專利名稱：4,5－二芳基噁唑類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作藥物的新的4，5-二芳基噁唑類化合物及其可藥用的鹽。
背景技術(shù)：
通稱為自體有效物質(zhì)的前列腺素具有各種生物效果。更具體地說(shuō)，人們已知前列腺素I2(下文中稱為PGI2)具有血小板凝聚抑制活性、血管舒張活性、抗高血壓活性等。因此PGI2激動(dòng)劑被預(yù)期顯示上述活性，它們可用作治療和/或預(yù)防動(dòng)脈阻塞、腦血管疾病、肝硬變、動(dòng)脈硬化、局部缺血性心臟病、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成型術(shù)后的再狹窄、高血壓、皮膚病等的藥物。
至今，在例如WO95/17393、WO95/24393、WO97/03973、EP542203和USP5362879中，已知某些4，5-二芳基噁唑類化合物作為PGI2激動(dòng)劑具有藥理活性。
發(fā)明描述本發(fā)明涉及具有新結(jié)構(gòu)的4，5-二芳基噁唑類化合物。更具體地說(shuō)，它涉及新的4，5-二芳基噁唑類化合物和其可藥用的鹽、它們的制備方法、含有它們的藥物組合物和它們制備藥物的用途。
因此，本的目的是提供新的有用的4，5-二芳基噁唑類化合物及其可藥用的鹽。
本發(fā)明的另一目的是提供制備4，5-二芳基噁唑類化合物和其鹽的方法。
本發(fā)明的又一目的是提供含有上述4，5-二芳基噁唑類化合物或其可藥用鹽作為活性組分的藥物組合物。
本發(fā)明的另一目的是提供4，5-二芳基噁唑類化合物和其可藥用的鹽作為前列腺素I2激動(dòng)劑的用途。
本發(fā)明的又一目的是提供應(yīng)用4，5-二芳基噁唑類化合物和其可藥用的鹽制備用于治療和/或預(yù)防動(dòng)脈阻塞、腦血管疾病、肝硬變、動(dòng)脈硬化、局部缺血性心臟病、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成型術(shù)后的再狹窄、高血壓、皮膚病等的藥物。
本發(fā)明的4，5-二芳基噁唑類化合物可由如下式(I)表示

其中R1是氫原子或羧基保護(hù)基團(tuán)，R2、R5、R6和R7各自是氫原子或羥基，R3和R4各自是氫原子或結(jié)合在一起形成環(huán)氧基團(tuán)或單鍵，R8和R9各自是任選取代的芳基，和X是單鍵或亞甲基，除上述定義之外，R2和R3可結(jié)合在一起形成單鍵；其條件是當(dāng)R2、R5、R6和R7各自是氫原子時(shí)，則R3和R4結(jié)合在一起形成環(huán)氧基團(tuán)；當(dāng)R3和R4結(jié)合在一起形成單鍵時(shí)，則R2、R5、R6和R7中至少一個(gè)是羥基，其余是氫原子；和當(dāng)R3和R4各自是氫原子時(shí)，則R2、R5、R6和R7中至少一個(gè)是羥基，其余是氫原子，和X是亞甲基。
新4，5-二芳基噁唑類化合物(I)可通過(guò)如下方法制備。方法1

方法2

方法3

方法4

方法5

其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和X是如上定義的，Y1是離去基團(tuán)，R10是羥基保護(hù)基團(tuán)，R1a是羧基保護(hù)基團(tuán)，R2a和R5a的任何之一是羥基，其余是氫原子或羥基，R2b、R5b、R6b和R7b各自是氫原子、羥基或保護(hù)的羥基和R3b和R4b各自是氫原子或結(jié)合在一起形成單鍵，除上述定義之外，R2b和R3b可結(jié)合在一起形成單鍵。某些起始物料是新的，可通過(guò)如下方法制備。方法A

方法B

方法C

其中其中R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10和X是如上定義的，和R11是羥基保護(hù)基團(tuán)；AIBN是指2，2’-偶氮雙(異丁腈)，p-TSA是指對(duì)-甲苯磺酸。
目標(biāo)化合物(I)合適的可藥用的鹽是常規(guī)無(wú)毒的鹽，尤其是金屬鹽，例如堿金屬鹽(例如鈉或鉀鹽)和堿土金屬鹽(例如鈣或鎂鹽)、銨鹽、有機(jī)堿鹽(例如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二環(huán)己基胺或二芐基乙二胺鹽)、有機(jī)酸鹽(例如乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽、甲苯磺酸鹽或三氟乙酸鹽)、無(wú)機(jī)酸鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽)。帶有氨基酸的鹽(例如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽或谷氨酸鹽)等。
在本發(fā)明的上述和以下的描述中，本發(fā)明范圍內(nèi)所包括的各種定義的合適實(shí)例和說(shuō)明在如下詳細(xì)解釋。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”是指1-6個(gè)碳原子，除非另有說(shuō)明。
合適的低級(jí)烷基可包括具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基等，優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。
合適的芳基可含有6-12個(gè)碳原子，并可選擇性地被合適的取代基，例如鹵素、氨基、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基等取代。其具體實(shí)例是苯基、甲苯基、二甲苯基、三甲苯基、枯烯基和萘基。
合適的羧基保護(hù)基團(tuán)可包括低級(jí)烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)、單-(或二-或三-)鹵代(低級(jí))烷基(例如2-碘甲基或2，2，2-三氯乙基)、芳基(低級(jí))烷基(例如芐基)等，其中優(yōu)選低級(jí)烷基。
合適的羥基保護(hù)基團(tuán)可包括低級(jí)烷基、芐基、?；⑷?低級(jí))烷基甲硅烷基、二芳基(低級(jí))烷基甲硅烷基等。
低級(jí)烷基的合適實(shí)例是如上列舉的那些基團(tuán)。
?；暮线m的實(shí)例包括脂族?；?，例如低級(jí)鏈烷?；?例如甲酰基、乙?；⒈；⒍□；惗□；⑽祯；?、異戊?；⒉蒗；㈢牾；蛐挛祯；?、低級(jí)烷氧羰基(例如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、低級(jí)烷基磺?；?例如甲磺酰基或乙磺?；?、芳基磺?；?例如苯磺酰基或甲苯磺?；?；含有芳香或雜環(huán)的?；?，例如芳?；?例如苯甲?；?、甲苯甲?；?、二甲苯甲酰基、萘甲酰基、鄰苯二甲?；?，3-二氫化茚羰基)、芳基(低級(jí))鏈烷?；?例如苯基乙?；虮交；?、芳基(低級(jí))烷氧羰基(例如芐氧基羰基或苯乙氧基羰基)等。
三(低級(jí))烷基甲硅烷基的合適實(shí)例可包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二甲基異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。
二芳基(低級(jí))烷基甲硅烷基的合適實(shí)例可包括叔丁基二苯基甲硅烷基等。
合適的離去基團(tuán)可包括鹵素(例如氯、溴、碘或氟)、低級(jí)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、并丙氧基或丁氧基)等。
目標(biāo)化合物(I)的優(yōu)選實(shí)施方案如下式(I)化合物，其中R1是氫原子或羧基保護(hù)基團(tuán)，R2、R5、R6和R7的任何之一是羥基，其余是氫原子，R3和R4各自是氫原子，R8和R9各自是苯基，和X是亞甲基；式(I)化合物，其中R1是氫原子或羧基保護(hù)基團(tuán)，R2、R5、R6和R7的任何之一是羥基，其余是氫原子，R3和R4結(jié)合在一起形成環(huán)氧基團(tuán)或單鍵，R8和R9各自是苯基，和X是單鍵或亞甲基；和式(I)化合物，其中R1是氫原子或羧基保護(hù)基團(tuán)，R2、R5、R6和R7各自是氫原子，R3和R4結(jié)合在一起形成環(huán)氧基團(tuán)，R8和R9各自是苯基，和X是單鍵或亞甲基。
更具體地說(shuō)，優(yōu)選的實(shí)施方案如下(1){3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羥基-2-環(huán)己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸鈉，(2){3-{[(1S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-羥基-2-環(huán)己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸鈉，(3){3-{[(1S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2，3-環(huán)氧-1-環(huán)己基]甲基}苯氧基}乙酸鈉，(4)(R)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羥基-2-環(huán)己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸鈉，(5){3-{[(1R，2S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羥基-2-環(huán)己基]甲基}苯氧基}乙酸鈉，(6)(S)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羥基-2-環(huán)己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸鈉，(7)(S)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羥基-2-環(huán)戊烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸鈉，(8)(R)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羥基-2-環(huán)戊烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸鈉，(9){3-{[(1S，2R，3S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2，3-環(huán)氧-1-環(huán)己基]甲基}苯氧基}乙酸鈉，
(10){3-{[(1S，2S，3R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2，3-環(huán)氧-1-環(huán)己基]甲基}苯氧基}乙酸鈉，和(11){3-{[(1S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2，3-環(huán)氧-1-環(huán)戊基]甲基}苯氧基}乙酸鈉。
應(yīng)注意，由于不對(duì)稱碳原子和雙鍵，目標(biāo)化合物(I)可包括一種或多種立體異構(gòu)體，所有該異構(gòu)體和其混合物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
另外應(yīng)注意由于光、酸、堿等的作用，目標(biāo)化合物(I)會(huì)發(fā)生異構(gòu)化或重排，異構(gòu)化或重排得到的化合物也均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
還應(yīng)注意化合物(I)的溶劑化形式(例如水合物)和化合物(I)的任何結(jié)晶形式均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
同樣包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)的是化合物(I)的放射標(biāo)記的衍生物，它適用于生物研究。
制備本發(fā)明的目標(biāo)和起始化合物的方法詳細(xì)敘述如下。方法1化合物(I-1)或其鹽可通過(guò)用氧化劑處理化合物(II-1)或其鹽制備，所述氧化劑能夠在化合物(II-1)的烯丙基位置上氧化。
合適的氧化劑是二氧化硒等。
反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑，例如水、醇(例如甲醇、乙醇或異丙醇)、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或不會(huì)不利地影響反應(yīng)的任何其它有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
反應(yīng)通?？稍诶鋮s或加熱下進(jìn)行，因?yàn)榉磻?yīng)溫度不是關(guān)鍵的。
化合物(I-1)還可通過(guò)(1)使相應(yīng)的烯丙基氫過(guò)氧化物反應(yīng)制備，所述烯丙基氫過(guò)氧化物通過(guò)使化合物(II-1)與單質(zhì)氧、堿(例如氫氧化鈉)或還原劑(例如硫化物)反應(yīng)制備或(2)通常水解相應(yīng)的烯丙基酯制備，所述的烯丙基酯通過(guò)使化合物(II-1)與低級(jí)烷基過(guò)氧羧酸酯(例如叔丁基過(guò)氧乙酸酯、氫過(guò)氧化物或叔丁基過(guò)苯甲酸酯)反應(yīng)制備。方法2化合物(I-3)或其鹽可通過(guò)使化合物(I-2)或其鹽環(huán)氧化制備。
環(huán)戊烯或環(huán)己烯中的雙鍵的環(huán)氧化可通過(guò)使用氧化劑，例如過(guò)氧化氫或其衍生物完成。過(guò)氧化氫的合適衍生物是低級(jí)烷基氫過(guò)氧化物(例如叔丁基氫過(guò)氧化物)、過(guò)氧酸(例如過(guò)氧乙酸、過(guò)氧三氟乙酸或間氯過(guò)氧苯甲酸)等。其它氧化劑，例如二甲基二環(huán)氧乙烷、臭氧、次氯酸鈉等可用于環(huán)氧化過(guò)程。
反應(yīng)優(yōu)選在無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿，例如堿金屬(例如鈉或鉀)氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽、三烷基胺(例如三甲胺或三乙胺)等存在下進(jìn)行。
反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑，例如水、醇(例如甲醇、乙醇或異丙醇)、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或不會(huì)不利地影響反應(yīng)的任何其它有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
反應(yīng)通常可在冷卻或加熱下進(jìn)行，因?yàn)榉磻?yīng)溫度不是關(guān)鍵的。方法3化合物(I-3)或其鹽可通過(guò)使化合物(II-2)或其鹽進(jìn)行1)環(huán)化反應(yīng)，2)除去酚殘基中的羥基保護(hù)基團(tuán)和3)與Y1-CH2COOR1或其鹽反應(yīng)制備。
環(huán)化反應(yīng)可通過(guò)使二羥基化合物(II-2)或其鹽與原乙酸三甲酯和p-甲苯磺酸反應(yīng)完成。
反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑，例如四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺或不會(huì)不利地影響反應(yīng)的任何其它有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
反應(yīng)通?？稍诶鋮s或加熱下進(jìn)行，因?yàn)榉磻?yīng)溫度不是關(guān)鍵的。
在酚殘基中除去羥基保護(hù)基團(tuán)可通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)中已知的常規(guī)方法進(jìn)行以得到酚殘基，例如通過(guò)用氟化四丁基銨處理。
在其中Y1是鹵素原子的情況下，使得到的酚化合物與式Y(jié)1-CH2COOR1化合物的反應(yīng)優(yōu)選在堿存在下進(jìn)行。
合適的Y1-CH2COOR1可包括鹵代乙酸酯，例如溴代乙酸甲酯或乙酯、氯乙酸甲酯或乙酯和碘乙酸甲酯或乙酯。
合適的堿可包括無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿，例如堿金屬(例如鈉或鉀)氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽、三烷基胺(例如三甲胺或三乙胺)等。
反應(yīng)通常在溶劑，例如水、醇(例如甲醇或乙醇)、二氯甲烷、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、它們的混合物或不會(huì)不利地影響反應(yīng)的任何其它有機(jī)溶劑中進(jìn)行。液態(tài)堿也可用作溶劑。
反應(yīng)通?？稍诶鋮s或溫?zé)嵯逻M(jìn)行，因?yàn)榉磻?yīng)溫度不是關(guān)鍵的。方法4化合物(I-4)或其鹽可通過(guò)使化合物(II-3)或其鹽進(jìn)行1)在酚殘基中除去羥基保護(hù)基團(tuán)，2)與式Y(jié)1-CH2COOR1化合物反應(yīng)和3)如果需要從R2b、R5b、R6b和R7b的其余受保護(hù)的羥基中除去保護(hù)基團(tuán)。
上述步驟1)和2)的反應(yīng)可以分別按上述方法3中步驟2)和3)的相同方法進(jìn)行。
在步驟3)中除去羥基保護(hù)基團(tuán)可通過(guò)常規(guī)方法，例如使用氟化四丁基銨進(jìn)行。方法5化合物(I-6)或其鹽可通過(guò)使化合物(I-5)或其鹽脫除R1a的羧基保護(hù)基團(tuán)制備。
該反應(yīng)可通過(guò)常規(guī)方法，例如水解等進(jìn)行。
水解優(yōu)選在堿或酸，包括路易斯酸存在下進(jìn)行。
合適的堿可包括無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿，例如堿金屬(例如鈉或鉀)氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽、三烷基胺(例如三甲胺或三乙胺)等。
合適的酸可包括有機(jī)酸[例如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸或三氟乙酸]和無(wú)機(jī)酸[例如氯化氫、鹽酸、溴化氫、氫溴酸或硫酸]。使用路易斯酸，例如三鹵代乙酸[例如三氯乙酸或三氟乙酸]等的脫除過(guò)程優(yōu)選在陽(yáng)離子俘獲劑[例如茴香醚或苯酚]存在下進(jìn)行。
反應(yīng)通常在溶劑，例如水、醇(例如甲醇或乙醇)、二氯甲烷、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、它們的混合物或不會(huì)不利地影響反應(yīng)的任何其它有機(jī)溶劑中進(jìn)行。液態(tài)堿或酸也可用作溶劑。
反應(yīng)通?？稍诶鋮s或溫?zé)嵯逻M(jìn)行，因?yàn)榉磻?yīng)溫度不是關(guān)鍵的。方法A化合物(II-4)可根據(jù)制備例1-6、8-13、14-19、20-25中描述的方法或其類似方法由化合物(III)制備。方法B化合物(II-5)可通過(guò)使化合物(II-4)氫化制備。氫化可根據(jù)制備例7中描述的方法或其類似方法進(jìn)行。方法C化合物(II-2)可通過(guò)使化合物(IX)羥基化制備。羥基化可根據(jù)制備例26、27中描述的方法進(jìn)行。
化合物(II-2)可通過(guò)使化合物(IX)羥基化制備。羥基化可根據(jù)制備例26、27中描述的方法或其類似方法進(jìn)行。
上述化合物(I)的可藥用的鹽可根據(jù)常規(guī)方法通過(guò)用合適的堿或酸處理制備。
本發(fā)明的目標(biāo)化合物(I)和其可藥用的鹽具有藥理活性，例如血小板凝聚抑制活性、血管舒張活性、抗高血壓活性等，它們被認(rèn)為是PGI2激動(dòng)劑。因此它們可用于治療和/或預(yù)防血栓形成、動(dòng)脈阻塞(例如慢性動(dòng)脈阻塞)、腦血管疾病、胃潰瘍、肝炎、肝機(jī)能不全、肝硬變、動(dòng)脈硬化、局部缺血性心臟病、冠狀血管成型術(shù)(例如PTCA或冠狀stenting)后的再狹窄或局部缺血性并發(fā)癥、高血壓、炎癥、自身免疫疾病、心力衰竭、腎病(例如腎衰竭或腎炎)、糖尿病并發(fā)癥(例如糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病或糖尿病性視網(wǎng)膜病)、末梢循環(huán)障礙等。此外，它們可用于在移植或手術(shù)后保護(hù)器官。
此外，目標(biāo)化合物(I)和其可藥用的鹽還可用作器官防腐液體的組分和作為抑制癌癥轉(zhuǎn)移的藥物。
此外，目標(biāo)化合物(I)還可用于治療和/或預(yù)防皮膚病(例如凍瘡、褥瘡或脫發(fā))。
本發(fā)明的化合物(I)與先有技術(shù)中已知的4，5-二芳基噁唑類化合物相比具有許多優(yōu)點(diǎn)，例如較強(qiáng)的活性、更合適的半衰期、降低的副作用等。
為表明目標(biāo)化合物(I)的功效，其代表性的化合物的藥理學(xué)數(shù)據(jù)示于如下。
ADP誘導(dǎo)的抑制人體血小板凝聚的作用[I]試驗(yàn)化合物(1){3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羥基-2-環(huán)己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸鈉，(2){3-{[(1S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-羥基-2-環(huán)己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸鈉，(3){3-{[(1S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2，3-環(huán)氧-1-環(huán)己基]甲基}苯氧基}乙酸鈉，[II]試驗(yàn)方法從健康的志愿者采集人體血液，與1/10體積的3.8％檸檬酸鈉溶液溶液(pH7.4)混合。檸檬酸鹽血液以150Xg離心10分鐘，除去富血小板血漿(PRP)。殘余的血液以1500Xg繼續(xù)離心10分鐘制備貧血小板血漿，它用作血小板凝聚作用的參考物。血小板凝集研究用HEMATREACER 801(NBS，日本)，8通道凝聚儀進(jìn)行。將25μl試驗(yàn)化合物在Tris-乙酸鹽緩沖液(pH7.4)中的溶液和225μlPRP混合，以1000rpm在37℃攪拌2分鐘。以2.5μM最終濃度的ADP(腺苷5’-二磷酸)誘導(dǎo)凝聚。[III]試驗(yàn)結(jié)果

含有目標(biāo)化合物(I)或其可藥用的鹽作為活性組分的本發(fā)明的藥物組合物可以藥物制劑的形式使用，例如固體、半固體或液體形式(例如片劑、丸劑、錠劑、膠囊、栓劑、霜?jiǎng)?、軟膏、氣溶膠、粉末、溶液。乳液或懸浮液)，它們適用于直腸、肺(鼻腔或口腔含化吸入)、鼻、眼、外用(局部)、口服或腸胃外(包括皮下、靜脈內(nèi)和肌內(nèi))給藥或吹入。
本發(fā)明的藥物組合物可含有各種常規(guī)用于藥物用途的有機(jī)或無(wú)機(jī)載體物質(zhì)，例如賦形劑(例如蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纖維素、滑石、磷酸鈣或碳酸鈣)、粘合劑(例如纖維素、甲基纖維素、羥基丙基纖維素、聚丙基吡咯烷酮、明膠、阿拉伯膠、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)、崩解劑(例如淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素的鈣鹽、羥基丙基淀粉、乙二醇-淀粉鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈣或檸檬酸鈣)、潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或月桂基硫酸鈉)、芳香劑(例如檸檬酸、薄荷醇、甘氨酸或桔子粉)、防腐劑(例如苯甲酸鈉、亞硫酸氫鈉、對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯)、穩(wěn)定劑(例如檸檬酸、檸檬酸鈉或乙酸)、懸浮劑(甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮或硬脂酸鋁)、分散劑、水稀釋劑(例如水)和基礎(chǔ)蠟(例如可可脂、聚乙二醇或白凡士林)。
化合物(I)通常以0.01mg/kg-50mg/kg的單位劑量給藥，每日1-4次。然而，根據(jù)患者的年齡、重量、癥狀或給藥方法，上述劑量可以增減。
在本申請(qǐng)中使用的縮寫如下THF 四氫呋喃EtOAc乙酸乙酯DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亞砜MeOH 甲醇tBuOH叔丁基醇nBuLi正丁基鋰AD-mix-α用于Sharpless Asymmetric Dihydroxylation的試劑，含有手性配體氫化奎寧1，4-二氮雜萘二基二醚，K3Fe(CN)6，K2CO3和K2OsO4.2H2OAD-mix-β用于Sharpless Asymmetric Dihydroxylation的試劑，含有手性配體氫化奎寧1，4-二氮雜萘二基二醚，K3Fe(CN)6，K2CO3和K2OsO4.2H2O本文中列舉的專利、專利申請(qǐng)和出版物列為本文參考文獻(xiàn)。
進(jìn)行本發(fā)明的最佳方式如下實(shí)施例僅用于更具體地舉例說(shuō)明本發(fā)明。制備例1將AD-mix-β(300g)在t-BuOH(1000ml)和水(1000ml)中的混合物的溶液攪拌1小時(shí)，隨后在0℃向溶液中加入甲磺酰胺(22g)和1-環(huán)己烯-1-基甲基4-(甲氧基)苯甲酸酯(53g)。在相同的溫度下攪拌20小時(shí)后，反應(yīng)混合物中加入亞硫酸鈉(120g)，攪拌30分鐘。混合物在EtOAc和水之間分配，有機(jī)層用1N鹽酸溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水(飽和氯化鈉水溶液)洗滌。隨后用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘余物從乙醚和己烷的混合物中重結(jié)晶得到[(1R，2R)-1，2-(二羥基)-1-環(huán)己基]甲基4-(甲氧基)苯甲酸酯(35g)。IR(純凈)3300cm-1NMR(CDCl3，δ)1.0-1.8(8H，m)，2.6(1H，s)，2.96(1H，d，J＝4Hz)，3.87(3H，s)，4.00(1H，d，J＝11.6Hz)，4.57(1H，d，J＝11.6Hz)，6.93(2H，d，J＝8Hz)，8.00(2H，d，J＝8Hz).MS m/z281(M++1)HPLC手性O(shè)D，10％異丙醇/己烷，29.6ml/min制備例2室溫下向[(1R，2R)-1，2-(二羥基)-1-環(huán)己基]甲基4-(甲氧基)苯甲酸酯(30g)的二氯甲烷(300ml)溶液中加入二甲氧基丙烷(50ml)和對(duì)甲苯磺酸(0.3g)。在攪拌4小時(shí)后，真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物。殘余物用乙酸乙酯稀釋，混合物用水和鹽水洗滌。在蒸發(fā)溶劑后，殘余物溶解在甲醇(200ml)和THF(100ml)的混合物中，隨后在室溫下加入1N氫氧化鈉(160ml)。在室溫下攪拌12小時(shí)后，蒸發(fā)混合物以除去溶劑。生成物在乙酸乙酯和水之間分配，有機(jī)層用水和鹽水洗滌，真空蒸發(fā)。殘余物用硅膠色譜法純化得到(3aR，7aR)-2，2-二甲基-六氫-1，3-苯并二噁唑-3a-基甲醇(14g)。NMR(CDCl3，δ) 1.29(3H，s)，1.52(3H，s)，1.0-1.8(7H，m)，2.0-2.2(2H，m)，3.58(2H，d，J＝8.0Hz)，4.16(1H，m)制備例3在-78℃下向(COCl)2(9.8ml)的二氯甲烷(200ml)溶液中滴加DMSO(10.7ml)。10分鐘后，在相同的溫度下向上述溶液中加入(3aR，7aR)-2，2-二甲基-六氫-1，3-苯并二噁唑-3a-基甲醇(14g)的二氯甲烷(50ml)溶液。10分鐘后，在混合物中加入三乙胺(42ml)，在室溫下靜置。在蒸發(fā)溶劑后，殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，真空蒸發(fā)溶劑得到醛化合物。
在-78℃下向3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基苯基溴化物(33g)的THF(300ml)溶液中加入正丁基鋰(54ml，1.5N的THF溶液)。在攪拌1小時(shí)后，在相同的溫度下向混合物中加入上述醛化合物(10g)。攪拌1小時(shí)后，混合物在EtOAc和水之間分配，有機(jī)層用1N鹽酸溶液、水和鹽水洗滌，真空蒸發(fā)。殘余物用硅膠色譜法純化得到3-[((3aR，7aR)-2，2-二甲基-六氫-1，3-苯并二噁唑-3a-基)羥基甲基]-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)苯(16g)。IR(純凈)3070，1600cm-1NMR(CDCl3，δ)1.22(9H，s)，1.0-1.6(8H，m)，1.30(3H，s)，1.46(3H，s)，2.54(1H，d，J＝8Hz)，4.22(1H，m)，4.44(1H，d，J＝8Hz)，6.6-7.2(4H，m)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z517(M++1)制備例4在0℃下向3-[((3aR，7aR)-2，2-二甲基-六氫-1，3-苯并二噁唑-3a-基)羥基甲基]-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)苯(45g)的二氯甲烷(450ml)溶液中加入氯代硫羰甲酸苯酯(14.5ml)和吡啶(18ml)。在室溫下攪拌12小時(shí)后，蒸發(fā)混合物，殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層依次用水、1N鹽酸溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。真空蒸發(fā)溶劑得到油狀殘余物。將殘余物溶液在甲苯(400ml)中，在其中加入三丁基錫氫化物(50ml)和2，2’-偶氮雙-(異丁腈)(100mg)?；旌衔镌跀嚢柘禄亓?小時(shí)，隨后用硅膠色譜法純化得到油狀化合物。將油狀化合物溶解在甲醇(200ml)和THF(100ml)的混合物，在室溫下加入對(duì)甲苯磺酸(200mg)?；旌衔飻嚢?2小時(shí)，蒸發(fā)。殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層依次用水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。真空蒸發(fā)溶劑得到(1R，2R)-1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)芐基]-1，2-二羥基環(huán)己烷(30g)。IR(純凈)3420，1600cm-1NMR(CDCl3，δ)1.10(9H，s)，0.8-1.8(8H，m)，2.57(1H，d，J＝12Hz)，2.67(1H，d，J＝12Hz)，3.15(1H，m)，6.51(1H，m)，6.73(2H，m)，7.07(1H，t，J＝8.0Hz)，7.2-7.7(10H，m)MS m/z461(M++1)制備例5在-78℃下向(COCl)2(3.4ml)的二氯甲烷(100ml)溶液中滴加DMSO(3.7ml)。10分鐘后，在相同的溫度下向上述混合物中加入(1R，2R)-1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)芐基]-1，2-二羥基環(huán)己烷(12g)的二氯甲烷(50ml)溶液。10分鐘后，在混合物中加入三乙胺(15ml)，在室溫下靜置。在蒸發(fā)溶劑后，殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用水和鹽水洗滌。真空蒸發(fā)有機(jī)溶劑，得到油狀化合物。將油狀化合物溶于DMF(50ml)，隨后在室溫下加入三甲基甲硅烷基氯(6.6ml)和咪唑(7.0g)。在攪拌5小時(shí)后，混合物在EtOAc和水之間分配。真空蒸發(fā)有機(jī)溶劑。殘余物用硅膠色譜法純化得到(R)-1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)芐基]-1-三甲基甲硅烷氧基-2-環(huán)己酮(11.5g)。IR(純凈)1720cm-1NMR(CDCl3，δ)0.016(9H，s)，1.05(9H，s)，1.2-1.8(6H，m)，2.2-2.4(2H，m)，2.70(1H，d，J＝13.6Hz)，2.84(1H，d，J＝13.6Hz)，6.4-6.8(3H，m)，6.90(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z531(M++1)制備例6在-78℃下向(4，5-二苯基)噁唑(17g)的THF(100ml)溶液中加入正丁基鋰(57ml，1.5N的己烷溶液)，在攪拌30分鐘后，在相同的溫度下向上述混合物中加入(R)-1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)芐基]-1-三甲基甲硅烷氧基-2-環(huán)己酮(27g)的THF(50ml)溶液。攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)混合物在EtOAc和水之間分配。有機(jī)層用1N鹽酸溶液和鹽水洗滌，真空蒸發(fā)有機(jī)溶劑，得到殘余物。殘余物溶解在甲苯(100ml)中，在室溫下加入(甲氧基羰基磺酰氨基)三乙基氫氧化銨內(nèi)鹽(20.4g)。在攪拌下回流5小時(shí)后，真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物。殘余物用硅膠色譜法純化得到(R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-三甲基甲硅烷氧基-1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)芐基]-2-環(huán)己烯(36g)。IR(純凈)1600，1585cm-1NMR(CDCl3，δ)0.036(9H，s)，1.12(9H，s)，1.4-1.8(4H，m)，2.1-2.4(2H，m)，3.10(1H，d，J＝13.4Hz)，3.48(1H，d，J＝13.4Hz)，6.6-7.0(5H，m)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z735(M++1)制備例7將(R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-三甲基甲硅烷氧基-1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)芐基]-2-環(huán)己烯(24g)和10％Pd/C(10g)在甲醇(200ml)和乙酸乙酯(500ml)中的混合物在氫氣中攪拌8小時(shí)。過(guò)濾出催化劑，真空蒸發(fā)濾液。殘余物用硅膠色譜法純化得到(1R，2S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-三甲基甲硅烷氧基-1-[(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)芐基]環(huán)己烷(21g)。IR(純凈)1600，1583cm-1NMR(CDCl3，δ)1.08(9H，s)，1.0-2.0(8H，m)，2.63(1H，d，J＝13.8Hz)，2.71(1H，d J＝13.8Hz)，3.1(1H，m)，6.6-7.0(4H，m)，7.2-7.7(10H，m)制備例8除了用AD-mix-α代替AD-mix-β之外，按照制備例1中的相同方法得到[(1S，2S)-1，2-(二羥基)-1-環(huán)己基]甲基4-(甲氧基)苯甲酸酯。IR(純凈)3300cm-1NMR(CDCl3，δ)1.0-1.8(8H，m)，2.6(1H，s)，2.96(1H，d，J＝4Hz)，3.87(3H，s)，4.00(1H，d，J＝11.6Hz)，4.57(1H，d，J＝11.6Hz)，6.93(2H，d，J＝8Hz)，8.00(2H，d，J＝8Hz)MS m/z281(M++1)HPLC手性O(shè)D，10％異丙醇/己烷，19.9ml/min制備例9按照制備例2中的相同方法得到(3aS，7aS)-2，2-二甲基-六氫-1，3-苯并二噁唑-3a-基甲醇(14g)。NMR(CDCl3，δ)1.29(3H，s)，1.52(3H，s)，1.0-1.8(7H，m)，2.0-2.2(2H，m)，3.58(2H，d，J＝8.0Hz)，4.16(1H，m)制備例10按照制備例3中的相同方法得到3-[((3aS，7aS)-2，2-二甲基-六氫-1，3-苯并二噁唑-3a-基)羥基甲基]-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)苯。IR(純凈)3070，1600cm-1NMR(CDCl3，δ)1.22(9H，s)，1.0-1.6(8H，m)，1.30(3H，s)，1.46(3H，s)，2.54(1H，d，J＝8Hz)，4.22(1H，m)，4.44(1H，d，J＝8Hz)，6.6-7.2(4H，m)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z517(M++1)制備例11按照制備例4中的相同方法得到(1S，2S)-1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)芐基]-1，2-二羥基環(huán)己烷。IR(純凈)3420，1600cm-1NMR(CDCl3，δ)1.10(9H，s)，0.8-1.8(8H，m)，2.57(1H，d，J＝12Hz)，2.67(1H，d，J＝12Hz)，3.15(1H，m)，6.51(1H，m)，6.73(2H，m)，7.07(1H，t，J＝8.0Hz)，7.2-7.7(10H，m)MS m/z461(M++1)制備例12按照制備例5中的相同方法得到(S)-1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)芐基]-1-三甲基甲硅烷氧基-2-環(huán)己酮。IR(純凈)1720cm-1NMR(CDCl3，δ)0.016(9H，s)，1.05(9H，s)，1.2-1.8(6H，m)，2.2-2.4(2H，m)，2.70(1H，d，J＝13.6Hz)，2.84(1H，d，J＝13.6Hz)，6.4-6.8(3H，m)，6.90(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z531(M++1)制備例13按照制備例6中的相同方法得到(S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-三甲基甲硅烷氧基-1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)芐基]-2-環(huán)己烯。IR(純凈)1600，1585cm-1NMR(CDCl3，δ)0.036(9H，s)，1.12(9H，s)，1.4-1.8(4H，m)，2.1-2.4(2H，m)，3.10(1H，d，J＝13.4Hz)，3.48(1H，d，J＝13.4Hz)，6.6-7.0(5H，m)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z735(M++1)制備例14
按照制備例8中的相同方法得到[(1S，2S)-1，2-(二羥基)-1-環(huán)戊基]甲基4-(甲氧基)苯甲酸酯。IR(純凈)3300cm-1NMR(CDCl3，δ)1.0-1.8(6H，m)，2.69(1H，d，J＝5.2Hz)，3.07(1H，s)，3.86(3H，s)，4.22(1H，d，J＝11.6Hz)，4.35(1H，d，J＝11.6Hz)，6.91(2H，d，J＝8Hz)，8.00(2H，d，J＝8Hz)MS m/z267(M++1)制備例15按照制備例2中的相同方法得到(3aS，6aS)-2，2-二甲基-四氫-4H-環(huán)戊并-1，3-二噁唑-3a-基甲醇(14g)。IR(純凈)3400cm-1NMR(CDCl3，δ)1.39(3H，s)，1.48(3H，s)，1.0-2.0(7H，m)，3.5-3.8(2H，m)，4.44(1H，d，J＝4.0Hz)MS m/z173(M++1)制備例16按照制備例3中的相同方法得到3-[((3aS，6aS)-2，2-二甲基-四氫-4H-環(huán)戊并-1，3-二噁唑-3a-基)羥基甲基]-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)苯。IR(純凈)3400，1600cm-1NMR(CDCl3，δ)1.22(9H，s)，1.0-1.8(6H，m)，1.32(3H，s)，1.41(3H，s)，4.2-4.6(2H，m)，6.6-7.2(4H，m)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z503(M++1)制備例17
按照制備例4中的相同方法得到(1S，2S)-1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)芐基]-1，2-二羥基環(huán)戊烷。vIR(純凈)3300，1600cm-1NMR(CDCl3，δ)1.09(9H，s)，0.8-1.8(6H，m)，2.57(2H，s)，3.59(1H，m)，6.52(1H，m)，6.7-6.9(2H，m)，7.06(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.7(10H，m)MS m/z445(M++1)制備例18按照制備例5中的相同方法得到(S)-1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)芐基]-1-三甲基甲硅烷氧基-2-環(huán)戊酮。IR(純凈)1749cm-1NMR(CDCl3，δ)0.016(9H，s)，1.04(9H，s)，1.2-2.0(6H，m)，2.56(2H，s)，6.4-6.8(3H，m)，6.93(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z517(M++1)制備例19按照制備例6中的相同方法得到(S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-三甲基甲硅烷氧基-1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)芐基]-2-環(huán)戊烯。IR(純凈)1600，1585cm-1NMR(CDCl3，δ)0.036(9H，s)，1.09(9H，s)，1.4-2.2(4H，m)，2.9-3.3(2H，m)，6.4-7.0(4H，m)，7.10(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z721(M++1)制備例20按照制備例1中的相同方法得到[(1R，2R)-1，2-(二羥基)-1-環(huán)戊基]甲基4-(甲氧基)苯甲酸酯。IR(純凈)3300cm-1NMR(CDCl3，δ)1.0-1.8(6H，m)，2.69(1H，d，J＝5.2Hz)，3.07(1H，s)，3.86(3H，s)，4.22(1H，d，J＝11.6Hz)，4.35(1H，d，J＝11.6Hz)，6.91(2H，d，J＝8Hz)，8.00(2H，d，J＝8Hz)MS m/z267(M++1)HPLC手性O(shè)D，10％異丙醇/己烷，8.3ml/min制備例21按照制備例2中的相同方法得到(3aR，6aR)-(2，2-二甲基-四氫-4H-環(huán)戊并-1，3-二噁唑-3a-基)甲醇。IR(純凈)3400cm-1NMR(CDCl3，δ)1.39(3H，s)，1.48(3H，s)，1.0-2.0(7H，m)，3.5-3.8(2H，m)，4.44(1H，d，J＝4.0Hz)MS m/z173(M++1)制備例22按照制備例3中的相同方法得到3-[((3aR，6aR)-2，2-二甲基-四氫-4H-環(huán)戊并-1，3-二噁唑-3a-基)羥基甲基]-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)苯。IR(純凈)3400，1600cm-1NMR(CDCl3，δ)1.22(9H，s)，1.0-1.8(6H，m)，1.32(3H，s)，1.41(3H，s)，4.2-4.6(2H，m)，6.6-7.2(4H，m)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z503(M++1)制備例23按照制備例4中的相同方法得到(1R，2R)-1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)芐基]-1，2-二羥基環(huán)戊烷。IR(純凈)3300，1600cm-1NMR(CDCl3，δ)1.09(9H，s)，0.8-1.8(6H，m)，2.57(2H，s)，3.59(1H，m)，6.52(1H，m)，6.7-6.9(2H，m)，7.06(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.7(10H，m)MS m/z445(M++1)制備例24按照制備例5中的相同方法得到(R)-1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)芐基]-1-三甲基甲硅烷氧基-2-環(huán)戊酮。IR(純凈)1749cm-1NMR(CDCl3，δ)0.016(9H，s)，1.04(9H，s)，1.2-2.0(6H，m)，2.56(2H，s)，6.4-6.8(3H，m)，6.93(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z517(M++1)制備例25按照制備例6中的相同方法得到(R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-三甲基甲硅烷氧基-1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)芐基]-2-環(huán)戊烯。IR(純凈)1600，1585cm-1NMR(CDCl3，δ)0.036(9H，s)，1.09(9H，s)，1.4-2.2(4H，m)，2.9-3.3(2H，m)，6.4-7.0(4H，m)，7.10(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z721(M++1)制備例26按照制備例8中的相同方法得到[(1S，2R，3S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2，3-二羥基-1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)芐基]環(huán)己烷。IR(純凈)3600cm-1NMR(CDCl3，δ)1.06(9H，s)，1.2-2.4(9H，m)，3.98(1H，m)，6.4-6.7(3H，m)，6.88(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.7(10H，m)Ms m/z680(M+-17)制備例27按照制備例1中的相同方法得到[(1S，2S，3R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2，3-二羥基-1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)芐基]環(huán)己烷。IR(純凈)3600cm-1NMR(CDCl3，δ)1.08(9H，s)，1.2-2.4(9H，m)，4.32(1H，m)，6.4-6.7(3H，m)，6.938(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.7(10H，m)Ms m/z680(M+-17)實(shí)施例1將(S)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-環(huán)己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸乙酯(380mg)(通過(guò)WO95/17393中描述的方法制備)和二氧化硒(SeO2)(170mg)在二氯甲烷(230ml)中的溶液在攪拌下回流2小時(shí)。過(guò)濾混合物，蒸發(fā)濾液。殘余物用硅膠色譜法純化得到{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羥基-2-環(huán)己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸乙酯(60mg)(第-餾分)和{3-{[(S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-羥基-2-環(huán)己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸乙酯(80mg)(第二餾分)。第一餾分IR(純凈)3400，1758cm-1NMR(CDCl3，δ)1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，1.4-2.0(5H，m)，2.2-2.4(2H，m)，3.05(1H，d，J＝13.6Hz)，3.40(1H，d，J＝13.6Hz)，4.26(2H，q，J＝7.0Hz)，4.51(2H，s)，6.70(1H，d，J＝8Hz)，6.8-7.0(3H，m)，7.15(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z510(M++1)第二餾分IR(純凈)3400，1758cm-1NMR(CDCl3，δ)1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，1.4-2.0(5H，m)，2.47(1H，dd，J＝10.0，12.6Hz)，3.1(1H，m)，3.29(1H，dd，J＝3.2，12.6Hz)，4.24(2H，q，J＝7.0Hz)，4.39(1H，m)，4.59(2H，s)，6.73(1H，d，J＝8Hz)，6.8-7.0(3H，m)，7.21(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z510(M++1)實(shí)施例2將(S)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-環(huán)己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸乙酯(800mg)和間-氯過(guò)苯甲酸(600mg)在二氯甲烷(20ml)中的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌。隨后用硫酸鎂干燥和真空蒸發(fā)。殘余物用硅膠色譜法純化得到{3-{[(S)-2-(4，5-二苯氧基噁唑-2-基)-2，3-環(huán)氧-1-環(huán)己基]甲基}苯氧基}乙酸乙酯(400mg)。IR(純凈)1760cm-1NMR(CDCl3，δ)1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，1.4-2.0(6H，m)，2.59(1H，dd，J＝9.0，12.8Hz)，2.9-3.1(1H，m)，3.22(1H，dd，J＝5.0，12.8Hz)，4.26(2H，q，J＝7.0Hz)，4.51(2H，s)，6.66(1H，d，J＝8Hz)，6.7-7.0(2H，m)，7.16(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z510(M++1)實(shí)施例3將(S)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-環(huán)戊烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸乙酯(1.0g)(通過(guò)WO95/17393中描述的方法制備)和間-氯過(guò)苯甲酸(0.45g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂專盟望}水洗滌。隨后用硫酸鎂干燥和真空蒸發(fā)。殘余物用硅膠色譜法純化得到{3-{[(S)-2-(4，5-二苯氧基噁唑-2-基)-2，3-環(huán)氧-1-環(huán)戊基]甲基}苯氧基}乙酸乙酯(400mg)。IR(純凈)1760cm-1NMR(CDCl3，δ)1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，1.4-2.0(4H，m)，2.4-3.2(3H，m)，4.26(2H，q，J＝7.0Hz)，4.51(2H，s)，6.6-7.1(4H，m)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z496(M++1)實(shí)施例4在室溫和氮?dú)庵邢騕(1S，2R，3S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2，3-二羥基-1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)芐基]環(huán)己烷(8.7g)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入原乙酸三甲酯(2.8ml)和對(duì)甲苯磺酸(150mg)。在攪拌30分鐘后，真空蒸發(fā)混合物，殘余物用二氯甲烷(100ml)稀釋，在0℃和氮?dú)庵屑尤胍阴；?3.0ml)。在下攪拌2小時(shí)后，真空蒸發(fā)混合物。殘余物用甲醇(100ml)稀釋，在室溫下加入碳酸鉀(5g)。混合物在相同的溫度下攪拌2小時(shí)，隨后在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層依次用1N鹽酸溶液、水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。真空蒸發(fā)有機(jī)溶劑。殘余物用硅膠色譜法純化得到油狀化合物。將油狀化合物溶于TIF(50ml)，隨后在室溫下加入氟化四丁基銨(15ml，1M的THF溶液)。在攪拌4小時(shí)后，混合物用乙酸乙酯稀釋，混合物用1N鹽酸溶液和鹽水洗滌，蒸發(fā)。殘余物溶解在DMF(50ml)中，在室溫下加入碳酸鉀(5g)和溴乙酸乙酯(2.0ml)，混合物在相同的溫度下攪拌2小時(shí)，在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，并真空蒸發(fā)。殘余物用硅膠色譜法純化得到{3-{[(1S，2R，3S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2，3-環(huán)氧-1-環(huán)己基]甲基}苯氧基}乙酸乙酯(4.3g)。IR(純凈)1760cm-1NMR(CDCl3，δ)1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，1.4-2.0(6H，m)，2.59(1H，dd，J＝9.0，12.8Hz)，2.9-3.1(1H，m)，3.22(1H，dd，J＝5.0，12.8Hz)，3.76(1H，m)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，4.51(2H，s)，6.66(1H，d，J＝8Hz)，6.7-7.0(2H，m)，7.16(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z510(M++1)實(shí)施例5按照實(shí)施例4中的相同方法得到{3-{[(1S，2S，3R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2，3-環(huán)氧-1-環(huán)己基]甲基}苯氧基}乙酸乙酯。IR(純凈)1760cm-1NMR(CDCl3，δ)1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，1.4-2.2(6H，m)，2.65(1H，dd，J＝12Hz，14Hz)，2.9-3.1(2H，m)，3.98(1H，m)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，4.50(2H，s)，6.66(1H，d，J＝8Hz)，6.7-6.9(2H，m)，7.16(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z510(M++1)實(shí)施例6在室溫下向[(R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-三甲基甲硅烷氧基-1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)芐基]環(huán)己烯(10g)的THF(50ml)溶液中加入氟化四丁基銨(41ml，1M的THF溶液)。在攪拌4小時(shí)后，混合物用乙酸乙酯稀釋?；旌衔镉?N鹽酸溶液和鹽水洗滌，蒸發(fā)。殘余物溶解在DMF(50ml)中，在室溫下加入碳酸鉀(5g)和溴乙酸乙酯(2.0ml)?；旌衔镌谙嗤臏囟认聰嚢?小時(shí)，在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，并真空蒸發(fā)。殘余物用硅膠色譜法純化得到(R)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羥基-2-環(huán)己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸乙酯(5.3g)。IR(純凈)3400，1750cm-1NMR(CDCl3，δ)1.25(3H，t，J＝8Hz)，1.6-2.0(4H，m)，2.2-2.4(2H，m)，3.05(1H，d，J＝14Hz)，3.40(1H，d，J＝14Hz)，4.25(2H，q，J＝8Hz)，4.51(2H，s)，5.63(1H，s)，6.6-7.0(4H，m)，7.19(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z510(M++1)HPLC手性O(shè)D，10％異丙醇/己烷，11.3ml/min實(shí)施例7按照實(shí)施例6中的相同方法得到{3-{[(1R，2S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羥基-1-環(huán)己基]甲基}苯氧基}乙酸乙酯。IR(純凈)3300，1735cm-1NMR(CDCl3，δ)1.25(3H，t，J＝8Hz)，1.3-2.2(7H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.80(1H，d，J＝14Hz)，2.90(1H，d，J＝14Hz)，3.13(1H，dd，J＝4.0，11Hz)，3.79(1H，br.s)，4.25(2H，q，J＝8Hz)，4.48(2H，s)，6.6-6.9(3H，m)，7.16(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z512(M++1)實(shí)施例8按照實(shí)施例6中的相同方法得到(S)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羥基-2-環(huán)己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸乙酯。IR(純凈)3400，1750cm-1NMR(CDCl3，δ)1.25(3H，t，J＝8Hz)，1.6-2.0(4H，m)，2.2-2.4(2H，m)，3.05(1H，d，J＝14Hz)，3.40(1H，d，J＝14Hz)，4.25(2H，q，J＝8Hz)，4.51(2H，s)，5.63(1H，s)，6.6-7.0(4H，m)，7.19(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z510(M++1)實(shí)施例9按照實(shí)施例6中的相同方法得到(S)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羥基-2-環(huán)戊烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸乙酯。
IR(純凈)3400，1750cm-1NMR(CDCl3，δ)1.25(3H，t，J＝8Hz)，1.6-2.5(4H，m)，3.1-3.3(2H，m)，4.25(2H，q，J＝8Hz)，4.54(2H，s)，5.63(1H，s)，6.5-7.0(4H，m)，7.19(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z496(M++1)實(shí)施例10按照實(shí)施例6中的相同方法得到(R)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羥基-2-環(huán)戊烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸乙酯。IR(純凈)3400，1750cm-1NMR(CDCl3，δ)1.25(3H，t，J＝8Hz)，1.6-2.5(4H，m)，3.1-3.3(2H，m)，4.25(2H，q，J＝8Hz)，4.54(2H，s)，5.63(1H，s)，6.5-7.0(4H，m)，7.19(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z496(M++1)實(shí)施例11按照實(shí)施例6中的相同方法得到{3-{[(1R，5S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-5-羥基-2-環(huán)己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸乙酯。IR(純凈)3400，1750cm-1NMR(CDCl3，δ)1.25(3H，t，J＝8Hz)，1.5-3.0(7H，m)，4.25(2H，q，J＝8Hz)，4.51(2H，s)，6.7-7.0(4H，m)，7.2-7.8(11H，m)MS m/z510(M++1)實(shí)施例12按照實(shí)施例6中的相同方法得到{3-{[(1R，5R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-5-羥基-2-環(huán)己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸乙酯。
IR(純凈)3400，1750cm-1NMR(CDCl3，δ)1.25(3H，t，J＝8Hz)，1.5-2.2(4H，m)，2.4-2.8(2H，m)，3.32(1H，m)，4.25(2H，q，J＝8Hz)，4.60(2H，s)，6.7-7.0(4H，m)，7.2-7.8(11H，m)MS m/z510(M++1)實(shí)施例13按照實(shí)施例6中的相同方法得到{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-環(huán)己烯-1-基]羥基甲基}苯氧基}乙酸乙酯。IR(純凈)3400，1750cm-1NMR(CDCl3，δ)1.25(3H，t，J＝8Hz)，1.2-1.9(4H，m)，2.2-2.6(2H，m)，3.2(1H，m)，4.25(2H，q，J＝8Hz)，4.60(2H，s)，6.9-7.2(4H，m)，7.2-7.8(11H，m)MS m/z510(M++1)實(shí)施例14按照實(shí)施例6中的相同方法得到{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-環(huán)己烯-1-基]羥基甲基}苯氧基}乙酸乙酯。IR(純凈)3400，1750cm-1NMR(CDCl3，δ)1.25(3H，t，J＝8Hz)，1.4-2.0(4H，m)，2.0-2.8(4H，m)，4.25(2H，q，J＝8Hz)，4.58(2H，s)，6.7-7.1(3H，m)，7.0-7.8(11H，m)MS m/z510(M++1)實(shí)施例15在室溫下向{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羥基-2-環(huán)己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸乙酯(60mg)的乙醇(5ml)溶液中加入1N氫氧化鈉溶液(0.12ml)。在攪拌6小時(shí)后，蒸發(fā)混合物。在殘余物中加入乙醚。通過(guò)過(guò)濾收集生成的固體，得到{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羥基-2-環(huán)己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸鈉(34mg)。IR(KBr)3500，1635cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.4-1.9(4H，m)，2.1-2.3(2H，m)，3.99(2H，s)，6.5-6.7(3H，m)，6.8(1H，m)，7.0(1H，m)，7.3-7.8(10H，m)MS m/z504(M++1)實(shí)施例16(1)根據(jù)類似于實(shí)施例15的方法得到如下化合物(1)和(2)。
(1){3-{[(1S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-羥基-2-環(huán)己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸鈉IR(KBr)3500，1635cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.3-2.0(4H，m)，2.9-3.2(2H；m)，4.09(2H，s)，4.21(1H，m)，6.6-6.8(4H，m)，7.1(1H，m)，7.3-7.8(10H，m)MS m/z504(M++1)(2){3-{[(1S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2，3-環(huán)氧-1-環(huán)己基]甲基}苯氧基}乙酸鈉IR(KBr)1635cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.2-1.8(5H，m)，1.9-2.1(2H，m)，3.0-3.2(2H，m)，3.81(1H，s)，4.04(2H，s)，6.59(1H，d，J＝8Hz)，6.6-6.8(2H，m)，7.09(1H，t，J＝8Hz)，7.3-7.8(10H，m)MS m/z504(M++1)實(shí)施例16(3)在室溫下向(R)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羥基-2-環(huán)己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸乙酯(7.8g)在乙醇(50ml)和THF(50ml)的混合液中加入1N氫氧化鈉溶液(15.3ml)。在相同的溫度下攪拌4小時(shí)后，蒸發(fā)混合物。殘余物用乙醚洗滌得到(R)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羥基-2-環(huán)己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸鈉(6.7g)。IR(純凈)；3500-3300，1650cm-1NMR(DMSO-d6，δ)；1.5-1.9(4H，m)，2.2(2H，m)，3.0-3.4(2H，m)，4.025(2H，s)，5.08(1H，br.s)，6.4-6.7(3H，m)，6.86(1H，m)，7.05(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z；504(M++1)實(shí)施例16根據(jù)類似于實(shí)施例16(3)中的方法得到如下化合物(4)-(14)。
(4){3-{[(1R，2S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羥基-2-環(huán)己基]甲基}苯氧基}乙酸鈉IR(純凈)3500-3300，1650cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.0-2.0(8H，m)，2.72(1H，d，J＝13.6Hz)，2.82(1H，d，J＝13.6Hz)，3.03(1H，m)，4.05(2H，s)，4.69(1H，s)，6.5-6.8(3H，m)，7.03(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.6(10H，m)MS m/z506(M++1)(5)(S)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羥基-2-環(huán)己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸鈉IR(純凈)3500-3300，1650cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.5-1.9(4H，m)，2.2(2H，m)，3.0-3.4(2H，m)，4.025(2H，s)，5.08(1H，br.s)，6.4-6.7(3H，m)，6.86(1H，m)，7.05(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z504(M++1)(6)(S)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羥基-2-環(huán)戊烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸鈉IR(純凈)3500-3300，1650cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.5-1.9(4H，m)，4.14(2H，s)，6.4-6.8(4H，m)，7.04(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z490(M++1)(7)(R)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羥基-2-環(huán)戊烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸鈉IR(純凈)3500-3300，1650cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.5-1.9(4H，m)，4.14(2H，s)，6.4-6.8(4H，m)，7.04(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z490(M++1)(8){3-{[(1S，2R，3S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2，3-環(huán)氧-1-環(huán)己基]甲基}苯氧基}乙酸鈉IR(KBr)1635cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.2-2.1(6H，m)，3.0-3.2(2H，m)，3.81(1H，s)，4.07(2H，s)，6.59(1H，d，J＝8Hz)，6.6-6.8(2H，m)，7.09(1H，t，J＝8Hz)，7.3-7.8(10H，m)MS m/z504(M++1)(9){3-{[(1S，2S，3R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2，3-環(huán)氧-1-環(huán)己基]甲基}苯氧基}乙酸鈉IR(KBr)1635cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.2-2.1(6H，m)，2.6-3.0(3H，m)，3.95(1H，m)，4.02(2H，s)，6.5-6.8(3H，m)，7.08(1H，t，J＝8Hz)，7.3-7.8(10H，m)MS m/z504(M++1)(10){3-{[(1S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2，3-環(huán)氧-1-環(huán)戊基]甲基}苯氧基}乙酸鈉IR(KBr)1635cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.2-2.0(4H，m)，2.7-3.1(2H，m)，3.81(1H，s)，4.05 and 4.08(2H，each s)，6.4-7.0(3H，m)，7.0-7.2(1H，m)，7.3-7.8(10H，m)MS m/z490(M++1)(11){3-{[(1R，5S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-5-羥基-2-環(huán)己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸鈉IR(純凈)3500-3300，1650cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.5-1.9(4H，m)，4.05(2H，s)，6.5-6.8(4H，m)，7.0-7.8(11H，m)MS m/z504(M++1)(12){3-{[(1R，5R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-5-羥基-2-環(huán)己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸鈉IR(純凈)3500-3300，1650cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.5-1.9(4H，m)，3.0-3.4(3H，m)，4.13(2H，s)，6.5-6.8(4H，m)，7.0-7.8(11H，m)MS m/z504(M++1)(13){3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-環(huán)己烯-1-基]羥基甲基}苯氧基}乙酸鈉IR(純凈)3500-3300，1650cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.2-2.0(5H，m)，2.0-2.2(2H，m)，4.06(2H，s)，4.97(1H，m)，6.5-7.0(4H，m)，7.11(1H，t，J＝8Hz)，7.0-7.8(10H，m)MS m/z504(M++1)(14){3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-環(huán)己烯-1-基]羥基甲基}苯氧基}乙酸鈉IR(純凈)3500-3300，1650cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.2-2.0(4H，m)，4.03(2H，s)，6.5-6.7(2H，m)，6.8-7.0(2H，m)，7.10(1H，t，J＝8Hz)，7.0-7.8(10H，m)MS m/z504(M++1)
權(quán)利要求
1.下式化合物或其鹽
其中R1是氫原子或羧基保護(hù)基團(tuán)，R2、R5、R6和R7各自是氫原子或羥基，R3和R4各自是氫原子或結(jié)合在一起形成環(huán)氧基團(tuán)或單鍵，R8和R9各自是任選取代的芳基，和X是單鍵或亞甲基，除上述定義之外，R2和R3可結(jié)合在一起形成單鍵；其條件是當(dāng)R2、R5、R6和R7各自是氫原子時(shí)，則R3和R4結(jié)合在一起形成環(huán)氧基團(tuán)；當(dāng)R3和R4結(jié)合在一起形成單鍵時(shí)，則R2、R5、R6和R7中至少一個(gè)是羥基，其余是氫原子；和當(dāng)R3和R4各自是氫原子時(shí)，則R2、R5、R6和R7中至少一個(gè)是羥基，其余是氫原子，和X是亞甲基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R4結(jié)合在一起形成單鍵或環(huán)氧基團(tuán)，R8和R9各自是苯基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R2、R5、R6和R7中至少一個(gè)是羥基，其余是氫原子。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R2、R5、R6和R7之一是羥基，其余是氫原子。
5.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R1是氫原子或羧基保護(hù)基團(tuán)，R2、R5、R6和R7中任何之一是羥基，其余是氫原子，R3和R4各自是氫原子，R8和R9各自是苯基，和X是亞甲基。
6.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R1是氫原子或羧基保護(hù)基團(tuán)，R2、R5、R6和R7中任何之一是羥基，其余是氫原子，R3和R4結(jié)合在一起形成環(huán)氧基團(tuán)或單鍵，R8和R9各自是苯基，和X是單鍵或亞甲基。
7.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R1是氫原子或羧基保護(hù)基團(tuán)，R2、R5、R6和R7各自是氫原子，R3和R4結(jié)合在一起形成環(huán)氧基團(tuán)，R8和R9各自是苯基，和X是單鍵或亞甲基。
8.權(quán)利要求1的化合物，它們選自{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羥基-2-環(huán)己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸鈉，{3-{[(1S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-羥基-2-環(huán)己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸鈉，{3-{[(1S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2，3-環(huán)氧-1-環(huán)己基]甲基}苯氧基}乙酸鈉，(R)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羥基-2-環(huán)己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸鈉，{3-{[(1R，2S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羥基-2-環(huán)己基]甲基}苯氧基}乙酸鈉，(S)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羥基-2-環(huán)己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸鈉，(S)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羥基-2-環(huán)戊烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸鈉，(R)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羥基-2-環(huán)戊烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸鈉，{3-{[(1S，2R，3S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2，3-環(huán)氧-1-環(huán)己基]甲基}苯氧基}乙酸鈉，{3-{[(1S，2S，3R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2，3-環(huán)氧-1-環(huán)己基]甲基}苯氧基}乙酸鈉，和{3-{[(1S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2，3-環(huán)氧-1-環(huán)戊基]甲基}苯氧基}乙酸鈉。
9.制備下式化合物或其鹽的方法
其中R1是氫原子或羧基保護(hù)基團(tuán)，R2、R5、R6和R7各自是氫原子或羥基，R3和R4各自是氫原子或結(jié)合在一起形成環(huán)氧基團(tuán)或單鍵，R8和R9各自是任選取代的芳基，和X是單鍵或亞甲基，除上述定義之外，R2和R3可結(jié)合在一起形成單鍵；其條件是當(dāng)R2、R5、R6和R7各自是氫原子時(shí)，則R3和R4結(jié)合在一起形成環(huán)氧基團(tuán)；當(dāng)R3和R4結(jié)合在一起形成單鍵時(shí)，則R2、R5、R6和R7中至少一個(gè)是羥基，其余是氫原子；和當(dāng)R3和R4各自是氫原子時(shí)，則R2、R5、R6和R7中至少一個(gè)是羥基，其余是氫原子，和X是亞甲基，該方法包括(1)使式(II-1)的化合物或其鹽進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到式(I-1)化合物或其鹽
其中R1、R6、R7、R8、R9和X如上定義，R2a和R5a的任何之一是羥基，其余是氫原子或羥基，(2)使式(I-2)化合物或其鹽進(jìn)行環(huán)氧化反應(yīng)，得到式(I-3)化合物或其鹽
其中R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9和X如上定義，(3)使式(II-2)化合物或其鹽進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)除去R10，并與Y1-CH2COOR1反應(yīng)得到式(I-3)化合物或其鹽
其中R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9和X如上定義，R10是羥基保護(hù)基團(tuán)，Y1是離去基團(tuán)，(4)使式(II-3)化合物或其鹽除去R10，并與Y1-CH2COOR1化合物反應(yīng)，如果需要，從R2b-R7b中受保護(hù)的羥基基團(tuán)中除去羥基保護(hù)基團(tuán)，得到式(I-4)化合物或其鹽
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和X如上定義，Y1是離去基團(tuán)，R2b、R5b、R6b和R7b各自是氫原子、羥基或受保護(hù)的羥基基團(tuán)，和R3b和R4b各自是氫原子或結(jié)合在一起形成單鍵，除上述定義之外，R2b和R3b可結(jié)合在一起形成單鍵，或(5)使式(I-5)化合物或其鹽水解，得到式(I-6)化合物或其鹽
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和X如上定義，和R’a是羧基保護(hù)基團(tuán)。
10.藥物組合物，該組合物含有與可藥用的載體混合的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽作為活性組分。
11.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽作為前列腺素I2激動(dòng)劑的用途。
12.治療和/或預(yù)防動(dòng)脈阻塞、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成型術(shù)后的再狹窄、動(dòng)脈硬化、腦血管疾病或局部缺血性心臟病的方法，該方法包括給人體或動(dòng)物施用權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽。
13.制備藥物組合物的方法，該方法包括將權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽與可藥用的載體混合。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(Ⅰ)化合物或其鹽,其中R
文檔編號(hào)A61P9/00GK1278252SQ98810632
公開日2000年12月27日 申請(qǐng)日期1998年10月1日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月27日
發(fā)明者服部浩二, 藤井直明, 田中 明, 高村不二子 申請(qǐng)人:藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社