專利名稱：局部麻醉或抗心律不齊同時(shí)產(chǎn)生止痛的氨基環(huán)己酰胺的對(duì)映體混合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用連(vicinal)氨基環(huán)己酰胺的對(duì)映體混合物制備局麻劑和/或抗心律不齊劑，該藥物同時(shí)產(chǎn)生適當(dāng)程度的止痛。本發(fā)明更具體講涉及治療心律不齊及產(chǎn)生局部麻醉，同時(shí)具有一定程度的止痛。
產(chǎn)生局部麻醉和/或抗心律不齊作用的化合物是已知的。人們希望可同時(shí)產(chǎn)生適當(dāng)止痛作用。因此，在本領(lǐng)域中需要可產(chǎn)生所需結(jié)合作用的新化合物。本發(fā)明完成了此需要，并提供了其他優(yōu)點(diǎn)。
簡言之，本發(fā)明提供在治療心律不齊或產(chǎn)生局部麻醉期間提供所需病人止痛作用的組合物及方法。一方面，本發(fā)明提供了包含許多連氨基環(huán)己酰胺對(duì)映體的組合物，其中該對(duì)映體的組成為約85％至99.99％的R，R構(gòu)型及約15％至0.01％的S，S構(gòu)型。組合物可選擇性包括藥用載體或稀釋劑。
在一具體實(shí)施例中，多種對(duì)映體為下式化合物
其中n為0或1；R1，R2，R3，R4為氫，羥基，1至4個(gè)碳原子的烷氧基，或含有一個(gè)氧或硫原子的噁螺并或稠合5或6員雜環(huán)的接點(diǎn)；R5或R6為2至5個(gè)碳原子的烷基，或與相接的氮原子一起形成吡咯烷，哌啶，嗎啉，四氫異喹啉，或六氫氮雜環(huán)，及Q為選自下列的取代基，包含3，4，5-三甲基苯氧基；
其中R7為氫，氟，氯，1至6個(gè)碳原子的烷基，或芳基；Z為-CH2-，-O-，-S-，或N-R8，其中R8為氫，1至6個(gè)碳原子的烷?；?至6個(gè)碳原子的烷基；
其中X為CH2，O或S，R9及R10獨(dú)立為氫，氟，溴，1至6個(gè)碳原子的烷基，或1至4個(gè)碳原子的烷氧基；
其中X及R9及R10如上述定義；及
其中X如上述定義，R11及R12獨(dú)立為氫，氟，溴，硝基，三氟甲基，1至6個(gè)碳原子的烷基，1至4個(gè)碳原子的烷氧基，或芳基。
另一方面，提供了本發(fā)明的組合物用作藥物，及用于制備在治療心律不齊或產(chǎn)生局部麻醉期間提供止痛作用的藥物。本發(fā)明還提供了包含對(duì)于需要治療心律不齊或產(chǎn)生局部麻醉的病人施用本發(fā)明組合物的方法。
本發(fā)明的這些及其他方面由參考下列詳細(xì)說明可清晰。
如上所述，本發(fā)明涉及連氨基環(huán)己酰胺的對(duì)映體混合物，其具有多種用途。這些用途包括體外或體內(nèi)產(chǎn)生局部麻醉，治療心律不齊，及阻斷離子通道。
氨基環(huán)己酰胺在文獻(xiàn)中是已知的，并包括在美國專利5,506,257及其中所引述的專利及技術(shù)文獻(xiàn)所披露的那些。如本發(fā)明中所揭示，包括至少二種連氨基環(huán)己酰胺對(duì)映體混合物的組合物出人意料地產(chǎn)生了所需效果的組合。
連氨基環(huán)已酰胺的實(shí)例包括上述式I所示的取代的氨基環(huán)己酰胺化合物。一個(gè)氮原子為由上述定義的R5及R6取代的胺氮原子。優(yōu)選R5為甲基，R6為低級(jí)烷基，更優(yōu)選為甲基，或R5及R6與相連的氮原子一起形成吡咯烷環(huán)，嗎啉環(huán)，或六氫氮雜環(huán)。另一氮原子為如上取代的N-甲基酰胺，其中n優(yōu)選為1。
優(yōu)選R1，R2，R3及R4為氫，或R3及R4為氫，R1及R2為噁螺烷(oxaspiran)環(huán)。
本文中所用的術(shù)語“芳基”意為苯基；由1至4個(gè)碳原子的烷基，1至4個(gè)碳原子的烷氧基，硝基，或三氟甲基取代的苯基；2-或3-噻吩基；由1至4個(gè)碳原子的烷基或1至4個(gè)碳原子的烷氧基取代的2-或3-噻吩基。
在上述式II中，顯示連接該取代基與式I化合物的其他部分的鍵顯示為取代基II的稠合環(huán)結(jié)構(gòu)的二環(huán)的交叉。這表明該鍵可連接該稠合環(huán)結(jié)構(gòu)中任一碳原子，除R7位置。
氨基環(huán)己酰胺示于上述式I。該結(jié)構(gòu)式含有一或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，故該化合物以各種立體異構(gòu)物形式存在。此外，該化合物可以不同幾何異構(gòu)物形式存在。例如，環(huán)己烷環(huán)的取代基R1可位于酰胺氮位的環(huán)平均平面的同側(cè)，或反側(cè)。在一優(yōu)選具體實(shí)施例中，連接于環(huán)己烷環(huán)的二氮(胺基及N-甲基酰胺取代基)呈反式位向。本發(fā)明包括式I化合物的幾何及立體異構(gòu)體形式的用途。
式I化合物可以單個(gè)對(duì)映體的混合物用于本發(fā)明。各對(duì)映體的實(shí)例包括下列化合物2，7及10?？芍苽涑蓡蝹€(gè)對(duì)映體，或制備成可分離成單個(gè)對(duì)映體的消旋混合物，或以消旋混合物使用的化合物的實(shí)例包括下列化合物。
下列化合物及消旋混合物為式I化合物的實(shí)例1.(±)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]苯并[b]噻吩-4-乙酰胺；
2.(1R，2R)-(+)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]苯并[b]噻吩-4-乙酰胺；3.[(±)-(1α，2β，4β，5β)]-N-甲基-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]苯本[b]噻吩-4-乙酰胺；4.[(±)-(1α，2β，4β，5β)]-N-甲基-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基](3，4-二氯苯氧基)乙酰胺；5.(±)-反式-N-甲基-N-[2-(1-六氫氮雜基)環(huán)己基](3，4-二氯苯氧基)乙酰胺。
6.(±)-反式-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-噁螺并[4.5]癸-8-基]苯并[b]呋喃-4-乙酰胺；7.[5R-(5α，7β，8β)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-噁螺并[4.5]癸-8-基]苯并[b]呋喃-4-乙酰胺；8.(±)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基](3，4-二氯苯氧基)乙酰胺；9.(±)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]苯并[b]噻吩-3-乙酰胺；10.[5S-(5α，7β，8β)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-噁螺并[4.5]癸-8-基]苯并[b]呋喃-4-乙酰胺；11.(1S，2S)-(-)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]苯并[b]噻吩-4-乙酰胺；12.(1R，2R)-2-(吲哚-3-基)-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]乙酰胺；13.(1S，2S)-2-(吲哚-3-基)-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]乙酰胺；14.(1R，2R)-2-(2，3-二氯苯氧基)-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]乙酰胺；15.(1S，2S)-2-(2，3-二氯苯氧基)-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]乙酰胺；16.(1R，2R)-N-甲基-2-(1-萘基氧基)-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]乙酰胺；
17.(1S，2S)-N-甲基-2-(2-萘基氧基)-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]乙酰胺；18.[1S-(1α，2β，4β)]-N-甲基-N-[4-甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]苯并[b]呋喃-4-乙酰胺；19.[1R-(1α，2β，4β)]-N-甲基-N-[4-甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]苯并[b]呋喃-4-乙酰胺；20.(1R，2R)-茚-2-基-N-甲基-N[2-(1，1-二甲基氨基)環(huán)己基]甲酰胺；21.(1S，2S)-茚-2-基-N-甲基-N[2-(1，1-二甲基氨基)環(huán)己基]甲酰胺；22.(1R，2R)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]苯并[b]噻吩-3-乙酰胺；23.[(1R，2R)-(1α，2β，4β，5β)]-N-甲基-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]苯并[b]噻吩-4-乙酰胺；24.[(1R，2R)-(1α，2β，4β，5β)]-N-甲基-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基](3，4-二氯苯氧基)乙酰胺；25.(1R，2R)-反式-N-甲基-N-[2-(1-六氫氮雜基)環(huán)己基](3，4-二氯苯氧基)乙酰胺；26.(1S，2S)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]苯并[b]噻吩-3-乙酰胺；27.[(1S，2S)-(1α，2β，4β，5β)]-N-甲基-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]苯并[b]噻吩-3-乙酰胺；28.[(1S，2S)-(1α，2β，4β，5β)]-N-甲基-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基](3，4-二氯苯氧基)乙酰胺；及29.(1S，2S)-反式-N-甲基-N-[2-(1-六氫氮雜基)環(huán)己基](3，4-二氯苯氧基)乙酰胺；式I化合物可以已知方法制備，包括上述Horwell美國專利中所述(本案中所引述所有參考資料，包括Horwell者，全部并入本文供參考)。可用于制備各種上述化合物的二氨基環(huán)己烷中間體合成的適合方法述于Szmuszkovicz，J.，and Von Voightlander，P.F.(1982)J.Med.Chem.251125-1126?？捎糜诤铣苫衔?，10，18及19的噁螺并及甲氧基-環(huán)己烷二胺中間體述于Halfpenny，P.R.，et al.(1990)J.Med.Chem.33286-291。用于合成上述化合物的最終階段的羧酸的制備或來源亦可見上述參考資料及Clark，C.R.，et al.(1988)J.Med Chem.31831-836。上述后三篇參考資料包括合成上述化合物的所有步驟的資料。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員重復(fù)這些及許多其他類似化合物的合成，分離，及純化提供了充分指導(dǎo)。單個(gè)對(duì)映體可由不同形式的混合物通過已知拆分方法，如形成非對(duì)映體，然后重結(jié)晶獲得。
本領(lǐng)域技術(shù)人員明白，制備本發(fā)明混合物有多種方法。例如，化合物的合成方法可修飾以獲得所要對(duì)映體的混合物。例如，替代使用手性(chiral)起始物質(zhì)的一種對(duì)映體，可使用所述比例的對(duì)映體以制備所要產(chǎn)物中對(duì)映體的混合物。合成條件也可影響一些化合物的對(duì)映體純度。手性化合物可在一些條件下合成純對(duì)映體。但改變這些條件可造成一些消旋化。由此，本發(fā)明的混合物可由改變手性合成的條件制備，以產(chǎn)生所要產(chǎn)物中的對(duì)映體的混合物。另一種獲得所要對(duì)映體混合物的程序包括二種對(duì)映體的手性合成，然后以所要比例混合二種對(duì)映體。另一種獲得所要對(duì)映體混合物的程序需要(a)手性合成的對(duì)映體在最終混合物中是所需的少量，(b)合成消旋物，及(c)消旋物混入單一對(duì)映體中以獲得所要的最終對(duì)映體比例。另一種獲得所要對(duì)映體混合物的程序?yàn)槭褂檬中苑蛛x技術(shù)，如帶手性柱的制備性液相色譜，分離消旋物溶液，然后混合所要比例的對(duì)映體。
式I化合物可是藥用酸加成鹽的形式。該鹽包括鹽酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，檸檬酸鹽，及本領(lǐng)域已知的其他鹽。化合物I或化合物I鹽的對(duì)映體的藥物組合物可含有載體或稀釋劑。
本發(fā)明組合物通過混合二或多種連氨基環(huán)己酰胺對(duì)映體在一起而制備。氨基環(huán)己酰胺可在1，2；2，3；3，4；4，5；5，6；6，7；7，8等位置連接，這取決于化合物的其余結(jié)構(gòu)。生成的混合物產(chǎn)生在局部麻醉或抗心律不齊時(shí)需要同時(shí)止痛的有用組合物。在一優(yōu)選具體實(shí)施例中，氨基環(huán)己酰胺對(duì)映體以約85％-99.99％為R，R構(gòu)型及約15％至0.01％為S，S構(gòu)型存在。例如，混合物中存在的R，R對(duì)映體為約85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％(及整數(shù)間的數(shù)目)或多達(dá)99.99％，其余％為S，S對(duì)映體。在一最佳的具體實(shí)施例中，約99.5％為R，R，約0.5％為S，S。
為評(píng)估混合物是否具有本發(fā)明所需的藥理活性，可使用本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行試驗(yàn)。例如，化合物的抗心律不齊活性可以用對(duì)抗麻醉鼠體內(nèi)冠狀動(dòng)脈閉塞所引發(fā)的心律不齊評(píng)估。預(yù)期良好抗心律不齊化合物在對(duì)ECG，血壓，或心跳速率有最小影響的劑量具有抗心律不齊活性。
相似地，可使用局部麻醉作用的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)評(píng)估混合物可否作為麻醉劑。下列為該試驗(yàn)的一般說明。20微升藥物(或載體作為對(duì)照)典型注射于接近鼠尾的基部。針前進(jìn)至尖端接觸尾椎，然后注射溶液。在2分鐘后，于注射位置在一側(cè)的近端及遠(yuǎn)端進(jìn)行針刺試驗(yàn)。若有尾部輕微反應(yīng)，則記錄為“是”。若無，則記錄為“否”，指示局部麻醉。
相似地，可使用止痛作用的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)評(píng)估混合物可否作為止痛劑。下列為該試驗(yàn)的一般說明。將劑量范圍內(nèi)藥物(或載體作對(duì)照)典型地經(jīng)靜脈內(nèi)施用于重量20-30克鼠。在注射后5天和/或15分鐘，將夾子放在動(dòng)物尾巴的基部，每個(gè)動(dòng)物觀察最多40秒；若動(dòng)物翻轉(zhuǎn)并咬夾子，則表示未止痛；若不翻轉(zhuǎn)及咬夾子，則表示止痛。然后測定各組中反應(yīng)的數(shù)目，然后計(jì)算造成50％動(dòng)物止痛的劑量(ED50)。
本發(fā)明混合物可用以治療心跳節(jié)律或防止心律不齊發(fā)生于容易心律不齊的心臟。施用有效量抗心律不齊劑的方法在本領(lǐng)域是眾所周知的，包括施用口服或非腸道劑型。該劑型包括，但不限于，非腸道溶液，片劑，膠囊，持續(xù)釋放的植入物，及經(jīng)皮輸送系統(tǒng)。一船口服或靜脈內(nèi)施用優(yōu)選。選擇劑量及頻率以使該劑量產(chǎn)生有效作用而無有害作用。在口服或靜脈內(nèi)施用以抗心律不齊的一般劑量范圍為約0.1至約100毫克/公斤/天，典型約0.1至10毫克/公斤。用作局部麻醉，典型注射0.1％至1％溶液于局部位置。
當(dāng)本發(fā)明混合物用于引起局部麻醉時(shí)，施用方式可相同于上述治療心律不齊的情況，但使用口服給藥的片劑或膠囊形式一般不適合?？墒褂镁植渴┯玫木植柯樽韯缫攒浉嗷驓馊苣z噴霧形式。施用局部麻醉劑的方式在本領(lǐng)域是眾所周知的。
本發(fā)明混合物可與其他藥物聯(lián)合給藥。例如，可按需要施用另一種抗心律不齊劑或局部麻醉劑。
本發(fā)明亦包括商用藥盒，含有藥物組合物，包括一種或多種式I的異構(gòu)化合物或其藥用鹽，及任何所需藥用載體或稀釋劑。商用藥盒也包括使用該藥物組合物以治療心律不齊或引起局部麻醉的說明。該商用包裝優(yōu)選含有一種或多個(gè)單位劑量的藥物組合物。例如，該單位劑量可為足以用于靜脈內(nèi)注射制劑的量。本領(lǐng)域技術(shù)人員明白，對(duì)于光和/或空氣敏感的化合物需要特別包裝和/或調(diào)配。例如，可使用不透光的包裝，及/或密封以避免接觸周圍空氣，及/或與適合涂料或賦形劑調(diào)配。
下列實(shí)例用以說明，并非用以限制。
實(shí)例實(shí)例1反式-N-甲基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己胺此化合物是按美國專利4,579,863的方法制備。
(i)環(huán)己烯氧化物(202ml，2mol)逐滴加入甲基胺水溶液(466ml40％溶液，6mol)中歷時(shí)70分鐘。在90分鐘后，反應(yīng)混合物的溫度為48℃，于水浴中冷卻降至30℃。在2小時(shí)后，混合物回至室溫。攪拌過夜，然后回流3小時(shí)?；旌衔镉脷溲趸c(在加入時(shí)冷卻)飽和，用乙醚(總共500毫升)萃取幾次，乙醚層用硫酸鈉干燥過夜，乙醚在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸除。剩余的乙醚及環(huán)己烯氧化物用部分真空蒸餾蒸除。在完全真空下蒸餾，產(chǎn)生無色餾份，沸點(diǎn)95℃，(±)-反式-2-(甲基氨基)環(huán)己醇217克(84％)。
(ii)(±)-反式-2-(甲基氨基)環(huán)己醇(200克，1.55mol)及乙醚(400ml)的混合物于3升燒杯中攪拌，在冰浴中冷卻，氯磺酸(103ml，1.55mol)逐滴加入。在約25ml加入后，需用刮鏟片攪拌濃稠混合物，在40ml酸再加入后，加入更多乙醚(200ml)。完全加入花費(fèi)105分鐘。粘性混合物用手?jǐn)嚢?，在室溫放?.5小時(shí)?；旌衔镞^濾，固體用乙醚(300ml)洗滌。氫氧化鈉顆粒(216克)的水(1l)溶液于冰浴中冷卻，然后緩慢加入冷卻固體中?；旌衔镒?yōu)檩^不粘，加入在20分鐘內(nèi)完成?；旌衔镬o置過夜，然后倒入2升燒瓶中，蒸氣蒸餾，水由滴液漏斗加入以使蒸餾罐中維持恒定體積。在乙醚蒸餾后，有機(jī)產(chǎn)物與水在熱溫92-100℃共蒸餾(收集600ml二相無色混合物)，在蒸餾罐中殘余的水表面有少量深琥珀色物質(zhì)。餾出液用氫氧化鈉飽和，用乙醚(8×100ml)萃取，乙醚層用硫酸鈉干燥，乙醚在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸除，獲得粗產(chǎn)物(133克)，在減壓下蒸餾，獲得7-甲基-7-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚烷(77.9克，43％)。
(iii)氯化銨(1.6克)的水(100ml)溶液在氮?dú)庀录拥?-甲基-7-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚烷(70克，0.59mol)中，吡咯烷(210ml，2.5mol)加入，混合物在氮?dú)庀聰嚢杓盎亓?0小時(shí)。氫氧化鈉加入以飽和水相，混合物用乙醚(7×100ml)萃取。合并有機(jī)萃取物用水(2×10ml)洗滌，用硫酸鈉干燥。乙醚在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸除，過量吡咯烷(60ml)在低真空下蒸餾蒸除。產(chǎn)物(±)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]胺在完全真空下(46-48℃)蒸餾。產(chǎn)量86克(77％)。
實(shí)例2(±)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]苯并[b]噻吩-4-乙酰胺-鹽酸鹽此化合物按C.R.Clark et al.J.Med.Chem，31831-836，1988所述的方法制備。于0℃4-硫茚乙酰氯(由4-硫茚乙酸(1.94克，10mmol)與過量亞硫酰氯回流而制備)的二氯甲烷(10ml)溶液逐滴加入實(shí)例1中所制備的(±)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]胺(1.84克，10mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液內(nèi)。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入乙醚，直到無沉淀物產(chǎn)生為止。過濾收集粗產(chǎn)物，用乙醚洗，真空干燥。由甲醇/乙醚重結(jié)晶。得標(biāo)題化合物3.3克(85％)。質(zhì)子及碳-13NMR數(shù)據(jù)一致。
元素分析C21H29N2OClS的計(jì)算值C 64.18，H 7.44％，N 7.13％，實(shí)測值C 63.34，H 7.17，N 7.10。
實(shí)例3(1R，2R)-(+)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)]環(huán)己基]苯并[b]噻吩-4-乙酰胺A.(±)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]胺的拆分
消旋二胺(實(shí)例1)(16.0克，87.9mmol)溶于沸騰甲醇(400ml)中。加入2，3-二-對(duì)-甲苯甲?；?D-酒石酸(35.6克，92.1mmol)的沸騰甲醇(400ml)溶液。白色沉淀物立即形成。混合物冷卻至室溫，然后固體(40.4克)濾出。此步驟重復(fù)二次獲得總共120克粗酒石酸鹽。此鹽用熱甲醇(1l)洗滌，但游離二胺的比旋光度僅-74(文獻(xiàn)值-96)。分批由熱甲醇重結(jié)晶(5克鹽于600mlMeOH中)，獲得41.3克鹽。此鹽分配于20％KOH(600ml)及CH2Cl2(500ml)之間。水相部分用CH2Cl2(4×100ml)反萃取。合并CH2Cl2萃取物，用蒸餾水(50ml)洗滌。有機(jī)層在無水硫酸鈉上攪拌干燥。溶劑真空蒸除，獲得(-)二胺(13.5克，30％)。比旋光度-93。
B.標(biāo)題化合物的合成
1.?；刃纬?-硫茚酸(3.20克，17mmol)在亞硫酰氯(18毫升)中于氮?dú)庀禄亓?小時(shí)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，亞硫酰氯在真空中除去，獲得褐色油，其溶于二氯甲烷(18毫升)中。
2.酰胺形成酰氯溶液經(jīng)套管加到(-)二胺(2.90克，16mmol)于二氯甲烷(15ml)中的冷卻溶液中，反應(yīng)混合物在0℃攪拌15分鐘，然后在室溫?cái)嚢?5分鐘。乙醚(40ml)加入溶液中?；野咨腆w從溶液沉淀出。濾出固體。用新鮮乙醚(3×10ml)洗。固體由熱甲醇/乙醚(4.79克，77％)重結(jié)晶。游離乙酰胺(非HCl鹽)的比旋光度+29.3(文獻(xiàn)值+30)。
實(shí)例4抗心律不齊抗心律不齊作用通過研究化合物對(duì)于以戊巴比妥麻醉冠狀動(dòng)脈閉塞的鼠心律不齊的突發(fā)性而評(píng)估。心律不齊以心室心動(dòng)快速(VT)及心室纖維顫動(dòng)(VF)記錄，依據(jù)Curtis，M.J.and Walker，M.J.A.(1988)Cardiovasc.Res.22656。本發(fā)明組合物中所用的一些化合物的抗心律不齊活性的詳細(xì)說明可發(fā)現(xiàn)于美國專利5,506,257及其中所引述的專利及技術(shù)文獻(xiàn)。
表1描述了其中所述化合物7的試驗(yàn)結(jié)果ED50值(造成其中所述心律不齊活性減少50％所需的劑量)?；衔?的最初結(jié)果顯示在2及8μmol/公斤劑量下，致命的心律不齊(VF)發(fā)生分別減少至25％及0％，對(duì)照值為88％。
表1活性 化合物7VT 8VF ＜1化合物7(R，R-對(duì)映體)及化合物10(S，S-對(duì)映體)的藥理及抗心律不齊活性的更詳細(xì)研究結(jié)果顯示二種對(duì)映體(2及8μmol/公斤)同樣減少麻醉的冠狀動(dòng)脈閉塞鼠的心律不齊，如表2所示(Pugsley，M.K.，et al.(1993)British J.Pharm.1579-1585)。
表2
心律不齊評(píng)分依據(jù)Curtis，M.J.and Walker，M.J.A.(1988)Cardiovasc，Res.22；656。
*P＜0.05，與鹽水比較。
實(shí)例5止痛劑量范圍內(nèi)的化合物(或載體對(duì)照)經(jīng)靜脈內(nèi)施用于重量20-30克鼠。在注射后5及/或15分鐘，將夾子放在動(dòng)物尾巴的基部，每個(gè)動(dòng)物觀察最多40秒；若動(dòng)物翻轉(zhuǎn)并咬夾子，則顯示未止痛；若不翻轉(zhuǎn)及咬夾子，則顯示止痛。然后測定各組中反應(yīng)者的數(shù)目，然后計(jì)算造成50％動(dòng)物止痛的劑量(ED50)。
化合物1的對(duì)映體混合物(消旋混合物)與各對(duì)映體化合物2比較。化合物1混合物的ED50為2μmol/公斤，而化合物2在次致死劑量未能止痛。
本發(fā)明組合物中所用的一些化合物的止痛活性述及Halfpenny，P.R.，et al.(1990)J.Med.Chem.33286-291。測得化合物10(S，S-對(duì)映體)的MPE50(使用鼠爪壓力分析產(chǎn)生50％最大可能止痛作用所需的劑量)值為0.024毫克/，公斤，較化合物7(R，R-對(duì)映體)的MPE50值2.5毫克/公斤有效約100倍。
實(shí)例6局部麻醉20微升藥物(或載體作為對(duì)照)注射于接近鼠尾的基部。針前進(jìn)至尖端接觸尾椎，然后注射溶液。在2分鐘后，于注射位置任一側(cè)的近端及遠(yuǎn)端進(jìn)行針刺試驗(yàn)。若有尾部輕彈反應(yīng)，則記錄為“是”。若無，則記錄為“否”，顯示局部麻醉。
化合物2以0.05％，0.1％，0.2％，0.4％，1％測試，分別造0％，33％，60％，100％及100％鼠群局部麻醉。鹽水注射不能產(chǎn)生局部麻醉。利多卡因(lidocaine)作為陽性對(duì)照，以0.1％，0.5％，及1％測試，分別造成17％，17％，及100％鼠群局部麻醉。
本發(fā)明組合物中所用的一些化合物的局部麻醉活性述于美國專利5,506,257。
化合物2在人類二期臨床試驗(yàn)中評(píng)估局部麻醉作用。其與利多卡因于隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中比較。藥物以各種濃度(化合物20.05％，0.15％，及0.25％；利多卡因0.2％，0.6％，及1.0％)經(jīng)皮內(nèi)注射于40位健康男性的上臂。8個(gè)皮內(nèi)疹塊(4個(gè)疹塊/上臂)中局部麻醉是以針刺評(píng)分系統(tǒng)測定，在注射后1，10，30，60及120分鐘記錄?；衔?的溶液較利多卡因的溶液在同樣開始時(shí)間10分鐘產(chǎn)生局部麻醉有效4倍(在10分鐘平均針刺評(píng)分±SEM化合物20.25％，1.7±0.07；利多卡因1.0％，1.73±0.07；P＝NS)。這些結(jié)果顯示化合物2對(duì)人類為有效的局部麻醉劑。
上述說明，雖然本發(fā)明的特定具體實(shí)施例已述于本文中用以例示，但是其可作各種不偏離本發(fā)明精神及范圍的修飾。
權(quán)利要求
1.包含多個(gè)連氨基環(huán)己酰胺對(duì)映體的組合物，其中該對(duì)映體的組成為約85％至99.99％的R，R構(gòu)型及約15％至0.01％的S，S構(gòu)型，選擇性包括藥用載體或稀釋劑。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中多個(gè)對(duì)映體為下式的化合物
其中n為0或1；R1，R2，R3，R4為氫，羥基，1至4個(gè)碳原子的烷氧基，或含有一個(gè)氧或硫原子的螺并或稠合5或6員雜環(huán)的接點(diǎn)；R5及R6為1至5個(gè)碳原子的烷基，或與相接的氮原子一起形成吡咯烷，哌啶，嗎啉，四氫異喹啉，或六氫氮雜環(huán)；及Q選自下列取代基，包含3，4，5-三甲基苯氧基；
其中R7為氫，氟，氯，1至6個(gè)碳原子的烷基，或芳基；Z為-CH2-，-O-，-S-，或N-R8，其中R8為氫，1至6個(gè)碳原子的烷?；?，或1至6個(gè)碳原子的烷基；
其中X為CH2，O或S，R9及R10獨(dú)立為氫，氟，溴，1至6個(gè)碳原子的烷基，或1至4個(gè)碳原子的烷氧基；
其中X為R9及R10如上述定義；及
其中X如上述定義，R11及R12獨(dú)立為氫，氟，溴，硝基，三氟甲基，1至6個(gè)碳原子的烷基，1至4個(gè)碳原子的烷氧基，或芳基。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中n＝1，R5及R6與相接的氮原子一起形成一吡咯烷環(huán)；R1，R2，R3及R4為氫；Q選自取代基II，III及IV。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中Q為取代基II。
5.權(quán)利要求2的組合物，其中n＝1，R5及R6與相接的氮原子一起形成一吡咯烷環(huán)；R3和R4為氫；R1及R2選自氫及噁螺烷環(huán)的接點(diǎn)；Q選自取代基II，III及IV。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中Q為取代基II。
7.權(quán)利要求2的組合物，其中對(duì)映體選自下列化合物及消旋混合物(±)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]苯并[b]噻吩-4-乙酰胺；(1R，2R)-(+)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]苯并[b]噻吩-4-乙酰胺；[(±)-(1α，2β，4β，5β)]-N-甲基-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]苯并[b]噻吩-4-乙酰胺；[(±)-(1α，2β，4β，5β)]-N-甲基-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基](3，4-二氯苯氧基)乙酰胺；(±)-反式-N-甲基-N-[2-(1-六氫氮雜基)環(huán)己基](3，4-二氯苯氧基)乙酰胺；(±)-反式-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-噁螺并[4.5]癸-8-基]苯并[b]呋喃-4-乙酰胺；[5R-(5α，7α，8β)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-噁螺并[4.5]癸-8-基]苯并[b]呋喃-4-乙酰胺；(±)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基](3，4-二氯苯氧基)乙酰胺；(±)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]苯并[b]噻吩-3-乙酰胺；[5S-(5α，7α，8β)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-噁螺并[4.5]癸-8-基]苯并[b]呋喃-4-乙酰胺；(1S，2S)-(-)反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]苯并[b]噻吩-4-乙酰胺；(1R，2R)-2-(吲哚-3-基)-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]乙酰胺；(1S，2S)-2-(吲哚-3-基)-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]乙酰胺；(1R，2R)-2-(2，3-二氯苯氧基)-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]乙酰胺；(1 S，2S)-2-(2，3-二氯苯氧基)-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]乙酰胺；(1R，2R)-N-甲基-2-(1-萘基氧基)-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]乙酰胺；(1S，2S)-N-甲基-2-(1-萘基氧基)-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]乙酰胺；[1S-(1α，2β，4β)]-N-甲基-N-[4-甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]苯并[b]呋喃-4-乙酰胺；[1R-(1α，2β，4β)]-N-甲基-N-[4-甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]苯并[b]呋喃-4-乙酰胺；(1R，2R)-茚-2-基-N-甲基-N[2-(1，1-二甲基胺基)環(huán)己基]甲酰胺；(1S，2S)-茚-2-基-N-甲基-N[2-(1，1-二甲基胺基)環(huán)己基]甲酰胺；(1R，2R)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]苯并[b]噻吩-3-乙酰胺；[(1R，2R)-(1α，2β，4β，5β)]-N-甲基-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]苯并[b]噻吩-4-乙酰胺；[(1R，2R)-(1α，2β，4β，5β)]-N-甲基-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基](3，4-二氯苯氧基)乙酰胺；(1R，2R)-反式-N-甲基-N-[2-(1-六氫氮雜基)環(huán)己基](3，4-二氯苯氧基)乙酰胺；(1S，2S)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]苯并[b]噻吩-3-乙酰胺；[(1S，2S)-(1α，2β，4β，5β)]-N-甲基-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]苯并[b]噻吩-4-乙酰胺；[(1S，2S)-(1α，2β，4β，5β)]-N-甲基-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基](3，4-二氯苯氧基)乙酰胺；(1S，2S)-反式-N-甲基-N-[2-(1-六氫氮雜基)環(huán)己基](3，4-二氯苯氧基)乙酰胺；
8.權(quán)利要求2的組合物，其中對(duì)映體選自下列化合物及消旋混合物(±)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]苯并[b]噻吩-4-乙酰胺；(1R，2R)-(+)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]苯并[b]噻吩-4-乙酰胺；[(±)-(1α，2β，4β，5β)]-N-甲基-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]苯并[b]噻吩-4-乙酰胺；[(±)-(1α，2β，4β，5β)]-N-甲基-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基](3，4-二氯苯氧基)乙酰胺；及(±)-反式-N-甲基-N-[2-(1-六氫氮雜基)環(huán)己基](3，4-二氯苯氧基)乙酰胺；
9.權(quán)利要求2的組合物，其中對(duì)映體選自下列[5S-(5α，7α，8β)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-噁螺并[4.5]癸-8-基]苯并[b]呋喃-4-乙酰胺；(1S，2S)-2(苯并[b]噻吩-4-基)-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]乙酰胺；(1R，2R)-2-(吲哚-3-基)-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]乙酰胺；(1R，2R)-2-(2，3-二氯苯氧基)-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]乙酰胺；(1R，2R)-N-甲基-2-(1-萘基氧基)-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]乙酰胺；[1S-(1α，2α，4β)]-N-甲基-N-[4-甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]苯并[b]呋喃-4-乙酰胺；及(1R，2R)-茚-2-基-N-甲基-N[2-(1，1-二甲基胺基)環(huán)己基]甲酰胺。
10.權(quán)利要求2的組合物，其中對(duì)映體為(1R，2R)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]苯并[b]噻吩-4-乙酰胺；
11.權(quán)利要求2的組合物，其中對(duì)映體為(1R，2R)-(+)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]苯并[b]噻吩-3-乙酰胺；
12.權(quán)利要求2的組合物，其中對(duì)映體為[(1R，2R)-(1α，2β，4β，5β)]-N-甲基-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]苯并[b]噻吩-4-乙酰胺。
13.權(quán)利要求2的組合物，其中對(duì)映體為[(1R，2R)-(1α，2β，4β，5β)]-N-甲基-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基](3，4-二氯苯氧基)乙酰胺；
14.權(quán)利要求2的組合物，其中對(duì)映體為(1R，2R)-反式-N-甲基-N-[2-(1-六氫氮雜基)環(huán)己基](3，4-二氯苯氧基)乙酰胺；
15.權(quán)利要求2的組合物，其中對(duì)映體為[5R-(5α，7α，8β)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-噁螺并[4.5]癸-8-基]苯并[b]呋喃-4-乙酰胺；
16.權(quán)利要求2的組合物，其中對(duì)映體為[5S-(5α，7α，8β)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-噁螺并[4.5]癸-8-基]苯并[b]呋喃-4-乙酰胺；
17.一種在治療病人心律不齊或引起局部麻醉期間提供止痛的方法，包含對(duì)病人施用有效量的權(quán)利要求1的組合物。
18.權(quán)利要求17的方法，其中該組合物為權(quán)利要求2～16中任一項(xiàng)的組合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的組合物，其用作藥物。
20.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的組合物用于制備治療心律不齊或引起局部麻醉期間提供止痛的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供在治療心律不齊或引起局部麻醉期間提供止痛的組合物及方法。本發(fā)明的組合物包括多個(gè)連胺基環(huán)己酰胺對(duì)映體呈立體特異構(gòu)型比例。
文檔編號(hào)A61K31/16GK1278166SQ98810770
公開日2000年12月27日 申請(qǐng)日期1998年9月25日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月26日
發(fā)明者A·I·拜恩 申請(qǐng)人:諾特蘭藥品公司