專利名稱：在復合治療中給予有效成分的雙層膠囊的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及在復合治療中給予有效成份的由雙層膠囊(doublecapsule)組成的藥物劑型。該雙層膠囊由放置在另一膠囊中的膠囊組成。
用于同時或短時間隔給予一種以上有效成份的治療已為公知。最常用的藥物劑型是由具有包衣以使化合物分開釋放的不同有效成份的片劑組成的。
在所述治療中，最常見的是由于微生物幽門螺桿菌的存在對消化系統(tǒng)造成影響，例如胃炎和胃十二指腸潰瘍，在適當時候可能會造成腫瘤形成。已知幽門螺桿菌是幽門彎曲桿菌的最新稱呼。
US5196205描述了一種處理這些病理試劑的方法，包括給予鉍化合物、屬于青霉素和四環(huán)素類的抗生素和例如甲硝唑的第二種抗生素。相關治療包括一天幾次給予三種片劑(每一有效成份一種)。
因此，該治療極其復雜。
US5196205所描述的治療還通過添加第四種有效成份奧美拉唑加以改進，該奧美拉唑通過抑制不可逆抑制酶H+/K+ATP減少胃液分泌。必須在不同時間從上述有效成份中給予奧美拉唑，這要根據(jù)患者的疾病嚴重性、年齡和可能影響其功效的其它因素由醫(yī)師決定。
因此，可以確定地說需要復雜劑量例如復合治療的治療受到誤解可能會使治療本身的結果不利。
描述用于根除幽門螺桿菌的單一或復合治療的其它專利和專利申請已知例如US5472695、US5560912、US5582837、WO92/11848和WO96/02237。這些早期專利和專利申請中無一使用比本發(fā)明提出更簡單和靈活的方式克服有效成份之間相互作用的問題。
US5310555和US5501857教導使用雙層膠囊向動物輸送營養(yǎng)補充物，但是從未建議將其用于復合治療中給予藥物。
在根除幽門螺桿菌的復合治療中，將以下有效成份的組合對人體進行了試驗，并公布了1．阿莫西林、甲硝唑和呋喃唑酮；2.堿式水楊酸鉍、蘭索拉唑和克拉霉素；3.堿式水楊酸鉍、羅紅霉素、甲硝唑和雷尼替??；4.克拉霉素、膠態(tài)堿式檸檬酸鉍和呋喃唑啉；5.膠態(tài)堿式檸檬酸鉍、阿莫西林和甲硝唑；6.乙溴替丁、阿莫西林和甲硝唑；7.蘭索拉唑、阿莫西林和阿奇霉素；8.蘭索拉唑、阿莫西林和克拉霉素；9.蘭索拉唑、阿莫西林和瑞巴派特；10.蘭索拉唑、克拉霉素和呋喃唑啉；11.蘭索拉唑、阿奇霉素和甲硝唑；12.蘭索拉唑、咪康唑和阿莫西林；13.蘭索拉唑和諾氟沙星；14.甲硝唑和地紅霉素；15.奧美拉唑、阿莫西林和阿奇霉素；16.奧美拉唑、阿莫西林、克拉霉素和甲硝唑；17.奧美拉唑、阿莫西林、甲硝唑和鉍；18.奧美拉唑、阿莫西林和瑞巴派特；19.奧美拉唑、阿莫西林和替硝唑；20.奧美拉唑和阿莫西林；21．奧美拉唑和阿奇霉素；22.奧美拉唑、鉍和環(huán)丙沙星；23.奧美拉唑、鉍和克拉霉素；24.奧美拉唑、克拉霉素和替硝唑；25.奧美拉唑和地紅霉素；26.奧美拉唑、蘭索拉唑和瑞巴派特；27.奧美拉唑、甲硝唑和阿莫西林；28.奧美拉唑、甲硝唑和阿奇霉素；29.奧美拉唑、甲硝唑和克拉霉素；30.奧美拉唑和諾氟沙星；31.奧美拉唑、胃潰寧、甲硝唑和四環(huán)素；32.奧美拉唑、克拉霉素和替硝唑；33.泮托拉唑、克拉霉素和阿莫西林；34.泮托拉唑和克拉霉素；35.雷尼替丁檸檬酸鉍、克拉霉素和四環(huán)素；36.雷尼替丁檸檬酸鉍和克拉霉素；37.雷尼替丁檸檬酸鉍、甲硝唑和克拉霉素；38.雷尼替丁檸檬酸鉍和頭孢呋辛；39.利福昔明和紅霉素；40.奧美拉唑、鉍、四環(huán)素和甲硝唑；41.奧美拉唑、堿式檸檬酸鉍、四環(huán)素和甲硝唑；42.堿式檸檬酸鉍、四環(huán)素和甲硝唑。
本發(fā)明的目的是提供在復合治療中給予有效成份的新型藥物劑型，包括兩個膠囊，一個放置在另一個內，并且各自含有一種或幾種有效成份。
本發(fā)明的另一目的是所述藥物劑型在抗微生物幽門螺桿菌治療中的用途，該藥物劑型包括兩個膠囊，一個放置在另一個內并且各自含有一種或幾種有效成份。
優(yōu)選將本發(fā)明的藥物劑型用于抗微生物幽門螺桿菌的三元組或四元組治療中。
本發(fā)明藥物劑型的優(yōu)點在于用于復合治療中，它允許簡單和安全劑量。
本發(fā)明藥物劑型的一個主要優(yōu)點在于它借助物理屏障克服與有效成份相互作用有關的問題。
正如權利要求1所述，由于藥物劑型具有本權利要求書中記載的特定特征，從而達到本發(fā)明的目的。
在閱讀以下非限制性說明之后，將更好地理解本發(fā)明的特征和優(yōu)點。雙層膠囊本發(fā)明提供了在復合治療中給予有效成份的藥物劑型，其特征在于存在兩個膠囊，一個放置在另一個內并且各自包括一種或幾種有效成份。將該藥物劑型稱為雙層膠囊，這兩個膠囊分別稱為內膠囊和外膠囊。內、外膠囊都優(yōu)選由硬明膠制成。如果需要的話，內膠囊可以由經過處理的明膠制成，以便使其耐胃或慢慢釋放。
市場上已有的膠囊是根據(jù)其大小(長度、直徑和厚度)通過數(shù)值或字母標識的，如表1所述(CAPSUGEL MULTISTATE FILE，2°Ed.)。
表1膠凍膠囊的大小
根據(jù)本發(fā)明，雙層膠囊的內膠囊小于外膠囊，由于根據(jù)這個原則，表1中的所有組合除了型號0+的外膠囊與型號A或0的內膠囊的組合之外可以是任意類型的膠囊。為便于患者使用并根據(jù)待引入這兩個膠囊的物質數(shù)量選擇這些組合。事實上，兩個膠囊之間的體積和內膠囊的體積應適宜允許插入由治療劑量預測的量。內膠囊應優(yōu)選為2或3型號，同時外膠囊應分別為0+或1型號。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，將型號3的內膠囊插入型號0+的外膠囊中。
所述藥物劑型是借助配備有定量給料器的間歇或連續(xù)運動膠囊填充機向空膠囊供給粉、丸劑、片劑或填充膠囊來實現(xiàn)的。所述膠囊填充機的例子有在Bologna的IMA公司的Zanazi 40和在Bologna的MG2公司的MG型Futura level 02。作為選擇，該新型雙層膠囊可以借助手工機械類Zuma 150或300和Parke-Davis/Capsugel類型來實現(xiàn)。
此外，必需考慮到即使膠囊填充機引起的膠囊運動，或者自動或者手工，以及插入內膠囊的簡單行為要足以在兩個膠囊之間形成將它們分開的粉末層。三元組治療該藥物劑型特別適宜用于根除病理試劑幽門螺桿菌(也稱之為幽門彎曲桿菌)的三元組治療中，包括給予鉍的可溶性鹽，第一種抗生素和第二種抗生素的三種有效成份。內、外膠囊各自含有一種或幾種有效成份。
該鉍鹽優(yōu)選選自堿式檸檬酸鉍、鋁酸鉍、碳酸鉍、檸檬酸鉍、膠態(tài)堿式硝酸鉍、鍺酸鉍、氧化鉍鍺、硝酸鉍、氧化鉍、氯氧化鉍、磷酸鉍、水楊酸鉍、堿式碳酸鉍、堿式硝酸鉍、堿式水楊酸鉍、三溴酚鉍、三氧化二鉍、釩酸鉍和四氧化鉍釩。鉍鹽可以絡合物形式使用。例如，二鈣檸檬酸鉍是堿式檸檬酸鉍的絡合物形式。
第一種抗生素選自由硝基咪唑組成的組。該硝基咪唑優(yōu)選選自甲硝唑、阿普硝唑、氮霉素、苯甲硝唑、卡硝唑、地美硝唑、依他硝唑、氟硝唑、米索硝唑、尼莫唑、奧硝唑、帕硝唑、羅硝唑和替硝唑組成的組。優(yōu)選地，該第一種抗生素為甲硝唑。
第二種抗生素選自大環(huán)內酯物和四環(huán)素族的化合物組成的組。該大環(huán)內酯物優(yōu)選選自阿齊霉素、克拉霉素和紅霉素組成的組。四環(huán)素族的化合物優(yōu)選選自四環(huán)素、氯四環(huán)素、多西環(huán)素、甘氨四環(huán)素、胍甲環(huán)素、賴甲環(huán)素、甲烯土霉素和山環(huán)素組成的組。本領域已知，四環(huán)素相當于四環(huán)素鹽酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，外膠囊含堿式檸檬酸鉍和甲硝唑，內膠囊含四環(huán)素。
當外膠囊優(yōu)選含絡合物形式的堿式檸檬酸鉍和甲硝唑時，它允許絡合物鉍形成胃水平的藥物凝膠。在一定時間之后，根據(jù)治療顯示，內膠囊溶解并釋放四環(huán)素，它也以胃有效濃度作用。
如上所述的三元組治療通常由一天幾次給予兩個相同雙層膠囊組成，不用特別小心所述雙層膠囊的消耗和操作順序。優(yōu)選在飯前和睡覺時吃零食之前攝食膠囊。四元組治療實現(xiàn)本發(fā)明的又一途徑由將例如K+/Na+ATP-酶抑制劑或抗-H2的第四種有效成份與上述的雙層膠囊一起給藥組成的。在這種情況下，預定將由本發(fā)明可知的雙層膠囊用于四元組治療中從而影響消化系統(tǒng)。K+/Na+ATP-酶抑制劑或抗-H2選自由BY841、西咪替丁、乙溴替丁、依汀替丁、法莫汀、氟桂利嗪、ICI-162，846、蘭索拉唑、甲硫咪胺、米吩替丁、尼培替丁、尼扎替丁、奧美拉唑、奧美替丁、泮托拉唑、雷貝拉唑、雷索替丁、呋喃硝胺、利坦色林、鹽酸醋酸羅沙替丁、ZKF-93479、SKF-94482、舒福替丁、硫替丁、TY-11345、Wy-45，727和唑替丁組成的組。優(yōu)選地，將奧美拉唑用作K+/Na+ATP-酶抑制劑。
可以將K+/Na+ATP-酶抑制劑或抗-H2加入外膠囊、內膠囊或以單獨藥物形式加入。由于需要K+/Na+ATP-酶抑制劑或抗-H2到達小腸，因此可以耐胃包衣片劑、復合小丸劑或單一丸劑輸送植入?？紤]到K+/Na+ATP-酶抑制劑或抗-H2必需根據(jù)標準，而不是用于三元組治療所預知的給藥，沒有K+/Na+ATP-酶抑制劑或抗-H2的雙層膠囊可以選擇性地給予到含K+/Na+ATP-酶抑制劑或抗-H2的雙層膠囊中，進行醫(yī)師所述的治療方案，這取決于患者的疾病嚴重性和健康狀況。
根據(jù)本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方式，外膠囊含堿式檸檬酸鉍和甲硝唑，內膠囊含四環(huán)素和奧美拉唑。
本發(fā)明的特征優(yōu)選地，兩個膠囊都含賦形劑。這些賦形劑選自由硬脂酸鎂、滑石粉、纖維素和其衍生物、硅石和其衍生物、糖、聚乙二醇、蠟、氫化脂肪酸的單-、二-和三-甘油脂、高分子量的醇和酸和其相關混合物組成的組。
含如上所述有效成份的內和外膠囊在5-50℃的溫度及35-65％的濕度下都是穩(wěn)定的。
上面描述了用于三元組和四元組治療以根除幽門螺桿菌的本發(fā)明的優(yōu)選實施方式。盡管這些實施方式為這些治療的優(yōu)選，但是根據(jù)本發(fā)明應理解為該雙層膠囊可以含其它有效成份。因此，可以將上面本發(fā)明背景技術中所列的有效成份的組合用于該要求的藥物劑型中，而不背離本發(fā)明所要求保護的范圍。例如，使用上面所列的第34號組合，外膠囊含克拉霉素且抗胃內膠囊含泮托拉唑的雙層膠囊將落入本發(fā)明所要求保護的范圍內。
下面是穩(wěn)定性和溶解試驗以及用于實現(xiàn)、例證本發(fā)明所預知的雙層膠囊的實施例，但不是打算作為限制。
穩(wěn)定性試驗對兩個產品進行分析，其中單膠囊含涂包衣的四環(huán)素鹽酸鹽、二鈣檸檬酸鉍、甲硝唑，本發(fā)明所述的雙層膠囊含內膠囊中的未涂包衣的四環(huán)素和外膠囊中的二鈣檸檬酸鉍和甲硝唑。
待分析的每種產品的樣品已在室溫、37℃和44℃下培養(yǎng)1個月。在培養(yǎng)開始和結束(1個月)時，對產品進行宏觀特性分析。開始時單膠囊外膠囊白色內容物白色粉末混合物(二鈣檸檬酸鉍)和黃色粉末(四環(huán)素鹽酸鹽)雙層膠囊外膠囊白色內膠囊棕色外膠囊的內容物白色粉末(二鈣檸檬酸鉍、甲硝唑)內膠囊的內容物黃色粉末(四環(huán)素鹽酸鹽)表2
從表2可以看出，在37℃和44℃的溫度下，涂包衣的單膠囊的內容物形成米色產物，然而本發(fā)明的雙層膠囊不形成任意降解產物。不允許四環(huán)素溢出的內膠囊的包衣呈現(xiàn)的物理屏障支持該效果。溶解試驗從一個批次中拿出5個雙層膠囊進行試驗，所有這5個都具有以下相同特征外膠囊的型號0+含二鈣檸檬酸鉍215mg甲硝唑 125mg內膠囊的型號3含四環(huán)素鹽酸鹽125mg根據(jù)用于溶解試驗的美國藥典標準USP 23 Ed.在相同條件下對這些膠囊分別進行分析。
試驗的目的是檢查在內膠囊中所含準確數(shù)量的四環(huán)素鹽酸鹽是否溶解(如上述藥典所述，它與所有其它藥典一致)。在這種情況下，外膠囊和其組分的存在不應影響溶解物質的量以及釋放該有效成份四環(huán)素鹽酸鹽所花費的時間。
藥典所述，待在60分鐘內溶解的物質的量必需不低于根據(jù)上述限定的膠囊中存在的量的80％。
就該雙層膠囊而言，獲得以下百分比溶解結果溶解最小值81.4％溶解最大值107.9％平均值100.0％RSD=9.7％(RSD=相對標準偏差)從所得結果清楚看出，本發(fā)明所述的雙層膠囊符合預知的溶解特性。
如藥典中所述，然后將膠囊密封并受到與解聚時間、內容物平均重量、密封處理、單組分評價和微生物純度相關的控制。
盡管本文詳細描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，但是應理解為本發(fā)明并不限制在該精確實施方式中，其中可以在不背離本發(fā)明范圍或精神下進行各種改變和改進。
權利要求
1．在復合治療中給予有效成分的藥物劑型，包括存在兩個膠囊，一個放置在另一個內并且各自含有一種或幾種有效成分。
2．如權利要求1的藥物劑型，其中內膠囊的型號為2或3，外膠囊的型號為0+或1。
3．如權利要求2的藥物劑型，其中外膠囊的型號為0+，內膠囊的型號為3。
4．如權利要求1-3中之一的藥物劑型，其中內、外膠囊都是由硬明膠制成。
5．如權利要求1-4中之一的藥物劑型，其中內、外膠囊各自且分別含有一種或幾種賦形劑。
6．如權利要求5的藥物劑型，其中賦形劑選自由硬脂酸鎂、滑石粉、纖維素和其衍生物、硅石和其衍生物、糖、聚乙二醇、蠟、氫化脂肪酸的單-、二-和三-甘油酯、高分子量的醇和酸、及其相關混合物組成的組。
7．如權利要求1-6中之一的藥物劑型，其中內膠囊是由賦予其耐胃或延長釋放效果的明膠制成的。
8．如權利要求1-7中之一的藥物劑型用于抗微生物幽門螺桿菌的治療的用途。
9．如權利要求1-6中之一的藥物劑型用于抗微生物幽門螺桿菌的三元組治療的用途，其中外膠囊包括可溶性鉍鹽和第一種抗生素，內膠囊包括第二種抗生素。
10．如權利要求1-6中之一的藥物劑型用于抗微生物幽門螺桿菌的四元組治療的用途，其中外膠囊包括可溶性鉍鹽和第一種抗生素，內膠囊包括第二種抗生素和K+/Na+ATP-酶抑制劑或抗-H2。
11．如權利要求1-6中之一的藥物劑型用于抗微生物幽門螺桿菌的四元組治療的用途，其中外膠囊包括可溶性鉍鹽、第一種抗生素和K+/Na+ATP-酶抑制劑或抗-H2，內膠囊包括第二種抗生素。
12．如權利要求1-6中之一的藥物劑型用于抗微生物幽門螺桿菌的四元組治療的用途，其中除該藥物劑型外，同時使用另一包括K+/Na+ATP-酶抑制劑或抗-H2的藥物劑型。
13．如權利要求9-12中之一的用途，其中鉍鹽選自由堿式檸檬酸鉍、鋁酸鉍、碳酸鉍、檸檬酸鉍、膠態(tài)堿式硝酸鉍、鍺酸鉍、氧化鉍鍺、硝酸鉍、氧化鉍、氯氧化鉍、磷酸鉍、水楊酸鉍、堿式碳酸鉍、堿式硝酸鉍、堿式水楊酸鉍、三溴酚鉍、三氧化二鉍、釩酸鉍和四氧化鉍釩組成的組。
14．如權利要求13的用途，其中鉍鹽為堿式檸檬酸鉍。
15．如權利要求9-14中之一的用途，其中第一種抗生素選自由硝基咪唑組成的組。
16．如權利要求15的用途，其中硝基咪唑選自由甲硝唑、阿普硝唑、氮霉素、苯甲硝唑、卡硝唑、地美硝唑、依他硝唑、氟硝唑、米索硝唑、尼莫唑、奧硝唑、帕硝唑、羅硝唑和替硝唑組成的組。
17．如權利要求16的用途，其中硝基咪唑為甲硝唑。
18．如權利要求9-17之一的用途，其中第二種抗生素選自由大環(huán)內酯物和四環(huán)素族化合物組成的組。
19．如權利要求18的用途，其中大環(huán)內酯物選自由阿齊霉素、克拉霉素和紅霉素組成的組。
20．如權利要求18的用途，其中四環(huán)素族的化合物選自由四環(huán)素、氯四環(huán)素、多西環(huán)素、甘氨四環(huán)素、胍甲環(huán)素、賴甲環(huán)素、甲烯土霉素和山環(huán)素組成的組。
21．如權利要求18或20的用途，其中第二種抗生素為四環(huán)素。
22．如權利要求10-22之一的用途，其中K+/Na+ATP-酶抑制劑或抗-H2選自由BY841、西咪替丁、乙溴替丁、依汀替丁、法莫汀、氟桂利嗪、ICI-162，846、蘭索拉唑、甲硫咪胺、米吩替丁、尼培替丁、尼扎替丁、奧美拉唑、奧美替丁、泮托拉唑、雷貝拉唑、雷索替丁、呋喃硝胺、利坦色林、鹽酸醋酸羅沙替丁、ZKF-93479、SKF-94482、舒福替丁、硫替丁、TY-11345、Wy-45，727和唑替丁組成的組。
23．如權利要求22的用途，其中選擇奧美拉唑。
24．如權利要求9-23之一的用途，其中內、外膠囊在5-50℃的溫度和35-65％的濕度下都是穩(wěn)定的。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種特別適宜在復合治療中給予有效成分的藥物劑型。該藥物劑型為雙層膠囊,其中內膠囊放置在外膠囊內。內、外膠囊各自包括一種或幾種有效成分。優(yōu)選將本發(fā)明的雙層膠囊用于抗微生物幽門螺桿菌的三元組或四元組治療中。該藥物劑型的優(yōu)點在于提供一種給予兩種或多種有效成分的簡單劑量,使這些有效成分在適當時間間隔并以預定量激活,并且防止了有效成分之間相互作用。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中,該藥物劑型的外膠囊含有堿式檸檬酸鉍和甲硝唑,內膠囊含有四環(huán)素和選擇性的奧美拉唑,并將該藥物劑型用于根除幽門螺桿菌的治療中。
文檔編號A61K47/26GK1285741SQ98813060
公開日2001年2月28日 申請日期1998年12月14日 優(yōu)先權日1997年12月17日
發(fā)明者G·桑索 申請人:阿克斯肯制藥公司