專利名稱：假多晶型2－[2－[4－[雙(4－氟苯基)甲基]－1－哌嗪基]乙氧基]乙酸二鹽酸化物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的假多晶型2－[2－[4－[雙(4－氟苯基)甲基]－1－哌嗪基]乙氧基]乙酸二鹽酸化物，涉及它們的制備方法和包含它們的藥物組合物。
2－[2－[4－[雙(4－氟苯基)甲基]－1－哌嗪基]乙氧基]乙酸(也是已知的并在下文被稱為“efletirizine”(INN國際非專利商標(biāo)名))是下式的化合物 Efletirizine包含于申請人的歐洲專利No．58146的通式Ⅰ中，它涉及取代二苯甲基哌嗪衍生物。
與2－[2－[4－[(4－氯苯基)苯甲基]－1－哌嗪基]乙氧基]乙酸(也是已知的并在下文被稱為“西替利嗪”(INN))一樣，發(fā)現(xiàn)了efletirizine也具有優(yōu)異的抗組胺特性。它屬于第二代組胺H1受體拮抗劑的藥理類并表現(xiàn)出對H1受體的體外高親和性和選擇性。與西替利嗪一樣，它適用作抗過敏劑、抗組胺劑、支氣管擴(kuò)張劑和鎮(zhèn)痙劑。最近的臨床研究證實(shí)了當(dāng)以噴鼻劑形式施藥時(shí)，efletirizine在治療過敏性鼻炎和鼻結(jié)膜炎方面的效用(J．－F．Dessanges等，變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫學(xué)新聞(Allergy and Clin．Immunol．News)(1994)，副刊n°2，摘要1864；C．De Vos等，變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫學(xué)新聞(1994)，副刊n°2，摘要428)。
另一最近的臨床藥理研究(即將公開)證實(shí)了，efletirizine在治療蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎和瘙癢(prurit)方面給出意想不到的良好結(jié)果。
由于對efletirizine的治療興趣日益增大，所以我們已著手制備含efletirizine的藥物組合物。
efletirizine是一種非晶形固體。但是，迫切需要處理具有可再現(xiàn)的特性的產(chǎn)品，該產(chǎn)品在加工制劑的過程中總是表現(xiàn)為相同的方式，特別是為了適應(yīng)規(guī)定的要求。出于這些原因，我們嘗試了制備結(jié)晶形式的efletirizine。雖然已研究了efletirizine的治療效用，但尚未注意到這樣的結(jié)晶形式。
本發(fā)明源于對efletirizine二鹽酸化物的兩種假多晶型物(即無水efletirizine二鹽酸化物和一水合efletirizine二鹽酸化物)的意外發(fā)現(xiàn)。為辨別起見，無水efletirizine二鹽酸化物在下文將被稱為“A型”，一水合efletirizine二鹽酸化物在下文將被稱為“B型”。
按另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供了制備這些新假多晶型物的方法，并且進(jìn)一步提供了將A型轉(zhuǎn)化成B型和將B型轉(zhuǎn)化成A型的方法。
本發(fā)明還源于這一發(fā)現(xiàn)，即這兩種新的假多晶型物具有不同的特性。具體地說，我們發(fā)現(xiàn)了，含A型efletirizine二鹽酸化物的固體藥物組合物比含B型的固體藥物組合物表現(xiàn)出更好的隨時(shí)間的貯存穩(wěn)定性。該更好的貯存穩(wěn)定性似乎是由于同常用于這類固體藥物組合物中的固體載體和稀釋劑更好的相容性。
因此，本發(fā)明還涉及藥物組合物，該組合物包含與其合適的藥物賦形劑、載體或稀釋劑組合的A型或B型，優(yōu)選涉及含A型的固體藥物組合物。
至于這些假多晶型efletirizine二鹽酸化物的制備方法，B型可通過2－[4－[雙(4－氟苯基)甲基]－1－哌嗪基]乙氧基乙酰胺在含水介質(zhì)中在鹽酸存在下，在40 ℃和反應(yīng)混合物的回流溫度之間的溫度下水解而得。然后就可在含水的酸中或者含水溶劑和鹽酸的混合物中使B型重結(jié)晶。
然后，B型可在溶劑(例如丙酮或丁酮)中通過加熱至回流而轉(zhuǎn)化成A型。任選地，可通過在鹽酸水溶液中重結(jié)晶使A型變回B型。
如下實(shí)施例闡述了按本發(fā)明制備efletirizine二鹽酸化物A型和B型的方法。在這些實(shí)施例中，差示熱分析圖是在PERKINELMER差示掃描量熱計(jì)DSC 7上在20℃／min的溫度梯度時(shí)記錄的。
1．2－[4－[雙(4－氟苯基)甲基]－l－哌嗪基]乙氧基乙酰胺和2－[4－[雙(4－氟苯基)甲基]－1－哌嗪基]乙氧基乙酰胺二鹽酸化物的制備。
將11．0g(0．038mol)1－[雙－(4－氟苯基)甲基]哌嗪、10．5g(0．076mol)2－(2－氯乙氧基)乙酰胺和8．1g無水碳酸鈉在40ml二甲苯中的懸浮液在140℃回流下加熱4小時(shí)。濾出形成的沉淀，再用甲苯洗滌。合并濾液和甲苯洗滌液。用80ml 1N鹽酸水溶液萃取形成的有機(jī)相，用甲苯洗滌水相兩次。往形成的水相中添加甲苯，再添加80ml 1N氫氧化鈉水溶液，用甲苯萃取該含水混合物一次。用水洗滌有機(jī)相一次，在無水硫酸鈉上干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸去溶劑至干。在該步驟，蒸發(fā)殘余物含2－[4－[雙(4－氟苯基)甲基]－1－哌嗪基]乙氧基乙酰胺，可按如下方法將它轉(zhuǎn)變成它的二鹽酸鹽用50ml異丙醇溶解蒸發(fā)殘余物并過濾；往該異丙醇溶液中添加4．38N乙醇鹽酸溶液(17．5ml)，讓該混合物結(jié)晶。濾出沉淀，用異丙醇和乙醚洗滌，再真空干燥。這樣，獲得15．8g(90％)2－[4－[雙(4－氟苯基)甲基]－1－哌嗪基]乙氧基乙酰胺二鹽酸化物。
熔點(diǎn)229．51℃質(zhì)譜389(游離堿M+)，345和2032．efletirizine的制備。
在裝有機(jī)械攪拌器、氮入口和冷凝器的圓底燒瓶內(nèi)，將30g(0．065摩爾)2－[4－[雙(4－氟苯基)甲基]－1－哌嗪基]乙氧基乙酰胺二鹽酸化物加到325ml乙醇、130ml 1N氫氧化鈉水溶液和62ml 6．3N氫氧化鈉水溶液的混合物中。在回流下和在氮?dú)夥罩屑訜嵩摶旌衔镞_(dá)1．5小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用78ml 5N鹽酸水溶液調(diào)節(jié)它的pH至5。添加水，應(yīng)用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在真空下蒸去乙醇。用二氯甲烷提取形成的水相。在無水硫酸鈉上干燥有機(jī)相，蒸發(fā)至干給出25g粗的efletirizine非晶形固體，取5g該物質(zhì)在乙腈中重結(jié)晶。
對C21H24F2N2O3的分析計(jì)算值C64．60 H6．19 N7．17 F9．73實(shí)測值C64．45 H6．27 N7．24 F9．443．一水合efletirizine二鹽酸化物(B型)的制備。
將37％(w／w)鹽酸水溶液(6．38l)加到2．76kg(7．1摩爾)2－[4－[雙(4－氟苯基)甲基]－1－哌嗪基]乙氧基乙酰胺在6．4l水中的懸浮液中。在65℃下加熱該反應(yīng)混合物1小時(shí)。再將它冷卻到約0℃讓它結(jié)晶。在0℃下濾出形成的沉淀，用HCl 6N(1．5l)洗滌，得粗的一水合efletirizine二鹽酸化物。
然后通過在60℃下13．5l水中加熱而溶解該粗產(chǎn)物，用1l甲苯洗滌該溶液兩次。再用16l37％(w／w)鹽酸水溶液酸化水相并冷卻到0℃。在0℃下濾出形成的沉淀，用6N HCl(2．4l)洗滌，在約50℃干燥該產(chǎn)物4天。得一水合efletirizine二鹽酸化物白色固體(產(chǎn)量3．14kg；92％)。
B型的差示掃描熱分析圖表明，第一個(gè)吸熱峰在155－170℃之間，第二個(gè)吸熱峰在210～235℃之間。4．無水efletirizine二鹽酸化物(A型)的制備；B型至A型的轉(zhuǎn)化。
配制3．143kg(6．53mol)在實(shí)施例3中制備的B型于35l丁酮中的懸浮液。將該混合物加熱至回流溫度達(dá)2小時(shí)。在2小時(shí)50分鐘內(nèi)回流溫度下除去水，同時(shí)逐漸添加5l丁酮。使形成的混合物冷卻到25℃，攪拌－夜，再過濾，用丁酮(10l)洗滌。這樣，得無水efletirizine二鹽酸化物(A型)，將它在50℃的真空下干燥(產(chǎn)率98．6％，2983g)。
對C21H24F2N2O3·2HCl的分析計(jì)算值C54．44 H5．66 N6．05 Cl15．30 F8．19實(shí)測值C54．80 H5．68 N5．86 Cl15．50 F8．21A型的差示掃描熱分析圖顯示在220和235℃之間的一個(gè)吸熱峰。5．A型至B型的轉(zhuǎn)化。
配制699g在實(shí)施例4中制備的A型于3l水中的懸浮液。在60℃下加熱該混合物直至完全溶解并立即過濾。在50℃下30min內(nèi)往該溶液中添加37％(w／w)鹽酸水溶液(3l)。然后用少量B型晶體引發(fā)結(jié)晶。冷卻該混合物，在室溫下攪拌1小時(shí)，再在0℃下攪拌2小時(shí)。濾出形成的固體，用0．6 l6N鹽酸水溶液洗滌，在50℃的真空下干燥。(產(chǎn)量676g；93％)。
對C21H25F2N2O3·2HCl·H2O的分析計(jì)算值C52．41 H5．86 N5．82 Cl14．73 F7．89實(shí)測值C52．08 H6．03 N5．44 Cl14．55 F7．83通過它們各自的X－射線粉末衍射光譜和固有溶出率進(jìn)一步表征了A型和B型假多晶型efletirizine二鹽酸化物。Ⅰ．X射線粉末衍射光譜。
應(yīng)用CuKα發(fā)射光作光源在PHILIPS PWl710衍射計(jì)上記錄X射線粉末衍射光譜。將待分析的粉末樣品注入樣品盒(未研磨或混合)。在室溫下以1°／min的掃描速度記錄2θ=4°至2θ=50°的光譜°關(guān)于A型，在如下2θ值時(shí)觀測到特征衍射峰13．7°±0．5；13．9°±0．5；16．3°+0．5；18．0°+0．5；18．6°±0．5；19．1°±0．5；23．1°±0．5；24．1°±0．5；25．6°±0．5；和30．2°±0．5。
關(guān)于B型，在如下2θ值時(shí)觀測到特征衍射峰7．5°±0．5；9．7°±0．5；10．5°±0．5；10．7°±0．5；15．7°±0．5；18．9°±0．5；19．6°±0．5；19．9°±0．5；20．4°±0．5；20．9°±0．5；22．2°±0．5；22．5°+0．5；24．6°±0．5；24．7°±0．5；25．9°±0．5；和29．3°±0．5。Ⅱ．固有溶出率藥物生物利用率研究表明，低于0．1mg／cm2／min的固有溶出率(IDR)通常可預(yù)測在人體中的限制溶出率吸收。所以，IDR是生物利用率的預(yù)測參數(shù)。該參數(shù)依賴于各種物理化學(xué)特性，包括化學(xué)形式(鹽、溶劑化物)，晶形，溶解性和潤濕性。
IDR的測定是按下列方法進(jìn)行的。將待測試的型式均勻地研磨并與微晶纖維素AVICEL PH102(改善壓片特性的干粘合劑)混合。所述物質(zhì)賦形劑混合比是70∶30(w／w)。將等分樣(500mg)壓成片，即通過壓縮直至最后施加10噸的負(fù)荷以便獲得孔隙率為零的恒定、已知的表面積。
溶出試驗(yàn)是在37℃時(shí)應(yīng)用500ml水性介質(zhì)在三個(gè)不同的pH值(旨在覆蓋預(yù)期的人胃腸pH值的范圍，即1．2，4．0和7．5)下進(jìn)行的。勻速且可再現(xiàn)的血流動力學(xué)條件是通過應(yīng)用USP ⅩⅩⅡ裝置N°2(美國藥典，1990)進(jìn)行試驗(yàn)而獲得的，其中，應(yīng)用槳葉作為攪拌部件(50rpm)并將所述片的組合體置于容器底部(靜態(tài)圓片法)。選定所有重復(fù)的溶出曲線的統(tǒng)計(jì)估測(p＜0．05)線性部分進(jìn)行后續(xù)的IDR計(jì)算。
結(jié)果如表1中所示，表1示出了在測試的三個(gè)pH值下以mg／cm2／min表示的A型和B型的IDRs。
表1－固有溶出率固有溶出率(mg／cm2／min)pH A型B型1．2 5．04+0．34 4．05+0．644．0 5．43+0．32 3．58+0．507．5 4．52+0．34 3．31+0．04表1的結(jié)果表明，A型和B型在測試的三個(gè)pH值下都具有高于0．1mg／cm2／min的IDRs。這啟示了，在含A型或B型的固體藥物組合物的體內(nèi)吸收過程中，溶出可能不是限速步驟。但是，B型的IDRs顯著低于A型。這意味著，如果從治療角度考慮需要最快速可能溶出的固體劑型，則A型是應(yīng)用于固體藥物組合物的優(yōu)選晶型。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，該組合物包含與其合適的藥物賦形劑組合的A型或B型。就固體藥物組合物來說，意外地，應(yīng)用A型比B型更有利。我們確實(shí)發(fā)現(xiàn)了，包含與其常用載體和稀釋劑(例如山梨糖醇)組合的A型的固體藥物組合物比包含B型的那些表現(xiàn)出更好的貯存穩(wěn)定性。
下列研究的結(jié)果闡明了這一點(diǎn)，該研究旨在檢驗(yàn)在D－山梨糖醇的存在下，在應(yīng)力溫度條件(即在40或60℃的密封小瓶內(nèi))下兩種假多晶型物的貯存穩(wěn)定性。
在該研究中，對下列幾個(gè)樣品進(jìn)行了HPLC分析A型、B型、D－山梨糖醇和A型或B型與D－山梨糖醇的1∶1(w／w)混合物。
將每個(gè)樣品均勻地研磨并混合。在1噸的施加負(fù)荷(它是藥物片劑通常的抗壓強(qiáng)度)下將等分樣(500mg)壓成直徑為13mm的片。立即將每顆壓緊的片磨成細(xì)粉，將等分樣貯存在40或60℃密封的玻璃小瓶內(nèi)。在0、4、16和24周后通過HPLC分析樣品。
在第一系列分析中，應(yīng)用裝備了UV檢測器的300型KontronHPLC系統(tǒng)收集HPLC／UV譜。應(yīng)用的柱是Supercosil RP－ABZ250×4．6mm I．D．5μm粒徑，應(yīng)用的流動相由乙腈／水25∶75(v／v)混合物構(gòu)成，該水中含770mg／l乙酸銨。將待分析的樣品以2mg／ml的濃度溶于乙腈／水25∶75(v／v)，取10μl這些溶液注入HPLC系統(tǒng)。
在比較關(guān)于單個(gè)的組分和關(guān)于二元混合物測得的HPLC譜時(shí)，把檢測到的新峰視為與D－山梨糖醇相互作用的指示物。當(dāng)存在時(shí)，定量分析這些新峰，并且應(yīng)用聯(lián)接到Kontron HPLC系統(tǒng)的VG Quattro分光計(jì)通過HPLC／MS分析進(jìn)一步鑒定。
通過HPLC／UV，對于在40°或60℃下貯存4、16或24周后的純A型和B型未觀測到光譜圖的改變。用HPLC／UV未檢測到純D－山梨糖醇。至于二元混合物，在與純A型或B型的譜圖比較時(shí)，光譜圖中出現(xiàn)了新峰。對于已在60℃下貯存過的B型來說，新峰特別顯著。
在HPLC／MS中，對所述二元混合物所觀測到的新峰被鑒定為山梨糖醇－efletirizine單酯和山梨糖醇－efletirizine單酯的脫水形式。后者是在比前者更長的貯存期后出現(xiàn)的。
表2示出了定量測定在40°或60℃下貯存的二元混合物中形成的山梨糖醇－efletirizine單酯的結(jié)果。單酯的相對定量分析是通過HPLC－UV分析進(jìn)行的。
表2－山梨糖醇－efletirizine單酯隨時(shí)間的定量分析相對％面積40℃ 60C時(shí)間(周)A型B型A型B型00 0 0．03 0．044 0．04 0．13 0．29 0．8716 0．07 0．16 0．45 2．6924 0．13 0．23 0．46 2．95表2表明了，當(dāng)將A型或B型與D－山梨糖醇一起壓成片并在40°或60℃下貯存時(shí)，以隨時(shí)間遞增的量形成山梨糖醇－efletirizine單酯。此外，它還表明了對于在40℃和60℃下貯存的A型以及在40℃下貯存的B型來說，單酯形成量很低。但是，對于在60℃下貯存的B型來說，單酯形成很顯著。
這些結(jié)果表明，A型efletirizine鹽酸化物與常用于固體藥物組合物中的羥基化賦形劑、載體或稀釋劑的相互作用更少，所以它比B型更適合制備這樣的組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及藥物組合物，該組合物包含與其合適的賦形劑、稀釋劑或載體組合的A型或B型或者A型和B型的混合物。本發(fā)明的藥物組合物可具有各種形式。緩釋制劑是尤其令人關(guān)注的，更優(yōu)選的組合物包含與環(huán)糊精組合的緩釋賦形劑。
這類組合物的一個(gè)實(shí)施例如下30mg無水2－[2－[4－[雙(4－氟苯基)甲基]－1－哌嗪基]乙氧基]乙酸二鹽酸化物；14．7mgEncompress；82．3mg環(huán)糊精；70mg MethocelK15MCR；1mgAerosil200；2mg硬脂酸鎂。
權(quán)利要求
1．無水2－[2－[4－[雙(4－氟苯基)甲基]－1－哌嗪基]乙氧基]乙酸二鹽酸化物，其特征在于，它的X射線衍射圖在下列2θ值時(shí)出現(xiàn)峰13．7°±0．5；13．9°±0．5；16．3°±0．5；18．0°±0．5；18．6°±0．5；19．1°±0．5；23．1°±0．5；24．1°±0．5；25．6°±0．5；和30．2°±0．5。
2．一水合2－[2－[4－[雙(4－氟苯基)甲基]－1－哌嗪基]乙氧基]乙酸二鹽酸化物，其特征在于，它的X射線衍射圖在下列2θ值時(shí)出現(xiàn)峰7．5°±0．5；9．7°±0．5；10．5°±0．5；10．7°±0．5；15．7°±0．5；18．9°±0．5；19．6°±0．5；19．9°±0．5；20．4°±0．5；20．9°±0．5；22．2°±0．5；22．5°±0．5；24．6°±0．5；24．7°+0．5；25．9°±0．5；和29．3°±0．5。
3．制備權(quán)利要求1的無水2－[2－[4－[雙(4－氟苯基)甲基]－1－哌嗪基]乙氧基]乙酸二鹽酸化物的方法，其特征在于，在溶劑中回流加熱一水合2－[2－[4－[雙(4－氟苯基)甲基]－1－哌嗪基]乙氧基]乙酸。
4．權(quán)利要求3的方法，其特征在于，應(yīng)用的溶劑是丙酮或丁酮。
5．制備權(quán)利要求2的一水合2－[2－[4－[雙(4－氟苯基)甲基]－1－哌嗪基]乙氧基]乙酸二鹽酸化物的方法，其特征在于，在鹽酸存在下水解2－[4－[雙(4－氟苯基)甲基]－1－哌嗪基]乙氧基乙酰胺。
6．權(quán)利要求5的方法，其特征在于，在40℃和反應(yīng)混合物的回流溫度之間的溫度下進(jìn)行水解。
7．制備權(quán)利要求2的一水合2－[2－[4－[雙(4－氟苯基)甲基]－1－哌嗪基]乙氧基]乙酸二鹽酸化物的方法，其特征在于，在鹽酸水溶液中重結(jié)晶無水2－[2－[4－[雙(4－氟苯基)甲基]－1－哌嗪基]乙氧基]乙酸二鹽酸化物。
8．藥物組合物，它包含與其合適的賦形劑、稀釋劑或載體組合的、權(quán)利要求1的無水2－[2－[4－[雙(4－氟苯基)甲基]－1－哌嗪基]乙氧基]乙酸二鹽酸化物。
9．權(quán)利要求8的藥物組合物，其特征在于，它是一種包含至少一種羥基化的賦形劑、載體或稀釋劑的固體藥物組合物。
10．權(quán)利要求8或9的藥物組合物，其特征在于，它進(jìn)一步包含緩釋賦形劑和環(huán)糊精。
11．藥物組合物，它包含與其合適的賦形劑、稀釋劑或載體組合的、權(quán)利要求2的一水合2－[2－[4－[雙(4－氟苯基)甲基]－1－哌嗪基]乙氧基]乙酸二鹽酸化物。
12．藥物組合物，它包含與其合適的賦形劑、稀釋劑或載體組合的、權(quán)利要求1的無水2－[2－[4－[雙(4－氟苯基)甲基]－1－哌嗪基]乙氧基]乙酸二鹽酸化物與權(quán)利要求2的一水合2－[2－[4－[雙(4－氟苯基)甲基]－1－哌嗪基]乙氧基]乙酸二鹽酸化物的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的假多晶型2－[2－[4－[雙(4－氟苯基)甲基]－1－哌嗪基]乙氧基]乙酸二鹽酸化物,即無水2－[2－[4－[雙(4－氟苯基)甲基]－1－哌嗪基]乙氧基]乙酸二鹽酸化物和一水合2－[2－[4－[雙(4－氟苯基)甲基]－1－哌嗪基]乙氧基]乙酸二鹽酸化物。它還涉及制備這些假多晶型物的方法和包含它們的藥物組合物。
文檔編號A61P25/08GK1279676SQ98811490
公開日2001年1月10日 申請日期1998年11月26日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月26日
發(fā)明者M·比瓦爾, G·伯德森, M·德勒斯, C·多吉蒙特, D·法納拉, J·提默曼斯 申請人:Ucb公司