾除催化劑，然后將濾液蒸發(fā)得到596mg目的化合物m.p.＝210℃。制備例2.13a5，7-二甲基-1-(甲氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸A)5，7-二甲基-1-(甲氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸芐酯將11.03g制備例2.13中步驟C的產(chǎn)物溶于50ml乙腈。加入1.35g芐基三乙基氯化銨、12.39g碳酸鉀和7.55g溴乙酸甲酯。將該混合物加熱回流3小時(shí)，然后加入1.64g碳酸鉀和1.81g溴乙酸甲酯。將混合物繼續(xù)加熱回流3小時(shí)，然后濾除無(wú)機(jī)物。將濾液濃縮然后將殘余物在硅膠H上進(jìn)行色譜分離，用甲苯洗脫。得到9.7g目的化合物m.p.＝91-93℃。B)5，7-二甲基-1-(甲氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸將9.6g以上步驟的產(chǎn)物溶于100mlDMF和l00ml無(wú)水乙醇。在室溫和常壓下加入900mg10％Pd/C和氫。將混合物用Hyflo過(guò)濾，將濾液真空濃縮并將殘余物加入300ml水中。濾出沉淀然后溶于乙酸乙酯中。將溶液用硫酸鈉干燥并濃縮，將殘余物用異丙基醚洗滌并用異丙基醚結(jié)晶。得到6.11g目的化合物m.p.＝221-223℃。制備例2.145，6-二甲基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸A)2，4，5-三甲基苯胺將19.70g2，4，5-三甲基硝基苯溶于500ml乙醇，然后將該溶液在1g5％Pd/C存在下在室溫和常壓下氫化。用硅藻土濾除催化劑然后將反應(yīng)液蒸發(fā)得到15.67g目的化合物。B)N-(Boc)-2，4，5-三甲基苯胺將4lgBoc2O的60ml庚烷溶液回流，然后滴加15.67g以上步驟得到的化合物的20ml乙酸乙酯溶液并繼續(xù)回流3小時(shí)。冷卻后，產(chǎn)物形成結(jié)晶，濾除形成的結(jié)晶得到13.68g目的化合物。將濾液蒸發(fā)，將殘余物加入庚烷中并攪拌；再次過(guò)濾，得到8.35g目的產(chǎn)物的結(jié)晶。共得到22.03g產(chǎn)物m.p.＝109-110℃。C)5，6-二甲基-2-吲哚甲酸乙酯將4.70g以上步驟的產(chǎn)物的70mlTHF溶液在氮?dú)夥障吕鋮s至-40℃并滴加34ml1.3M仲丁基鋰的環(huán)己烷溶液，然后在-40℃下攪拌混合物30分鐘。將反應(yīng)液于-40℃下倒入攪拌中的5.9g草酸乙酯的70mlTHF溶液中并使混合物恢復(fù)至室溫。將其冷卻至0℃并加入100ml水。將該混合物用乙醚萃取(3次)，將萃取液用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，然后將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用DCM洗脫。將得到的固體加入60ml水、60ml12N鹽酸和60mlTHF的混合物中然后于60℃加熱3小時(shí)。冷卻后，將其用乙醚萃取(3次)，將萃取液用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，然后將殘余物用硅膠H進(jìn)行色譜分離，用甲苯洗脫。得到1.37g目的化合物m.p.＝163.5-164.5℃。D)5，6-二甲基-2-吲哚甲酸將以上步驟得到的酯通過(guò)與氫氧化鈉在甲醇中反應(yīng)進(jìn)行水解，然后用濃鹽酸酸化m.p.＝266-266.5℃。E)5，6-二甲基-2-吲哚甲酸芐酯該酯通過(guò)與芐基溴在DBU存在下按照常規(guī)方法反應(yīng)制得m.p.＝172.5-173.5℃。F)5，6-二甲基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸芐酯將1.67g以上步驟的化合物在氮?dú)夥障吕鋮s至4℃并分批加入150mg氫化鈉的60％油分散液。4℃下攪拌30分鐘后，滴加0.7g溶于5mlDMF的溴乙酸叔丁酯。將混合物恢復(fù)至室溫，放置過(guò)夜后，蒸除DMF，將殘余物加入水中并濾出固體，用水洗滌然后加入乙酸乙酯中。將有機(jī)相用水洗滌(2次)，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，然后用70ml庚烷/乙醚(50/20；v/v)研制，過(guò)濾并干燥得到2g白色固狀目的化合物m.p.＝133-134℃。G)5，6-二甲基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸通過(guò)在5％Pd/C存在下進(jìn)行催化氫化得到目的產(chǎn)物m.p.＝240-241℃。制備例2.154，5-二甲氧基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸A)2-疊氮基-3-(2，3-二甲氧基苯基)丙烯酸乙酯用80ml無(wú)水乙醇和2.76g鈉制備乙醇鈉溶液并將該溶液在氮?dú)夥障吕鋮s至-30℃。加入4.99g2，3-二甲氧基苯甲醛和15.5g疊氮基乙酸乙酯然后將該混合物在-20℃至-10℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液倒入含有25ml濃鹽酸的250ml水中。濾出形成的沉淀，用水洗滌然后將其溶于乙醚中。將溶液用硫酸鈉干燥并濃縮得到5.86g目的化合物m.p.＜50℃。B)4，5-二甲氧基-2-吲哚甲酸乙酯將5.85g以上步驟得到的化合物溶于200ml甲苯并將溶液加熱回流7小時(shí)。將其室溫放置2天，然后真空濃縮。將殘余物在硅膠H上進(jìn)行色譜分離，用DCM/甲醇(100/0.6；v/v)洗脫。用戊烷結(jié)晶后，得到2.32g目的化合物m.p.＝129-131℃。然后按照常規(guī)步驟進(jìn)行反應(yīng)以制備如下化合物C)4，5-二甲氧基-2-吲哚甲酸m.p.＝258-260℃。D)4，5-二甲氧基-2-吲哚甲酸芐酯m.p.＝109-111℃。E)4，5-二甲氧基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸芐酯m.p.＝70-72℃。F)4，5-二甲氧基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸m.p.＝206-208℃。制備例2.164，5-二氯-1-(乙氧羰基甲基)-2-吲哚乙酸該化合物按照以上制備例從2，3-二氯苯甲醛制備m.p.＝205-207℃。制備例2.173，5-二甲基-1-(甲氧羰基乙基)-2-吲哚甲酸A)3，5-二甲基-2-吲哚甲酸乙酯將23.57g對(duì)甲苯胺加入120ml水和50ml濃鹽酸的混合物中，然后于0℃下滴加15.4g亞硝酸鈉的40ml水溶液并將該混合物于0℃攪拌20分鐘。于-10℃下將32g2-乙基-3-氧代丁酸乙酯在150ml乙醇和150ml20％氫氧化鈉溶液中的溶液加入到所形成的對(duì)甲苯胺氯化重氮物中。-5℃攪拌30分鐘后，通過(guò)加入稀鹽酸和1L水將混合物酸化至pH＝4。研制時(shí)形成紅色固體，濾出固體然后在40℃烘箱中干燥。將固體加入200ml無(wú)水乙醇和20ml濃硫酸中并將該混合物加熱回流45分鐘。將反應(yīng)液倒入冰水混合物中，過(guò)濾，將沉淀加入乙酸乙酯中，將該溶液用水洗滌并用硫酸鎂干燥。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用DCM/庚烷混合物洗脫m.p.＝118℃。B)3，5-二甲基-2-吲哚甲酸通過(guò)水解上述酯得到該化合物m.p.＝177℃。C)3，5-二甲基-2-吲哚甲酸芐酯通過(guò)上述酸與芐基溴在DBU存在下反應(yīng)得到該化合物m.p.＝91℃。D)3，5-二甲基-1-(2-氰基乙基)-2-吲哚甲酸芐酯按照與化學(xué)會(huì)志(J.Chem.Soc.)(C)，1967，2599-2601所述方法類似的操作方式進(jìn)行吲哚的N-氰基乙基化反應(yīng)。將0.5ml氫氧化四烴銨的40％水溶液和2.2ml丙烯腈加入20ml二噁烷中，然后借助藥刀加入3g以上步驟的化合物，完全溶解后，將溶液于80℃加熱24小時(shí)。將反應(yīng)液蒸發(fā)，將殘余物加入乙酸乙酯中，然后用碳酸鈉溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用庚烷/甲苯(50/50；v/v)洗脫。得到3.2g目的化合物m.p.＝71℃。E)3，5-二甲基-1-(甲氧羰基乙基)-2-吲哚甲酸芐酯將3.2g上一步驟的化合物加入30mlDCM和3.8ml甲醇中，然后加入45ml乙基氯。4℃下2天后，濾出形成的白色固體，用乙醚/庚烷混合物(50/50；v/v)洗滌，然后加入15ml水和15ml乙酸中并于100℃加熱30分鐘。加入50ml水，將混合物用DCM萃取并將萃取液用硫酸鎂干燥得到1.72g油狀目的化合物。F)3，5-二甲基-1-(甲氧羰基乙基)-2-吲哚甲酸將上一步驟得到的全部化合物在200ml90％乙醇中、在300mg5％Pd/C存在下在室溫和常壓下氫化。用硅藻土濾除催化劑然后將濾液在含有少量乙醚的庚烷中研制。得到0.8g目的化合物m.p.＝169℃。制備例2.185-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸A)5-硝基-2-吲哚甲酸將13g5-硝基-2-吲哚甲酸乙酯加入200ml乙醇中并將該溶液用15g30％氫氧化鈉溶液處理12小時(shí)。蒸除溶劑后，將殘余物用濃鹽酸酸化然后過(guò)濾得到10.8g目的化合物。B)5-硝基-2-吲哚甲酸芐酯該化合物通過(guò)與芐基溴在DBU存在下反應(yīng)制得m.p.＝192℃。C)5-硝基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸芐酯該化合物通過(guò)與氫化鈉反應(yīng)，然后與溴乙酸叔丁酯反應(yīng)制得m.p.＝112℃。D)5-氨基-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸將16g上一步驟的化合物在200mlDMF中、在室溫和常壓下、在200mg5％Pd/C存在下氫化。用硅藻土濾除催化劑，蒸除溶劑并將殘余物在少量DCM中研制得到10.1g目的化合物m.p.＝128℃。E)5-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚甲酸將2g上一步驟得到的化合物加入含有30ml二噁烷、30ml水和1ml三乙胺的溶液中，然后在80℃下滴加2gBoc2O的10ml二噁烷溶液。當(dāng)二氧化碳?xì)怏w逸出停止后，蒸除溶劑并將殘余物加入乙酸乙酯中。將該溶液用pH2的緩沖液洗滌，然后用硫酸鎂干燥得到2.44g目的化合物m.p.＞300℃。按照以上描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，制得下表中所述的2-吲哚甲酸衍生物。表2</tables>C-式R’3COOH的吡咯并吡啶甲酸衍生物的制備其中R’8是R8的前體，基團(tuán)X1、X2、X3和X4如以上式(I)所定義。制備例3.11-叔丁氧羰基甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸A)1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸芐酯-40℃及氮?dú)夥障拢瑢?0ml1.7M叔丁基鋰的戊烷溶液加入到5g4-(N-Boc-氨基)-3-甲基吡啶中。于-40℃攪拌1小時(shí)后，將形成的鋰化衍生物于-40℃加入到12.9g草酸芐酯的100mlTHF溶液中。將混合物恢復(fù)至0℃，攪拌2小時(shí)，然后加入25ml6N鹽酸并將該混合物于50℃加熱1.5小時(shí)。通過(guò)加入1N氫氧化鈉將pH調(diào)至9，然后將該混合物用乙酸乙酯萃取，將萃取液干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用DCM/甲醇(100/3；v/v)洗脫得到2.7g目的化合物。B)1-叔丁氧羰基甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸芐酯將0.29g氫化鈉的60％油分散液于氮?dú)夥障录尤氲?0mlDMF中，然后于10℃下加入1.7g以上步驟得到的化合物。攪拌45分鐘后，加入1.43g溴乙酸叔丁酯。將混合物恢復(fù)至室溫并攪拌5小時(shí)，然后將反應(yīng)液倒入水中并用乙醚萃取，將萃取液干燥并蒸發(fā)。將得到的黃色油進(jìn)行硅膠色譜提純，用DCM/甲醇(100/3；v/v)洗脫，合并含有產(chǎn)物的餾份并將其再次進(jìn)行硅膠色譜提純，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(1/1；v/v)洗脫。得到1g黃色結(jié)晶m.p.＝94℃。C)1-叔丁氧羰基甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸將1g上一步驟得到的化合物在170mg10％Pd/C存在下于室溫和常壓下催化氫化4小時(shí)。將形成的沉淀溶于DMF，然后用硅藻土濾除Pd/C，將濾液蒸發(fā)至干并將結(jié)晶用乙醚洗滌得到0.39g目的化合物m.p.＝265℃。制備例3.21-叔丁氧羰基甲基-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸A)5-(N-Boc-氨基)-2-甲氧基-4-甲基吡啶氮?dú)夥障?，?1.7ml1.6M正丁基鋰的己烷溶液和7.7gTMEDA于-60℃下加入到5g5-(N-Boc-氨基)-2-甲氧基吡啶中。反應(yīng)液變?yōu)辄S色。將混合物攪拌4小時(shí)，使溫度上升至-10℃，形成淺黃色沉淀。將該混合物再次冷卻至-40℃然后加入4.7g碘甲烷。將反應(yīng)液升溫至室溫然后將其倒入水中并用乙酸乙酯萃取，將萃取液干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(85/15；v/v)洗脫。B)5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸芐酯-60℃及氮?dú)夥障?，?3.8ml1.6M正丁基鋰的己烷溶液加入到2.4g上一步驟的化合物中。將混合物升溫至-20℃并攪拌30分鐘。將形成的鋰化衍生物加入到5.4g草酸芐酯中并將該混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。將其倒入水中并用乙酸乙酯萃取，然后將萃取液干燥并蒸發(fā)。將殘余物加入100mlTHF中，然后加入30ml6N鹽酸并將該混合物于50℃加熱1.5小時(shí)。通過(guò)加入1N鹽酸將pH值調(diào)至6，將該混合物用DCM萃取并將萃取液干燥然后蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用DCM/甲醇(100/2.5；v/v)洗脫。得到0.9g目的化合物m.p.＝182℃。C)1-叔丁氧羰基甲基-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸芐酯5℃下，將0.9g上一步驟得到的化合物加入到0.14g氫化鈉60％油分散液的10mlDMF溶液中，將該化合物攪拌15分鐘然后室溫下加入0.68g溴乙酸叔丁酯。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物倒入水中并用乙醚萃取，將萃取液干燥然后蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用DCM/乙酸乙酯(100/1；v/v)洗脫。得到1.2g目的化合物；m.p.＝110℃。D)1-叔丁氧羰基甲基-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸將1.2g上一步驟得到的化合物溶于乙醇/DMF混合物，將其在120mg10％Pd/C存在下室溫和常壓氫化3小時(shí)。用硅藻土濾除Pd/C，將濾液蒸發(fā)至干并將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用DCM/甲醇(100/3；v/v)洗脫。得到0.41g白色泡沫狀目的化合物。制備例3.31-叔丁氧羰基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸A)1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯氮?dú)夥障拢瑢?0ml正丁基鋰于低于5℃的溫度下加入到5g2-(N-Boc)-氨基-3-甲基吡啶的100mlTHF溶液中。于0℃攪拌1小時(shí)后，將形成的鋰化衍生物于-3℃加入到7g草酸乙酯的50mlTHF溶液中。將反應(yīng)液升溫至室溫，然后緩慢倒入25ml0℃的6N鹽酸中，同時(shí)保持溫度低于10℃。將該混合物于50℃加熱2小時(shí)，通過(guò)加入1N氫氧化鈉將pH調(diào)至3。然后將該混合物用乙醚萃取，將有機(jī)相加入碳酸鉀溶液中，然后干燥并蒸發(fā)得到1.8g白色晶狀目的化合物m.p.＝162℃。B)1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸將含有2.4g上一步驟得到的化合物和2.5g氫氧化鈉的混合物在乙醇/水(20/20，v/v)混合物中攪拌3小時(shí)。濾出形成的沉淀并將其溶于水。用乙酸酸化至pH＝4，形成白色沉淀，將其用水洗滌然后干燥得到1.3g目的化合物m.p.＞260℃。C)1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸芐酯將含有1.3g上一步驟得到的化合物、1.22gDBU和1.37g芐基溴的混合物的30mlDMF溶液室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸除溶劑后，將殘余物加入DCM和水中，然后用pH＝2的緩沖溶液萃取。將形成的溶液干燥并蒸發(fā)，將形成的結(jié)晶用庚烷洗滌得到1.5g目的化合物m.p.＝176℃。D)1-叔丁氧羰基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸芐酯該化合物通過(guò)按照上一制備例中步驟C進(jìn)行操作制得。E)1-叔丁氧羰基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸該化合物通過(guò)在Pd/C存在下氫化制得m.p.＝104℃。實(shí)施例12-(5-環(huán)己基乙基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-噻唑基氨基甲?；?-5-甲基-1-吲哚乙酸三氟乙酸A)2-(5-環(huán)己基乙基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-噻唑基氨基甲?；?-5-甲基-1-吲哚乙酸叔丁酯將0.505g制備例1.1的化合物、0.45g制備例2.3的化合物、0.75gBOP和0.17g三乙胺在2mlDMF中混合。室溫?cái)嚢?1天后，將混合物倒入150ml硫酸鹽緩沖液中。濾出形成的沉淀，用水洗滌，然后將其溶于DCM中，將溶液用硫酸鈉干燥然后濃縮。將殘余物用硅膠H進(jìn)行色譜分離，用DCM/乙酸乙酯混合物(100/1；v/v)洗脫得到0.41g目的化合物。B)2-(5-環(huán)己基乙基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-噻唑基氨基甲酰基)-5-甲基-1-吲哚乙酸三氟乙酸將0.41g上一步驟的化合物溶于15mlTFA。10℃下攪拌4小時(shí)后，將混合物真空濃縮。將殘余物加入250ml水中，然后室溫?cái)嚢?小時(shí)。濾出形成的白色沉淀然后干燥得到0.37g目的產(chǎn)物m.p.＝140℃。實(shí)施例1a2-(5-環(huán)己基乙基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-噻唑基氨基甲?；?-5-甲基-1-吲哚乙酸鈉三氟乙酸鈉將0.47g實(shí)施例1得到的化合物在200ml無(wú)水乙醇中的懸浮液加熱回流，加入0.68ml2N氫氧化鈉溶液并將混合物回流攪拌10分鐘。將其真空濃縮，將殘余物加入乙醚中，濾出形成的晶狀產(chǎn)物并用乙醚洗滌。得到0.36g目的產(chǎn)物m.p.＝170℃。實(shí)施例22-(5-環(huán)己基乙基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-噻唑基氨基甲酰基)-4-甲氧基-1-吲哚乙酸鹽酸A)2-(5-環(huán)己基乙基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-噻唑基氨基甲酰基)-4-甲氧基-1-吲哚乙酸叔丁酯將0.505g制備例1.1的化合物、0.47g制備例2.4的化合物、0.75gBOP和0.17g三乙胺在2mlDMF中混合。室溫?cái)嚢?天后，加入50ml硫酸鹽緩沖液。將形成的沉淀溶于DCM中，用硫酸鈉干燥然后濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用DCM/乙酸乙酯(100/2；v/v)洗脫得到0.9g油狀目的產(chǎn)物。B)2-(5-環(huán)己基乙基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-噻唑基氨基甲酰基)-4-甲氧基-1-吲哚乙酸鹽酸將0.9g上一步驟的化合物溶于10mlDCM，然后于10℃下加入10mlTFA，將混合物于10℃下攪拌4小時(shí)。將混合物真空濃縮，將殘余物加入100ml乙醚中并將形成的溶液用25ml2N氫氧化鈉萃取兩次。將水相用55ml2N鹽酸酸化，然后濾出形成的沉淀。將其用水洗滌然后干燥得到0.68g目的化合物m.p.＝150℃。實(shí)施例32-((5-環(huán)己基乙基)-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-噻唑基氨基甲?；?-1-吲哚乙酸鈉A)2-((5-環(huán)己基乙基)-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-噻唑基氨基甲酰基)-1-吲哚乙酸甲酯將0.976g制備例1.1的化合物、0.7g1-甲氧羰基甲基-2-吲哚甲酸(制備例2.1)、1.44gBOP和0.33g三乙胺在30mlDCM中混合。室溫?cái)嚢?天后，加入30ml硫酸鹽緩沖液，傾析，將有機(jī)相用硫酸鈉干燥然后濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用DCM/甲醇(100/0.2；v/v)洗脫。得到1.52g目的化合物m.p.＝144-146℃。B)2-((5-環(huán)己基乙基)-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-噻唑基氨基甲酰基)-1-吲哚乙酸鈉將0.5g上一步驟的化合物溶于30ml二噁烷，然后加入10ml2-丙醇和0.9g30％氫氧化鈉。室溫?cái)嚢?5小時(shí)后，蒸除溶劑。將殘余物加入異丙醇中，濾出形成的結(jié)晶，用異丙醇和乙醚洗滌，然后在烤箱中干燥。得到0.46g目的化合物m.p.＞350℃。鈉鹽與1摩爾氫氧化鈉形成結(jié)晶。實(shí)施例42-((5-環(huán)己基乙基)-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-噻唑基氨基甲酰基)-1-吲哚乙酸將0.7g制備例1.1的化合物、0.53g1-叔丁氧羰基甲基-2-吲哚甲酸(制備例2.2)、0.85gBOP和0.25ml三乙胺在3mlDMF中混合。室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后，加入硫酸鹽緩沖液。濾出形成的結(jié)晶并加入DCM中。將有機(jī)相用硫酸鹽緩沖液洗滌，然后用碳酸鈉溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用DCM/乙酸乙酯混合物(100/1；v/v)洗脫。將得到的產(chǎn)物加入10mlTFA中并攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物加入水和碳酸鈉溶液中，然后加入濃鹽酸至pH＝5為止。將混合物用DCM萃取然后用硫酸鎂干燥得到0.42g目的化合物m.p.＝198℃。實(shí)施例52-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)-2-噻唑基氨基甲酰基)-5，7-二甲基-1-吲哚乙酸三氟乙酸A2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-環(huán)己基乙基-2-噻唑基氨基甲?；?-5，7-二甲基-1-吲哚乙酸叔丁酯將250mg制備例2.13的化合物、314mg制備例1.4的化合物、0.34mg三乙胺和365mgBOP在10mlDCM中混合并將該混合物室溫?cái)嚢?天。將其用乙醚萃取，將萃取液用水和飽和硫酸氫鉀溶液洗滌，蒸除溶劑后用硫酸鈉干燥。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用DCM/乙酸乙酯(30/20；v/v)洗脫。得到218mg目的化合物。B)2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-環(huán)己基乙基-2-噻唑基氨基甲?；?-5，7-二甲基-1-吲哚乙酸三氟乙酸將218mg上一步驟的化合物與2.5mlTFA在6mlDCM中混合并將該混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮，將殘余物加入乙醚中，濾出形成的沉淀得到160mg目的化合物m.p.＝173℃。實(shí)施例5a2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-環(huán)己基乙基-2-噻唑基氨基甲酰基)-5，7-二甲基-1-吲哚乙酸鉀三水合物A2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-環(huán)己基乙基-2-噻唑基氨基甲?；?-5，7-二甲基-1-吲哚乙酸甲酯將5.9g制備例2.13a的化合物、7.82g制備例1.4的化合物、2.5g三乙胺和10.9gBOP在35mlDMF中混合并將該混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將其倒入2L硫酸鹽緩沖液中，濾出形成的沉淀并用水洗滌。將沉淀溶于400ml乙酸乙酯，依次用250ml飽和碳酸鈉溶液(兩次)、150ml硫酸鹽緩沖液和150ml飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物(98/2；v/v)洗脫。將得到的結(jié)晶用異丙基醚洗滌。得到11.6g目的產(chǎn)物m.p.＝202℃。B)2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-環(huán)己基乙基-2-噻唑基氨基甲?；?-5，7-二甲基-1-吲哚乙酸鉀三水合物將2g上一步驟得到的產(chǎn)物、1.33g碳酸鉀的混合物在4.6ml水和8ml正丁醇中于90℃加熱9小時(shí)。冷卻至室溫后，加入水，濾出形成的沉淀，用水(3×50ml)洗滌，然后用乙醚(3×200ml)洗滌并真空干燥。得到1.2g目的產(chǎn)物m.p.＝250℃。實(shí)施例5h2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-環(huán)己基乙基-2-噻唑基氨基甲酰基)-5，7-二甲基-1-吲哚乙酸將由4g實(shí)施例5a中步驟A得到的化合物、2.65g碳酸鉀的9.2ml水溶液和16ml正丁醇形成的混合物于90℃加熱12小時(shí)。冷卻至室溫后，加入19.2ml2N鹽酸。將形成的白色沉淀用3×200ml水洗滌，然后用3×200ml乙醚洗滌。得到3.1g目的產(chǎn)物m.p.＝241℃。實(shí)施例5c2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-環(huán)己基乙基-2-噻唑基氨基甲?；?-5，7-二甲基-1-吲哚乙酸鈉倍半水合物m.p.＝200℃。實(shí)施例6和72-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-環(huán)己基乙基-2-噻唑基氨基甲?；?-1-吲哚乙酸鈉和2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-環(huán)己基乙基-2-噻唑基氨基甲?；?-1-吲哚乙酸按照實(shí)施例3步驟A描述的方法，用制備例1.4和2.1的化合物作為原料制備2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(環(huán)己基乙基)-2-噻唑基氨基甲酰基)-1-吲哚乙酸甲酯m.p.＝145℃(步驟A)。按照其步驟B制備目的化合物的鈉鹽(實(shí)施例6)，該鈉鹽與l摩爾氫氧化鈉形成結(jié)晶m.p.＝252℃。將2ml2N氫氧化鈉加入到0.7g步驟A得到的酯的30ml甲醇懸浮液中。將形成的溶液放置18小時(shí)后蒸除甲醇。將殘余物加入水中，然后通過(guò)加入濃鹽酸酸化至pH＝2。攪拌1小時(shí)后，濾出形成的沉淀，用水洗滌并在烤箱中干燥。得到0.63g目的酸(實(shí)施例7)m.p.＝213℃。實(shí)施例82-(5-環(huán)己基乙基-4-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-2-噻唑基氨基甲?；?-1-吲哚己酸將0.88g制備例1.4的化合物、0.7g制備例2.12的化合物、1.2gBOP和0.32ml三乙胺加入3mlDMF中并攪拌過(guò)夜。加入硫酸鹽緩沖液；濾出形成的沉淀并加入乙酸乙酯中。將該溶液用硫酸鹽緩沖液洗滌，然后用碳酸鈉溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。將殘余物用硅膠H進(jìn)行色譜分離，用DCM/乙酸乙酯混合物(100/2；v/v)洗脫。將得到的產(chǎn)物用10ml乙醇和2ml4N氫氧化鈉皂化。蒸除溶劑并將殘余物加入水中，然后通過(guò)加入濃鹽酸酸化至pH＝2。濾出形成的沉淀得到1.21g目的化合物m.p.＝121℃。實(shí)施例92-(5-環(huán)己基乙基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-噻唑基氨基甲酰基)-1-吲哚丁酸將0.6g制備例2.21的化合物、0.75g制備例1.1的化合物、1gBOP和0.3ml三乙胺的混合物在3mlDMF中攪拌4小時(shí)。加入硫酸鹽緩沖液并濾出形成的沉淀。將該沉淀加入乙酸乙酯中并將溶液用硫酸鹽緩沖液洗滌，用碳酸鈉溶液洗滌然后用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將殘余物用硅膠H進(jìn)行色譜分離，用DCM/乙酸乙酯混合物(100/1；v/v)洗脫。將得到的產(chǎn)物用10ml乙醇和2ml4N氫氧化鈉皂化。蒸除溶劑，將殘余物用水和數(shù)滴濃鹽酸研制，濾出形成的沉淀并干燥。得到0.82g目的化合物m.p.＝223℃。按照以上實(shí)施例中描述的方法，用制備例中制得的化合物制備表3中所列的本發(fā)明化合物。表3實(shí)施例1715-氨基-2-(5-環(huán)己基乙基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-噻唑基氨基甲?；?-1-吲哚甲酸三氟乙酸將0.6g制備例2.18的化合物與0.6g制備例1.1的化合物、0.7gBOP和0.21ml三乙胺在2mlDMF中混合并將該混合物攪拌過(guò)夜。加入5mlpH2緩沖液，濾出沉淀然后加入乙酸乙酯中。將溶液用pH2緩沖液洗滌，用碳酸鈉溶液洗滌然后用硫酸鎂干燥。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用DCM/乙酸乙酯(100/3；v/v)洗脫。將含有產(chǎn)物的餾份合并，加入10mlTFA并攪拌2小時(shí)。蒸除溶劑然后將殘余物在pH4的水中研制得到740mg目的化合物m.p.＝183℃。按照常規(guī)方法進(jìn)行操作，用制備例3.1、3.2和3.3的化合物和制備例1.4的化合物作為原料制備下表中所述的本發(fā)明化合物。表權(quán)利要求1.式(I)化合物及其鹽或溶劑化物其中-R1是下式所示取代苯基-R2選自下列一組基團(tuán)·CH2-R7，·(CH2)2-R7，·S-CH2-R7，·CH2-S-R7，·(C5-C8)烷基；-R3是i)下式的2-吲哚基或ii)下式的吡咯并吡啶基其中基團(tuán)X1、X2、X3和X4之一是N，其余的是CR14；-R4是氫或甲氧基；-R5是氫、甲基、乙基、異丙基、甲氧基或乙氧基或鹵素；-R6是氫、甲基、乙基或甲氧基或鹵素；-或R5和R6合在一起是亞甲二氧基；條件是，取代基R4、R5和R6不同時(shí)是氫；-R7是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)甲基取代的(C5-C7)環(huán)烷基；-R8是基團(tuán)(CH2)nR15或下式的基團(tuán)-R9是氫或甲基；-R10、R11、R12和R13彼此獨(dú)立地是氫、甲基、乙基、羥基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基或氨基或鹵素；-R14是氫或甲氧基；-R15是基團(tuán)COOH或COOR16；-R16是(C1-C4)烷基；-n＝1，2，3，4或5；-m＝0或1。2.權(quán)利要求1的式(I)化合物、其鹽及其溶劑化物，其中-R1是下式所示取代苯基-R3是i)下式的2-吲哚基或ii)下式的吡咯并吡啶基其中基團(tuán)X1、X2、X3和X4如權(quán)利要求1中的式(I)所定義；-R4是氫或甲氧基；-R5是氫、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基或鹵素；-R6是氫、甲基、乙基或甲氧基或鹵素；-或R5和R6合在一起是亞甲二氧基；條件是，取代基R4、R5和R6不同時(shí)是氫；-R10、R11、R12和R13彼此獨(dú)立地是氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基或氨基或鹵素；-R2、R8和R9如權(quán)利要求1中的式(I)所定義。3.權(quán)利要求1或2的式(I)化合物、其鹽及其溶劑化物，其中R2選自·(CH2)2-R7，·S-CH2-R7；R7如權(quán)利要求1中的式(I)所定義。4.權(quán)利要求1、2或3的式(I)化合物、其鹽及其溶劑化物，其中R2是環(huán)己基亞乙基。5.權(quán)利要求1、2、3或4的式(I)化合物、其鹽及其溶劑化物，其中R1是4-甲基-2，5-二甲氧基苯基或4-氯-2，5-二甲氧基苯基。6.權(quán)利要求5的式(I)化合物、其鹽及其溶劑化物，其中R1是4-氯-2，5-二甲氧基苯基。7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式(I)化合物、其鹽及其溶劑化物，其中R3是下式的吡咯并吡啶其中X1、X2、X3、X4和R8如權(quán)利要求1中的式(I)所定義。8.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式(I)化合物、其鹽及其溶劑化物，其中R3是下式的2-吲哚基其中R8、R9、R10、R11、R12和R13如權(quán)利要求1中的式(I)所定義。9.權(quán)利要求8的式(I)化合物、其鹽及其溶劑化物，其中取代基R10、R11、R12或R13之一不是氫。10.權(quán)利要求8或9的式(I)化合物、其鹽及其溶劑化物，其中R8是式(CH2)n-COOH的羧基亞烷基。11.權(quán)利要求10的式(I)化合物、其鹽及其溶劑化物，其中R8是羧基亞甲基。12.權(quán)利要求8-11中任一項(xiàng)的式(I)化合物、其鹽及其溶劑化物，其中取代基R10、R11和R13中的一個(gè)或兩個(gè)取代基是甲基、甲氧基或三氟甲基、氯或氟，第三個(gè)取代基以及R12和R9是氫。13.下式所示的權(quán)利要求1的化合物、其鹽及其溶劑化物其中-R2a選自·(CH2)2-R7，·S-CH2-R7；-R6a是氯或甲基；-R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13如權(quán)利要求1中的式(I)所定義，條件是取代基R10、R11、R12和R13中至少有一個(gè)不是氫。14.下式所示的權(quán)利要求13的化合物、其鹽及其溶劑化物其中-R6a如權(quán)利要求13的式(I)a所定義；-R10、R11和R13如權(quán)利要求1的式(I)所定義，條件是取代基R10、R11和R13中有一個(gè)或兩個(gè)不是氫；15.下式所示的權(quán)利要求14的化合物、其鹽及其溶劑化物其中-取代基R10a、R11a和R13a中有一個(gè)或兩個(gè)是甲基、甲氧基、氯、氟或三氟甲基，其余的是氫。16.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于該化合物選自·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；?-5-甲基吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基)-5，7-二甲基吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；?-4-甲氧基吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；?-4-甲基吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；?-4，5-二甲基吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；?-5-甲氧基吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-氯吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；?-4，5-二氯吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；?-4，7-二甲基吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基)-4，5-二甲氧基吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；?-7-甲氧基吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；?-7-甲基吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；?-5，7-二氯吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；?-4，7-二甲氧基吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-甲氧基-7-甲基吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；?-5-甲基-7-氯吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；?-5-氯-7-甲基吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；?-5-氯-7-氟吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；?-4-甲基-7-氯吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；?-4-甲基-5-氯吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；?-5-氯-7-三氟甲基吲哚-1-乙酸；·2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基)-4-甲氧基-7-甲基吲哚-1-乙酸；其鹽及其溶劑化物。17.權(quán)利要求16的化合物，其特征在于該化合物是2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；?-5-甲基吲哚-1-乙酸，其鹽及其溶劑化物。18.權(quán)利要求16的化合物，其特征在于該化合物是2-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基)-5，7-二甲基吲哚-1-乙酸，其鹽及其溶劑化物。19.權(quán)利要求1的式(I)化合物、其鹽及其溶劑化物的制備方法，其特征在于包括如下步驟a)將式(II)的2-氨基噻唑其中R1和R2如權(quán)利要求1的式(I)所定義，與式R’3COOH(III)的酸或所述酸的官能團(tuán)衍生物縮合，其中R’3是權(quán)利要求1的式(I)所定義的R3或R3的衍生形式并且其中R3的酸官能團(tuán)得到保護(hù)；b)在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，將得到的式(I’)化合物通過(guò)將R’3取代基的保護(hù)的酸官能團(tuán)脫保護(hù)轉(zhuǎn)變成式(I)化合物；c)將得到的式(I)化合物以其當(dāng)前形式或其鹽或溶劑化物的形式之一分離。20.式XVIII化合物的制備方法，其中X’1、X’2、X’3和X’4是視具體情況而定被甲基取代的CH基團(tuán)，或者X’1、X’2、X’3或X’4之一是N，其余是其中R14是氫或甲氧基的CR14，該化合物可用作制備權(quán)利要求1的式(I)化合物的中間體，其特征在于包括如下步驟a)將式XIX化合物的胺官能團(tuán)通過(guò)用二碳酸二叔丁酯(Boc)2O處理進(jìn)行保護(hù)b)將得到的式XX的化合物用烷基鋰如正丁基鋰或仲丁基鋰處理；c)將由此形成的鋰化衍生物與草酸酯如草酸乙酯或草酸芐酯縮合；d)在酸性介質(zhì)中環(huán)化；e)當(dāng)A是乙基時(shí)，將得到的式XXI的酯皂化或者，當(dāng)A是芐基時(shí)，將得到的式(XXI)的酯氫解。21.權(quán)利要求20的方法，用于制備下式的2-吡咯并吡啶甲酸其中X1、X2、X3和X4具有權(quán)利要求1的式(I)所給出的定義，R’8是權(quán)利要求1的式(I)所定義的R8或是R8的前體，其中以鄰甲氨基吡啶為原料。22.權(quán)利要求20的方法，用于制備式Xb的2-吲哚甲酸其中R10b、R11b、R12b和R13b彼此獨(dú)立地是氫或甲基，其中以鄰甲基苯胺為原料。23.含有有效量的至少一種權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物之一的藥物組合物。24.權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的化合物在制備用于對(duì)抗其治療過(guò)程需要刺激縮膽囊肽CCK-A受體之疾病的藥物中的用途。25.權(quán)利要求24的用途，用于制備用于治療胃腸道系統(tǒng)疾病的藥物。26.權(quán)利要求24的用途，用于制備用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物。27.權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療肥胖癥的藥物中的用途。28.權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療過(guò)敏性腸綜合征的藥物中的用途。29.權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療運(yùn)動(dòng)障礙的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及下式縮膽囊肽(CCK)激動(dòng)劑噻唑衍生物,其中R文檔編號(hào)A61P43/00GK1276790SQ9881034公開(kāi)日2000年12月13日申請(qǐng)日期1998年9月18日優(yōu)先權(quán)日1997年9月19日發(fā)明者R·布羅丁,R·伯吉瑞恩,E·比格諾,J－C·默里馬德,D·奧里羅申請(qǐng)人:薩諾費(fèi)合成實(shí)驗(yàn)室