專利名稱：：5,11－二氫二苯并[b,e][1,4]氧氮雜衍生物和含有相同物質(zhì)的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明背景本發(fā)明涉及具有鈣通道拮抗作用并且有效治療和預(yù)防腸道疾病例如消化道異常動力功能，尤其是應(yīng)激性腸道綜合征的5，11—二氫二苯并[b，e][1，4]氧氮雜衍生物、其立體異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽和它們的水合物以及含有它們的藥用組合物。如歐洲專利第0404359A1號中公開了5，11—二氫二苯并[b，e][1，4]硫氮雜衍生物用作選擇性作用在胃腸道上的鈣通道拮抗劑。另外QuinnP．等和WallisR．M．等也分別在Brit．J．Pharmacol．1994，112(增刊)，摘要第573頁中和Brit．J．Pharmacol．1994，112(增刊)，摘要第574頁中公開了(S)—5—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]吡咯烷—2—基甲基]—5，11—二氫二苯并[b，e][1，4]硫雜馬來酸鹽具有如上所述的相同作用。然而，這些化合物中的缺陷之一是它們具有抗膽堿能作用從而引起了如口渴和瞳孔散大的副作用。因為社會環(huán)境已經(jīng)變得愈加復(fù)雜，許多人已經(jīng)暴露于嚴(yán)重的壓力，并且患有主要伴有應(yīng)激性腸道運動和腹部疼痛的應(yīng)激性腸道綜合征的患者在數(shù)量上逐漸增加。給予患有這些疾病的患者的藥物包括抗膽堿能藥物、松弛藥物、抗腹瀉藥物、腸道藥物、粘膜麻痹劑、用于控制消化道動力功能的藥物、自律藥物、中國傳統(tǒng)藥物、抗焦慮藥物、抗抑郁藥物、睡眠促進(jìn)藥物和抗精神病藥物。然而，這些藥物臨床作用仍然是不足的，并且鑒于它們的副作用這些藥物并不總是令人滿意的。在這些情況下，需要開發(fā)優(yōu)良的具有改善消化道動力功能作用的新藥物。本發(fā)明概述本發(fā)明的一個目的是提供優(yōu)良的具有改善消化道動力功能作用的新化合物。本發(fā)明的另一個目的是提供含有這樣新化合物的藥用組合物。本發(fā)明的其它目的從以下給出的描述和下列實施例中是顯而易見的。通常認(rèn)為鈣通道拮抗劑在治療由腸道收縮異常加速引起的疾病方面例如應(yīng)激性腸道綜合征是有效的，因為它們具有抑制平滑肌收縮的功能。事實上，據(jù)報道鈣通道拮抗劑如尼卡地平和維拉帕米對應(yīng)激性腸道綜合征是有效的[Am．J．Gastroenterol．，80，317(1985)；Gut．28，1609(1987)；J．Clin．Psychiatry．，48，388(1987)和Pharmacol．Ther．，60，121(1993)]。然而，因為鈣通道拮抗劑的主要作用是在心血管系統(tǒng)，目前很少在臨床上使用這些拮抗劑。在這些情況下，本發(fā)明人對于以開發(fā)具有在心血管系統(tǒng)無效但選擇性作用于腸道并且能夠用于腸道異常運動功能，尤其是應(yīng)激性腸道綜合征的低毒性的鈣通道拮抗劑為目的做了深入細(xì)致的研究。在這些研究之后，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)以下通式[Ⅰ—Ⅰ]或[Ⅰ—Ⅱ]代表的化合物對于腸道具有選擇性鈣通道拮抗活性并且能夠用于消化道異常運動功能的治療。在此發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上完成本發(fā)明。也就是本發(fā)明涉及由以下通式[Ⅰ—Ⅰ]或[Ⅰ—Ⅱ]代表的5，11—二氫二苯并[b，e][1，4]氧氮雜衍生物、它們的立體異構(gòu)體、它們的藥學(xué)上可接受的鹽和它們的水合物和含有它們作為活性成分的藥用組合物，特別是用于治療或預(yù)防消化道異常運動功能的藥用組合物其中R1到R5可彼此相同或不同，并且它們每一個代表氫原子、低級烷氧基基團、氨基基團或烷基氨基基團，條件是它們中至少一個代表氨基基團或烷基氨基基團；R6和R7可彼此相同或不同，并且它們每一個代表氫原子或羥基基團，或者它們一起形成=O；并且Y1代表亞甲基基團，硫原子或羥基次甲基基團；其中R11到R15可為彼此相同的或不同的，并且它們每一個代表氫原子、鹵素原子、氰基基團、羥基基團、低級烷氧基基團、氨基基團或烷基氨基基團，或者R15和R11、R11和R12、R12和R13或R13和R14一起形成—O(CH2)nO—基團(n為1、2或3)；Y2代表亞甲基基團、硫原子或羥基次甲基基團A代表CH2、CHOH、CO或O，B代表CH2或CHOH或者A—B代表CH=CH和D代表CH2、CH2—CH2或CH2—CH2—CH2。優(yōu)選實施方案的描述由以上通式[Ⅰ—Ⅰ]中的R1到R5代表的低級烷氧基基團優(yōu)選為那些具有1至5個碳原子的并且更優(yōu)選為那些具有1至3個碳原子的基團。由R1到R5代表的烷基氨基基團包括單烷基氨基基團和二烷基氨基基團。該烷基基團優(yōu)選為那些具有1至5個碳原子的并且更優(yōu)選為那些具有1至3個碳原子的基團。在本發(fā)明中，優(yōu)選地R1到R5中之一為氨基基團或烷基氨基基團，并且余者為氫原子。進(jìn)一步地，在這個情況中，R6和R7每一個為氫原子。Y1優(yōu)選為亞甲基基團。在本發(fā)明中R1和R2可為彼此相同的或不同的，并且它們每一個代表氫原子、氨基基團或烷基氨基基團。優(yōu)選地R1和R2不同時代表氫原子并且R3、R4和R5每一個為氫原子。優(yōu)選地在本發(fā)明中R1和R2兩者代表氨基基團或烷基氨基基團，并且更優(yōu)選地R1和R2中之一代表氨基基團或烷基氨基基團而另一個代表氫原子。也優(yōu)選R1和R2中之一代表氨基基團或烷基氨基基團而另一個代表低級烷氧基基團。特別優(yōu)選R2代表氨基基團或烷基氨基基團和R1代表氫原子。在本發(fā)明中優(yōu)選通式[Ⅰ—Ⅰ]中的R6和R7每一個代表氫原子并且Y1代表亞甲基基團。在這些化合物中特別優(yōu)選的化合物為那些由下式代表的化合物，即(R)—5，11—二氫—5—[1—[2—(4—二甲基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜、(R)—5，11—二氫—5—[1—[2—(4—二乙基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜、(R)—5，11—二氫—5—[1—[2—(3—二甲基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜、(R)—5，11—二氫—5—[1—[2—(3—甲基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜和(R)—5，11—二氫—5—[1—[2—(2—二甲基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽和它們的水合物。本發(fā)明化合物[Ⅰ—Ⅰ]能夠由例如以下方法A—1產(chǎn)生其中R1到R7和Y1如上定義，并且X1代表氯原子、溴原子或碘原子。優(yōu)選地是R6和R7每一個為氫原子并且Y1為亞甲基基團。本發(fā)明化合物[Ⅰ—Ⅰ]能夠在溶劑中的堿存在下由化合物[Ⅱ]與如上通式[Ⅲ—1]代表的鹵化物反應(yīng)產(chǎn)生。該反應(yīng)溶劑包括酰胺例如N，N—二甲基甲酰胺、醚類例如四氫呋喃、乙醚、二氧六環(huán)和1，2—二甲氧基乙烷、乙腈、甲苯、二甲苯、苯和二甲基亞砜。該堿包括碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、氫化鉀、二異丙基氨化鋰、正丁基鋰、甲醇鈉和叔丁醇鉀。該反應(yīng)溫度通常在0至150℃范圍內(nèi)，優(yōu)選為室溫至100℃。依該反應(yīng)溫度和溶劑的變化而定的反應(yīng)時間通常為1至150小時。每一個化合物[Ⅲ—Ⅰ]和堿的量為每摩爾化合物[Ⅱ]至少需要一摩爾的量，優(yōu)選為1至5摩爾。用作上述反應(yīng)中起始原料的化合物[Ⅱ]能夠由熟知的方法來生成[J．Med．Chem．，7，609(1964)]。以上通式[Ⅲ—Ⅰ]代表的氯代物能夠由熟知的方法從半胱氨酸與甲醛反應(yīng)得到的脯氨酸、羥基脯氨酸和硫代脯氨酸生成[EPO404359A1]。在方法A—1中本發(fā)明化合物的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)按文獻(xiàn)[EPO404359A1和Tetrahedron，37，2173(1981)]中描述的反應(yīng)機制確定。本發(fā)明化合物[Ⅰ—Ⅰ]也能由以下方法B—1生成其中R1到R7如上定義，Y1代表亞甲基基團、硫原子或羥基次甲基基團，V代表用于保護氨基基團的基團如叔丁氧基碳基基團、芐氧基羰基基團或?qū)妆交酋；鶊F，并且W和W’每一個代表離去基團如氯原子、溴原子、碘原子、甲磺?；鶊F或?qū)妆交酋；鶊F。本發(fā)明化合物[Ⅰ—Ⅰ]能夠由滴加例如以上通式[Ⅳ—Ⅰ]的N—叔丁氧基羰基—2—吡咯烷基甲基對甲苯磺酸酯到化合物[Ⅱ]中以在溶劑中實施該反應(yīng)并由此形成通式[Ⅴ—Ⅰ]的化合物，除去保護基團，得到通式[Ⅵ—Ⅰ]的化合物，并在堿存在下使該化合物與通式[Ⅶ—Ⅰ]的化合物反應(yīng)。用于該方法的堿和反應(yīng)溶劑可與那些用于上述反應(yīng)A—1的化合物相同。其中任何的R1到R5為氨基基團或單烷基氨基基團的本發(fā)明化合物[Ⅰ—Ⅰ]能夠由合成前體來生成，其中該氨基基團或單烷基氨基基團用氨基保護基團如叔丁氧基羰基基團、芐基氧羰基基團、對甲苯磺酰基基團、芐基基團或三苯甲游基基團，或通過方法A—1或B—1用相應(yīng)的硝基化合物來保護；并且然后除去該保護基團或還原該硝基化合物以得到氨基基團或單烷基氨基基團。烷基氨基化合物或二烷基氨基化合物也能由相應(yīng)的氨基化合物或單烷基氨基化合物進(jìn)行N—烷基化得到。其中R代表氫原子或低級烷氧基基團，R6、R7和Y1如上定義，R8和R9每一個代表氫原子或低級烷基基團，并且Z代表氨基保護基團如叔丁氧基羰基基團、芐氧基羰基基團、對甲苯磺?；鶊F、芐基基團或三苯甲游基基團。通過常規(guī)方法從化合物[Ⅷ]除去該保護基團，得到化合物[Ⅹ]，或者化合物[Ⅸ]通過催化氫化或用金屬還原，得到化合物[Ⅺ]，隨后使其烷基化。由此得到化合物[Ⅹ]至[Ⅻ]。通過使用常規(guī)烷基化試劑如烷基鹵化物或?qū)ν榛妆交撬狨ゼ纯扇菀椎剡M(jìn)行烷基化，或者通過還原性烷基化，其中該化合物與羰基化合物進(jìn)行縮合，然后對該縮合物進(jìn)行還原。通過從化合物[Ⅵ]生成[Ⅹ]和然后將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為化合物[Ⅻ]的兩步得到二烷基化合物。當(dāng)R8和R9為相同的低級烷基基團時，該化合物能夠直接一步轉(zhuǎn)化為化合物[Ⅻ]。在通式[Ⅰ—Ⅱ]中，R11到R15的鹵素原子包括氟原子和氯原子；該低級烷氧基基團包括那些具有1至5個碳原子如甲氧基、乙氧基和正丙氧基基團的基團；該烷基氨基基團包括單烷基氨基基團和二烷基氨基基團；—O(CH2)nO—基團包括亞甲基二氧基、亞乙基二氧基和亞丙基二氧基基團。在這些鹵素原子中，氟原子是優(yōu)選的；在這些低級烷氧基基團中，那些具有1至3個碳原子的基團是優(yōu)選的。在單烷基氨基基團和二烷基氨基基團中，那些其中具有1至5個碳原子的烷基基團是優(yōu)選的并且其中具有1至3個碳原子的烷基基團是更優(yōu)選的。尤其優(yōu)選的是二烷基氨基基團。A—B—D優(yōu)選為CHOH—CH2—CH2、CH2—CHOH—CH2、CH=CH—CH2、CO—CH2—CH2、O—CH2—CH2或CH2—CH2—CH2。在通式[Ⅰ]中，Y2優(yōu)選為亞甲基基團，并且R11到R15不同時為氫原子。R11和R12可彼此相同或不同并且它們每一個優(yōu)選地代表氫原子、鹵原子、氰基基團、羥基基團、低級烷氧基基團、氨基基團或烷基氨基基團，R13到R15每一個代表氫原子，R11和R12一起形成—O(CH2)nO—基團(n為1、2或3)。優(yōu)選地R11代表氫原子和R12代表鹵素原子或低級烷氧基基團。更優(yōu)選地，R12代表甲氧基基團和R11和R13到R15每一個代表氫原子，或者R11代表氨基基團或烷基氨基基團，并且R12到R15每一個代表氫原子。在這些化合物中，特別優(yōu)選的化合物為(R)—5，11—二氫—5—[1—[3—(4—甲氧基苯基)丙烷—1—基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜、它們的藥學(xué)上可接受的鹽和它們的水合物本發(fā)明化合物[Ⅰ—Ⅱ]能夠由例如以下方法A—2生成其中R11到R15、A、B、D和Y2如上定義，并且X2代表氯原子、溴原子或碘原子。本發(fā)明化合物[Ⅰ—Ⅱ]能夠在溶劑中的堿存在下由化合物[Ⅱ]與如上通式[Ⅲ—Ⅱ]代表的鹵化物反應(yīng)產(chǎn)生。用于上述反應(yīng)A—1的相同的反應(yīng)溶劑和堿能夠用于該反應(yīng)。該反應(yīng)溫度通常在0至150℃范圍內(nèi)，優(yōu)選為室溫至100℃。依反應(yīng)溫度和溶劑的變化而定的反應(yīng)時間通常為1至150小時。每一個化合物[Ⅲ—Ⅱ]和堿的量為每摩爾化合物[Ⅱ]至少需要一摩爾的量，優(yōu)選為1至5摩爾。用作上述反應(yīng)中的起始原料的化合物[Ⅱ]能夠由熟知的方法來生成[J．Med．Chem．，7，609(1964)]。以上通式[Ⅲ—Ⅱ]代表的鹵化物能夠由熟知的方法從半胱氨酸與甲醛反應(yīng)得到的脯氨酸、羥基脯氨酸和硫代脯氨酸生成[EPO404359A1]。在方法A—2中本發(fā)明化合物的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)按文獻(xiàn)[EPO404359A1和Tetrahedron，37，2173(1981)中描述的反應(yīng)機制確定。本發(fā)明化合物[Ⅰ—Ⅱ]也能由以下方法B—2生成其中R11到R15、A、B、D和Y2如上定義，V代表氨基保護基團如叔丁氧基碳基基團、芐氧基羰基基團或?qū)妆交酋；鶊F，并且W和W’每一個代表離去基團如氯原子、溴原子、碘原子、甲磺?；鶊F或?qū)妆交酋；鶊F。本發(fā)明化合物[Ⅰ—Ⅱ]能夠由把例如以上通式[Ⅳ—Ⅱ]的N—叔丁氧基羰基—2—吡咯烷基甲基對甲苯磺酸酯滴加到在溶劑中的化合物[Ⅱ]中以實施該反應(yīng)來生成，并且由此形成通式[Ⅴ—Ⅱ]的化合物，除去保護基團，得到通式[Ⅳ—Ⅱ]的化合物，并使該化合物與通式[Ⅶ—Ⅱ]的化合物反應(yīng)。用于該方法的反應(yīng)溶劑可與那些用于上述反應(yīng)方法A—1相同。氨基取代的化合物能夠由上述方法C生成。本發(fā)明化合物[Ⅰ—Ⅰ]和[Ⅰ—Ⅱ]的藥學(xué)上可接受的鹽為礦酸鹽(無機酸鹽)例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽；有機酸鹽例如乙酸鹽、乳酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、天門冬氨酸和甲磺酸鹽。在它們當(dāng)中無機酸鹽為優(yōu)選的。本發(fā)明化合物[Ⅰ—Ⅰ]和[Ⅰ—Ⅱ]具有一個或多個不對稱碳原子并且它們具有旋光異構(gòu)體。這些旋光異構(gòu)體、它們的任何混合物和外消旋體包括在本發(fā)明化合物中。在它們當(dāng)中，其中在吡咯烷環(huán)的2—位的構(gòu)型處于R—型的化合物為優(yōu)選的。由于本發(fā)明化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽能夠以它們的水合物或溶劑化產(chǎn)物形式存在，它們也包括在本發(fā)明中。當(dāng)本發(fā)明化合物以藥用制劑或藥用組合物的形式使用時，其能夠與藥用輔助劑如藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體和稀釋劑適當(dāng)混合，并且以通過常規(guī)方法制備的片劑、膠囊劑、顆粒劑、細(xì)粉顆粒劑、丸劑、糖漿劑、混懸劑、乳劑、膏劑、栓劑或注射劑的形式口服或非腸道給藥。在本發(fā)明中，含有作為活性成分的本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體和／或稀釋劑的醫(yī)用制劑或醫(yī)用組合物為優(yōu)選的。在此可使用的載體和稀釋劑包括葡萄糖、蔗糖、乳糖、滑石粉、二氧化硅、纖維素、甲基纖維素、淀粉、明膠、1，2—亞乙基乙二醇、聚乙二醇、甘油、乙醇、水、油和脂肪。依疾病的種類、患者的年齡和體重而定能夠適宜地選擇本發(fā)明化合物的給藥劑量和次數(shù)。例如，在用于治療腸道疾病如應(yīng)激性腸道綜合征的本發(fā)明化合物的口服給藥中，一天一次全部給予或一天分為數(shù)份給予大約0．1至1．000mg量的化合物。以下實施例、試驗實施例和制備實施例將進(jìn)一步闡明本發(fā)明，該實施例決不意味著限制本發(fā)明的范圍。[制備實施例1]制備(R)—和(S)—5，11—二氫—5—(2—吡咯烷基甲基)二苯并[b，e][1，4]氧氮雜在氨氣氛下以己烷洗滌60％氫化鈉(1．44g，36mmol)并然后將其混懸在二甲基亞砜(100ml)中。將5，11—二氫二苯并[b，e][1，4]氧氮雜[H．L．Yale，等．J．Med．Chem．，7，609(1964)](6．0g，30mmol)加入到該得到的混懸液中，并在50℃下將該生成混合物攪拌60分鐘。向其中滴加在二甲基亞砜(60ml)中(R)—N—叔丁氧基羰基—2—吡咯烷基對甲基甲苯磺酸酯(12．8g，36mmol)的溶液，并在50℃下將所得到的混合物攪拌3小時。把該反應(yīng)溶液傾入到用冰／水冷卻的5％硫酸氫鉀水溶液中。用乙酸乙酯提取后，有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液先后洗滌并干燥。減壓下蒸發(fā)溶劑。通過柱層析處理殘余物。在用乙酸乙酯和己烷(1∶11)的混合溶劑洗脫后減壓下蒸發(fā)溶劑，得到(R)—5，11—二氫—5—[1—(叔丁氧基羰基)—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜(2．57g，22％)。把4M鹽酸／二氧六環(huán)溶液(1．5ml)加入到400mg的(R)—5，11—二氫—5—[1—(叔丁氧基羰基)—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜的二氧六環(huán)溶液(1．5ml)中，并在室溫下將混合物攪拌1小時。減壓下蒸發(fā)溶劑。把殘余物溶于二氯甲烷(20ml)中。將三乙胺(0．16ml，1．1mmol)加入到所得到的溶液中，然后室溫下攪拌30分鐘并隨后用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌。以硫酸鎂干燥有機層。減壓下蒸發(fā)溶劑，得到以淡黃色油形式存在的標(biāo)題化合物即(R)—5，11—二氫—5—(2—吡咯烷基甲基)二苯并[b，e][1，4]氧氮雜(280mg，96％)。ESI／Mass281[M+H+]NMR(CDCl3)δ1．40—1．48(1H，m)，1．50—1．90(3H，m)，2．55(1H，b)，2．76—2．96(2H，m)，3．28—3．38(1H，m)，3．62—3．82(2H，m)，5．33(2H，s)，6．75—6．83(3H，m)，6．97—7．03(2H，m)，7．10—7．15(1H，m)，7．24—7．32(2H，m)以與上述相同方法，由(S)—N—叔丁氧基羰基—2—吡咯烷基甲基對甲苯磺酸酯，得到(S)—5，11—二氫—5—(2—吡咯烷基甲基)二苯并[b，e][1，4]氧氮雜。該化合物的NMR和質(zhì)譜與上述那些相同。實施例1(R)—5，11—二氫—5—[1—[2—(4—二甲基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜把(R)—5，11—二氫—5—(2—吡咯烷基甲基)二苯并[b，e][1，4]氧氮雜(制備實施例1)(420mg，1．5mmol)、2—(4—二甲基氨基苯基)乙基對甲苯磺酸酯(640mg，2mmol)、碳酸鈉(210mg，2mmol)和碘化鈉(30mg，0．2mmol)加入到乙腈(20ml)中，并且該混合物在90℃下加熱回流14小時。減壓下蒸發(fā)溶劑，并且在乙酸乙酯和水中分配該殘余物。有機層用水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓下蒸發(fā)溶劑。通過柱層析處理殘余物，先后用二氯甲烷和二氯甲烷／2M甲醇銨(50∶1)作為洗脫劑來洗脫。收集適宜的餾分并減壓下蒸發(fā)溶劑，得到以淡黃色油形式存在的標(biāo)題化合物(240mg，37％)。NMR(CDCl3)δ1．57—1．87(4H，m)，2．20—2．30(1H，m)，2．47—2．58(1H，m)，2．73—2．79(3H，m)，2．94(6H，s)，2．99—3．10(1H，m)，3．16—3．26(1H，m)，3．35(1H，dd，J=9．4，13．0Hz)，4．10(1H，dd，J=3．6，13．0Hz)，5．21(1H，d，J=11．7Hz)，5．33(1H，d，J=11．7Hz)，6．72—6．85(3H，m)，6．86(2H，d，J=8．7Hz)，6．92—7．08(3H，m)，7．14(2H，d，J=8．7Hz)，7．20—7．35(2H，m)實施例2(R)—5，11—二氫—5—[1—[2—(4—二甲基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜二鹽酸鹽把0．6ml的4M鹽酸／二氧六環(huán)加入到238mg的(R)—5，11—二氫—5—[1—[2—(4—二甲基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜的二氯甲烷(10ml)溶液中，并把該溶液攪拌5分鐘。減壓下蒸發(fā)溶劑。該殘余物用乙醇、二甲氧基乙烷和乙醚的混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得到白色固體的標(biāo)題化合物(204mg，73％)。熔點164—169℃。ESI／Mass428[M+H+]NMR(CDCl3)δ1．90—2．30(4H，m)，2．77—2．88(1H，m)，2．95—3．05(1H，m)，3．10—3．28(1H，m)，3．16(6H，s)，3．42—3．54(2H，m)，3．58—3．70(1H，m)，3．86—3．96(1H，m)，4．23(1H，dd，J=7．2，14．1Hz)，4．67(1H，dd，J=5．4，14．1Hz)，5．14(1H，d，J=12．6Hz)，5．29(1H，d，J=12．6Hz)，6．80—6．90(3H，m)，7．00—7．14(3H，m)，7．20—7．33(2H，m)，7．40(2H，d，8．7Hz)，7．74(2H，d，8．7Hz)實施例3(S)—5，11—二氫—5—[1—[2—(4—二甲基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜以與實施例1相同的方法，由(S)—5，11—二氫—5—(2—吡咯烷基甲基)二苯并[b，e][1，4]氧氮雜(制備實施例1)得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率38％)。該化合物的NMR和質(zhì)譜與實施例1得到的化合物的數(shù)據(jù)相同。實施例4(S)—5，11—二氫—5—[1—[2—(4—二甲基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜二鹽酸鹽以與實施例2相同的方法，通過處理實施例3中得到的化合物，得到以白色固體形式的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率72％)。該化合物具有與實施例2得到的化合物相同的NMR和質(zhì)譜。熔點165—170℃。實施例5(R)—5，11—二氫—5—[1—[2—(4—二乙基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜以與實施例1相同的方法，使用2—(4—二乙基氨基苯基)乙基溴，得到以淡黃色油形式存在的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率74％)。NMR(CDCl3)δ1．16(6H，t，J=8．OHz)，1．63—1．90(4H，m)，2．25—2．35(1H，m)，2．50—2．62(1H，m)，2．70—2．86(3H，m)，3．03—3．15(1H，m)，3．22—3．30(1H，m)，3．36(4H，q，J=8．0Hz)，3．41(1H，dd，J=10．7，14．3Hz)，4．17(1H，dd，J=3．7，14．3Hz)，5．26(1H，d，J=13．0Hz)，5．34(1H，d，J=13．OHz)，6．65(2H，d，J=11．7Hz)，6．76—6．82(3H，m)，6．99—7．12(3H，m)，7．07(2H，d，11．7Hz)，7．25—7．32(2H，m)實施例6(R)—5，11—二氫—5—[1—[2—(4—二乙基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜二鹽酸鹽以與實施例2相同的方法，通過處理在實施例5中得到的化合物，得到以白色固體形式存在的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率90％)。熔點143—146℃。ESI／質(zhì)譜456[M+H+]NMR(CD3OD)δ1．15(6H，t，J=8．0Hz)，1．92—2．26(3H，m)，2．33—2．47(1H，m)，3．03—3．17(2H，m)，3．22—3．35(2H，m)，3．53—3．60(1H，m)，3．60—3．70(4H，m)，3．70—3．80(1H，m)，4．04(1H，dd，J=10．3，14．6Hz)，4．33(1H，dd，J=5．0，14．6Hz)，5．18(1H，d，J=14．0Hz)，5．50(1H，d，J=14．0Hz)，6．80—6．94(3H，m)，7．10—7．20(2H，m)，7．23—7．30(2H，m)，7．35—7．57(5H，m)實施例7(R)—5，11—二氫—5—[1—[2—(4—氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜二鹽酸鹽把(R)—5，11—二氫—5—(2—吡咯烷基甲基)二苯并[b，e][1，4]氧氮雜(制備實施例1)(220mg，O．78mmol)、2—[4—(N—叔丁氧基羰基氨基)苯基]乙基氯代物(400mg，1．02mmol)、碳酸鈉(110mg，1．02mmol)和碘化鈉(20mg，0．13mmol)加入到乙腈(15ml)中，并且該混合物在90℃下加熱回流15小時。減壓下蒸發(fā)溶劑，并且在乙酸乙酯和水中分配該殘余物。有機層用水洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓下蒸發(fā)溶劑。通過柱層析處理殘余物，然后用二氯甲烷作為洗脫劑來洗脫。收集適宜的餾分并減壓下蒸發(fā)溶劑，得到以淡黃色油形式存在的(R)—5，11—二氫—5—[1—[2—(4N—叔丁氧基羰基氨基)苯基]乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜(380mg，97％)。NMR(CDCl3)δ1．51(9H，s)，1．62—1．90(4H，m)，2．20—2．32(1H，m)，2，48—2，56(1H，m)，2．72—2．80(3H，m)，3．00—3．10(1H，m)，3．16—3．22(1H，m)，3．35(1H，dd，J=10．7，14．3Hz)，4．08(1H，dd，J=3．7，14．3Hz)，5．21(1H，d，J=13．0Hz)，5．32(1H，d，J=13．0Hz)，6．74—6．86(3H，m)，6．96—7．08(3H，m)，7．13(2H，d，J=9．3Hz)，7．25—7．35(2H，m)，7．29(2H，d，9．3Hz)以與實施例2相同的方法處理該產(chǎn)物，得到以白色固體形式存在的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率57％)。熔點176—180℃。ESI／Mass400[M+H+]NMR(CD3OD)δ1．92—2．20(3H，m)，2．32—2．45(1H，m)，3．00—3．14(2H，m)，3．20—3．34(2H，m)，3．48—3．58(1H，m)，3．72—3．80(1H，m)，3．84—3．96(1H，m)，4．37(1H，dd，J=4．7，15．3Hz)，4．02(1H，dd，J=10．7，11513z)，5．19(1H，d，J=14．3Hz)，5．50(1H，d，J=14．3Hz)，6．83—6．96(3H，m)，7．09—7．20(3H，m)，7．25—7．40(6H，m)實施例8(R)—5，11—二氫—5—[1—[2—(4—甲基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜二鹽酸鹽以與實施例7相同的方法，通過使用2—[4—(N—叔丁氧基羰基—N—甲基氨基)苯基]乙基氯化物，得到以淡黃色油形式存在的(R)—5，11—二氫—5—[1—[2—(4—N—叔丁氧基羰基—N—甲基氨基苯基]乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜(產(chǎn)率82％)。NMR(CDCl3)δ1．46(9H，s)，1．64—1．90(4H，m)，2．22—2．30(1H，m)，2．52—2．60(1H，m)，2．74—2．84(3H，m)，3．03—3．13(1H，m)，3．16—3．25(1H，m)，3．16(3H，s)，3．35(1H，dd，J=10．7，14．3Hz)，4．09(1H，dd，J=3．7，14．3Hz)，5．21(1H，d，J=13．0Hz)，5．32(1H，d，J=13．OHz)，6．75—6．86(3H，m)，7．00—7．20(7H，m)，7．28—7．34(2H，m)。以與實施例2相同的方法處理該產(chǎn)物，得到以白色固體形式存在的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率63％)。熔點134—137℃。ESI／Mass414[M+H+]NMR(CD3OD)δ1．94—2．20(3H，m)，2．32—2．46(1H，m)，3．00—3．15(2H，m)，3．06(3H，s)，3．20—3．38(2H，m)，3．50—3．60(1H，m)，3．72—3．80(1H，m)，3．84—3．95(1H，m)，4．04(1H，dd，J=10．3，15．7Hz)，4．32(1H，dd，J=5．3，15．7Hz)，5．19(1H，d，J=14．0Hz)，5．50(1H，d，J=14．0Hz)，6．82—6．96(3H，m)，7．10—7．20(2H，m)，7．27—7．35(2H，m)，7．37—7．50(5H，m)實施例9(R)—5，11—二氫—5—[1—[2—(3—二甲基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜以與實施例1相同的方法，通過使用2—(3—二甲基氨基苯基)乙基對甲苯磺酸酯，得到以淡黃色油形式存在的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率56％)。NMR(CDCl3)δ1．63—1．90(4H，m)，2．21—2．31(1H，m)，2．54—2．63(1H，m)，2．73—2．82(3H，m)，2．95(6H，s)，3．06—3．14(1H，m)，3．17—3．26(1H，m)，3．37(1H，dd，J=10．7，14．3Hz)，4．12(1H，dd，J=3．7，14．3Hz)，5．22(1H，d，J=13．0Hz)，5．34(1H，d，J=13．0Hz)，6．58—6．63(3H，m)，6．76—6．83(3H，m)，6．98—7．32(6H，m)實施例10(R)—5，11—二氫—5—[1—[2—(3—二甲基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜二鹽酸鹽以與實施例2相同的方法處理在實施例9中得到的化合物，得到以白色固體形式存在的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率89％)。熔點125—128℃。ESI／Mass428[M+H+]NMR(CD3OD)δ1．95—2．20(3H，m)，2．33—2．43(1H，m)，3．02—3．15(2H，m)，3．20—3．36(2H，m)，3．28(6H，s)，3．54—3．64(1H，m)，3．72—3．80(1H，m)，3．83—3．92(1H，m)，4．08(1H，dd，J=10．0，15．7Hz)，4．30(1H，dd，J=5．7，15．7Hz)，5．20(1H，d，J=14．3Hz)，5．52(1H，d，J=14．3Hz)，6．80—6．95(3H，m)，7．08—7．20(2H，m)，7．24—7．40(4H，m)，7．7．48—7．57(3H，m)。實施例11(S)—5，11—二氫—5—[1—[2—(3—二甲基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜以與實施例9相同的方法，由(S)—5，11—二氫—5—(2—吡咯烷基甲基)二苯并[b，e][1，4]氧氮雜(制備實施例1)得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率62％)。該化合物具有與實施例9中得到的化合物相同的NMR譜和質(zhì)譜。實施例12(S)—5，11—二氫—5—[1—[2—(4—二甲基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜二鹽酸鹽以與實施例2相同的方法處理在實施例11中得到的化合物，得到以淡褐色固體形式存在的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率79％)。該產(chǎn)物具有與實施例10中得到的化合物相同的NMR和質(zhì)譜。實施例13(R)—5，11—二氫—5—[1—[2—(3—氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜二鹽酸鹽以與實施例7相同的方法，通過使用2—[3—(N—叔丁氧基羰基氨基)苯基]乙基氯代物，得到以淡黃色油形式存在的(R)—5，11—二氫—5—[1—[2—(3—(N—叔丁氧基羰基)氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜(產(chǎn)率90％)。NMR(CDCl3)δ1．52(9H，s)，1．65—1．90(4H，m)，2．20—2．28(1H，m)，2．52—2．60(1H，m)，2．73—2．84(3H，m)，3．03—3．14(1H，m)，3．15—3．21(1H，m)，3．37(1H，dd，J=10．7，14．3Hz)，4．09(1H，dd，J=3．7，14．3Hz)，5．21(1H，d，J=13．3Hz)，5．33(1H，d，J=13．3Hz)，6．75—6．90(4H，m)，7．00—7．15(3H，m)，7．16—7．36(5H，m)以與實施例2相同的方法處理該產(chǎn)物，得到以白色固體形式存在的標(biāo)題化合物(84％)。熔點149—152℃。ESI／Mass400[M+H+]NMR(CD3OD)δ1．93—2．20(3H，m)，2．32—2．46(1H，m)，3．03—3．20(1H，m)，3．24—3．36(1H，m)，3．52—3．64(1H，m)，3．70—3．80(1H，m)，3．82—3．96(1H，m)，4．07(1H，dd，J=10．0，15．3Hz)，4．30(1H，dd，J=5．7，15．3Hz)，5．21(1H，d，J=14．0Hz)，5．48(1H，d，J=14．0Hz)，6．83—6．96(3H，m)，7．08—7．20(2H，m)，7．25—7．55(7H，m)。實施例14(R)—5，11—二氫—5—[1—[2—(3—甲基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜二鹽酸鹽以與實施例7相同的方法，通過使用2—[3—(N—叔丁氧基羰基—N—甲基氨基)苯基]乙基對甲苯磺酸酯，得到以淡黃色油形式存在的(R)—5，11—二氫—5—[1—[2—(3—(N—叔丁氧基羰基—N—甲基)氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜(產(chǎn)率83％)。NMR(CDCl3)δ1．47(9H，s)，1．64—1．90(4H，m)，2．20—2．30(1H，m)，2．74—2．86(3H，m)，3．03—3．14(1H，m)，3．15—3．24(1H，m)，3．27(3H，s)，3．37(1H，dd，J=10．7，14．3Hz)，4．10(1H，dd，J=3．7，14．3Hz)，5．22(1H，d，J=13．3Hz)，5．34(1H，d，J=13．0Hz)，6．67—6．83(3H，m)，7．99—7．05(3H，m)，7．09—7．12(3H，m)，7．23—7．30(3H，m)以與實施例2相同的方法處理該產(chǎn)物，得到以白色固體形式存在的標(biāo)題化合物(63％)。熔點179—181℃。ESI／Mass414[M+H+]NMR(CD3OD)δ1．95—2．20(3H，m)，2．32—2．43(1H，m)，30．4—3．1O(2H，m)，3．08(3H，s)，3．56—3．66(1H，m)，3．70—3．80(1H，m)，3．83—3．95(1H，m)，4．08(1H，dd，J=10．0，16．0Hz)，4．30(1H，dd，J=5．7，16．0Hz)，5．21(1H，d，J=14．0Hz)，5．50(1H，d，J=14．0Hz)，6．80—6．95(3H，m)，7．12—7．20(2H，m)，7．25—7．40(6H，m)，7．48—7．54(1H，m)實施例15(S)—5，11—二氫—5—[1—[2—(3—甲基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜二鹽酸鹽以與實施例14相同的方法，通過使用(S)—5，11—二氫—5—(2—吡咯烷基甲基)二苯并[b，e][1，4]氧氮雜(制備實施例1)，得到以淡黃色油形式存在的(S)—5，11—二氫—5—[1—[2—(3—(N—叔丁氧基羰基—N—甲基)氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜(產(chǎn)率58％)。通過以與實施例2相同的方法處理上述得到的化合物，得到以淡褐色固體形式存在的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率80％)，并然后減壓下蒸發(fā)溶劑。該化合物與在實施例14中得到的化合物具有相同的NMR和質(zhì)譜。實施例16(R)—5，11—二氫—5—[1—[2—(2—氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜以與實施例7相同的方法，由2—[2—(N—叔丁氧基羰基氨基)苯基]乙基對甲苯磺酸酯，得到(R)—5，11—二氫—5—[1—[2—(2—(N—叔丁氧基羰基氨基)苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜。將該產(chǎn)物溶于二氯甲烷中。把4M的鹽酸／二氧六環(huán)加入到所得到的溶液中，并且在室溫下攪拌該混合物1小時。蒸發(fā)溶劑。把殘余物在0．5M的NaOH和氯仿中分配。該有機層經(jīng)過硫酸鎂干燥。減壓下蒸發(fā)溶劑，得到以淡黃色油形式存在的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率43％)。NMR(CDCl3)δ1．60—1．90(4H，m)，2．20—2．28(1H，m)，2．56—2．65(1H，m)，2．70—2．81(3H，m)，3．02—3．11(1H，m)，3．22—3．27(1H，m)，3．33(1H，dd，J=10．7，14．1Hz)，4．07(1H，dd，J=4．3，14．1Hz)，5．17(1H，d，J=13．0Hz)，5．29(1H，d，J=13．0Hz)，6．65—6．80(5H，m)，6．92—7．08(5H，m)，7．20—7．34(2H，m)實施例17(R)—5，11—二氫—5—[1—[2—(2—氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜二鹽酸鹽以與實施例2相同的方法處理在實施例16中得到的化合物，得到以白色固體形式存在的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率88％)。熔點168—172℃。ESI／Mass400[M+H+]NMR(CD3OD)δ1．96—2．20(3H，m)，2．32—2．41(1H，m)，3．14—3．20(2H，m)，3．30—3．44(2H，m)，3．70—3．83(2H，m)，3．84—3．94(1H，m)，4．24(1H，s)，4．26(1H，s)，5．18(1H，d，J=14．0Hz)，5．43(1H，d，J=14．0Hz)，6．83—6．95(3H，m)，7．10—7．20(2H，m)，7．25—7．44(7H，m)實施例18(R)—5，11—二氫—5—[1—[2—(2—二甲基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜把實施例16中得到的化合物(130mg，0．32mmol)溶解于3ml乙腈中。將37％甲醛水溶液(0．3ml，3．7mmol)和氰基硼氫化鈉(30mg，0．48mmol)加入到該得到的溶液中，并且使之在那里溶解。劇烈攪拌下滴加0．2ml冰乙酸并在室溫下將該混合物攪拌0．5小時。用固體碳酸氫鈉中和該反應(yīng)混合物。在用乙酸乙酯提取以后，用硫酸鎂洗滌該有機層。減壓下蒸發(fā)溶劑。經(jīng)過柱層析法處理該殘余物。先后用二氯甲烷和二氯甲烷／甲醇(50∶1)洗脫之后，收集適宜的餾分。減壓下蒸發(fā)溶劑，得到以淡黃色油形式存在的標(biāo)題化合物(95mg，69％)。NMR(CDCl3)δ1．64—1．90(4H，m)，2．25—2．35(1H，m)，2．57—2．66(1H，m)，2．69(6H，s)，2．74—2．87(1H，m)，2．90—3．00(2H，m)，3．08—3．17(1H，m)，3．23—3．29(1H，m)，3．39(1H，dd，J=10．7，14．0Hz)，4．15(1H，dd，J=4．0，14．0Hz)，5．21(1H，d，J=14．0Hz)，5．32(1H，d，J=14．0Hz)，6．74—6．83(3H，m)，7．00—7．08(3H，m)，7．12—7．17(2H，m)，7．20—7．23(2H，m)，7．28—7．34(2H，m)實施例19(R)—5，11—二氫—5—[1—[2—(3—二甲基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜二鹽酸鹽以與實施例2相同的方法處理在實施例18中得到的化合物，得到以白色固體形式存在的標(biāo)題化合物(56％)。熔點170—172℃。ESI／Mass428[M+H+]NMR(CD3OD)δ1．93—2．18(3H，m)，2．32—2．47(1H，m)，3．17(6H，s)，3．25—3．33(2H，m)，3．34—3．44(2H，m)，3．68—3．88(2H，m)，3．90—3．97(1H，m)，4．25(1H，s)，4．27(1H，s)，5．08(1H，d，J=14．7Hz)，5．35(1H，d，J=14．7Hz)，6．75—6．95(3H，m)，7．06—7．20(2H，m)，7．25—7．80(7H，m)實施例20(R)—5，11—二氫—5—[1—[2—(3—二甲基氨基—4—甲氧基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜以與實施例1相同的方法，通過使用2—(3—二甲基氨基—4—甲氧基苯基)乙基對甲苯磺酸酯，得到以淡黃色油形式存在的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率64％)。NMR(CDCl3)δ1．63—1．90(4H，m)，2．20—2．36(1H，m)，2．50—2．64(1H，m)，2．70—2．86(3H，m)，2．79(6H，s)，3．00—3．16(1H，m)，3．18—3．24(1H，m)，3．38(1H，t，J=13．0Hx)，3．97(3H，s)，4．10(1H，d，J=13．0Hz)，5．21(1H，d，J=14．0Hz)，5．34(1H，d，J=14．0Hz)，6．76—6．86(6H，m)，7．00—7．16(3H，m)，7．24—7．32(2H，m)實施例21(R)—5，11—二氫—5—[1—[2—(3—二甲基氨基—4—甲氧基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜二鹽酸鹽以與實施例2相同的方法，通過處理在實施例20中得到的化合物，得到以白色固體形式存在的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率72％)。熔點141—144℃。ESI／Mass458[M+H+]NMR(CD3OD)δ1．94—2．20(3H，m)，2．32—2．42(1H，m)，3．00—3．16(2H，m)，3．23—3．36(2H，m)，3．27(6H，s)，3．50—3．63(1H，m)，3．70—3．80(1H，m)，3．82—3．92(1H，m)，4．04(3H，s)，4．08(1H，dd，J=10．3，15．7Hz)，4．30(1H，dd，J=5．3，15．7Hz)，5．21(1H，d，J=14．0Hz)，5．54(1H，d，J=14．0Hz)，6．80—6．94(3H，m)，7．10—7．20(2H，m)，7．25—7．40(5H，m)，7．70(1H，s)實施例22(R)—5，11—二氫—5—[1—[2—(4—甲氧基—3—氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜二鹽酸鹽以與實施例7相同的方法，通過使用2—[3—(N—叔丁氧基羰基氨基)—4—甲氧基]苯基乙基對甲苯磺酸酯，得到以淡黃色油形式存在的(R)—5，11—二氫—5—[1—[2—[3—(N—叔丁氧基羰基氨基)—4—甲氧基苯基]乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜(產(chǎn)率86％)。NMR(CDCl3)δ1．52(9H，s)，1．63—1．90(4H，m)，2．20—2．30(1H，m)，2．50—2．62(1H，m)，2．72—2．80(3H，m)，3．04—3．17(1H，m)，3．18—3．24(1H，m)，3．30—3．40(1H，m)，3．85(3H，s)，4．12—4．18(1H，m)，5．20(1H，d，J=14．0Hz)，5．34(1H，d，J=14．0Hz)，6．74—6．84(5H，m)，7．00—7．08(2H，m)，7．10—7．16(2H，m)，7．23—7．36(2H，m)以與實施例2相同的方法處理該化合物，得到以白色固體形式存在的標(biāo)題化合物(69％)。熔點151—155℃。ESI／Mass430[M+H+]NMR(CD3OD)δ1．92—2．20(3H，m)，2．30—2．42(1H，m)，2．92—3．08(2H，m)，3．18—3．30(2H，m)，3．48—3．56(1H，m)，3．68—3．78(1H，m)，3．83—3．93(1H，m)，3．97(3H，s)，4．06(1H，dd，J=10．20，15．7Hz)，4．29(1H，dd，J=5．7，15．7Hz)，5．21(1H，d，J=14．0Hz)，5．49(1H，d，J=14．0Hz)，6．82—6．94(3H，m)，7．08—7．18(3H，m)，7．26—7．40(5H，m)實施例23(R)—5，11—二氫—5—[1—[3—(4—甲氧基苯基)丙烷—1—基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜把(R)—5，11—二氫—5—(2—吡咯烷基甲基)二苯并[b，e][1，4]氧氮雜(制備實施例1)(280mg，1．0mmol)、3—(4—甲氧基苯基)—1—丙基溴化物(320mg，1．4mmol)、碳酸鈉(150mg，1．4mmol)和碘化鈉(20mg，O．13mmol)加入到乙腈(20ml)中，并且該混合物在90℃下加熱回流13小時。減壓下蒸發(fā)溶劑，并且在乙酸乙酯和水中分配該殘余物。有機層用水洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓下蒸發(fā)溶劑。通過柱層析處理殘余物，然后用二氯甲烷作為洗脫劑來洗脫。收集適宜的餾分并減壓下蒸發(fā)溶劑，得到以淡黃色油形式存在的標(biāo)題化合物(310mg，72％)。NMR(CDCl3)δ1．60—1．90(6H，m)，2．10—2．20(1H，m)，2．28—2．38(1H，m)，2．53—2．77(4H，m)，2．80—2．90(1H，m)，3．12—3．18(1H，m)，3．40(1H，dd，J=9．4，13．0Hz)，3．80(3H，s)，4．08(1H，dd，J=3．6，13．0Hz)，5．22(1H，d，J=11．7Hz)，5．33(1H，d，J=11．7Hz)，6．76—6．90(3H，m)，6．86(2H，d，J=8．7Hz)，6．94—7．10(3H，m)，7．16(2H，d，J=8．7Hz)，7．28—7．35(2H，m)。實施例24(R)—5，11—二氫—5—[1—[3—(4—甲氧基苯基)丙烷—1—基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜鹽酸鹽把0．5ml的4M鹽酸／二氧六環(huán)加入到290mg在實施例23中得到的化合物的二氯甲烷(10ml)溶液中，并把該混合物攪拌5分鐘。減壓下蒸發(fā)溶劑。該殘余物用丙酮和乙醚的混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得到白色固體的標(biāo)題化合物(268mg，79％)。熔點172—174℃。ESI／Mass429[M+H+]NMR(CDCl3)δ1．86—2．08(2H，m)，2．12—2．28(3H，m)，2．30—2．46(1H，m)，2．57—2．80(4H，m)，3．25—3．36(2H，m)，3．78(3H，s)，3．80—3．88(1H，m)，4．20(1H，dd，J=7．2，14．1Hz)，4．58(1H，dd，J=5．1，14．1Hz)，5．16(1H，d，J=12．3Hz)，5．25(1H，d，J=12．3Hz)，6．77—6．91(3H，m)，6．80(2H，d，J=8．7)，6．95—7．10(3H，m)，7．04(2H，d，J=8．7)，7．21—7．33(2H，m)實施例255，11—二氫—5—[[(2R)—1—[(3S)—3—羥基—3—苯基丙烷—1—基]—2—吡咯烷基]甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜以與實施例23相同的方法，通過使用(S)—(+)—3—氯—1—苯基—1—丙醇，得到以淡黃色油形式存在的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率78％)。ESI／Mass415[M+H+]NMR(CDCl3)δ1．57—1．96(6H，m)，2．05—2．15(1H，m)，2．57—2．66(1H，m)，2．70—2．80(1H，m)，3．08—3．30(1H，m)，3．30—3．40(1H，m)，3．42(1H，dd，J=9．9，12．9Hz)，4．26(1H，dd，J=3．0，12．9Hz)，4．93—5．00(1H，m)，5．25(1H，d，J=11．7Hz)，5．32(1H，d，J=11．7Hz)，6．76—6．90(3H，m)，6．98—7．08(2H，m)，7．12—7．18(1H，m)，7．20—7．40(7H，m)實施例265，11—二氫—5—[[(2R)—1—[(3S)—3—羥基—3—苯基丙烷—1—基]—2—吡咯烷基]甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜鹽酸鹽以與實施例24相同的方法，通過處理在實施例25中得到的化合物，得到以白色固體形式存在的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率55％)。熔點149—150℃。ESI／Mass415[M+H+]NMR(CDCl3)δ1．90—2．00(1H，m)，2．02—2．28(3H，m)，2．30—2．41(1H，m)，2．70—2．82(1H，m)，2．85—3．00(1H，m)，3．36—3．48(1H，m)，3．64—3．76(2H，m)，3．86—3．96(1H，m)，4．21(1H，dd，J=8．4，14．1Hz)，4．71(1H，dd，J=4．5，14．1Hz)，5．03—5．06(1H，m)，5．23(1H，d，J=12．0Hz)，5．28(1H，d，J=12．0Hz)，6．80—6．88(3H，m)，7．03—7．17(3H，m)，7．25—7．38(7H，m)實施例275，11—二氫—5—[[(2R)—1—[(3S)—3—羥基—3—苯基丙烷—1—基]—2—吡咯烷基]甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜以與實施例23相同的方法，通過使用(R)—(—)—3—氯—1—苯基—1—丙醇，得到以淡黃色油形式存在的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率78％)。NMR(CDCl3)δ1．60—1．95(5H，m)，2．15—2．25(2H，m)，2．45—2．53(1H，m)，2．60—2．70(1H，m)，2．92—3．00(1H，m)，3．30—3．38(1H，m)，3．31(1H，dd，J=9．9，12．9Hz)，4．05(1H，dd，J=3．0，12．9Hz)，5．05—5．09(1H，m)，5．19(1H，d，J=11．7Hz)，5．28(1H，d．J=11．7Hz)，6．72—6．80(3H，m)，6．86—6．94(1H，m)，6．96—7．02(2H，m)，7．22—7．32(3H，m)，7．37—7．44(2H，m)，7．48—7．54(2H，m)實施例285，11—二氫—5—[[(2R)—1—[(3R)—3—羥基—3—苯基丙烷—1—基]—2—吡咯烷基]甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜鹽酸鹽以與實施例24相同的方法，通過處理在實施例27中得到的化合物，得到以白色固體形式存在的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率74％)。熔點179—182℃。ESI／Mass415[M+H+]NMR(CDCl3)δ1．90—2．00(1H，m)，2．02—2．26(3H，m)，2．28—2．41(1H，m)，2．75—2．88(1H，m)，2．97—3．07(1H，m)，3．36—3．48(1H，m)，3．50—3．78(2H，m)，3．92—4．03(1H，m)，4．17(1H，dd，J=8．7，14．1Hz)，4．67(1H，dd，J=4．5，14．1Hz)，4．88—4．92(1H，m)，5．19(1H，d，J=12．3Hz)，5．26(1H，d，J=12．3Hz)，6．80—6．92(3H，m)，6．98—7．15(3H，m)，7．20—7．38(7H，m)實施例295，11—二氫—5—[[(2R)—1—[(2R)—2—羥基—3—(4—甲氧基苯基)丙烷—1—基]—2—吡咯烷基]甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜以與實施例23相同的方法，通過使用(R)—(—)—3—氯—1—(4—甲氧基苯基)—2—丙醇[C．F．Koelsch等，J．Am．Chem．Soc．，52，1164(1930)]，得到以淡黃色油形式存在的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率78％)。NMR(CDCl3)δ1．62—1．88(4H，m)，2．23—2．31(2H，m)，2．70—2．78(3H，m)，2．82—2．92(1H，m)，3．05—3．15(1H，m)，3．32(1H，dd，J=9．9，12．9Hz)，3．80(3H，s)，3．83—3．94(1H，m)，4．05(1H，dd，J=3．6，12．9Hz)，5．21(1H，d，J=12．0Hz)，5．30(1H，d．J=12．0Hz)，6．76—6．80(3H，m)，6．86(2H，d，J=8．7Hz)，6．94—7．10(3H，m)，7．16(2H，d，J=8．7Hz)，7．28—7．35(2H，m)實施例30以與實施例24相同的方法，通過處理在實施例29中得到的化合物，得到以白色固體形式存在的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率74％)。熔點178—181℃。ESI／Mass445[M+H+]NMR(CDCl3)δ1．88—2．00(1H，m)，2．00—2．26(3H，m)，2．62—2．68(1H，m)，2．82—2．97(3H，m)，3．18—3．35(1H，m)，3．77(3H，s)，3．98—4．08(1H，m)，4．13(1H，dd，J=8．4，13．8Hz)，4．28(1H，d，J=5．1)，4．52(1H，dd，J=4．6，13．8Hz)，4．53—4．62(1H，m)，5．16(1H，d，J=12．6Hz)，5．24(1H，d，J=12．6Hz)，6．79—6．91(4H，m)，6．83(2H，d，J=8．7)，6．98—7．11(2H，m)，7．08(2H，d，J=8．7)，7．19—7．30(2H，m)實施例31(R)—5，11—二氫—5—[1—[3—(4—甲氧基苯基)—2—丙烯—1—基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜以與實施例23相同的方法，通過使用4—甲氧基肉桂基溴化物，得到以淡黃色油形式存在的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率29％)。NMR(CDCl3)δ1．68—1．92(4H，m)，2．37—2．44(1H，m)，2．92—3．00(1H，m)，3．16—3．24(1H，m)，3．30—3．50(2H，m)，3．55(1H，dd，J=9．4，13．0Hz)，3．80(3H，s)，4．19(1H，dd，J=3．6，13．0Hz)，5．23(1H，d，J=11．7Hz)，5．34(1H，d．J=11．7Hz)，6．20—6．32(1H，m)，6．50(d，J=16．0Hz)，6．70—6．80(3H，m)，6．86(2H，d，J=8．7Hz)，6．96—7．12(3H，m)，7．17—7．28(2H，m)，7．32(2H，d，J=8．7Hz)實施例32(R)—5，11—二氫—5—[1—[3—(4—甲氧基苯基)—2—丙烯—1—基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜鹽酸鹽以與實施例24相同的方法，通過處理在實施例31中得到的化合物，得到以白色固體形式存在的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率46％)。熔點120—122℃。ESI／Mass427[M+H+]NMR(CDCl3)δ1．88—2．00(1H，m)，2．10—2．20(3H，m)，2．85—2．95(1H，m)，3．55—3．68(1H，m)，3．70—3．92(3H，m)，3．80(3H，s)，4．13(1H，dd，J=9．0，13．8Hz)，4．61(1H，dd，J=5．1，13．8Hz)，5．19(1H，d，J=12．3Hz)，5．34(1H，d，J=12．3Hz)，6．25—6．35(1H，m)，6．53(1H，d，J=15．9Hz)，6．67—6．85(3H，m)，6．87(2H，d，J=8．7)，6．93—7．08(3H，m)，7．14—7．22(7H，m)，7．34(2H，d，J=8．7)實施例33(R)—5，11—二氫—5—[1—[2—(4—甲氧基苯基氧)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜以與實施例23相同的方法，通過使用2—(4—甲氧基苯基氧)乙基溴化物，得到以淡黃色固體形式存在的標(biāo)題化合物(341mg，79％)。NMR(CDCl3)δ1．62—1．90(4H，m)，2．28—2．36(1H，m)，2．70—2．90(2H，m)，3．17—3．28(2H，m)，3．36—4．43(1H，m)，3．77(3H，s)，4．02—4．20(3H，m)，5．26(1H，d，J=12．3Hz)，5．33(1H，d．J=12．3Hz)，6．72—6．88(7H，m)，7．00—7．15(3H，m)，7．28—7．34(2H，m)實施例34(R)—5，11—二氫—5—[1—[2—(4—甲氧基苯基氧)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜鹽酸鹽以與實施例24相同的方法，通過處理在實施例33中得到的化合物，得到以白色固體形式存在的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率78％)。熔點186—191℃。ESI／Mass431[M+H+]NMR(CDCl3)δ1．90—2．03(1H，m)，2．13—2．23(3H，m)，3．02—3．12(1H，m)，3．23—3．32(1H，m)，3．54—3．63(1H，m)，3．70—3．82(1H，m)，3．73(3H，s)，3．83—3．96(1H，m)，4．23(1H，dd，J=8．1，14．1Hz)，4．29—4．35(1H，m)，4．53—4．62(1H，m)，4．68(1H，dd，J=5．1，14．1Hz)，5．21(1H，d，J=12．6Hz)，5．29(1H，d，J=12．6Hz)，6．76—6．88(7H，m)，6．98—7．15(3H，m)，7．22—7．32(2H，m)實施例35(R)—5，11—二氫—5—[1—[3—(4—二甲基氨基苯基)丙烷—1—基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜以與實施例23相同的方法，通過使用3—(4—二甲基氨基苯基)—1—丙基對甲苯磺酸酯，得到以淡黃色油形式存在的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率54％)。NMR(CDCl3)δ1．60—1．90(6H，m)，2．08—2．20(1H，m)，2．28—2．40(1H，m)，2．48—2．61(2H，m)，2．62—2．78(1H，m)，2．80—2．90(1H，m)，2．90(6H，s)，3．10—3．21(1H，m)，3．41(1H，dd，J=4．2，13．2Hz)，4．10(1H，dd，J=3．3，13．2Hz)，5．21(1H，d，J=11．7Hz)，5．30(1H，d，J=11．7Hz)，6．70(2H，d，8．4Hz)，6．75—6．84(3H，m)，6．91—7．07(3H，m)，7．07(2H，d，8．4Hz)，7．22—7．32(2H，m)實施例36(R)—5，11—二氫—5—[1—[3—(4—二甲基氨基苯基)丙烷—1—基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜二鹽酸鹽以與實施例24相同的方法，通過處理在實施例35中得到的化合物，得到以淡褐色固體形式存在的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率86％)。ESI／Mass442[M+H+]NMR(CDCl3)δ1．50—2．00(4H，m)，2．10—2．20(2H，m)，2．32—2．44(1H，m)，2．62—2．68(3H，m)，3．05(6H，s)，3．33—3．46(2H，m)，3．80—3．90(1H，m)，4．19(1H，dd，J=7．2，14．1Hz)，4．59(1H，dd，J=5．1，14．1Hz)，5．16(1H，d，J=12．3Hz)，5．29(1H，d，J=12．3Hz)，6．81—6．91(3H，m)，6．86(2H，d，J=8．1)，6．96—7．05(2H，m)，7．09(2H，d，J=8．1)，7．20—7．36(3H，m)實施例37(R)—5，11—二氫—5—[1—[3—(3—二甲基氨基苯基)丙烷—1—基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜以與實施例23相同的方法，通過使用3—(3—二甲基氨基苯基)—1—丙基甲苯磺酸酯，得到以淡黃色油形式存在的標(biāo)題化合物(304mg，69％)。NMR(CDCl3)δ1．60—1．92(6H，m)，2．10—2．20(1H，m)，2．30—2．48(1H，m)，2．56—2．72(3H，m)，2．84—2．96(1H，m)，2．98(6H，s)，3．12—3．18(1H，m)，3．36(1H，dd，J=10．7，14．3Hz)，4．10(1H，dd，J=3．7，14．3Hz)，5．24(1H，d，J=13．0Hz)，5．32(1H，d，J=13．0Hz)，6．60—6．65(3H，m)，6．76—6．84(3H，m)，6．98—7．36(6H，m)實施例38(R)—5，11—二氫—5—[1—[3—(3—二甲基氨基苯基)丙烷—1—基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜二鹽酸鹽以與實施例24相同的方法，通過處理在實施例35中得到的化合物，得到以淡褐色固體形式存在的標(biāo)題化合物(338mg，95％)。熔點120—123℃。ESI／Mass442[M+H+]NMR(CDCl3)δ1．60—2．00(4H，m)，2．00—2．20(2H，m)，2．24—2．62(1H，m)，2．70—2．92(3H，m)，3．00—3．22(1H，m)，3．10(6H，s)，3．33—3．50(2H，m)，4．19(1H，dd，J=6．7，16．0Hz)，4．59(1H，dd，J=6．7，16．0Hz)，5．02(1H，d，J=13．7Hz)，5．11(1H，d，J=13．7Hz)，6．80—6．96(4H，m)，7．07(2H，t，J=8．1)，7．95(1H，d，J=8．1Hz)，7．23—7．32(2H，m)，7．40(1H，t，J=8．1)，7．60(1H，d，J=8．1Hz)，7．83(1H，s)實施例39(R)—5，11—二氫—5—[1—[3—(3—(N—甲基氨基苯基)丙烷—l—基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜把(R)—5，11—二氫—5—(2—吡咯烷基甲基)二苯并[b，e][1，4]氧氮雜(制備實施例1)(280mg，1．0mmol)、3—[3—(N—叔丁氧基羰基-N—甲基氨基)苯基]—1—丙基對甲苯磺酸酯(503mg，1．2mmol)、碳酸鈉(127mg，1．2mmol)和碘化鈉(30mg，0．2mmol)加入到乙腈(15ml)中，并且該混合物在90℃下加熱回流9小時。減壓下蒸發(fā)溶劑，并且在乙酸乙酯和水中分配該殘余物。有機層用水洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓下蒸發(fā)溶劑。通過柱層析處理該殘余物，然后先后用二氯甲烷和二氯甲烷／甲醇(50／1)作為洗脫劑來洗脫。收集適宜的餾分并減壓下蒸發(fā)溶劑，并把該殘余物溶于二氯甲烷中。將1．0ml的4M鹽酸／二氧六環(huán)加入到該得到的溶液中，使其在室溫下攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑，并在0．5M的NaOH和氯仿中分配該殘余物。經(jīng)硫酸鎂干燥該有機層，并減壓下蒸發(fā)溶劑，得到以淡黃色油形式存在的標(biāo)題化合物(376mg，88％)。NMR(CDCl3)δ1．60—1．78(4H，m)，1．95(2H，q，J=8．6Hz)，2．08-2．17(1H，m)，2．28—2．38(1H，m)，2．52—2．72(3H，m)，2．82—2．92(1H，m)，2．86(3H，s)，3．08—3．16(1H，m)，3．60(1H，dd，J=10．7，14．3Hz)，4．09(1H，dd，J=3．7，14．3Hz)，5．24(1H，d，J=13．0Hz)，5．34(1H，d，J=13．0Hz)，6．45—6．53(2H，m)，6．58—6．62(1H，m)，6．76—6．85(3H，m)，6．99—7．16(4H，m)，7．27—7．35(2H，m)實施例40(R)—5，11—二氫—5—[1—[3—(3—二甲基氨基苯基)丙烷—l—基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮雜二鹽酸鹽以與實施例24相同的方法，通過處理在實施例39中得到的化合物，得到以白色固體形式存在的標(biāo)題化合物(297mg，68％)。熔點126—129℃。ESI／Mass428[M+H+]NMR(CDCl3)δ1．85—2．35(6H，m)，2．63—2．78(2H，m)，2．82—2．95(1H，m)，2．97(3H，s)，3．37—3．52(2H，m)，3．70一3．86(2H，m)，4．13(1H，dd，J=8．7，15．3Hz)，4．59(1H，dd，J=6．0，15．3Hz)，5．18(1H，d，J=14．0Hz)，5．31(1H，d，J=14．0Hz)，6．78—6．88(3H，m)，6．99—7．07(3H，m)，7．12—7．32(5H，m)，7．44—7．50(1H，m)，7．58(1H，s)如下將給出藥用制劑的實施例。藥用制劑實施例1將以下成分混合并通過常規(guī)方法制成片劑，得到含有50mg／片的活性成分的片劑。實施例2化合物50mg乳糖200mg結(jié)晶纖維素40mg硬脂酸鎂5mg藥用制劑實施例2將以下成分混合并通過常規(guī)的得到顆粒劑的方法使得到的混合物制粒。實施例2化合物50mg乳糖90mg玉米淀粉60mg滑石粉30mg硬脂酸鎂10mg藥用制劑實施例3除了用實施例24的化合物替代實施例2的化合物以外，以與藥用制劑實施例1的相同方法制備片劑。藥用制劑實施例4除了用實施例24的化合物替代實施例2的化合物以外，以與藥用制劑實施例2的相同方法制備片劑。對于本發(fā)明化合物的藥理試驗將作如下描述。試驗實施例1體外鈣通道拮抗作用(血管)從雄性CrjCD大鼠(8—12周齡)取出胸主動脈并從它們制備螺旋樣品。把該血管樣品懸浮在蒂羅德液中，在37℃下向其中導(dǎo)入混合氣體(95％氧氣和5％二氧化碳)。至于每—個血管的張力的變化，在墨水書寫的記錄儀上通過傳導(dǎo)器記錄等軸線。通過把來自蒂羅德液的營養(yǎng)成分變化為鉀—蒂羅德液(94．6mMNaCl、45．0mMKCl、1．8mMCaCl2、1．04mMMgCl2、0．4mMNaH2PO4、11．9mMNaHCO3和5．55mM葡萄糖)引起高鉀收縮。通過30分鐘的預(yù)處理測量受試化合物的高鉀收縮抑制作用。在歐洲專利第0404359A1號中描述的化合物A用作對照物質(zhì)。用10—7M的受試化合物以高鉀收縮抑制率給出鈣通道拮抗活性的測量結(jié)果。在表1中也顯示出呈現(xiàn)50％收縮抑制作用(IC50)的受試化合物的濃度。在表1中，“—”意思是未測量。表1鈣通道拮抗作用(血管)<tablesid="table1"num="001"><table>受試化合物抑制率(％)(濃度10—7M)IC50(nM)實施例2實施例6實施例10實施例14實施例19實施例24實施例38化合物A122451413631259255—5782—180—530</table></tables>化合物A試驗實施例2體外鈣通道拮抗作用(回腸)從雄性CrjCD大鼠(8—12周齡)的距離回腸段3厘米處取出回腸。把該回腸樣品懸浮在蒂羅德液中，在37℃下向其中導(dǎo)入混合氣體(95％氧氣和5％二氧化碳)。至于每一個回腸的張力的變化，在墨水書寫的記錄儀上通過傳導(dǎo)器記錄等軸線。通過把來自蒂羅德液的營養(yǎng)成分變化為鉀—蒂羅德液(94．6mMNaCl、45．0mMKCl、1．8mMCaCl2、1．04mMMgCl2、0．4mMNaH2PO4、11．9mMNaHCO3和5．55mM葡萄糖)引起高鉀收縮。通過30分鐘的預(yù)處理測量受試化合物的高鉀收縮抑制作用。在歐洲專利第0404359A1號中描述的化合物A用作對照物質(zhì)。用10—7M的受試化合物以高鉀收縮抑制率給出鈣通道拮抗活性的測量結(jié)果。在表2中也顯示出呈現(xiàn)50％收縮抑制作用(IC50)的受試化合物的濃度。在表2中，“—”意思是未測量。表2鈣通道拮抗作用(回腸)<tablesid="table2"num="002"><table>受試化合物抑制率(％)(濃度10—7M)IC50(nM)實施例2實施例6實施例10實施例14實施例19實施例24實施例38化合物A625187767167524835—1718—43—120</table></tables>表1和2中顯示的結(jié)果顯而易見的是本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的鈣通道拮抗作用，并且它們?yōu)閷τ谀c道具有特別高選擇性的鈣通道拮抗劑。試驗實施例3溶解度的測定室溫下將受試化合物懸浮于pH為7．2的0．15M磷酸鹽緩沖溶液中，劇烈振搖得到的懸浮液，然后放置過夜。離心除去不溶的化合物，并通過高效液相色譜法測量上清液中化合物的濃度。由此測得的化合物的濃度作為溶解度并顯示在表3中。表3在中性緩沖溶液中的溶解度<tablesid="table3"num="003"><table>受試化合物溶解度(mg／ml)實施例2實施例6實施例8實施例10實施例13實施例14實施例24實施例38化合物A0．0360．6380．1160．0300．4180．0560．0490．0410．013</table></tables>表3中顯示的結(jié)果顯而易見的是本發(fā)明化合物具有高的水溶性。期待著當(dāng)它們口服給藥時，它們迅速和易于吸收。另外，強烈的期待著當(dāng)它們以液體制劑的形式使用時，能夠易于生產(chǎn)該藥用制劑。由以上給出的試驗實施例明顯看出，作為治療和預(yù)防腸道疾病例如消化道異常動力功能尤其是應(yīng)激性腸道綜合征的藥物，本發(fā)明化合物能夠呈現(xiàn)優(yōu)良的作用。權(quán)利要求1．由以下通式[Ⅰ—Ⅰ]代表的5，11．二氫二苯并[b，e][1，4]氧氮雜衍生物、它們的立體異構(gòu)體、它們的藥學(xué)上可接受的鹽和它們的水合物其中R1到R5可為彼此相同的或不同的，并且它們每一個代表氫原子、低級烷氧基基團、氨基基團或烷基氨基基團，條件是它們中至少一個代表氨基基團或烷基氨基基團；R6和R7可為彼此相同的或不同的，并且它們每一個代表氫原子或羥基基團，或者它們一起形成=O；并且Y1代表亞甲基基團，硫原子或羥基次甲基基團。2．權(quán)利要求1的氧氮雜衍生物、它們的立體異構(gòu)體、它們的藥學(xué)上可接受的鹽和它們的水合物，其中R1和R2可為彼此相同的或不同的，并且它們每一個代表氫原子、氨基基團或烷基氨基基團，條件是R1和R2兩者不同時代表氫原子并且R3、R4和R5每一個為氫原子。3．權(quán)利要求1說明的氧氮雜衍生物、它們的立體異構(gòu)體、它們的藥學(xué)上可接受的鹽和它們的水合物，其中Y1代表亞甲基基團。4．權(quán)利要求1說明的氧氮雜衍生物、它們的立體異構(gòu)體、它們的藥學(xué)上可接受的鹽和它們的水合物，其中R1到R5中之一代表氨基基團或烷基氨基基團并且其余的為氫原子。5．權(quán)利要求1說明的氧氮雜衍生物、它們的立體異構(gòu)體、它們的藥學(xué)上可接受的鹽和它們的水合物，其中R1到R5中之一代表氨基基團或烷基氨基基團，其余的代表氫原子，并且Y1代表亞甲基基團。6．權(quán)利要求1說明的氧氮雜衍生物、它們的立體異構(gòu)體、它們的藥學(xué)上可接受的鹽和它們的水合物，其中R1到R5中之一代表氨基基團或烷基氨基基團并且剩余的為氫原子，并且R6和R7每一個代表氫原子。7．權(quán)利要求1說明的氧氮雜衍生物、它們的立體異構(gòu)體、它們的藥學(xué)上可接受的鹽和它們的水合物，其中R1到R5中之一代表氨基基團或烷基氨基基團并且剩余的為氫原子，并且R6和R7每一個代表氫原子和Y1代表亞甲基基團。8．權(quán)利要求1說明的氧氮雜衍生物、它們的立體異構(gòu)體、它們的藥學(xué)上可接受的鹽和它們的水合物，其中在吡咯烷環(huán)2—位的構(gòu)型處于R—型。9．由以下通式[Ⅰ—Ⅱ]代表的5，11—二氫二苯并[b，e][1，4]氧氮雜衍生物、它們的立體異構(gòu)體、它們的藥學(xué)上可接受的鹽和它們的水合物其中R11到R15可為彼此相同的或不同的，并且它們每一個代表氫原子、鹵素原子、氰基基團、羥基基團、低級烷氧基基團、氨基基團或烷基氨基基團，或者R15和R11、R11和R12、R12和R13或R13和R14一起形成—O(CH2)nO—基團(n為1、2或3)；Y2代表亞甲基基團、硫原子或羥基次甲基基團A代表CH2、CHOH、CO或O，B代表CH2或CHOH；或者A—B代表CH=CH和D代表CH2、CH2—CH2或CH2—CH2—CH2。10．權(quán)利要求9說明的氧氮雜衍生物、它們的立體異構(gòu)體、它們的藥學(xué)上可接受的鹽和它們的水合物，其中R11和R12可為彼此相同的或不同的，并且它們每一個代表氫原子、鹵素原子、氰基基團、羥基基團、低級烷氧基基團、氨基基團或烷基氨基基團，R13到R15每一個代表氫原子，或R11和R12一起形成—O(CH2)nO—基團(n為1、2或3)。11．權(quán)利要求9說明的氧氮雜衍生物、它們的立體異構(gòu)體、它們的藥學(xué)上可接受的鹽和它們的水合物，其中R12代表甲氧基基團，并且R11和R13到R15每一個代表氫原子。12．權(quán)利要求9說明的氧氮雜衍生物、它們的立體異構(gòu)體、它們的藥學(xué)上可接受的鹽和它們的水合物，其中R11代表氨基基團或烷基氨基基團。13．權(quán)利要求9說明的氧氮雜衍生物、它們的立體異構(gòu)體、它們的藥學(xué)上可接受的鹽和它們的水合物，其中Y2代表亞甲基基團。14．權(quán)利要求9說明的氧氮雜衍生物、它們的立體異構(gòu)體、它們的藥學(xué)上可接受的鹽和它們的水合物，其中A、B和D每一個代表CH2。15．權(quán)利要求9說明的氧氮雜衍生物、它們的立體異構(gòu)體、它們的藥學(xué)上可接受的鹽和它們的水合物，其中在吡咯烷環(huán)2—位的構(gòu)型處于R—型。16．包含權(quán)利要求1說明的由通式[Ⅰ—Ⅰ]代表的5，11—二氫二苯并[b，e][1，4]氧氮雜衍生物、它們的立體異構(gòu)體、它們的藥學(xué)上可接受的鹽或它們的水合物作為活性成分的藥用組合物。17．包含權(quán)利要求9說明的由通式[Ⅰ—Ⅱ]代表的5，11—二氫二苯并[b，e][1，4]氧氮雜衍生物、它們的立體異構(gòu)體、它們的藥學(xué)上可接受的鹽或它們的水合物作為活性成分的藥用組合物。18．用于治療和預(yù)防消化道異常動力功能的藥用組合物，該組合物包含權(quán)利要求1至8中任何一項權(quán)利要求說明的作為活性成分的由通式[Ⅰ—Ⅰ]代表的5，11—二氫二苯并[b，e][1，4]氧氮雜衍生物、它們的立體異構(gòu)體、它們的藥學(xué)上可接受的鹽或它們的水合物。19．用于治療和預(yù)防消化道異常動力功能的藥用組合物，該組合物包含權(quán)利要求9至15中任何一項權(quán)利要求說明的作為活性成分的由通式[Ⅰ—Ⅰ]代表的5，11—二氫二苯并[b，e][1，4]氧氮雜衍生物、它們的立體異構(gòu)體、它們的藥學(xué)上可接受的鹽或它們的水合物。全文摘要以下通式的5,11－二氫二苯并[b,e][1,4]氧氮雜衍生物和其類似物具有鈣通道拮抗作用并且它們在治療和預(yù)防腸道疾病例如消化道異常動力功能尤其是應(yīng)激性腸道綜合征方面是有效的。文檔編號A61P1/00GK1278816SQ98810939公開日2001年1月3日申請日期1998年9月10日優(yōu)先權(quán)日1997年9月10日發(fā)明者坂田勝利,辻尚志,佐佐木則子,高橋和義申請人:味之素株式會社