專利名稱：泡騰堿的制作方法
據(jù)悉尤其由檸檬酸和碳酸氫鈉或碳酸鈉所組成的泡騰堿顆粒對(duì)大氣濕度非常敏感。對(duì)于用堿金屬碳酸氫鹽及/或堿金屬碳酸鹽的系統(tǒng)也是如此。
采用酒石酸單鈉與堿金屬碳酸氫鹽及/或碳酸鹽制備的泡騰系統(tǒng)已知能夠改善性能，尤其對(duì)大氣濕度的敏感性能。另一方面，酒石酸單鈉非常昂貴。現(xiàn)已對(duì)以酒石酸單鈉與碳酸鈉及碳酸氫鈉的表面反應(yīng)制備酒石酸單鈉進(jìn)行了若干試驗(yàn)。
這種表面反應(yīng)可形成包括酒石酸單鈉和酒石酸二鈉的混合系統(tǒng)?，F(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，在這樣類型的表面反應(yīng)中生成了較大量的酒石酸單鈉，這不得不使人會(huì)設(shè)想，表面反應(yīng)會(huì)造成非常慢的泡騰系統(tǒng)。
另一方面，現(xiàn)又發(fā)現(xiàn)，酒石酸較顯著的反應(yīng)和得到較大量的酒石酸單鈉構(gòu)成了非常快速的泡騰系統(tǒng)，這種系統(tǒng)呈現(xiàn)對(duì)大氣濕度的穩(wěn)定性也是以前所不知的。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，被轉(zhuǎn)化為酒石酸單鈉的酒石酸與碳酸氫鈉一起，會(huì)導(dǎo)致出奇短的溶解時(shí)間，尤其是對(duì)80％的大氣濕度可穩(wěn)定6天或6天以上。
為查清主要存在甚麼鹽和對(duì)水分不敏感的原因，對(duì)由酒石酸與碳酸氫鈉及碳酸鈉反應(yīng)制備的顆粒進(jìn)行了科學(xué)研究。
制備原理所根據(jù)的事實(shí)是酒石酸與不同結(jié)晶水含量的碳酸鈉和碳酸氫鈉在升高溫度下反應(yīng)，酒石酸主要被轉(zhuǎn)化為酒石酸單鈉。
該反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)優(yōu)選采用真空方法干燥，盡管該系統(tǒng)可含少量的結(jié)晶水，但它對(duì)大氣濕度極不敏感，溶解時(shí)間為20-40秒。這些泡騰顆粒一方面相對(duì)于水分非常穩(wěn)定，但另一方面卻具有極佳的溶化性能，對(duì)這些泡騰顆粒進(jìn)行了光譜研究，對(duì)其反應(yīng)步驟得出了一些可能結(jié)論。
首先，對(duì)各單組分如酒石酸、酒石酸氫鈉、酒石酸二鈉及碳酸氫鈉進(jìn)行了IR光譜測(cè)定，并與顆粒材料比較。有可能找出泡騰配方主要包括酒石酸氫鈉(酒石酸單鈉)和碳酸鹽，這就是說(shuō)，在給定生產(chǎn)條件下酒石酸幾乎完全被轉(zhuǎn)化為酒石酸單鈉，而僅有少量被反應(yīng)形成酒石酸二鈉。
為核實(shí)這一點(diǎn)，在用乙醚萃取酒石酸之后，稱重測(cè)定片劑及顆粒中酒石酸的含量。在實(shí)驗(yàn)中，實(shí)際上未能分離出游離酒石酸，或只分離出非常少量的酒石酸，而在片劑或顆粒IR光譜中再也未發(fā)現(xiàn)酒石酸。
不僅是由于轉(zhuǎn)化為酒石酸單鈉，也可能還有化學(xué)結(jié)晶的原因，從泡騰片劑系統(tǒng)的穩(wěn)定性和水中溶解的反應(yīng)活性被增強(qiáng)的水平觀點(diǎn)看，這似乎是有決定意義的論點(diǎn)。
制備過程取370份酒石酸、240份碳酸氫鈉和具有10分子結(jié)晶水的20份碳酸鈉，加以混合，在溫度逐漸由30℃升至54℃下緩慢反應(yīng)。達(dá)到約54℃時(shí)，模壓成片劑的干燥樣品達(dá)到溶解時(shí)間300秒，殘余CO2含量10％和存在骨架殘余物。
引入另外25份含10分子結(jié)晶水的碳酸鈉，進(jìn)一步反應(yīng)至溫度55-60℃。
將干樣品，模壓成片劑，其溶解時(shí)間為30秒，殘余CO2含量5.5％。這樣低的CO2含量又說(shuō)明酒石酸基本上大量轉(zhuǎn)化為酒石酸鈉鹽。
將其加熱至60℃后，進(jìn)行真空干燥。再用無(wú)水碳酸鈉與該干后的混合物進(jìn)行混合，混合比為10∶1，該干混合物pH值為4.5，溶解時(shí)間20-30秒。
對(duì)這些片劑在相對(duì)濕度85％的濕度試驗(yàn)室內(nèi)于22℃溫度下的研究很令人驚奇。表1說(shuō)明，按照本發(fā)明的酒石酸泡騰系統(tǒng)J15在濕度試驗(yàn)室內(nèi)經(jīng)儲(chǔ)存之后，溶解時(shí)間的變化。5天之后，溶解時(shí)間幾乎沒有變化，只有在20天后溶解時(shí)間才增加至約100秒。僅僅從20天向前推移，該系統(tǒng)就減慢了許多(表1)。
由于按照本發(fā)明的酒石酸泡騰系統(tǒng)J15的片劑，也可按在濕度試驗(yàn)室存儲(chǔ)重量變化的方法來(lái)確定其反應(yīng)活性，已發(fā)現(xiàn)了儲(chǔ)存10天或更長(zhǎng)時(shí)間后，該片劑的重量實(shí)際上沒有變化，反應(yīng)只在15天后發(fā)生了，反應(yīng)形成CO2減少了片劑的重量(表2)。
如果將這樣一種系統(tǒng)與在濕度試驗(yàn)室中經(jīng)過鈍化了的檸檬酸(用碳酸氫鹽初步反應(yīng)及表面轉(zhuǎn)化為檸檬酸單鈉后)相比較，這樣的系統(tǒng)只經(jīng)過一天的時(shí)間之后，溶解時(shí)間增長(zhǎng)了約4倍，該系統(tǒng)在更長(zhǎng)時(shí)間之后才分解(表3)。
檸檬酸系統(tǒng)片劑在濕度試驗(yàn)室中儲(chǔ)存后重量的變化也表明了同樣的趨勢(shì)，即這些系統(tǒng)比酒石酸/酒石酸鹽系統(tǒng)實(shí)際上更不穩(wěn)定(表4)。
此外，與由酒石酸單鈉及碳酸氫鹽所組成的系統(tǒng)相比，其初期溶解時(shí)間約50秒，而不久，---在相對(duì)濕度約80％的濕度試驗(yàn)室中儲(chǔ)存2天后---溶解時(shí)間即到250秒以上(表5)。
也在相對(duì)濕度約80％的濕度試驗(yàn)室中，由于反應(yīng)及CO2的釋放的原因，酒石酸鈉系統(tǒng)M1出現(xiàn)重量損失和由此對(duì)大氣濕度的較高敏感性(表6)。
也已發(fā)現(xiàn)，采用與堿金屬碳酸氫鹽及/或碳酸鹽混合的本發(fā)明泡騰系統(tǒng)的酸組分，對(duì)摻混酸敏感活性物質(zhì)有特別的好處，如摻混H2-阻滯劑，諸如ranitidine和famotidine。還發(fā)現(xiàn)部分活性物質(zhì)對(duì)破壞及形成分解產(chǎn)物的趨勢(shì)大大降低，尤其在有應(yīng)力作用的情況下。
這種系統(tǒng)也適用于以堿敏感活性物質(zhì)生產(chǎn)泡騰片劑，因?yàn)樗灰笊倭康膲A金屬碳酸氫鹽及/或碳酸鹽就可達(dá)到泡騰片劑的快速溶化。
實(shí)施例按照本發(fā)明的泡騰系統(tǒng)pH值可為3.9-4.3。由于高溶化速率，也可加入另外少量的碳酸氫鈉以及無(wú)水碳酸鈉，來(lái)避免殘余物生成和使泡騰片劑達(dá)到更弱的酸性pH。
ranitidine鹽酸鹽的最終配方如下取171份重的ranitidine鹽酸鹽；2443份重的按照本發(fā)明的酒石酸系統(tǒng)；205份重的碳酸氫鈉；128份重的碳酸鈉；13份重的糖精；10份重的氯化鈉及30份重的固體香味劑；加以模壓，成為重3克的片劑。
必須注意，這種干混合物可以模壓達(dá)到10kp的硬度，而基于酒石酸單鈉的系統(tǒng)不經(jīng)造粒很難模壓達(dá)到3kp以上的硬度。
其溶解時(shí)間約60秒，pH4.5。
實(shí)施例2-Famotidine泡騰片劑取40份重的famotidine；1056份重的按照本發(fā)明的酒石酸泡騰系統(tǒng)；
89份重的碳酸氫鈉；55份重的碳酸鈉；30份重的環(huán)己基氨基磺酸鈉；3份重的糖精鈉；87份重的甘露醇；及40份重的固體香味劑；模壓成型為重1200毫克的片劑。
其溶解時(shí)間約40秒，pH4.5。
權(quán)利要求
1.一種用于制備泡騰片劑和泡騰顆粒的泡騰堿，由至少一種酸性組分及至少一種釋放氣體的組分組成，其中酸性組分是由酒石酸單鈉(占主要)和酒石酸二鈉(可能)和任選酒石酸的混合物所構(gòu)成。
2.按照權(quán)利要求1的泡騰堿，其特征在于它另外包括一種酸敏感的或一種堿敏感的藥物活性物質(zhì)。
3.一種用于制備泡騰片劑和泡騰顆粒的泡騰堿的制備方法，所述泡騰堿由至少一種酸性組分及至少一種釋放氣體的組分所組成，其中包括使酒石酸與碳酸氫鈉和含結(jié)晶水的碳酸鈉混合，在溫度升至約50℃下緩慢反應(yīng)，然后再摻混另外含結(jié)晶水的碳酸鈉，并使溫度升至約60℃反應(yīng)，然后優(yōu)選于真空之下加以干燥，再用現(xiàn)在的無(wú)水碳酸鈉與該混合物進(jìn)行混合，并任選將該產(chǎn)物壓制成型為片劑。
全文摘要
用于制備泡騰片劑及顆粒的泡騰堿由至少一種酸性的及至少一種釋放氣體的組分所組成,其酸性組分由一種酒石酸單鈉(占主要)和酒石酸二鈉(可能)的混合物所組成,而任選為酒石酸。該泡騰堿的制備是,混合酒石酸與碳酸氫鈉及含結(jié)晶水的碳酸鈉,在溫度升至約50℃下使該混合物緩慢反應(yīng),此后混合另外含結(jié)晶水的碳酸鈉,使之反應(yīng)至升溫度至60℃,然后加以干燥,優(yōu)選于真空之下,再使該混合物與另外無(wú)水碳酸鈉進(jìn)行混合,并將該產(chǎn)物任選模壓成片。該堿另外還可包括一種酸敏感或堿敏感的藥物活性物質(zhì)。
文檔編號(hào)A61K9/46GK1276716SQ98810382
公開日2000年12月13日 申請(qǐng)日期1998年10月21日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月21日
發(fā)明者杰哈德·蓋爾蓋伊, I·蓋爾蓋伊, T·蓋爾蓋伊, S·蓋爾蓋伊 申請(qǐng)人:杰哈德·蓋爾蓋伊