專利名稱：作為神經(jīng)激肽拮抗劑的取代的肟的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及一類取代的肟，它們被用作速激肽受體拮抗劑，尤其是用作神經(jīng)肽神經(jīng)激肽-1受體(NK1)和／或神經(jīng)激肽-2受體(NK2)和／或神經(jīng)激肽-3受體(NK3)的拮抗劑。
神經(jīng)激肽受體發(fā)現(xiàn)于哺乳動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)及外周組織中，因此它們涉及各種生物過(guò)程。所以預(yù)期神經(jīng)激肽受體拮抗劑可用于治療或預(yù)防各種哺乳動(dòng)物的疾病，例如哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管痙攣、嘔吐、神經(jīng)變性疾病、眼病、炎性疾病，例如關(guān)節(jié)炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如偏頭痛和癲癇、感受傷害(nociception)、精神病以及各種胃腸道疾病，例如節(jié)段性回腸炎。
特別是，據(jù)報(bào)道NK1受體與微脈管滲漏和粘液分泌有關(guān)，NK2受體與平滑肌收縮有關(guān)，因此NK1和NK2受體拮抗劑尤其可用于治療和預(yù)防哮喘。
先前已有一些NK1和NK2受體拮抗劑被公開(kāi)芳基烷基胺公開(kāi)于1994年9月27日公布的美國(guó)專利5350852中，螺環(huán)取代的氮雜環(huán)公開(kāi)于1994年12月22日出版的WO 94／29309中。
美國(guó)專利5696267公開(kāi)了下面的通式表示的化合物或其可藥用鹽 其中a是0、1、2或3；R是H、C1-6烷基、-OH或C2-C6羥烷基；A是可任選取代的肟、腙或烯烴；X是一個(gè)鍵、-C(O)-、-O-、-NR6-、-S(O)e-、-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)NR6-、-OC(=S)NR6-、-N(R6)C(=S)O-、-C(=NOR1)-、-S(O)2N(R6)-、-N(R6)S(O)2-、-N(R6)C(O)O-或-OC(O)-；b、d和e各自是0、1或2；T是H、鄰苯二甲酰亞氨基(phthalimidyl)、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、環(huán)烷基或橋聯(lián)環(huán)烷基；Q是-SR6、-N(R6)(R7)、-OR6、苯基、萘基或雜芳基；R6a、R7a、R8a、R9a、R6和R7是H、C1-6烷基、C2-C6羥烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、苯基或芐基；或者R6、R7和與它們相連的氮原子一起形成環(huán)；R9a是R6或-OR6；Z是嗎啉基、可任選N-取代的哌嗪基、可任選取代的或取代的 g是0-3并且h是1-4，條件是h和g之和是1-7；其中芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、環(huán)烷基和橋聯(lián)環(huán)烷基可任選被取代。
本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)該通式結(jié)構(gòu)范圍內(nèi)的某些化合物與一起具體公開(kāi)的化合物相比，顯示出驚人高的神經(jīng)激肽拮抗劑活性。
發(fā)明概述本發(fā)明的化合物是由式Ⅰ表示的化合物或其可藥用鹽，其中 T是R2-苯基或R3-吡啶基；R1是H、甲基、乙基、-CH2CN、-CH2C(O)NH2、-(CH2)3SO3H、-CH2C(O)NHCH3、-CH2C(O)NHOH、-CH2C(O)NHOCH3、-CH2C(O)NHCH2CN、-CH2F、-CH2C(O)NHCH2SO3H、 R2是獨(dú)立選自氯、甲基和甲氧基的2-3個(gè)取代基；R3是獨(dú)立選自氯和甲基的2-3個(gè)取代基；R4是甲基或乙基；并且Z是 優(yōu)選式Ⅰ化合物的順(Z)式異構(gòu)體。
優(yōu)選其中T是R2-苯基；更優(yōu)選其中R2是兩個(gè)氯取代基，兩個(gè)甲基取代基(優(yōu)選3，5-二氯或3，5-二甲基)，或二個(gè)甲氧基和一個(gè)甲基取代基(例如3，5-甲氧基-4-甲基)的化合物；特別優(yōu)選其中R2是兩個(gè)氯取代基的化合物。還優(yōu)選其中R1是甲基，-CH2F，-CH2CN，-(CH2)3SO3H， ，更優(yōu)選R1是甲基的式Ⅰ化合物。
R4優(yōu)選為甲基。
另一組優(yōu)選其中Z是 ，更優(yōu)選Z是 ，尤其優(yōu)選其中Z是 的化合物。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物在治療下列疾病中的用途哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管痙攣、嘔吐、神經(jīng)變性疾病、眼病、炎性疾病，例如關(guān)節(jié)炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如偏頭痛和癲癇、感受傷害(nociception)、精神病以及各種胃腸道疾病，例如節(jié)段性回腸炎。
另一方面，本發(fā)明涉及可藥用載體中含有式Ⅰ化合物的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及所述藥物組合物在治療下列疾病中的用途哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管痙攣、嘔吐、神經(jīng)變性疾病、眼病、炎性疾病，例如關(guān)節(jié)炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如偏頭痛和癲癇、感受傷害(nociception)、精神病以及各種胃腸道疾病，例如節(jié)段性回腸炎。發(fā)明詳述在該說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中顯示的結(jié)構(gòu)式中，對(duì)氫原子的理解應(yīng)為，例如部分結(jié)構(gòu) 相同；甲基可以一條線表示，例如 相同。某些分子式中可包括以一條線表示的甲基，和以一條中間有波折線穿過(guò)的線表示的與另一個(gè)原子連接的點(diǎn)，即
式Ⅰ化合物可具有至少一個(gè)非對(duì)稱碳原子，和其所有異構(gòu)體，包括非對(duì)映體、對(duì)映體異構(gòu)和旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，以及肟、腙和烯烴基的順式和反式異構(gòu)體均被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。本發(fā)明包括純凈形式的d和l異構(gòu)體或其混合物，包括外消旋混合物。異構(gòu)體可采用常規(guī)的技術(shù)制備，通過(guò)采用光學(xué)純?cè)匣蚋缓鈱W(xué)純?cè)系钠鹗嘉镔|(zhì)進(jìn)行反應(yīng)或者分離式Ⅰ化合物的異構(gòu)體。
本領(lǐng)域普通專業(yè)技術(shù)人員將十分清楚，對(duì)于式Ⅰ的某些化合物而言，一種異構(gòu)體將比其他異構(gòu)體顯示更高的藥理學(xué)活性。
本發(fā)明的化合物具有至少一個(gè)氨基，該氨基可與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸形成可藥用鹽。適合成鹽的酸的實(shí)例是鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來(lái)酸、酒石酸、甲磺酸和其他無(wú)機(jī)酸以及本領(lǐng)域熟知的羧酸。鹽通過(guò)將游離堿與足量產(chǎn)生鹽所需的酸接觸進(jìn)行制備。通過(guò)用適宜的稀堿水溶液，例如稀碳酸氫鈉水溶液處理鹽可將其再生為游離堿形式。游離堿形式與其相應(yīng)的鹽形式在物理性質(zhì)方面不盡相同，例如在極性溶劑中的溶解度，但對(duì)于本發(fā)明的目的而言，鹽與其相應(yīng)的游離堿相當(dāng)。
本發(fā)明的某些化合物是酸性的(例如帶有羧基的化合物)。這些化合物與無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿形成可藥用鹽。這類鹽的實(shí)例是鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、金鹽和銀鹽。也包括與可藥用胺，例如氨、烷基胺、羥烷基胺、N-甲基葡糖胺等形成的鹽。
式Ⅰ化合物可采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法制備，例如采用WO 96／34857中公開(kāi)的方法。本領(lǐng)域普通專業(yè)技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到也可采用其他方法，并且為制備式Ⅰ范圍內(nèi)的其他化合物可適當(dāng)改進(jìn)方法。
上面定義的式Ⅰ化合物可如下反應(yīng)路線進(jìn)行制備，該圖涉及WO96／34857中公開(kāi)的大部分化合物。該反應(yīng)路線中的變項(xiàng)如上PCT申請(qǐng)中所定義
步驟1 在步驟1中，將其中Q定義如上的式47A化合物與一種堿，例如二異丙基氨基鋰(LDA)、KHMDS或KH在惰性有機(jī)溶劑，例如THF或DME中反應(yīng)生成一種二階陰離子。加入式46A、46B或46C的酰氯、酯或酰胺，得到式48的酮。該反應(yīng)溫度優(yōu)選在-78℃～30℃范圍內(nèi)。
或者，式48的化合物可通過(guò)將式46，優(yōu)選46C化合物與式QCH2Mt的金屬化物反應(yīng)生成，QCH2Mt中Mt是金屬，例如鋰或MgHal(其中“Hal”是鹵素)。金屬化物QCH2Mt可采用常規(guī)方法生成，例如用Mg處理式QCH2Hal的化合物，或者用有機(jī)鋰堿處理QCH3。
步驟2 在步驟2中，為制備PCT申請(qǐng)中公開(kāi)的其中R不是氫的化合物，將酮48與一種合適的堿，例如LDA或KH在惰性有機(jī)溶劑，如THF中反應(yīng)。為制備其中R是烷基或羥烷基的化合物，加入化合物R-R17”，其中R17”是離去基團(tuán)，例如Br、I或三氟甲磺酸酯基(triflute)。為制備其中R是OH的PCT申請(qǐng)化合物，加入適當(dāng)?shù)难趸瘎?，如二甲基二氧雜環(huán)丙烷(dioxirane)或Davis試劑。反應(yīng)溫度優(yōu)選為-78℃～50℃。為制備相應(yīng)于其中R是H的PCT申請(qǐng)化合物的本發(fā)明化合物，在步驟3中直接使用酮48。
步驟3 在步驟3中，將酮49與一種堿，例如LDA在溶劑，例如THF中反應(yīng)，然后加入式50的烯烴，其中R17”定義如上，得到加成物51。反應(yīng)溫度優(yōu)選在-78℃～60℃。
步驟4 在步驟4中，將酮51與其中A’是NH-OR1的HA’在有機(jī)溶劑，例如吡啶或乙醇中在25℃～150℃下反應(yīng)，得到式52的化合物。
步驟5 在步驟5中，式52化合物通過(guò)臭氧分解氧化得到式53的醛。適宜的有機(jī)溶劑包括乙酸乙酯、甲醇、乙醇或二氯甲烷等。優(yōu)選的反應(yīng)溫度在-78～0℃。
步驟6 在步驟6中，將式53的醛與其中Z定義如上的式Z-H的化合物反應(yīng)。該反應(yīng)優(yōu)選用適宜取代的胺(以其酸鹽，例如鹽酸鹽或馬來(lái)酸鹽或者以其游離堿形式)和氫化物源，例如NaBH3CN或三乙酰氧基硼氫化鈉在適宜的溶劑(如對(duì)于NaBH3CN，用甲醇、乙醇或CF3CH2OH；對(duì)于三乙酰氧基硼氫化物，用THF、1，2-二氯乙烷、乙腈或CF3CH2OH)中進(jìn)行，用3埃分子篩獲得所需產(chǎn)物?？刹捎萌魏芜m宜的反應(yīng)溫度，但優(yōu)選在0℃～25℃之間。
或者，式Ⅰ化合物可由51通過(guò)下反應(yīng)路線制備，其中的變項(xiàng)如所引用的PCT申請(qǐng)中所定義 在類似于上述步驟5的條件下，化合物51被氧化為式54的化合物。按照類似于上述步驟6所述的方法，將式54的醛與式Z-H的化合物反應(yīng)，然后如上述步驟4所述，將所得的酮與式HA’化合物反應(yīng)得到式Ⅰ化合物。
上述過(guò)程中未涉及的反應(yīng)性基團(tuán)在反應(yīng)期間可用常用的保護(hù)基加以保護(hù)，在反應(yīng)后，這些保護(hù)基可用常規(guī)方法脫去。下表1列出了一些類型的保護(hù)基表1 式Ⅰ化合物被發(fā)現(xiàn)是NK1和／或NK2和／或NK3受體的拮抗劑，因此可用于治療由于所述受體的刺激引起或加劇的病癥。
本發(fā)明還涉及含式Ⅰ化合物和可藥用載體的藥物組合物。本發(fā)明的化合物可以常規(guī)口服劑型給藥，例如膠囊、片劑、粉末、扁囊劑、懸浮液或溶液，或者以注射劑給藥，例如溶液、懸浮液或重新配制的粉針劑。藥物組合物可用常規(guī)賦形劑和添加劑采用熟知的制劑技術(shù)制備?？伤幱觅x形劑和添加劑包括包括無(wú)毒的和化學(xué)相容的填充劑、粘合劑、崩解劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧劑、潤(rùn)滑劑、芳香劑、增稠劑、著色劑和乳化劑等。
治療哮喘、咳嗽、支氣管痙攣、炎性疾病、偏頭痛、感受傷害和胃腸疾病時(shí)，式Ⅰ化合物的日劑量為每日約0．1mg至約20mg／kg體重，優(yōu)選為約0．5mg至約15mg／kg。對(duì)于70kg的平均體重而言，每日劑量范圍為月1至約1500mg，優(yōu)選為約50至約200mg，更優(yōu)選每日約50至約500mg／kg，以一次或分次2-4次給藥。當(dāng)然，確切劑量由診治的臨床醫(yī)師決定，該劑量依賴于給藥化合物的效力、患者的年齡、體重、病癥和反應(yīng)。
下面是制備原料和式Ⅰ化合物的實(shí)施例。本文中采用的Me是甲基，Bu是丁基，Br是溴，Ac是乙?；?，Et是乙基，Ph是苯基。
制備例11-[[(3，5-二(三氟甲基)苯基]甲氧基]-3-(3，4-二氯苯基)-5-(4-羥基-4-苯基-1-哌啶基)-2-戊酮 將(順式)-[[[(3，5-二(三氟甲基)苯基)甲氧基]甲基]-4-(3，4-二氯苯基)-4-羥基-4-苯基-1-哌啶丁醇(2．0g，3．08mmol)的丙酮(90ml，0℃)溶液用Jones試劑(9ml H2CrO4于H2SO4中(約8M))處理。將該淺橙色懸浮液在0℃攪拌1小時(shí)，然后分配到二氯甲烷(150ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(150ml)中。水層用二氯甲烷(3×150ml)萃取，將合并的有機(jī)相用碳酸氫鈉水溶液(150ml)進(jìn)行反萃取，干燥(硫酸鈉)并濃縮，得到1．94g粗產(chǎn)物。經(jīng)硅膠色譜(柱4cm×15cm，洗脫劑∶乙酸乙酯∶己烷∶三乙胺(66∶33∶2))純化，得到1．64g無(wú)色泡沫體狀的標(biāo)題化合物(2．53mmol，82％)。HRMS(FAB，M+H+)m／e[C31H30NO3Cl2F6]+計(jì)算值648．1507，實(shí)測(cè)值648．1496。制備例2步驟1 將4-氨基甲基哌啶(30．00g，0．263mol)溶于甲醇(500ml)中，在氮?dú)夥障吕鋮s到-30℃，滴加二碳酸二叔丁基酯(38．23g，0．175mol)的甲醇(100ml)的甲醇溶液，緩慢溫?zé)岬?3℃并攪拌16小時(shí)。濃縮，加入二氯甲烷(700ml)，用飽和氯化鈉水溶液洗滌(2×200ml)，干燥有機(jī)溶液(硫酸鎂)，過(guò)濾并濃縮，得到36．80g 86∶14的標(biāo)題化合物與1，1-二甲基-乙基4-[(1，1-二甲基乙氧羰基)甲基]-1-哌啶羧酸酯的混合物。
步驟2A 將步驟1的產(chǎn)物(19．64g，0．0916mol，22．84g混合物)溶于無(wú)水二氯甲烷(350ml)中并在氮?dú)夥障吕鋮s到0℃。加入吡啶(10．87g，11．1ml，0．137mol)后，加入氯戊酰氯(15．63g，13．0ml，0．101mol)，緩慢溫?zé)岬?3℃并攪拌16小時(shí)。加入飽和氯化銨水溶液(300ml)，分層并用二氯甲烷(2×250ml)進(jìn)行萃取。干燥合并的有機(jī)萃取液(硫酸鎂)，過(guò)濾并濃縮。經(jīng)色譜(1000ml快速硅膠色譜；洗脫劑1∶1乙酸乙酯∶己烷，然后是乙酸乙酯)。合并適宜的餾分并濃縮，得到25．36g(0．0762mol，84％)無(wú)色油狀物。MS(Cl／CH4)∶m／e 333(M+1)。
步驟2B以類似于步驟2A所述的方法，用氯丁酰氯處理步驟1的產(chǎn)物。MS(FAB)m／e 319(M+1)。
步驟3 制備例2A將氫化鈉(3．84g，0．160mol，6．40g 60wt％)用己烷(25ml)洗滌，懸浮在無(wú)水THF(150ml)中并在氮?dú)夥障吕鋮s到0℃。滴加步驟2A的產(chǎn)物(25．35g，0．0762mol)在無(wú)水THF(150ml)中的液體。在23℃攪拌30分鐘，回流6小時(shí)并再于23℃攪拌16小時(shí)。冷卻到0℃，加入水(150ml)和1N鹽酸(150ml)。濃縮并用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)，過(guò)濾并濃縮。經(jīng)色譜純化(600ml快速硅膠色譜；洗脫劑5％甲醇的二氯甲烷溶液)。合并適宜的餾分并濃縮，得到21．62g(0．0729mol，96％)黃色油狀的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m／e 297(M+1)。 制備例2B以類似于制備例2A所述的方法處理步驟2B的產(chǎn)物。MS(FAB)m／e283(M+1)。 制備例2C在氮?dú)夥障拢瑢⒅苽淅?A的產(chǎn)物(1．50g，5．06mmol)和Lawesson試劑(1．13g，2．78mmol)在無(wú)水THF(20ml)中混合。于23℃攪拌20小時(shí)。濃縮并經(jīng)色譜純化(200ml快速硅膠色譜；洗脫劑1∶3乙酸乙酯∶己烷，1∶2乙酸乙酯∶己烷，然后1∶1乙酸乙酯∶己烷)。合并適宜的餾分并濃縮，得到1．30g(4．16mmol，82％)綠色油狀物。MS(FAB)m／e 313(M+1)。 制備例2D將步驟2A的產(chǎn)物(2．50g，8．43mmol)溶于無(wú)水THF(30ml)中，加入硼烷-DMS(16．9ml，2．0MTHF溶液，33．74mmol)并回流20小時(shí)。冷卻到0℃并加入甲醇(20ml)。濃縮，加入乙醇(50ml)和碳酸鉀(4．66g，33．74mmol)?；亓?小時(shí)后冷卻到23℃。加入水(100ml)，濃縮并用二氯甲烷萃取(4×50ml)。干燥合并的有機(jī)萃取液(硫酸鎂)。過(guò)濾并濃縮。經(jīng)色譜純化(200ml快速硅膠色譜；洗脫劑7％甲醇的二氯甲烷溶液)。合并適宜的餾分并濃縮，得到1．72g無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(6．09mmol，72％)。MS(FAB)m／e 283(M+1)。 制備例2E將制備例2A的產(chǎn)物(1．50g，5．06mmol)溶于無(wú)水THF(20ml)中并在氮?dú)夥障吕鋮s到-78℃。加入[(CH3)3Si]2NLi(5．5ml 1．0M THF溶液，5．5mmol)并在-78℃攪拌1小時(shí)。加入溴甲基環(huán)丙烷(0．820g，0．59ml，6．07mmol)，緩慢地溫?zé)岬?3℃并攪拌16小時(shí)。加入飽和氯化銨水溶液(40ml)，用乙酸乙酯萃取(3×30ml)，將合并的有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)，過(guò)濾并濃縮。經(jīng)色譜純化(175ml快速硅膠色譜；洗脫劑2％甲醇的二氯甲烷溶液，然后4％甲醇的二氯甲烷溶液)。合并適宜的餾分并濃縮，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物0．93g(2．65mmol，53％)。MS(FAB)m／e 351(M+1)。 制備例2F以類似于制備例2E所述的方法用烯丙基溴處理制備例2A的產(chǎn)物。MS(Cl／CH4)m／e 337(M+1)。
步驟4分別將制備例2A至2F的產(chǎn)物溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸并在23℃攪拌4小時(shí)。濃縮，加入1N氫氧化鈉，用二氯甲烷萃取，干燥合并的有機(jī)萃取液(硫酸鎂)，過(guò)濾并濃縮，得到相應(yīng)取代的哌啶 制備例3
步驟1采用制備例2的方法，在制備例2的步驟2A中用4-氨基-1-芐基哌啶代替4-氨基甲基-1-(1，1-二甲基乙氧羰基)哌啶，并進(jìn)行制備例2的步驟3。
步驟2將氫氧化鈀(2．0g)的乙酸乙酯(100ml)溶液用步驟1的產(chǎn)物(25．0g，0．0918mol)的乙酸乙酯(200ml)溶液和(tBOC)2O在乙酸乙酯(200ml)中的溶液處理。在帕爾振蕩器中于50 psi氫氣壓下振蕩3小時(shí)后，再加入氫氧化鈀催化劑(2g)并振蕩16小時(shí)。濾除催化劑并用乙酸乙酯洗滌。濃縮并經(jīng)色譜純化(硅膠；洗脫劑5％甲醇的二氯甲烷溶液)。合并適宜的餾分并濃縮，得到24．37g白色固體產(chǎn)物。MS(FAB)m／e283(M+1)。
步驟3按照類似于制備例2F所述的方法處理步驟2的產(chǎn)物。MS(Cl／CH4)m／e 267(M-55)。
步驟4A將步驟3的產(chǎn)物(5．17g，16．0mmol)在乙酸乙酯(90ml)和水(90ml)中的液體用NaIO4(20．57g，96．2mmol)和RuO2(0．064g，0．48mmol)處理。在23℃攪拌5小時(shí)，加入1N鹽酸(20ml)并過(guò)濾。用乙酸乙酯和水洗滌固體。濾液分層并用乙酸乙酯萃取。干燥合并的有機(jī)萃取液(硫酸鎂)，活性炭，并濃縮，得到5．10g標(biāo)題化合物。MS(FAB)m／e 341(M+1)。 步驟4B按照類似于步驟4A所述的方法處理制備例2F的產(chǎn)物，得到被保護(hù)的氨基酸。
步驟5A以類似的方法，用適宜的胺制備取代的哌嗪3A5至3H5以及3N5和3O5。將步驟4A的產(chǎn)物(1．00g，2．94mmol)在二氯甲烷(20ml)中的液體用羰基二咪唑(0．57g，3．53mmol)處理并在23℃攪拌4小時(shí)。加入適宜的胺并攪拌16小時(shí)。加入1N鹽酸并用二氯甲烷萃取。干燥合并的有機(jī)萃取液(硫酸鎂)，過(guò)濾并濃縮。經(jīng)色譜純化(硅膠；洗脫劑甲醇-二氯甲烷)。合并適宜的餾分并濃縮，得到3A5至3H5以及3N5和3O5。
步驟5B以類似于步驟5A中描述的方法，用步驟4B的產(chǎn)物代替步驟4A的產(chǎn)物并使用適宜的胺制備化合物3I5至3K5。
制備例3L5按照類似于制備例2F所述的方法處理制備例3、步驟2的產(chǎn)物，用制備例18L步驟2的產(chǎn)物代替烯丙基溴，得到該標(biāo)題化合物。
步驟6按照類似于制備例2步驟4的方法處理產(chǎn)物3A5至3O5(步驟5)制備化合物3A6至3N6。3O6的制備按照類似于制備例3步驟2所述的方法，通過(guò)處理制備例3步驟1的產(chǎn)物進(jìn)行，但不用(t-BOC)2O，即可得到標(biāo)題化合物。
制備例4 制備例4A步驟1將N-芐基-哌啶酮(8．00g，0．0423mol)在二氯甲烷溶液用(CH3)3SiCN(4．82g，0．0486mol)和ZnI2(0．68g，0．0021mol)處理。在23℃攪拌16小時(shí)并濃縮。加入用氨飽和的甲醇(30ml)并在40℃加熱。濃縮所得的混合物，加入二氯甲烷(200ml)，干燥(硫酸鎂)，過(guò)濾并濃縮，得到11．06g黃色油狀的目的產(chǎn)物。MS(Cl／CH4)∶m／e 189(M-26)。
步驟2按照類似于制備例2步驟2A和3所述的方法，處理步驟1的產(chǎn)物。MS(Cl／CH4)m／e 298(M+1)。
步驟3將步驟2的產(chǎn)物(1．50g，5．04mmol)在叔丁醇(25ml)中的溶液用氫氧化鉀(0．99g，17．64mmol)處理并回流30分鐘。冷卻至23℃并濃縮。加入飽和氯化鈉(40ml)，用二氯甲烷萃取(3×40ml)，干燥(硫酸鎂)，過(guò)濾并濃縮。經(jīng)快速色譜純化(硅膠；洗脫劑10％甲醇-二氯甲烷)。合并適宜的餾分并濃縮，得到0．98g黃色固體的目的產(chǎn)物。熔點(diǎn)=184-186℃。MS(FAB)m／e 298(M-17)。
步驟4將步驟3的產(chǎn)物(0．97g，3．08mmol)在甲醇(25ml)中的液體用氫氧化鈀(0．40g)處理。在帕爾振蕩器中于50 psi氫氣壓下振蕩16小時(shí)。過(guò)濾，用甲醇洗滌，并濃縮，得到0．69g白色固體的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)=180-185℃。MS(FAB)m／e 210(M-15)。 制備例4B步驟1將制備例4A步驟2的產(chǎn)物(1．50g，5．04mmol)在二氯甲烷中(25ml)用三氯乙基氯甲酸酯(TRCO-Cl)(1．39g，6．55mmol)處理。在23℃攪拌16小時(shí)。加入0．25N NaOH(40ml)，用二氯甲烷萃取(3×40ml)，干燥(硫酸鎂)，過(guò)濾并濃縮。經(jīng)快速色譜純化(硅膠；洗脫劑1∶1乙酸乙酯∶己烷～2∶1乙酸乙酯∶己烷)。合并適宜的餾分并濃縮，得到1．31g白色固體的目的產(chǎn)物。熔點(diǎn)=185-186℃。MS(Cl／CH4)m／e 382(M+1)。
步驟2將步驟1的產(chǎn)物(1．30g，3．40mmol)在THF(20ml)中用乙酸(1．9ml，34．0mmol)和鋅(2．22g，34．0mmol)處理。在23℃攪拌18小時(shí)。加入水(10ml)，過(guò)濾并用乙酸乙酯洗滌。往濾液中加入6．25N NaOH，用二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到0．70g白色固體的標(biāo)題化合物。MS(Cl／CH4)m／e 208(M+1)。
制備例4C步驟1在一密閉的試管中于180℃用50％KOH／H2O加熱處理4-氰基-4-苯基哌啶的甲醇溶液2小時(shí)。冷卻至23℃并濃縮得到所需化合物。
步驟2以類似于如制備例2步驟1所述的方法，用重碳酸二叔丁脂處理步驟1的產(chǎn)物，得到被保護(hù)的氨基酸。
步驟3以類似于如實(shí)施例8所述的方法，以DMF作為溶劑，用嗎啉偶合步驟2的產(chǎn)物。
步驟4以類似于如制備例2步驟4所述的方法，選擇性地用HCl代替TFA，將胺保護(hù)。 制備例4D步驟1將乙醛(4．6g，105mmol)和二甲基丙酮二羧酸酯(7．1g，35mmol)冷卻到0℃，用芐胺(5．2g，49mmol)、12N鹽酸(4．1ml)和水(3ml)處理。在23℃攪拌16小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物，加入丙酮(20ml)，過(guò)濾并濃縮。加入6N鹽酸(30ml)并于80℃加熱16小時(shí)。將所得溶液冷卻到23℃，用氫氧化鉀片將pH堿化至10并用二氯甲烷萃取(3×80ml)。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取液，過(guò)濾并濃縮。經(jīng)快速色譜純化(硅膠；洗脫劑10％乙酸乙酯-己烷)。合并適宜的餾分并濃縮，得到黃色油狀物1．8g。MS(FAB)m／e 218(M+1)。
步驟2將步驟1的產(chǎn)物(1．7g，8．3mmol)在甲醇(10ml)中用H2NOH-HCl(1．2g，16．8mmol)和乙酸鈉(2．05g，25mmol)處理?；亓?小時(shí)后冷卻到23℃并濃縮。加入飽和氯化銨并用二氯甲烷萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)萃取液，過(guò)濾并濃縮，得到1．6g棕色油狀物。MS(FAB)m／e 233(M+1)。
步驟3將步驟2的產(chǎn)物(1．5g，6．46mmol)在乙醇中(20ml)用阮內(nèi)鑷(1g，用乙醇洗滌)處理。在帕爾振蕩器中于41 psi氫氣壓下振蕩16小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物并濃縮。經(jīng)快速色譜純化(硅膠；洗脫劑7％甲醇的氨水-二氯甲烷)。合并適宜的餾分并濃縮，得到澄明油狀物0．85g。MS(FAB)m／e 217(M+1)步驟4以類似于如制備例306所述的方法進(jìn)行，用步驟3的產(chǎn)物代替4-氨基-N-芐基哌啶。MS(FAB)m／e 211(M+1)。
制備例5
步驟1將(R)-(+)-4-芐基-2-噁唑烷酮(100g，563mmol)和1，10-菲咯啉(10mg)在無(wú)水THF(1．25L)中冷卻到-78℃并以使內(nèi)部溫度不超過(guò)-70℃的速率通過(guò)加料漏斗添加正丁基鋰(350ml 1．6M己烷液，350mmol，1eq)直至反應(yīng)物由菲咯啉復(fù)合物(349．5ml)變?yōu)樽厣?5分鐘后，通過(guò)注射器用10分鐘的時(shí)間加入3-甲酯基丙酰氯(69．5ml，564mmol，1eq)。于-78℃將所得溶液攪拌30分鐘。使該混合物溫?zé)岬?3℃后，傾入乙酸乙酯(2．5L)／飽和氯化銨(1L)中。有機(jī)層用飽和氯化銨(1L)、飽和碳酸氫鈉(2．5L)和飽和氯化鈉(2．5L)洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，得到黃色固體。該固體用熱的異丙醇(820ml)重結(jié)晶，得到157．9g(542mmol，96％)無(wú)色結(jié)晶固體的純凈產(chǎn)物，熔點(diǎn)90-92℃。
步驟2將TiCl4(419ml 1M二氯甲烷溶液，419mmol)在無(wú)水二氯甲烷(1．35L)中冷卻到0℃，通過(guò)注射器用異丙醇鈦Ti(Oi-Pr)4(41．4ml，140mmol)處理。于0℃保持10分鐘后，通過(guò)干燥加料漏斗加入二異丙基乙基胺(102．4ml，587mmol)。將所得溶液在0℃攪拌15分鐘后，一次性加入步驟1的產(chǎn)物(163．2g，561mmol)。將該溶液在0℃攪拌1小時(shí)后，通過(guò)干燥加料漏斗加入新蒸餾的丙烯腈(147ml，2．24mol)。使所得混合物在4℃放置18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入25％氯化銨水溶液(4L)／乙酸乙酯(6L)的混合液中。有機(jī)層用12．5％氯化銨水溶液(2×4L)、飽和碳酸氫鈉(4L)和飽和氯化鈉(4L)洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將該粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯中并濾過(guò)一硅膠濾墊(500g)。濃縮濾液(6L)，用熱的甲醇重結(jié)晶(4mL／g)，得到116．5g(338．3mmol，60％)無(wú)色結(jié)晶固體的純凈產(chǎn)物，熔點(diǎn)103-105℃。
步驟3將步驟2的產(chǎn)物(25g，72．6mmol)在氯仿(100ml)和甲醇(400ml)中的溶液用PtO2(1．25g)處理并放置在45 psi的帕爾振蕩器中。振蕩24小時(shí)后，使混合物濾過(guò)硅藻土濾墊。濃縮濾液，得到28．3g粗品胺的鹽酸鹽。
步驟4將步驟3的產(chǎn)物(72．6mmol)在1，2-二氯乙烷(500ml)中的溶液用HOAc(6ml，105mmol，1．4eq)處理，然后用N-Boc-4-哌啶酮(14．6g，73．5mmol，1．01eq)和NaB(OAc)3H(25．7g，122mmol，1．7eq)處理。攪拌1．0小時(shí)后，將該混合物傾入二氯甲烷(1．4L)中。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(2×560ml)，硫酸鎂干燥并濃縮，得到39．1g產(chǎn)物。
步驟5將步驟4的產(chǎn)物(72．6mmol)在乙腈(500ml)中于50℃攪拌72小時(shí)。冷卻并濃縮，得到39．3g內(nèi)酯。
步驟6將步驟5的產(chǎn)物(39．3g)(含至多72．6mmol的N-芐基噁唑烷酮和N-甲基-環(huán)己基噁唑烷酮的混合物)的甲醇(150ml)溶液用氫氧化鈉(148ml 1N NaOH水溶液，2．2eq)處理。于23℃攪拌6小時(shí)，然后濃縮。加入水(50ml)并用乙酸乙酯洗滌(3×200ml)以除去噁唑烷酮。用40ml15％鹽酸水溶液(4．4M)將pH酸化到2后，用二氯甲烷萃取(4×200ml)。用硫酸鎂干燥合并的萃取液并濃縮，得到無(wú)色泡沫體狀的純凈酸(22．3g，65．5mmol，96％ee)。用熱丙酮重結(jié)晶(18ml／g，回流，過(guò)濾，冷卻，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去約300ml溶劑，加晶種并進(jìn)行聲處理，冷卻到10℃，過(guò)濾分離并用50ml冷丙酮處理)，得到16．5g(48．5mmol)無(wú)色固體的純凈產(chǎn)物，16．5g(48．5mmol，以步驟2的產(chǎn)物計(jì)算的產(chǎn)率為67％)；熔點(diǎn)145-147℃，以手性HPLC(Daicel Chiracel OD柱，含0．1％TFA的85∶15己烷／異丙醇)分析純度＞99％ee。
步驟7將步驟6的產(chǎn)物(10．0g，0．029mol)的二氯甲烷(100ml)溶液用HOBT(6．0g，0．044mol)、適宜胺的THF(或二噁烷)(0．044mol)溶液和DCC(9．1g，0．044mol)處理。在23℃攪拌4小時(shí)。過(guò)濾并用0．5N NaOH洗滌。分層，用二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。經(jīng)快速色譜純化(硅膠，洗脫劑乙酸乙酯，然后是5％甲醇-乙酸乙酯)。合并適宜的餾分并濃縮，得到產(chǎn)物。
步驟8將步驟7的產(chǎn)物的二氯甲烷(125ml)溶液用TFA(25ml)處理。于23℃攪拌4小時(shí)并濃縮。加入水(25ml)并用20wt％氫氧化鈉堿化。用20％乙醇的二氯甲烷液萃取(7×100ml)，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到產(chǎn)物5A～5C。 制備例6 步驟1采用實(shí)施例11步驟1、2和3的方法，用3，5-二氯苯甲酰氯代替3，5-二三氟苯甲酰氯，得到相應(yīng)的酮產(chǎn)物。
步驟2采用類似于實(shí)施例1描述的方法，用H2NOH HCl處理步驟1的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。通過(guò)硅膠色譜，用乙酸乙酯二氯甲烷的混合液洗脫分離Z／E肟混合物，得到無(wú)色固體狀的純凈Z異構(gòu)體。
方法A步驟3A將步驟2的產(chǎn)物(134g)溶于二氯甲烷(1．5L)。依次用HOBT(44．6g)、BOC-D-苯基甘氨酸(86．3g)和DEC(65．9g)處理。于23℃將該混合物攪拌18小時(shí)，在回流溫度加熱2小時(shí)，再冷卻到23℃，用飽和碳酸氫鈉溶液(500ml)處理，分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶用乙醚重結(jié)晶一次，用異丙基醚重結(jié)晶兩次，得到1，1-二甲基乙基-[[[1-[[(3，5-二氯苯甲?；?甲胺]甲基]-2-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-己烯-1-亞基]氨基]氧]-2-氧代-1-苯基乙基]氨基甲酸酯(51g)。MS(FAB)m／e 722；[α]D23=-96．9°(c 0．4二氯甲烷)；熔點(diǎn)98-102℃(分解)。
步驟4A在0℃將步驟3A的產(chǎn)物(25．2g)溶于0．5M H2NNH2在二氯甲烷∶甲醇(2∶1)(200ml)中的溶液中并在23℃攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物用二氯甲烷(100ml)稀釋，用水洗滌(100ml)，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。將產(chǎn)物濾過(guò)硅膠濾墊，用二氯甲烷洗脫純化，得到標(biāo)題化合物(15．6g)。MS(FAB)m／e 647。
方法B步驟3B0℃將步驟2的產(chǎn)物(750g)溶于二氯甲烷(4．5L)中。依次用三乙胺(233g)、DMAP(2．8g)和新戊酰氯(204g)處理。該混合物在低溫下攪拌，加入另外的二氯甲烷(4L)以保持均勻性。20分鐘后，加入水(100ml)，攪拌10分鐘，用飽和碳酸氫鈉溶液(2L)、水(2L)洗滌，硫酸鈉干燥并于23℃濃縮。油狀產(chǎn)物通過(guò)濾過(guò)硅膠濾墊，用二氯甲烷洗脫純化，得到3，5-二氯-N-[3-(3，4-二氯苯基)-2-[[2，2-二甲基-3-氧代丙氧基]亞氨基]-6-甲基-5-庚烯基]-N-甲基苯甲酰胺(846g)。
步驟4B用Chiralpak ADTM柱，以己烷／異丙醇洗脫拆分步驟3B的產(chǎn)物。
步驟5B按照類似于方法A中步驟4A的方法，處理步驟4B的目的對(duì)映體得到標(biāo)題化合物。
制備例7 步驟1按照類似于實(shí)施例11步驟2的方法，將3，4-二氯苯基乙酸(25g)溶液用N-叔丁氧羰基肌氨酸甲酯(24．3g)處理(由肌氨酸甲酯鹽酸鹽和重碳酸二叔丁酯制備)，得到目的產(chǎn)物(36g)。
步驟2在0℃下，將2-溴乙醇(107g)的二氯甲烷(2L)溶液用叔丁基二甲硅烷基氯(143g)、三乙胺(130g)和DMAP(11g)處理，使該反應(yīng)混合物溫?zé)岬?3℃并攪拌18小時(shí)。該混合物用水(250ml)、20％鹽酸(250ml)和20％氫氧化銨(250ml)洗滌，硫酸鎂干燥并濃縮，得到2-(叔丁基二甲硅烷氧基)-乙基溴(197g)。
步驟3在-10℃下，將步驟1的產(chǎn)物(57g)在DMF(500ml)中的溶液用氫化納(8．6g，60％油分散體)處理并攪拌1小時(shí)。加入2-(叔丁基二甲硅烷氧基)-乙基溴(51．3g)和碘化鈉(6．4g)并攪拌18小時(shí)。加入乙酸乙酯(400ml)和飽和氯化納溶液(300ml)。分離有機(jī)相，硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。粗品油經(jīng)硅膠色譜，用乙酸乙酯／己烷混合液洗脫純化，得到產(chǎn)物(60．1g)。
步驟4按照類似于實(shí)施例1的方法，將步驟3的產(chǎn)物(28g)用O-烯丙基羥胺鹽酸鹽(17g)處理，得到標(biāo)題化合物(24．5g)。
實(shí)施例11-[[(3，5-二(三氟甲基)苯基)甲氧基]-3-(3，4-二氯苯基)-5-(4-羥基-4-苯基-1-哌啶基)-2-戊酮O-甲基肟 將制備例1的產(chǎn)物(270mg，0．417mmol)的無(wú)水吡啶(5ml)溶液用O-甲氧基胺鹽酸鹽(52mg，0．626mmol，1．5eq)處理并于60℃加熱30分鐘。使反應(yīng)容器冷卻到23℃并真空除去吡啶。將粗產(chǎn)物加到少量二氯甲烷(2ml)中，加樣于用己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺(66∶33∶1)裝填的硅膠柱(2．5cm×15cm)上。用相同的溶劑系統(tǒng)洗脫，得到190mg(0．281mmol，67％)無(wú)色泡沫體狀的標(biāo)題化合物。
HRMS(FAB，M+H+)m／e[C32H33N2O3Cl2F6]+的計(jì)算值677．1772，實(shí)測(cè)值677．1785。
以類似于實(shí)施例1描述的方法，使用羥胺鹽酸鹽作為原料，從制備例1的產(chǎn)物制備例實(shí)施例1A(Z異構(gòu)體) HRMS(FAB，M+H+)計(jì)算值663．1616，實(shí)測(cè)值663．1625。
實(shí)施例2 在0℃下，將實(shí)施例1A的產(chǎn)物(400mg，0．603mmol)在無(wú)水DMF(12ml)
1、打印字性肉眼判定打印字部分的油墨的偏差和邊界的滲透情況。
○沒(méi)有滲透，△有些滲透，×滲透嚴(yán)重2、油墨的干燥性打印后用白紙?jiān)诖蛴∽植糠稚限?，判定油墨的印染情況。
○60秒后沒(méi)有印染，△90秒后沒(méi)有印染，×90秒后仍有印染3、防水性打印后的記錄紙浸漬在水中2分鐘后，在室溫下干燥，判定油墨的滲透、流失情況。
○油墨流動(dòng)小，△油墨流動(dòng)中等，×油墨流動(dòng)大4、耐光性打印字的記錄紙上用日光模擬器(ヮコム公司制，WXS-50S-1．5)，以100mW／cm2的照射強(qiáng)度照射分光分布與AM1．5相當(dāng)?shù)墓?。測(cè)定60小時(shí)照射前后的光學(xué)濃度，求出濃度變化率。
表1列出上述評(píng)價(jià)結(jié)果。
表1
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明在以往技術(shù)的基礎(chǔ)上，提供了表面親水性強(qiáng)的中孔性的二氧化硅和新的中孔性的二氧化硅制備方法。本發(fā)明與以往技術(shù)比較可發(fā)揮水溶液等的高吸收性。另外，可用廉價(jià)的原料在室溫、中性等溫和條件下制備中孔性的二氧化硅。而且，反應(yīng)得到的復(fù)合體中的模型用氨氣處理5分鐘。通氣2-3次后，用聚丙烯塞密封容器并攪拌直至TLC顯示該反應(yīng)完成(20小時(shí))，得到無(wú)色粉末狀的純凈產(chǎn)物(56mg，0．078mmol，＞99％)。HRMS(FAB，M+H+)m／e[C33H33Cl2F6N3O4]+的計(jì)算值720．1831，實(shí)測(cè)值720．1841。實(shí)施例4 的甲醇液(680μl，0．68mmol，5eq)進(jìn)行處理，聲處理5分鐘后加入實(shí)施例2A(95mg，0．135mmol)的乙醇(5ml)溶液。于60℃加熱2．5小時(shí)，過(guò)濾，真空濃縮并通過(guò)硅膠色譜純化(2．5×14cm，二氯甲烷／甲醇(NH3)95∶5)，得到98．3mg(0．134mmol，99％)膜狀產(chǎn)物。HRMS(FAB)735．1956(M+H+)。
實(shí)施例 5、5A和5B 采用下述方法，制備上述結(jié)構(gòu)式的化合物，其中R1的定義如下表中所示 實(shí)施例5步驟1用O-烯丙基羥胺鹽酸鹽作為烷氧基胺，制備實(shí)施例6步驟7的產(chǎn)物的烯丙基肟醚。
步驟2以類似于實(shí)施例6步驟8所述的方法除去甲硅烷基保護(hù)基。
步驟3以類似于實(shí)施例6步驟9的方法，用3，5-二氯芐基溴使羥基烷基化。
步驟4將步驟3的產(chǎn)物(285mg，0．426mmol)在80％乙醇水溶液中的溶液用Pd(PPh3)4(25mg，0．021mmol，0．05eq)和三乙銨甲酸鹽(2．13ml1M THF溶液，5eq)處理并在回流下攪拌4小時(shí)。冷卻，濃縮并通過(guò)硅膠色譜純化(2．5×16．5cm；己烷／乙酸乙酯1∶1w／2％NEt3)，得到185mg(0．3095mmol，73％)膜狀物。
步驟5以類似于實(shí)施例2的方式，用溴乙腈作為烷基鹵處理步驟4的產(chǎn)物。
實(shí)施例5A以類似于實(shí)施例2的方式，用2-溴-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙烷作為烷基鹵處理實(shí)施例5步驟4的產(chǎn)物，然后用1M TBAF在THF中脫去甲硅烷基。
實(shí)施例5B以類似于實(shí)施例4的方式處理實(shí)施例5步驟5的產(chǎn)物，得到目的化合物。
實(shí)施例6 步驟1-6如美國(guó)專利US 5696267所述，制備3-(3，4-二氯苯基)-1-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-5-(4-羥基-4-苯基-1-哌啶基)-2-戊酮。
步驟7將步驟6的產(chǎn)物(6．6g，12．3mmol)和NaOAc(6．05g，73．8mmol)在乙醇(110ml)和水(27ml)中的溶液用N2HOCH3·HCl處理。將所得溶液在室溫下攪拌12-18小時(shí)。減壓濃縮后，將所得殘余物分配到二氯甲烷(100ml)和水(100ml)中。水層用二氯甲烷萃取(3×100ml)，硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾并減壓濃縮，得到淺色油狀粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物無(wú)需純化即可用于下步反應(yīng)。HRMS(FAB，M+H+)m／e[C29H43N2O3SiCl2]+的計(jì)算值565．2420，實(shí)測(cè)值565．2410。
步驟8在0℃下，將步驟7的粗品肟(≤12．3mmol)在THF(400ml)中的溶液用TBAF(15．4ml，15．4mmol，1M THF溶液)處理。將該溶液攪拌2小時(shí)。加入水使反應(yīng)停止，水相用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾并減壓濃縮，得到黃色油狀的粗產(chǎn)物。經(jīng)硅膠色譜純化(柱7．5cm×20cm，用二氯甲烷裝柱，用100％二氯甲烷～5％甲醇(氨)／二氯甲烷梯度洗脫)，得到16g白色固體狀目的化合物(29．9mmol，步驟6的75％)。HRMS(FAB，M+H+)m／e[C23H29N2O3Cl2]+的計(jì)算值451．1555，實(shí)測(cè)值451．1553。
步驟9在0℃下，將步驟8的產(chǎn)物(200mg，0．44mmol)的DMF溶液用氫化納(12mg，0．48mmol)處理。將所得混合物在0℃攪拌30分鐘。一次性加入2，4-二氟芐基溴(60μl，0．465mmol)并移走冷卻浴。將該反應(yīng)物在室溫下攪拌12-18小時(shí)。加入水使反應(yīng)停止并用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。用硫酸鎂干燥合并的萃取液，過(guò)濾并減壓濃縮，的黃色油狀的粗產(chǎn)物。經(jīng)硅膠色譜純化(柱2．5cm×15cm；用50％乙酸乙酯／己烷裝填，用50％-100％乙酸乙酯／己烷梯度洗脫)，得到128mg(0．22mmol，50％)淺色油狀的標(biāo)題化合物。HRMS(FAB，M+H+)m／e[C30H33N2O3Cl2F2]+的計(jì)算值577．1836，實(shí)測(cè)值577．1832。
實(shí)施例7 步驟1將實(shí)施例6步驟8的產(chǎn)物(1．8g)和TFA(0．31μl)加到鄰碘酰苯甲酸(2．24g)的DMSO(20ml)溶液中。該混合物攪拌2小時(shí)后，加入冰／水(50ml)、濃氨水溶液(5ml)和乙酸乙酯(50ml)。攪拌該混合物并過(guò)濾除去固體。該固體殘余物用水(2×20ml)和乙酸乙酯(2×20ml)洗滌。合并濾液，分出有機(jī)層，用水(2×25ml)洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到泡沫狀的3-(3，4-二氯苯基)-5-(4-羥基-4-苯基-1-哌啶基)-2-(2-甲氧基亞氨基)戊醛(1．8g)。質(zhì)譜(FAB)449。
步驟2將步驟1的產(chǎn)物(0．2g)在CF3CH2OH(5mL)中的溶液用3埃分子篩(1．0g)和3，5-二三氟甲基芐基胺處理(0．14g)。該混合物攪拌90分鐘后，加入NaBH3CN(0．12g)。18小時(shí)后，使該反應(yīng)混合物濾過(guò)硅藻土濾墊，用甲醇(10ml)洗滌硅藻土并蒸發(fā)合并的濾液。將殘余物分配到二氯甲烷(15ml)和20％KOH(15ml)中。分離有機(jī)層并用二氯甲烷萃取水層(2×20ml)。合并的有機(jī)萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到固體。經(jīng)硅膠色譜，用氨／甲醇／二氯甲烷混合液進(jìn)行洗脫純化，得到標(biāo)題化合物(0．1g)。HRMS(FAB，M+H+)m／e[C32H34N3O6Cl2F6]+計(jì)算值676．1932，實(shí)測(cè)值676．1940。
步驟7A3-(3，4-二氯苯基)-5-(4-羥基-4-苯基-1-哌啶基)-1-[[(2-甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-戊酮O-甲基肟以類似于實(shí)施例7步驟2描述的方法，用實(shí)施例7步驟1的產(chǎn)物作為原料，用2-甲氧基芐基胺制備實(shí)施例7A的化合物。HRMS(FAB，M+H+)m／e[C31H37N3O3Cl2]+的計(jì)算值570．2290，實(shí)測(cè)值570．2291。實(shí)施例8 將實(shí)施例7A的產(chǎn)物(50mg)在二氯甲烷(5ml)中用HOBT(12．4mg)和乙酸(1ml)處理并冷卻到0℃。往該冷溶液中，加入DEC(17．6mg)并再攪拌18小時(shí)。該反應(yīng)混合物用10％氨水溶液洗滌(3ml)。水相用二氯甲烷進(jìn)行萃取(3×3ml)，合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到固體。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜，用氨／甲醇／二氯甲烷混合液洗脫純化，得到標(biāo)題化合物(0．042g)。
元素分析C33H39N3O4Cl2·0．5H2O的計(jì)算值C，63．76，H，6．49，N，6．76；實(shí)測(cè)值C，63．83，H，6．85，N，6．95。
實(shí)施例9 步驟1-7采用美國(guó)專利US 5696267描述的方法，制備1-[[3，5-二(三氟甲基)苯基]甲氧基]-3-(3，4-二氯苯基)-5-羥基-2-戊酮O-甲基肟步驟8將草酰氯(2．01g，15．82mmol)溶于無(wú)水二氯甲烷(30ml)中并在氮?dú)夥障吕鋮s到-78℃，滴加DMSO(2．47g，31．64mmol)的無(wú)水二氯甲烷(12ml)溶液并在-78℃下攪拌15分鐘。滴加步驟7的產(chǎn)物(6．56g，12．66mmol)的無(wú)水二氯甲烷(20ml)溶液并在-78℃下攪拌3小時(shí)。加入二異丙基乙基胺(4．91g，37．97mmol)并在-78℃下攪拌1小時(shí)。緩慢地溫?zé)岬?℃并在0℃下攪拌30分鐘。加入水(150ml)并用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉洗滌合并的有機(jī)萃取液，硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到6．53g(12．66mmol，100％)黃色油狀物。MS(FAB)m／e 516(M+1)。
步驟9將步驟8的產(chǎn)物(1．05g，2．03mmol)和4-苯基氨基哌啶(1．08g，6．13mmol)溶于CF3CH2OH(10ml)中，加入壓碎的3埃分子篩(1g)和NaBH3CN(0．26g，4．07mmol)，并在23℃攪拌4小時(shí)。濃縮并加入水(60ml)和乙酸乙酯(60ml)。濾過(guò)硅藻土，分離濾液，水相用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取液，過(guò)濾并濃縮。經(jīng)色譜純化(200ml快速硅膠色譜；洗脫劑3％甲醇-二氯甲烷)。合并適宜的餾分并濃縮，得到0．98g(1．45mmol，66％)黃色油狀的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m／e 676(M+1)。
按照實(shí)施例9步驟9的方法，將實(shí)施例9步驟8的產(chǎn)物與適宜的胺反應(yīng)制備下面的式9A化合物 MS(FAB)m／e 657(M+1)實(shí)施例10 將實(shí)施例9A的產(chǎn)物(0．380g，0．578mmol)溶于THF(3ml)和甲醇(1ml)中。加入1N KOH(2．7ml，2．70mmol)并回流16小時(shí)。冷卻到23℃后，加入1N HCl(5ml)和水(20ml)。用二氯甲烷萃取(3×20ml)，合并的有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到0．312g(0．496mmol，86％)黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m／e629(M+1)。實(shí)施例11 步驟1 在0℃下，將肌氨酸甲酯鹽酸鹽(6．02g，43mmol)在二氯甲烷(250ml)中的懸浮液用3，5-二三氟甲基苯甲酰氯(7．7ml，42．5mmol)和三乙胺(12．5ml，89．7mmol)處理。將該混合物在20℃攪拌1小時(shí)。加入水(150ml)并分離有機(jī)層。硫酸鎂干燥并濃縮有機(jī)層，得到粗產(chǎn)物。經(jīng)硅膠色譜純化(洗脫劑∶乙酸乙酯∶己烷(6∶4))，得到12g(81％)產(chǎn)物。
步驟2 在-60℃下，3，4-二氯苯基乙酸(4．15g，20mmol)的無(wú)水THF(50ml)溶液用[(CH3)3Si]2NLi(46．2ml，46．2mmol)處理，用4小時(shí)時(shí)間使該混合物緩慢地溫?zé)岬?℃。在-30℃下，將該溶液轉(zhuǎn)移到步驟1的產(chǎn)物(5．46g，16mmol)在無(wú)水THF(8ml)中的溶液中。經(jīng)過(guò)1小時(shí)使反應(yīng)物溫?zé)岬?10℃，在0℃下攪拌1小時(shí)后，在20℃下攪拌4小時(shí)。加入50％乙酸水溶液(15ml)并用乙酸乙酯萃取。分離有機(jī)層，硫酸鎂干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物。經(jīng)硅膠色譜純化(洗脫劑∶己烷／乙酸乙酯6∶4)，得到5．21g(69％)產(chǎn)物。HRMS(FAB，M+H+)=m／e[C19H14NO2Cl2F6]+的計(jì)算值=472．0306，實(shí)測(cè)值473．0306。
步驟3 在-78℃下，將步驟2產(chǎn)物(0．96g，2mmol)的THF(6ml)溶液在-78℃用[(CH3)3Si]2NLi(2．5ml，2．5mmol)處理并在-78℃攪拌25小時(shí)。在-78℃下，往上述陰離子溶液中加入1-溴-3-甲基-2-丁烯(0．42g)的THF(1ml)溶液，緩慢地使該溶液溫?zé)岬?℃并于20℃下攪拌2小時(shí)。加入飽和氯化銨溶液(5ml)，用乙酸乙酯萃取兩次，合并的乙酸乙酯萃取液用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物。經(jīng)柱色譜純化(硅膠；洗脫劑∶乙酸乙酯∶己烷，2∶8)，得到1g(87％)產(chǎn)物。MS(FAB，M+H+)m／e 540。
步驟4 在70℃下，將步驟3產(chǎn)物(0．22g，0．4mmol)的吡啶(3ml)溶液用甲氧基胺鹽酸鹽(95mg，1．14mmol)處理并在70℃攪拌6．5小時(shí)，然后冷卻到20℃。往該反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥并濃縮乙酸乙酯萃取液，得到粗產(chǎn)物。經(jīng)硅膠色譜純化(洗脫劑∶乙酸乙酯∶乙醚，1∶1)，得到74mg(32％)順式異構(gòu)體肟和130mg(56％)順式異構(gòu)體肟。MS(FAB，M+H+)m／e 569。步驟5A 在-78℃下，將步驟4產(chǎn)物(0．387g反式異構(gòu)體，0．68mmol)在用O3飽和的乙酸乙酯中的溶液用O3處理5分鐘。往該溶液中吹入氮?dú)?，加?CH3)2S并經(jīng)1小時(shí)從-78℃溫?zé)岬?0℃。濃縮該溶液，得到所需的醛，該產(chǎn)物無(wú)需純化即可直接用于下步反應(yīng)。MS(FAB，M+H+)=m／e 543。
步驟5B 采用類似于步驟5A描述的方法，用步驟4的順式異構(gòu)體產(chǎn)物制備該順式異構(gòu)體。
步驟6以類似于實(shí)施例9步驟9描述的方法，用4-羥基-4-苯基哌啶處理步驟5的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(順式異構(gòu)體)，總產(chǎn)率為77％。HRMS(FAB，M+H+)=m／e[C33H34N3O3Cl2F6]+的計(jì)算值=704．1881，實(shí)測(cè)值704．1875。實(shí)施例12 步驟1采用實(shí)施例11的方法，在步驟1中用3，5-二氯苯甲酰氯代替3，5-二三氟苯甲酰氯并經(jīng)過(guò)步驟2、3、4和5，得到標(biāo)題化合物?；蛘?，按照實(shí)施例13步驟1概括的方法處理制備例6的產(chǎn)物，制備旋光活性物質(zhì)。
步驟2按照類似于實(shí)施例9步驟9的方法，通過(guò)將步驟1的產(chǎn)物與適宜的胺(制備例3和4中所述)反應(yīng)制備例下式12A至12S的化合物。通過(guò)手性柱HPLC，用含0．25％Et2NH的己烷和異丙醇混合液加到Daicel AD和／或OD柱上分離立體異構(gòu)體。
實(shí)施例13 步驟1采用實(shí)施例2的方法，用碘甲烷處理制備例6的產(chǎn)物，然后通過(guò)類似于實(shí)施例11步驟5的方法，制備標(biāo)題化合物。
步驟2按照類似于實(shí)施例9步驟9的方法，用NaB(OAc)3H代替NaBH3CN并用1，2-二氯乙烷代替三氟乙醇，將步驟1的產(chǎn)物與適宜的胺(制備13A-13C，參見(jiàn)制備例5A-5C；制備13D，參見(jiàn)制備例3O6；制備13F，采用類似于制備例2步驟4描述的方法處理制備例5步驟5的產(chǎn)物，得到適宜的氨基酯)反應(yīng)制備下列化合物。將實(shí)施例13D用MCPBA在二氯甲烷中于0℃處理3小時(shí)制備例13G；類似地處理13B制備13H；采用類似于制備例5步驟6描述的標(biāo)準(zhǔn)皂化條件由實(shí)施例13F制備實(shí)施例13E。
實(shí)施例14 實(shí)施例14A按照類似于實(shí)施例6步驟8的方法處理制備例7的產(chǎn)物。采用類似于實(shí)施例9步驟8和9描述的方法，用制備例5A或3A6的產(chǎn)物代替4-苯基氨基哌啶。采用類似于制備例2步驟4的方法，選擇性地用鹽酸代替TFA。按照類似于制備例2步驟2A的方法，用3，5-二氯苯甲酰氯使胺酰化。
實(shí)施例14B采用類似于實(shí)施例5步驟4的方法處理實(shí)施例14A的產(chǎn)物，得到肟?；蛘?，按照實(shí)施例11步驟5B的方法處理制備例6的產(chǎn)物，然后進(jìn)行實(shí)施例13A步驟2的方法，制備旋光活性的產(chǎn)物。
實(shí)施例14C按照類似于制備例2A的方法，用溴乙腈處理實(shí)施例14B的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例14D采用類似于實(shí)施例4描述的方法，用實(shí)施例14C的產(chǎn)物獲得標(biāo)題化合物。通過(guò)手性柱HPLC，用含0．25％二乙胺的己烷和異丙醇混合液加到Daicel AD和／或OD柱上，分離立體異構(gòu)體。
實(shí)施例14E按照類似于實(shí)施例18M的方法處理實(shí)施例14C的產(chǎn)物，獲得標(biāo)題化合物。實(shí)施例15 實(shí)施例15A步驟1采用類似于實(shí)施例6步驟8描述的方法處理制備倒7的產(chǎn)物。進(jìn)行類似于實(shí)施例9步驟8-9描述的方法，用制備例5B或3B6的產(chǎn)物代替4-苯基氨基哌啶。進(jìn)行類似于制備例2步驟4概述的方法，任選地用鹽酸代替TFA。進(jìn)行類似于制備例2步驟2A的方法，用3，5-二氯苯甲酰氯使胺?；?。
步驟2采用類似于實(shí)施例5步驟4的方法處理所得產(chǎn)物，獲得標(biāo)題化合物。
或者，為制備旋光活性產(chǎn)物，按照實(shí)施例11步驟5概述的方法處理制備例6的產(chǎn)物，然后進(jìn)行實(shí)施例13B步驟2的方法。
實(shí)施倒15B按照類似于實(shí)施例2A的方法用溴乙腈處理步驟2的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例15C按照類似于實(shí)施例2B的方法，將實(shí)施例15A的產(chǎn)物烷基化并脫保護(hù)，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例15D步驟1按照類似于實(shí)施例2的方法，用烯丙基氯乙酸酯將實(shí)施例15A的產(chǎn)物烷基化，得到相應(yīng)的烯丙基酯。
步驟2按照類似于實(shí)施例3的方法處理步驟1的產(chǎn)物的溶液，獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例15E按照類似于實(shí)施例3的方法，用甲胺處理實(shí)施例15D步驟1產(chǎn)物的溶液，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例15F采用類似于實(shí)施例4所述的方法，用實(shí)施例15B的產(chǎn)物獲得標(biāo)題化合物。通過(guò)手性柱HPLC，用含0．25％二乙胺的己烷和異丙醇混合液加到Daicel AD和／或OD柱上，分離立體異構(gòu)體。
實(shí)施例15G步驟1采用類似于實(shí)施例5步驟4的方法，脫除實(shí)施例15D步驟1的產(chǎn)物的保護(hù)基。
步驟2將步驟1的產(chǎn)物(82mg)的無(wú)水二氯甲烷(1ml)溶液用三乙胺(41μl)處理，然后用BOP-Cl(36．5mg)處理。在23℃攪拌15分鐘，然后加入2-氨基-1，3，4-噻二唑(14mg)。攪拌2小時(shí)，用乙酸乙酯(75ml)稀釋并用10％檸檬酸洗滌，然后用水洗滌，再用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，經(jīng)硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例15H采用類似于實(shí)施例2描述的方法，用1，3-丙烷萘-1，8-磺酸內(nèi)酯代替溴乙酸甲酯將實(shí)施例15A的產(chǎn)物烷基化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例15I采用類似于實(shí)施例8的方法，將實(shí)施例15G步驟1的產(chǎn)物與H2NCH2CN偶合，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例15J采用類似于實(shí)施例8的方法，將實(shí)施倒15G步驟1的產(chǎn)物與H2NCH2SO3H偶合，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例15K采用類似于實(shí)施例2描述的方法，用BrCH2F代替溴乙酸甲酯將實(shí)施例15A的產(chǎn)物烷基化，獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例15L按照類似于實(shí)施例2的方法，用碘乙烷處理實(shí)施例15A的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例15M按照類似于實(shí)施例18M的方法處理實(shí)施倒15B的產(chǎn)物，獲得標(biāo)題化合物。實(shí)施例16 實(shí)施例16A
步驟1采用類似于實(shí)施例6步驟8描述的方法處理制備例7的產(chǎn)物。進(jìn)行類似于實(shí)施例9步驟8-9描述的方法，用制備例5C或3C6的產(chǎn)物代替4-苯基氨基哌啶。進(jìn)行類似于制備例2步驟4概述的方法，任選地用鹽酸代替TFA。進(jìn)行類似于制備例2步驟2A的方法，用3，5-二氯苯甲酰氯使胺?；?。
步驟2采用類似于實(shí)施例5步驟4的方法處理所得產(chǎn)物，獲得標(biāo)題化合物。
或者，為制備旋光活性產(chǎn)物，按照實(shí)施例11步驟5概述的方法處理制備例6的產(chǎn)物，然后進(jìn)行實(shí)施例13C步驟2的方法。
實(shí)施例16B按照類似于實(shí)施例2A的方法用溴乙腈處理步驟2的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例16C按照類似于實(shí)施例2B的方法，將實(shí)施例16A的產(chǎn)物烷基化并脫保護(hù)，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例16D步驟1按照類似于實(shí)施例2的方法，用烯丙基氯乙酸酯將實(shí)施例16A的產(chǎn)物烷基化，得到相應(yīng)的烯丙基酯。
步驟2按照類似于實(shí)施例3的方法處理實(shí)施例16D步驟2的產(chǎn)物的溶液，獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例16E按照類似于實(shí)施例3的方法，用甲胺處理實(shí)施例16D步驟1產(chǎn)物的溶液，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例16F采用類似于實(shí)施例4所述的方法，用實(shí)施例16B的產(chǎn)物獲得標(biāo)題化合物。通過(guò)手性柱HPLC，用含0．25％二乙胺的己烷和異丙醇混合液加到Daicel AD和／或0D柱上，分離立體異構(gòu)體。
實(shí)施例16G步驟1采用類似于實(shí)施例5步驟4的方法，脫除實(shí)施例16D步驟1的產(chǎn)物的保護(hù)基。
步驟2按照類似于實(shí)施例15G步驟2的方法處理步驟1的產(chǎn)物，獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例16H采用類似于實(shí)施例2描述的方法，用1，3-丙烷萘-1，8-磺酸內(nèi)酯代替溴乙酸甲酯將實(shí)施例16A的產(chǎn)物烷基化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例16I采用類似于實(shí)施例8的方法，將實(shí)施例16G步驟1的產(chǎn)物與H2NCH2CN偶合，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例16J采用類似于實(shí)施例8的方法，將實(shí)施例16G步驟1的產(chǎn)物與H2NCH2SO3H偶合，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例16K采用類似于實(shí)施例2描述的方法，用BrCH2F代替溴乙酸甲酯將實(shí)施例16A的產(chǎn)物烷基化，獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例16L按照類似于實(shí)施例2的方法，用碘乙烷處理實(shí)施例16A的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例16M按照類似于實(shí)施例18M的方法處理實(shí)施例16B的產(chǎn)物，獲得標(biāo)題化合物。實(shí)施例17 實(shí)施例17A步驟1采用類似于實(shí)施例6步驟8描述的方法處理制備例7的產(chǎn)物。進(jìn)行類似于實(shí)施例9步驟8-9描述的方法，用制備例3O6的產(chǎn)物代替4-苯基氨基哌啶。進(jìn)行類似于制備例2步驟4概述的方法，任選地用鹽酸代替TFA。按照類似于制備例2步驟2A的方法，用3，5-二氯苯甲酰氯使胺酰化。
步驟2采用類似于實(shí)施例5步驟4的方法處理所得產(chǎn)物，獲得標(biāo)題化合物。
或者，為制備旋光活性產(chǎn)物，按照實(shí)施例11步驟5概述的方法處理制備例6的產(chǎn)物，然后進(jìn)行實(shí)施例13D步驟2的方法。
實(shí)施例17B按照類似于實(shí)施例2的方法，用碘甲烷將實(shí)施例17A的產(chǎn)物烷基化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例17C按照類似于實(shí)施例2B的方法，將實(shí)施例17A的產(chǎn)物烷基化并脫保護(hù)。
實(shí)施例17D按照類似于實(shí)施例2A的方法，用溴乙腈將實(shí)施例17A的產(chǎn)物烷基化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例17E采用類似于實(shí)施例4描述的方法，用17D的產(chǎn)物獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例17F步驟1按照類似于實(shí)施例2的方法，用烯丙基氯乙酸酯將實(shí)施例17A的產(chǎn)物烷基化，得到相應(yīng)的烯丙基酯。
步驟2按照類似于實(shí)施例3的方法處理步驟1的產(chǎn)物的溶液，獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例17G按照類似于實(shí)施例3的方法，用二甲胺處理實(shí)施倒17F步驟1產(chǎn)物的溶液，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例17H按照類似于實(shí)施例3的方法，用甲胺處理實(shí)施例17F步驟1的產(chǎn)物的溶液，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例17I步驟1采用類似于實(shí)施例5步驟4的方法，脫除實(shí)施例17F步驟1的產(chǎn)物的保護(hù)基。
步驟2按照類似于實(shí)施例15G步驟2的方法處理步驟1的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例17J采用類似于實(shí)施例2B描述的方法，用3-溴-1-叔丁基二甲硅烷氧基丙烷將實(shí)施例17A的產(chǎn)物烷基化，隨后脫保護(hù)，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例17K采用類似于實(shí)施例2描述的方法，用1，3-丙烷萘-1，8-磺酸內(nèi)酯代替溴乙酸甲酯將實(shí)施例17A的產(chǎn)物烷基化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例17L步驟1采用類似于實(shí)施例2描述的方法，用溴乙酸甲酯將實(shí)施例17A的產(chǎn)物烷基化，得到甲酯。
步驟2按照類似于實(shí)施例4的方法處理步驟1的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例17M步驟1采用類似于實(shí)施例2C所述的方法，用溴丙基鄰苯二甲酰亞胺將實(shí)施例17A的產(chǎn)物烷基化，得到被保護(hù)的丙胺。
步驟2按照類似于實(shí)施例3的方法，用甲胺處理步驟1的產(chǎn)物，得到伯胺。
步驟3將步驟2的產(chǎn)物(150mg)在二氯甲烷(3ml)中用異氰酸甲酯(14．7mg)處理并攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并經(jīng)硅膠色譜，用以氨飽和的二氯甲烷／甲醇混合液洗脫純化，得到137mg(86％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例17N步驟1將實(shí)施倒17J產(chǎn)物(1．0g)的二氯甲烷(20ml)溶液冷卻后，用三乙胺(507μl)和甲磺酰氯(170μl)處理。將該溶液溫?zé)岬?℃并攪拌30分鐘。傾入乙酸乙酯／碳酸氫鈉溶液中。有機(jī)層用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。除去溶劑，得到甲磺酸酯(定量的)。
步驟2將步驟1產(chǎn)物的無(wú)水DMF溶液用NaSCH3處理。該溶液攪拌45分鐘后，傾入乙酸乙酯／碳酸氫鈉水溶液的混合液中。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并經(jīng)硅膠色譜，用乙酸乙酯／三乙胺洗脫純化，得到282mg(86％)甲基硫化物。
步驟3將步驟2的產(chǎn)物(64mg)溶于THF(2ml)中，用叔丁醇(500μL)和四氧化鋨(56μL 2．5％叔丁醇溶液)和NMO(31．6mg)處理并于23℃將該混合物攪拌2小時(shí)。將該混合物傾入乙酸乙酯／硫酸氫鈉水溶液中。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮并經(jīng)硅膠色譜，用乙酸乙酯／三乙胺洗脫純化，得到57mg(85％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例170按照類似于實(shí)施例17J的方法，用2-溴-1-叔丁基二甲硅烷氧基乙烷代替3-溴-1-叔丁基二甲硅烷氧基丙烷將實(shí)施例17A的產(chǎn)物進(jìn)行烷基化，隨后脫保護(hù)。然后按照類似于實(shí)施例17N所述的方法，將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為甲砜。
實(shí)施倒17P將實(shí)施例17N步驟2的產(chǎn)物(128mg)溶于二氯甲烷(5ml)中，用ReOCl3(PPh3)4(7．5mg)和苯基亞砜(51mg)處理。于23℃攪拌3小時(shí)后，加入ReOCl3(PPh3)4(7．5mg)和苯基亞砜(51mg)并再于23℃攪拌15小時(shí)。加入水(20ml)后，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥并濃縮。用硅膠色譜純化(乙酸乙酯／三乙胺／甲醇為洗脫劑)，得到95mg(72％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例17Q采用類似于實(shí)施例18L步驟3描述的方法，用實(shí)施例18L步驟2的產(chǎn)物將實(shí)施例17A的產(chǎn)物進(jìn)行烷基化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例17R實(shí)施例17L的產(chǎn)物用過(guò)量重氮甲烷的乙醚溶液進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例17S采用類似于實(shí)施例2描述的方法，用BrCH2F代替溴乙酸甲酯將實(shí)施例17A的產(chǎn)物烷基化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例17T按照類似于實(shí)施例18M的方法處理實(shí)施例17D的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例18 實(shí)施例18A步驟1采用類似于實(shí)施例6步驟8描述的方法處理制備例7的產(chǎn)物。進(jìn)行類似于實(shí)施例9步驟8-9描述的方法，用制備例306的產(chǎn)物代替4-苯基氨基哌啶。進(jìn)行類似于制備倒2步驟4概述的方法，任選地用鹽酸代替TFA進(jìn)行。進(jìn)行類似于制備例2步驟2A的方法，用3，5-二甲基苯甲酰氯使胺?；?。
步驟2采用類似于實(shí)施例5步驟4的方法處理所得產(chǎn)物，獲得標(biāo)題化合物。
或者，為制備旋光活性產(chǎn)物，以類似于制備例6步驟4B的方法，在步驟1中用3，5-二甲基苯甲酰氯代替3，5-二氯苯甲酰氯，處理由類似于制備例6步驟1和2的方法得到的產(chǎn)物，然后解析步驟2的產(chǎn)物。接下來(lái)進(jìn)行實(shí)施例11步驟5概述的方法，然后進(jìn)行實(shí)施例13D步驟2的方法。
實(shí)施例18B按照類似于實(shí)施例2的方法，用碘甲烷將實(shí)施倒18A的產(chǎn)物烷基化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例18C采用類似于實(shí)施例2B的方法，將實(shí)施例18A的產(chǎn)物烷基化和脫保護(hù)，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例18D按照類似于實(shí)施例2A的方法用溴乙腈將實(shí)施例18A的產(chǎn)物烷基化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例18E按照類似于實(shí)施倒4的方法，用實(shí)施例18D的產(chǎn)物獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例18F步驟1按照類似于實(shí)施例2的方法，用烯丙基氯乙酸酯將實(shí)施例18A的產(chǎn)物烷基化，得到相應(yīng)的烯丙基酯。
步驟2采用類似于實(shí)施例5步驟4的方法，將步驟1的產(chǎn)物脫保護(hù)。
步驟3采用類似于實(shí)施例15G步驟2的方法，將步驟2的產(chǎn)物與2-氨基-1，3，4-噻二唑偶合，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例18G采用類似于實(shí)施例2B描述的方法，用3-溴-1-叔丁基二甲硅烷氧基丙烷將實(shí)施例18A的產(chǎn)物烷基化，隨后脫保護(hù)，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例18H采用類似于實(shí)施例3所述的方法，于65℃用嗎啉處理實(shí)施例18F步驟1的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例18I采用類似于實(shí)施例3所述的方法，于23℃用N-甲基哌嗪處理實(shí)施例18F步驟1的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例18J采用類似于實(shí)施例8的方法，將實(shí)施例18F步驟2的產(chǎn)物與硫代嗎啉偶合，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例18K采用類似于實(shí)施例18F步驟3的方法，將實(shí)施例18F步驟2的產(chǎn)物與2-氨基噻唑偶合，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例18L步驟1CH3ONH2·HCl(2．5g)的水溶液(40ml)用碳酸氫鈉(5g)處理。冷卻到0℃后，以使內(nèi)部溫度保持在0-3℃的速率加入氯乙酰氯(2．4ml)的THF(20ml)溶液。添加完畢后，溫?zé)岬?3℃并攪拌2小時(shí)。用碳酸鈉將pH調(diào)至5，真空除去THF，加入氯化鈉并用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)量并濃縮，得到α-氯酰胺。
步驟2步驟1產(chǎn)物(131mg)的丙酮(1ml)溶液用碘化鈉(158mg)處理。于23℃攪拌7小時(shí)后，真空除去溶劑，將殘余物再溶于THF中，濾過(guò)硅藻土并濃縮，得到碘酰胺。
步驟3采用類似于實(shí)施例2描述的方法，用2．5當(dāng)量氫化鈉，用實(shí)施例18L步驟2的產(chǎn)物將實(shí)施例18A的產(chǎn)物烷基化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例18M采用類似于實(shí)施例4描述的方法，用18D的產(chǎn)物并進(jìn)行下列變化用CH3ONH2·HCl代替HONH2·HCl，用2，2，2-三氟乙醇作為溶劑，并在70℃下攪拌1周，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例18N按照類似于實(shí)施例17M步驟3的方法處理實(shí)施例18C的產(chǎn)物，獲得標(biāo)題化合物。實(shí)施例19
實(shí)施例19A步驟1采用類似于實(shí)施例6步驟8描述的方法處理制備例7的產(chǎn)物。進(jìn)行類似于實(shí)施倒9步驟8-9描述的方法，用制備例5A或3A6的產(chǎn)物代替4-苯基氨基哌啶。進(jìn)行類似于制備例2步驟4概述的方法，任選地用鹽酸代替TFA進(jìn)行。進(jìn)行類似于制備例2步驟2A的方法，用3，5-二甲基苯甲酰氯使胺?；?。
步驟2采用類似于實(shí)施例5步驟4的方法處理步驟1的產(chǎn)物，獲得標(biāo)題化合物。
或者，為制備旋光活性產(chǎn)物，以類似于制備倒6步驟4B的方法，在步驟1中用3，5-二甲基苯甲酰氯代替3，5-二氯苯甲酰氯，處理由類似于制備例6步驟1和2的方法得到的產(chǎn)物，然后拆分步驟2的產(chǎn)物。接下來(lái)進(jìn)行實(shí)施例11步驟5概述的方法，然后進(jìn)行實(shí)施例13A步驟2的方法。
實(shí)施例19B按照類似于制備例2A的方法，用溴乙腈將實(shí)施例19A的產(chǎn)物烷基化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施倒19C按照類似于實(shí)施倒4的方法，用實(shí)施例19B的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例19D步驟1按照類似于實(shí)施例2的方法，用烯丙基氯乙酸酯將實(shí)施例19A的產(chǎn)物烷基化，得到烯丙基酯。
步驟2采用類似于實(shí)施例5步驟4的方法，處理步驟1的產(chǎn)物。
步驟3采用類似于實(shí)施例15G步驟2的方法，將步驟2的產(chǎn)物與2-氨基-1，3，4-噻二唑偶合，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例19E采用類似于實(shí)施例2描述的方法，用2．5當(dāng)量氫化鈉，用實(shí)施例18L步驟2的產(chǎn)物將實(shí)施例19A的產(chǎn)物烷基化，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例20 實(shí)施例20A步驟1采用類似于實(shí)施例6步驟8描述的方法處理制備倒7的產(chǎn)物。進(jìn)行類似于實(shí)施倒9步驟8-9描述的方法，用4-羥基-4-苯基哌啶代替4-苯基氨基哌啶。進(jìn)行類似于制備例2步驟4概述的方法，任選地用鹽酸代替TFA進(jìn)行。進(jìn)行類似于制備例2步驟2A的方法，用3，5-二甲氧基苯甲酰氯使胺?；?br> 步驟2采用類似于實(shí)施例5步驟4的方法處理步驟1的產(chǎn)物，獲得標(biāo)題化合物。
步驟3按照類似于實(shí)施例2A的方法，用溴乙腈將步驟2的產(chǎn)物烷基化，得到標(biāo)題化合物。
步驟4采用類似于實(shí)施例4描述的方法，用步驟3的產(chǎn)物獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例20B采用類似于實(shí)施例2B描述的方法，用2-溴-1-叔丁基二甲基硅烷氧基乙烷將實(shí)施例20A的產(chǎn)物烷基化，隨后脫保護(hù)，獲得標(biāo)題化合物。實(shí)施例21 實(shí)施例21A步驟1采用類似于實(shí)施例6步驟8描述的方法處理制備例7的產(chǎn)物。進(jìn)行類似于實(shí)施例9步驟8-9描述的方法，用制備例3O6的產(chǎn)物代替4-苯基氨基哌啶。進(jìn)行類似于制備例2步驟4概述的方法，任選地用鹽酸代替TFA進(jìn)行。進(jìn)行類似于制備例2步驟2A的方法，用4-甲基-3，5-二甲氧基苯甲酰氯使胺?；?。
步驟2采用類似于實(shí)施例5步驟4的方法處理步驟1的產(chǎn)物，獲得標(biāo)題化合物。
步驟3按照類似于實(shí)施例2A的方法，用溴乙腈將步驟2的產(chǎn)物烷基化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例21B采用類似于實(shí)施例4描述的方法，處理實(shí)施例21A的產(chǎn)物，獲得標(biāo)題化合物。實(shí)施例22 采用類似于實(shí)施例20A描述的方法，在步驟1中用制備例3O6的產(chǎn)物代替4-羥基-4-苯基哌啶，獲得標(biāo)題化合物。HRMS(FAB，M+H+)m／e計(jì)算值691．2778，實(shí)測(cè)值691．2769。實(shí)施例23 采用類似于實(shí)施例20A描述的方法，在步驟1中用3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯作為酰氯，獲得標(biāo)題化合物。MS(FAB)m／e 716(M+1)。
實(shí)施例24 采用類似于實(shí)施例11描述的方法，在步驟6中用制備例3O6的產(chǎn)物作為胺，獲得標(biāo)題化合物。HRMS(FAB，M+H+)m／e計(jì)算值709．2147，實(shí)測(cè)值709．2138。
實(shí)施例25 采用類似于實(shí)施例2的方法，用實(shí)施例3H5的甲基化產(chǎn)物，用溴乙酸甲酯代替碘甲烷。采用實(shí)施例9步驟9的方法，將所得產(chǎn)物脫保護(hù)并與實(shí)施例12步驟1的產(chǎn)物偶合，得到標(biāo)題化合物。HRMS(FAB，M+H+)m／e計(jì)算值798．2537，實(shí)測(cè)值798．2538。實(shí)施例26 采用類似于實(shí)施例17B描述的方法，用3-氯-5-甲基-苯甲酰氯代替3，5-二氯苯甲酰氯(步驟1，實(shí)施例17A)，獲得標(biāo)題化合物。HRMS(FAB，M+H+)m／e計(jì)算值621．2166，實(shí)測(cè)值621．2178。
實(shí)施例27 采用類似于實(shí)施例13A描述的方法，用3-氯-5-甲基-苯甲酰氯代替3，5-二氯苯甲酰氯，獲得標(biāo)題化合物，HRMS(FAB，M+H+)m／e計(jì)算值706．2694，實(shí)測(cè)值706．2701。實(shí)施例28
步驟1按照類似于實(shí)施例8的方法，將甘氨酸與3，5-二氯苯甲酸縮合。按照實(shí)施例2，將所得酰胺用氫化納處理，然后用碘乙烷處理。所得物質(zhì)用重氮甲烷處理，得到N-乙基-N-(3，5-二氯苯甲酰基)-甘氨酸甲酯。
步驟2采用實(shí)施例11步驟2-5的方法，用步驟1的產(chǎn)物代替實(shí)施例11步驟1的產(chǎn)物。活性物質(zhì)可任選地采用類似于制備例6的方法進(jìn)行制備。
按照類似于實(shí)施例9步驟9的方法，用NaB(OAc)3H代替NaBH3CN并任選用1，2-二氯乙烷代替2，2，2-三氟乙醇，將步驟2的產(chǎn)物與適宜的胺(制備28A至28C，參見(jiàn)制備例5A-5C；制備28D，參見(jiàn)制備例3O6)制備下列化合物。
實(shí)施例29 步驟1將羰基二咪唑(24g)加到烯丙基-3，4-二氯苯基乙酸(30．6g)的無(wú)水THF(60ml)溶液中。于23℃將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。在分離燒瓶中，在氮?dú)夥障?，將叔丁醇?16．8g)溶于無(wú)水THF(425ml)中。將該溶液冷卻到0℃，經(jīng)30分鐘加入硝基甲烷(200ml)。在使內(nèi)部溫度保持在0-5℃下，將該酰基咪唑溶液通過(guò)加料漏斗加到該硝酸鉀溶液中。移走冷卻浴并在23℃攪拌2天。將該反應(yīng)混合物冷卻到0℃并傾入1M鹽酸(500ml)中。分離有機(jī)層，硫酸鎂干燥并濃縮，得到34g橙色油狀物。MS(Cl+／CH4)m／e 288(M+1)。
步驟2將步驟1產(chǎn)物(12．2g)在THF(34ml)和乙酸(34ml)中的溶液冷卻到0℃，加入水(17ml)。用15分鐘分次加入鋅粉(15．6g)。該反應(yīng)混合物在0℃攪拌15分鐘后，溫?zé)岬?3℃。將該反應(yīng)混合物加熱到40℃并保持3分鐘。除去熱源，傾入水(150ml)和THF(100ml)中。過(guò)濾該混合物并用THF和水洗滌。濃縮濾液并用乙醚和二氯甲烷洗滌所得橙色物質(zhì)。濃縮濾液，得到15．5g橙色油狀物。MS(Cl+／CH4)m／e 259(M+1)。
步驟3將步驟2的產(chǎn)物(15．5g)在THF(55ml)和水(10ml)中的溶液冷卻到0℃，加入3，5-二氯苯甲酰氯(8．2g)、Hunig堿(12ml)和DMAP(0．25g)。將該反應(yīng)混合物溫?zé)岬?3℃并攪拌16小時(shí)。加入乙酸乙酯(300ml)并用水(30ml)、1M鹽酸(3×30ml)、水(2×30ml)和鹽水(2×40ml)洗滌，硫酸鎂干燥并濃縮。純化(硅膠；用4％乙酸乙酯／己烷～25％乙酸乙酯／己烷梯度洗脫)得到8．8g固體。
MS(Cl+／CH4)m／e 432(M+1)。
步驟4將步驟3產(chǎn)物(5．7g，13mmol)的乙醇(100ml)和水(25ml)溶液用CH3ONH2·HCl(5．54g，66．3mol)處理并在23℃下攪拌2天。濃縮該混合物并加入乙酸乙酯(200ml)和水(20ml)。分離兩層，有機(jī)層用1M碳酸氫鈉(2×20ml)和鹽水(20ml)洗滌，硫酸鎂干燥并濃縮為油狀物。純化(硅膠；用4％乙酸乙酯／己烷～15％乙酸乙酯／己烷梯度洗脫)，得到1．8g澄明的油。MS(Cl+／CH4)m／e 461(M+1)。
步驟5按照類似于實(shí)施例11步驟5的方法，處理步驟4的產(chǎn)物，獲得標(biāo)題化合物。MS(FAB)m／e 464(M+1)。
按照類似于實(shí)施例9步驟9的方法，將步驟5的產(chǎn)物與適宜的胺(制備29A至29C，參見(jiàn)制備例5A-5C；制備29D，參見(jiàn)制備例3O6)制備下列化合物。
實(shí)施例30 按照類似于實(shí)施例7步驟2的方法，用甲胺處理實(shí)施例7步驟1的粗產(chǎn)物(1．65g)，得到目的產(chǎn)物(0．6g)。MS(FAB)m／e 464。
按照類似于實(shí)施例8的方法，用適宜的羧酸處理步驟1的產(chǎn)物，得到下列化合物 實(shí)施例31 步驟1按照類似于實(shí)施例6步驟8的方法處理制備例7的產(chǎn)物。進(jìn)行類似于實(shí)施例9步驟8-9描述的方法，用4-苯基-4-羥基哌啶代替4-苯基氨基哌啶。
步驟2采用類似于實(shí)施例5步驟4的方法處理步驟1的產(chǎn)物。
步驟3以類似于制備倒2步驟4的方法處理步驟2的產(chǎn)物。
步驟4按照類似于實(shí)施例8的方法，用2-氯-6-甲基吡啶-4-甲酸(3．84g)處理步驟3的產(chǎn)物(8．4g)，得到產(chǎn)物(5．9g)。
步驟5按照類似于實(shí)施例2A的方法，將步驟4的產(chǎn)物(3．65g)用溴乙腈(0．725g)處理，得到產(chǎn)物(1．9g)。
步驟6采用類似于實(shí)施例4的方法，處理步驟5的產(chǎn)物(1．8g)，得到標(biāo)題化合物(1．31g)。MS(FAB)m／e 675(M+1)。實(shí)施例32 采用類似于實(shí)施例2B的方法，將實(shí)施例31步驟4的產(chǎn)物烷基化，隨后脫保護(hù)，得到產(chǎn)物。MS(FAB)∶m／e 647(M+1)。
實(shí)施例33 采用類似于實(shí)施例32的方法，用2-(二甲氨基)-6-甲基吡啶-4-羧酸代替2-氯-6-甲基吡啶-4-羧酸并用制備例3O6的產(chǎn)物代替4-羥基-4-苯基哌啶，制備該標(biāo)題化合物。MS(FAB)m／e 661(M+1)。
實(shí)施例34 按照類似于實(shí)施例30的方法，在步驟1中用NH4OAc代替甲胺處理實(shí)施例7的粗產(chǎn)物，并在步驟2中使用3，5-二(三氟甲基)苯甲酸，得到標(biāo)題化合物。MS(FAB)∶m／e 690。
實(shí)施例35 采用類似于實(shí)施例18B的方法，用制備例5B的產(chǎn)物代替制備例3O6的產(chǎn)物，獲得標(biāo)題化合物。MS(FAB)m／e 672(M+1)。
實(shí)施例36 步驟1將4-哌啶酮鹽酸鹽(50g)在飽和碳酸氫鈉溶液(1L)中用芐氧基羰基氯(53．4ml)的二噁烷(30ml)溶液處理。該溶液在室溫?cái)嚢?8小時(shí)后，用乙酸乙酯萃取(2×500ml)。將有機(jī)部分合并，用1N鹽酸(500ml)和鹽水(500ml)洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到1-芐氧羰基-4-哌啶酮(75g)。
步驟2將2-溴茴香硫醚(13．7g)的TMF(120ml)溶液冷卻到-78℃(內(nèi)部溫度)后，用正丁基鋰(36．5ml，2．5M己烷溶液)處理。10-15分鐘后，也在-78℃下，通過(guò)套管加入步驟1的產(chǎn)物(12．5g)的THF(120ml)溶液。將該合并的混合物再攪拌18小時(shí)，期間反應(yīng)溫度溫?zé)岬绞覝?。該溶液用飽和氯化銨溶液(250ml)、乙酸乙酯(250ml)處理并分離有機(jī)層。水相用另外的乙酸乙酯萃取(2×250ml)。合并有機(jī)萃取液，用水(250ml)和鹽水(250ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到油狀物。進(jìn)行硅膠色譜，用乙酸乙酯／己烷混合液洗脫，得到1-芐氧羰基-4-羥基-4-(2-甲硫基苯基)哌啶(9．61g)。
步驟3步驟2的產(chǎn)物(5．1g)在二氯甲烷(50ml)中順序用三氟乙酸(8．9ml)和三乙硅烷(34．5ml)處理。18小時(shí)后，該溶液用飽和碳酸氫鈉溶液(150ml)處理。再過(guò)1小時(shí)后，分離有機(jī)層，水相用二氯甲烷萃取(100ml)。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜，用乙酸乙酯／己烷混合液洗脫，得到1-芐氧羰基-4-(2-甲硫基苯基)哌啶(3．3g)。
步驟4將步驟3的產(chǎn)物(2．55g)在二氯甲烷(30ml)中冷卻到0℃后，用mCPBA(60％，2．16g)處理并攪拌1小時(shí)。該反應(yīng)混合物用冰(20g)。飽和氫氧化銨溶液(20ml)處理并攪拌10分鐘。分離有機(jī)層，水層用二氯甲烷萃取(2×30ml)。合并的有機(jī)部分經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到膠狀物。進(jìn)行硅膠色譜，用乙酸乙酯／二氯甲烷混合液洗脫，得到1-芐氧羰基-4-(2-甲基亞磺?；交?哌啶(0．5g)。
步驟5將步驟4的產(chǎn)物(0．5g)用三氟乙酸(10ml)處理并在回流溫度下加熱45分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻，用甲苯(40ml)稀釋并蒸發(fā)。該過(guò)程重復(fù)兩次。殘余物用二氯甲烷(70ml)處理，通過(guò)加入氫氧化銨溶液將pH調(diào)至堿性。分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到4-(2-甲基亞磺酰基苯基)哌啶(0．3g)。
步驟6采用實(shí)施例9步驟9的方法，將步驟5的產(chǎn)物與適宜的O-甲基肟偶合，得到標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(FAB)684(100％)。
采用實(shí)施例36的步驟A至E的方法，從3-溴茴香硫醚和4-溴茴香硫醚開(kāi)始，獲得相應(yīng)的4-(3-甲基亞磺酰基苯基)哌啶和4-(4-甲基亞磺?；交?哌啶。
實(shí)施例37 步驟1按照實(shí)施例20A的描述處理制備例7的產(chǎn)物，用3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯將胺酰化。
步驟2采用類似于實(shí)施例5步驟4的方法處理步驟1的產(chǎn)物。
步驟3按照類似于實(shí)施例2A的方法，用溴乙腈將步驟2的產(chǎn)物烷基化。
步驟4將步驟3的產(chǎn)物(2．5g)的甲醇(37ml)溶液用甲醇鈉(200mg)處理。攪拌18小時(shí)。將所得溶液用CH3ONH2·HCl處理并攪拌3小時(shí)。除去溶劑并將其再懸浮于二氯甲烷中，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮，經(jīng)硅膠色譜純化(5×20cm；5％甲醇／二氯甲烷)，得到2．2g白色泡沫狀的目的化合物。HRMS(FAB)730．2774(M+H+)。
下面的配方列舉了一些本發(fā)明的劑型。在各配方中，術(shù)語(yǔ)“活性化合物”是指式Ⅰ化合物。
實(shí)施例A片劑序號(hào)成分 毫克／片毫克／片1活性化合物 100 5002乳糖USP 122 1133玉米淀粉，食用級(jí)，30 4010％純水的糊狀物4玉米淀粉，食用級(jí) 45 405硬脂酸鎂 3 7總計(jì) 300 700制備方法在適當(dāng)?shù)陌韬蜋C(jī)中將第1種和第2種成分混合10-15分鐘。將該混合物與第3種成分制粒。如果需要，將該濕顆粒研磨篩過(guò)粗篩(如，1／4″，0．63cm)。將該濕顆粒干燥。如果需要將該干燥顆粒過(guò)篩，與第4種成分混合并攪拌10-15分鐘。加入第5種成分并混合1-3分鐘。在適當(dāng)?shù)闹破瑱C(jī)上將該混合物壓制成適宜尺寸和重量的片劑。
實(shí)施例B膠囊序號(hào)成分 毫克／片毫克／片1活性化合物 100 5002乳糖USP 106 1233米淀粉，食用級(jí)40 704脂酸鎂NF 4 7總計(jì) 250 700制備方法在適當(dāng)?shù)陌韬蜋C(jī)中將第1、2和3種成分混合10-15分鐘。加入第4種成分并混合1-3分鐘。在適當(dāng)?shù)陌覚C(jī)上，將該混合物填充到由兩部分構(gòu)成的硬明膠膠囊中。
實(shí)施例C無(wú)菌注射粉末成分 毫克／瓶毫克／瓶活性化合物100 500加入滅菌的注射用水或抑菌注射用水進(jìn)行重新配制。
式Ⅰ化合物的體外和體內(nèi)活性可通過(guò)各種本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行測(cè)定，例如測(cè)定它們抑制NK1激動(dòng)劑P物質(zhì)的能力的試驗(yàn)、分離的蒼鼠氣管NK2測(cè)定、NK1拮抗劑對(duì)P物質(zhì)誘發(fā)的氣道微血管滲漏的影響的試驗(yàn)、豚鼠中體內(nèi)NK2活性的測(cè)定、NKA引起的支氣管縮小的測(cè)量和神經(jīng)激肽受體結(jié)合測(cè)定。代表性的方法記載于1996年11月7公開(kāi)的WO 96／34857中。按照類似于文獻(xiàn)，例如《分子藥理學(xué)》(Molecular Pharmacol．)，48(1995)，711-716))中描述的方法測(cè)定NK3活性。
百分抑制是最大特異性結(jié)合(MSB)百分率與100％間的差異。MSB的百分?jǐn)?shù)由下面的等式定義，其中“dpm”是每分鐘的分解。％MSB={[(未知dpm)-(非特異性結(jié)合的dpm)]／[(總結(jié)合的dpm)-(非特異性結(jié)合的dpm)]}×100應(yīng)該認(rèn)識(shí)到式Ⅰ化合物表現(xiàn)出不同程度的NK1、NK2和／或NK3拮抗劑活性，例如某些化合物具有較強(qiáng)的NK1拮抗劑活性，但具有較弱的NK2和NK3拮抗劑活性；而其他化合物則是較強(qiáng)的NK2拮抗劑，較弱的NK1和NK3拮抗劑。雖然具有大約同等效力的化合物是優(yōu)選的，但在臨床適合時(shí)，使用具有不同NK1／NK2／NK3拮抗劑活性的化合物也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物對(duì)于NK1受體的Ki≤10nM。對(duì)NK2受體的Ki≤10nM的式Ⅰ化合物也是優(yōu)選的。對(duì)NK1受體和NK2受體各自的Ki≤10nM的式Ⅰ化合物也是優(yōu)選的。對(duì)NK1受體的Ki≤2nM并且對(duì)NK2受體的Ki≤2nM式Ⅰ化合物是更優(yōu)選的。所試驗(yàn)的本發(fā)明化合物對(duì)NK3受體的Ki在0．05～50nM范圍內(nèi)。實(shí)施例11的化合物，美國(guó)專利US5696267中唯一具體公開(kāi)的酰胺對(duì)NK1受體的Ki為3．6，對(duì)NK2受體的Ki為9．2。
采用上述測(cè)試方法，測(cè)定的列舉化合物對(duì)NK1受體的Ki在0．2～6nM范圍內(nèi)，優(yōu)選在0．2～1nM；對(duì)NK2受體的Ki在0．2～2．7nM范圍內(nèi)，優(yōu)選在0．2～1nM。
權(quán)利要求
1．一種化合物，是選自下列結(jié)構(gòu)式的化合物和其非對(duì)映體、對(duì)映體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、肟的順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體以及它們的可藥用鹽
2．權(quán)利要求1的化合物，選自下述化合物，
3．權(quán)利要求2的化合物，選自下述化合物，
4．權(quán)利要求1的化合物，它是下列結(jié)構(gòu)式的化合物，或者其非對(duì)映體、對(duì)映體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、肟的順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體或它們的可藥用鹽
5．一種化合物，它是由下式表示的化合物，或者其非對(duì)映體、對(duì)映體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、肟的順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體或它們的可藥用鹽 其中T是R2-苯基或R3-吡啶基；R1是H、甲基、乙基、-CH2CN、-CH2C(O)NH2、-(CH2)3SO3H、-CH2C(O)NHCH3、 -CH2C(O)NHOH、-CH2C(O)NHOCH3、-CH2C(O)NHCH2CN、-CH2F、-CH2C(O)NHCH2SO3H、 R2是獨(dú)立選自氯、甲基和甲氧基的2-3個(gè)取代基；R3是獨(dú)立選自氯和甲基的2-3個(gè)取代基；R4是甲基或乙基；并且Z是
6．權(quán)利要求5的化合物，其中T是R2-取代的苯基，其中R2是兩個(gè)氯取代基、兩個(gè)甲基取代基或者兩個(gè)甲氧基和一個(gè)甲基取代基；R1是甲基、-CH2F、-CH2CN、
7．權(quán)利要求6的化合物，其中R2是兩個(gè)氯取代基，R1是甲基并且Z是
全文摘要
通式(Ⅰ)表示的化合物或其可藥用鹽,其中T是取代的苯基或取代的吡啶基;R
文檔編號(hào)A61K31/452GK1279670SQ98811396
公開(kāi)日2001年1月10日 申請(qǐng)日期1998年11月18日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月21日
發(fā)明者G·A·雷查德, C·A·阿萊默, N·Y·施, P·C·廷, N·I·卡魯特爾, B·J·萊維 申請(qǐng)人:先靈公司