專利名稱：艾滋病治療用組合療法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供人體免疫缺陷病毒(HIV)感染和艾滋病(AIDS)治療用組合療法。更具體地說，該組合包含一種HIV蛋白酶抑制劑化合物A和一種或多種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、或蛋白酶抑制劑。
背景技術(shù)：
一種指定為人體免疫缺陷病毒(HIV)的退行性病毒(retrovirus)是這種包括免疫系統(tǒng)進(jìn)行性破壞(獲得性免疫缺陷綜合征，AIDS)和中樞與末梢神經(jīng)系統(tǒng)退化在內(nèi)的復(fù)雜疾病的病原劑。這種病毒以前稱為LAV、HTLV-Ⅲ、或ARV。退行性病毒復(fù)制的一個(gè)共同特征是一種病毒編碼蛋白酶對(duì)前體多蛋白的普遍后轉(zhuǎn)譯加工，產(chǎn)生病毒裝配和功能所需要的成熟病毒蛋白。這種加工的抑制防止了正常感染性病毒的產(chǎn)生。例如，Kohl，N.E.等人(Proc.Nat’l Acad.Sci.，85，4686(1988))證實(shí)，HIV編碼蛋白酶的遺傳失活導(dǎo)致不成熟、非感染性病毒微粒的產(chǎn)生。這些結(jié)果表明，HIV蛋白酶的抑制代表著艾滋病治療以及HIV感染的預(yù)防或治療的一種可行方法。
HIV的核酸測序顯示一種pol基因在一種開放式解讀密碼中的存在[Ratner，L.等人，Nature，313，277(1985)]。氨基酸序列同系性提供了這種pol序列使逆轉(zhuǎn)錄酶、一種核酸內(nèi)切酶和一種HIV蛋白酶編碼的證據(jù)[Toh，H.等人，EMBO J.，4，1267(1985)；Power，M.D.等人，Science(科學(xué))，231，1567(1986)；Pearl，L.H.等人，Nature(自然)，329，351(1987)]。
1997年7月8日公布的美國專利No.5，646，148中公開的、本文中稱為“化合物A”的N-(2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基)-2(R)-苯基甲基-4(S)-羥基-5-(1-(4-(2-苯并[b]呋喃基甲基)-2(S)-N＇(叔丁基羧酰胺基)哌嗪基))戊酰胺化合物，是HIV蛋白酶的一種強(qiáng)抑制劑而且可用于預(yù)防HIV感染、治療HIV感染和治療艾滋病或ARC(與艾滋病有關(guān)的綜合征)而無顯著副作用或毒性。 化合物A艾滋病治療中一個(gè)實(shí)質(zhì)性和持久性的問題是HIV病毒發(fā)展對(duì)用來治療該疾病的各種治療劑的抗性的能力。因此，仍然需要一種能使患者HIV病毒水平降低到不可檢測水平并長期提高CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)而不發(fā)展抗性的、有效而長時(shí)間持續(xù)的艾滋病療法。因而，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種能使HIV病毒水平降低到檢測極限以下的組合療法。本發(fā)明的另一個(gè)目的是長時(shí)間提高CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)。進(jìn)而，本發(fā)明的又一個(gè)目的是在長時(shí)間內(nèi)達(dá)到這兩項(xiàng)有利結(jié)果而不發(fā)展對(duì)這些療法的抗性。
本申請(qǐng)者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的這些組合是HIV蛋白酶的有效抑制劑。在本發(fā)明中，申請(qǐng)者們共給藥了一種強(qiáng)HIV蛋白酶抑制劑化合物A或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯，和一種或多種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、或蛋白酶抑制劑。任選地，化合物A或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯，是與齊多夫定和拉米夫定共給藥的。這種組合療法是一種提高艾滋病治療效果和防止發(fā)展對(duì)各種治療劑的抗性的方法。
發(fā)明概要本發(fā)明涉及一種組合物，包含下式的化合物A 和一種或多種抗退行性病毒劑，選自齊多夫定、拉米夫定、司他夫定(Stavudine)、DMP-266、利托那韋(Ritonavir)、奈非那韋(Nelfinavir)、阿巴卡韋(Abacavir)、因地那韋(Indinavir)、141-W94、地拉維定(Delavirdine)、或沙奎那韋；及其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，該組合物包含化合物A和一種、兩種、或三種抗退行性病毒劑，選自齊多夫定、拉米夫定、司他夫定、DMP-266、利托那韋、奈非那韋、阿巴卡韋、因地那韋、141-W94、或地拉維定；及其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯。
在本發(fā)明的一個(gè)類別中，該組合物包含化合物A和以上提到的抗退行性病毒劑中一種或兩種；及其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯。
在本發(fā)明的一個(gè)亞類中，該組合物包含化合物A和以上提到的抗退行性病毒劑之一。
本發(fā)明的較好實(shí)施方案包括下列組合物，包含(1)化合物A、齊多夫定和拉米夫定；(2)化合物A、司他夫定和拉米夫定；(3)化合物A和DMP-266；(4)化合物A和利托那韋；(5)化合物A和奈非那韋；(6)化合物A和阿巴卡韋；(7)化合物A和因地那韋；(8)化合物A和141-W94；(9)化合物A和地拉維定。
本發(fā)明的另一個(gè)較好實(shí)施方案是一種組合物，包括(a)化合物A或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯和(b)一種化合物，選自因地那韋、利托那韋、奈非那韋、地拉維定、141-W94、及其醫(yī)藥上可接受的鹽和酯組成的一組?；衔?b)較好選自因地那韋、利托那韋、及其醫(yī)藥上可接受的鹽組成的一組，且最好是因地那韋或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯。特別好的是，其中(a)是化合物A的硫酸鹽而(b)是因地那韋的硫酸鹽的組合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，上述(b)的化合物當(dāng)用于與化合物A組合時(shí)能使化合物A的血漿濃度提高到一個(gè)有實(shí)質(zhì)性抗病毒活性的水平?；衔顰是一種強(qiáng)蛋白酶抑制劑，在離體試驗(yàn)中對(duì)野生型HIV-1顯示出比因地那韋高大約2倍的藥效，而對(duì)其它HIV-1變種有類似的藥效(例如，用美國專利5，646，148中所述的細(xì)胞分布試驗(yàn)測定時(shí)，化合物A對(duì)野生型HIV-1的CIC95=25nM，而因地那韋為50nM)。然而，意外地發(fā)現(xiàn)，化合物A對(duì)人體給藥，相對(duì)于可比劑量的因地那韋給藥所達(dá)到的濃度而言，導(dǎo)致非常低的血漿中化合物A濃度。進(jìn)而，人體對(duì)象中的藥物動(dòng)力學(xué)研究導(dǎo)致血漿中化合物A水平的顯著個(gè)體間差異，這種差異比對(duì)因地那韋觀察到的大得多。
化合物A給藥所遇到的血漿中濃度低和個(gè)體間血漿中水平差異大的問題，已經(jīng)通過化合物A與因地那韋的共給藥解決。這個(gè)解決辦法是作為下列發(fā)現(xiàn)的結(jié)果而達(dá)到的(ⅰ)化合物A對(duì)使之代謝的酶CYPIIIA4的親合力低；即，化合物A對(duì)CYPIIIA4的離體抑制的IC50=30微摩爾。成鮮明對(duì)照的是，因地那韋對(duì)CYPIIIA4有比較而言非常高的親合力(IC50=0.2微摩爾)。
(ⅱ)除相對(duì)于用可比劑量的因地那韋所達(dá)到的血漿中濃度而言以上對(duì)化合物A注意到的意外地非常低的血漿中濃度外，也意外地發(fā)現(xiàn)，化合物A對(duì)人體的相繼較高劑量給藥導(dǎo)致大于成比例的血漿中濃度增加。
這些發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致如下理論對(duì)人體給藥后達(dá)到的化合物A的非常低血漿中濃度和高對(duì)象間變異性，是由于藥物進(jìn)入全身性循環(huán)之前就被CYPIIIA4廣泛代謝的緣故。這又導(dǎo)致如下假設(shè)對(duì)CYPIIIA4有較高親合力的另一種化合物例如因地那韋的伴隨給藥可能抑制化合物A的代謝，達(dá)到化合物A的血漿中濃度會(huì)增加的程度，從而提供具有實(shí)質(zhì)性抗病毒活性的化合物A的血漿中濃度。雖然不想受上述理論和假設(shè)的束縛，但事實(shí)上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，因地那韋與化合物A組合使用實(shí)質(zhì)性地增加了化合物A的血漿中濃度，而且也顯著減少了其個(gè)體間變異。
利托那韋、奈非那韋、地拉維定和141-W94也可以充當(dāng)CYPIIIA的抑制劑，因而也能抑制化合物A的代謝，從而導(dǎo)致提高化合物A的血漿中水平和減少其個(gè)體間變異。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步特別好的實(shí)施方案是一種組合物，包含(a)化合物A或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯和(b)因地那韋或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯，其中，該組合物的化合物A與因地那韋的重量比范圍為約15∶1～約1∶15。在其它實(shí)施方案中，化合物A與因地那韋的重量比是約1∶10～約10∶1，或者約8∶1～約1∶8，或者約6∶1～約1∶6，或者約4∶1～約1∶4，或者約2∶1～約1∶2，或者約1．5∶1～約1∶1.5。
本發(fā)明的又一個(gè)特別好的實(shí)施方案是一種組合物，包含(a)化合物A或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯和(b)因地那韋或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯，其中，該組合物的化合物A與因地那韋的重量比范圍為約1∶1～約10∶1。在其它實(shí)施方案中，化合物A與因地那韋的重量比是約1∶1～約8∶1，或者約1∶1～約6∶1，或者約1∶1～約5∶1，或者約1∶1～約4∶1(例如約3∶2～約3∶1)，或者約1∶1～約2∶1(例如約1.5∶1)，或者約1∶1～約1．5∶1。
本發(fā)明的其它較好實(shí)施方案包括下列組合物，分別包含(1)化合物A、因地那韋、齊多夫定和拉米夫定；(2)化合物A、因地那韋、司他夫定和拉米夫定；(3)化合物A、因地那韋和DMP-266；(4)化合物A、因地那韋和地拉維定；和(5)化合物A、因地那韋和沙奎那韋。這些實(shí)施方案中，可以用一醫(yī)藥上可接受的鹽或酯代替這些化合物本身中任何一種或多種。這些實(shí)施方案中的一個(gè)進(jìn)一步方面，是化合物A與因地那韋的重量比可以是上兩段中提出的重量比中任何一個(gè)。
本發(fā)明的實(shí)例是一種預(yù)防HIV感染的方法、或治療HIV感染的方法、或者預(yù)防或治療艾滋病或ARC的方法，包含對(duì)有各該需要的對(duì)象給藥某一治療有效量的上述任何一種組合物。
本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)例是一種抑制HIV蛋白酶的方法，包含對(duì)有此需要的對(duì)象給藥某一治療有效量的化合物A和一種或多種抗退行性病毒劑，選自齊多夫定、拉米夫定、司他夫定、DMP-266、利托那韋、奈非那韋、阿巴卡韋、因地那韋、141-W94、或地拉維定；及其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯。
本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)例是一種抑制HIV蛋白酶的方法，包含對(duì)此需要的對(duì)象給藥某一治療有效量的化合物A和因地那韋。在本方法的一個(gè)進(jìn)一步方面，化合物A與因地那韋的重量比可以是以上提到的任何一個(gè)重量比。在這些方法的又另一個(gè)方面，一種醫(yī)藥上可接受的鹽或酯可以用來代替這些化合物本身中任何一種或多種。
本發(fā)明的又進(jìn)一步實(shí)例包括抑制HIV蛋白酶的方法，其中，這些方法包含對(duì)有此需要的對(duì)象給藥某一治療有效量的(分別)(1)化合物A、因地那韋、齊多夫定和拉米夫定；(2)化合物A、因地那韋、司他夫定和拉米夫定；(3)化合物A、因地那韋和DMP-266；(4)化合物A、因地那韋和地拉維定；和(5)化合物A、因地那韋和沙奎那韋。在這些方法的一個(gè)進(jìn)一步方面，一種醫(yī)藥上可接受的鹽或酯可以用來代替這些化合物本身中任何一種或多種。在這些方法的又另一個(gè)方面，化合物A與因地那韋的重量比可以是以上提到的任何一個(gè)重量比。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是一種抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的方法，包含對(duì)有此需要的對(duì)象給藥某一治療有效量的化合物A和以上提到的抗退行性病毒劑中一種或多種。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)例是一種抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的方法，包含對(duì)有此需要的對(duì)象給藥某一治療有效量的化合物A、因地那韋、和任選的沙奎那韋，以及齊多夫定、司他夫定、拉米夫定、DMP-266、阿巴卡韋、和地拉維定中一種或多種。在本方法的一個(gè)進(jìn)一步方面，一種醫(yī)藥上可接受的鹽或酯可以用來代替這些化合物本身中任何一種或多種。在本方法的又一個(gè)方面，化合物A與因地那韋的重量比可以是以上提到的任何一個(gè)重量比。
本發(fā)明的一種說明是一種預(yù)防HIV感染的方法、或治療HIV感染的方法、或者預(yù)防或治療艾滋病或ARC的方法，包含對(duì)有各該需要的對(duì)象給藥某一治療有效量的化合物A和以上提到的抗退行性病毒劑中一種或多種。
更具體說明本發(fā)明的是一種預(yù)防HIV感染的方法、或治療HIV感染的方法、或治療艾滋病或ARC的方法，包含對(duì)有各該需要的對(duì)象給藥某一治療有效量的化合物A、齊多夫定、和拉米夫定，或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯。
也說明本發(fā)明的是一種預(yù)防HIV感染的方法、或治療HIV感染的方法、或治療艾滋病或ARC的方法，包含對(duì)有各該需要的對(duì)象給藥某一治療有效量的化合物A和DMP-266，或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯。
進(jìn)一步說明本發(fā)明的是一種預(yù)防HIV感染的方法、或治療HIV感染的方法、或治療艾滋病或ARC的方法，包含對(duì)有各該需要的對(duì)象給藥某一治療有效量的化合物A和因地那韋，或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯。
又進(jìn)一步說明本發(fā)明的是一種預(yù)防HIV感染的方法、或治療HIV感染的方法、或治療艾滋病或ARC的方法，包含對(duì)有各該需要的對(duì)象給藥某一治療有效量的(a)化合物A或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯和(b)因地那韋或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯，其中，該組合物的化合物A與因地那韋的重量比范圍為約15∶1～約1∶15。在本方法的其它方面，化合物A與因地那韋的重量比是約10∶1～約1∶10，或者約8∶1～約1∶8，或者約6∶1～約1∶6，或者約4∶1～約1∶4，或者約2∶1～約1∶2，或者約1.5∶1～約1∶1.5。
本發(fā)明的又另一種說明是一種預(yù)防HIV感染的方法、或治療HIV感染的方法、或治療艾滋病或ARC的方法，包含對(duì)有各該需要的對(duì)象給藥某一治療有效量的(a)化合物A或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯和(b)因地那韋或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯，其中，該組合物的化合物A與因地那韋的重量比范圍為約1∶1～約10∶1。在本方法的進(jìn)一步方面，化合物A與因地那韋的重量比是約1∶1～約8∶1，或者約1∶1～約6∶1，或者約1∶1～約5∶1，或者約1∶1～約4∶1(例如約3∶2～約3∶1)，或者約1∶1～約2∶1(例如約1.5∶1)，或者約1∶1～約1.5∶1。
本發(fā)明的又另一些說明包括一種預(yù)防HIV感染的方法、或治療HIV感染的方法、或治療艾滋病或ARC的方法，包含對(duì)有各該需要的對(duì)象給藥某一治療有效量的(分別)(1)化合物A、因地那韋、齊多夫定和拉米夫定；(2)化合物A、因地那韋、司他夫定和拉米夫定；(3)化合物A、因地那韋和DMP-266；(4)化合物A、因地那韋和地拉維定；和(5)化合物A、因地那韋和沙奎那韋。在上述方法的一個(gè)進(jìn)一步方面，一種醫(yī)藥上可接受的鹽或酯可以用來代替這些化合物本身中任何一種或多種。在這些方法的又另一個(gè)方面，化合物A與因地那韋的重量比可以是以上提到的任何一個(gè)重量比。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是一種預(yù)防HIV感染的方法、或治療HIV感染的方法、或治療艾滋病或ARC的方法，包含對(duì)有各該需要的對(duì)象給藥某一治療有效量的化合物A、司他夫定、和拉米夫定，或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯。
例示本發(fā)明的是化合物A和選自齊多夫定、拉米夫定、司他夫定、DMP-266、利托那韋、奈非那韋、阿巴卡韋、因地那韋、141-W94、或地拉維定及其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯的一種或多種抗退行性病毒劑，在一種HIV感染治療用和/或艾滋病治療用藥劑的制備中的用途，該藥劑一起或分別包含某一有效量的化合物A和以上提到的抗退行性病毒劑中一種或多種及其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯。
進(jìn)一步例示本發(fā)明的是化合物A或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯和因地那韋或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯在一種HIV感染治療用和/或艾滋病治療用藥劑的制備中的用途，該藥劑包含有效量的化合物A或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯和因地那韋或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯。在這種用途的另一個(gè)方面，該藥劑中化合物A與因地那韋的重量比可以是以上提到的重量比中任何一種。另一個(gè)方面是化合物A和因地那韋與以上提到的其它抗病毒劑中一種或多種的用途。
具體說明本發(fā)明的是一種醫(yī)藥組合物，包含化合物A和選自齊多夫定、拉米夫定、司他夫定、DMP-266、利托那韋、奈非那韋、阿巴卡韋、因地那韋、141-W94、或地拉維定及其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯的一種或多種抗退行性病毒劑，和一種醫(yī)藥上可接受的載體。也納入本發(fā)明中的是一種醫(yī)藥組合物，也通過使化合物A和以上提到的抗退行性病毒劑及其醫(yī)藥上可接受的鹽中一種或多種與一種醫(yī)藥上可接受的載體組合制成的。此外，本發(fā)明還包括一種醫(yī)藥組合物的制作工藝，包含使化合物A、以上提到的抗退行性病毒劑中一種或多種與一種醫(yī)藥上可接受的載體組合。
更具體地例示本發(fā)明的是一種醫(yī)藥組合物，包含化合物A、齊多夫定、和拉米夫定，及其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯，以及一種醫(yī)藥上可接受的載體。
本發(fā)明的例示是一種醫(yī)藥組合物，包含化合物A和DMP-266，及其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯，和一種醫(yī)藥上可接受的載體。
進(jìn)一步說明本發(fā)明的是一種醫(yī)藥組合物，包含化合物A和因地那韋，及其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯，和一種醫(yī)藥上可接受的載體。
又進(jìn)一步說明本發(fā)明的是一種醫(yī)藥組合物，包含(a)化合物A或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯；(b)因地那韋或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯；和(c)一種醫(yī)藥上可接受的載體；其中，該組合物的化合物A與因地那韋的重量比范圍為約15∶1～約1∶15。本發(fā)明的其它例示包括上一個(gè)句子中提到的醫(yī)藥組合物，其中，化合物A與因地那韋的重量比是約10∶1～約1∶10，或者約8∶1～約1∶8，或者約6∶1～約1∶6，或者約4∶1～約1∶4，或者約2∶1～約1∶2，或者約1.5∶1～約1∶1.5。
本發(fā)明的又另一個(gè)例示是一種醫(yī)藥組合物，包含(a)化合物A或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯；(b)因地那韋或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯；和(c)一種醫(yī)藥上可接受的載體；其中，該組合物的化合物A與因地那韋的重量比范圍為約1∶1～約10∶1。本發(fā)明的其它例示包括上一個(gè)句子中提到的醫(yī)藥組合物，其中，化合物A與因地那韋的重量比是約1∶1～約8∶1，或者約1∶1～約6∶1，或者約1∶1～約5∶1，或者約1∶1～約4∶1(例如約3∶2～約3∶1)，或者約1∶1～約2∶1(例如約1.5∶1)，或者約1∶1～約1.5∶1。
本發(fā)明的又另一些例示包括下列醫(yī)藥組合物，分別包含(1)化合物A、因地那韋、齊多夫定、拉米夫定和一種醫(yī)藥上可接受的載體；(2)化合物A、因地那韋、司他夫定、拉米夫定和一種醫(yī)藥上可接受的載體；(3)化合物A、因地那韋、DMP-266和一種醫(yī)藥上可接受的載體；(4)化合物A、因地那韋、地拉維定和一種醫(yī)藥上可接受的載體；和(5)化合物A、因地那韋、沙奎那韋和一種醫(yī)藥上可接受的載體。在上述組合物的一個(gè)進(jìn)一步方面，一種醫(yī)藥上可接受的鹽或酯可以用來代替這些化合物本身中任何一種或多種。在這些組合物又另一個(gè)方面，化合物A與因地那韋的重量比可以是以上提到的任何一個(gè)重量比。
例示本發(fā)明的是一種組合物，是通過組合化合物A和選自齊多夫定、拉米夫定、司他夫定、DMP-266、利托那韋、奈非那韋、阿巴卡韋、因地那韋、141-W94、或地拉維定的一種或多種抗退行性病毒劑；和一種醫(yī)藥上可接受的鹽或酯制成的。
也例示本發(fā)明的是一種組合物制作工藝，包含組合化合物A和選自齊多夫定、拉米夫定、司他夫定、DMP-266、利托那韋、奈非那韋、阿巴卡韋、因地那韋、141-W94、或地拉維定的一種或多種抗退行性病毒劑；和一種醫(yī)藥上可接受的鹽或酯。
也例示本發(fā)明的是一種組合物制作工藝，包含組合(a)化合物A或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯和(b)因地那韋或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯，其中，該組合物的化合物A與因地那韋的重量比范圍為約15∶1～約1∶15。在本工藝的進(jìn)一步方面，化合物A與因地那韋的重量比是約10∶1～約1∶10，或者約8∶1～約1∶8，或者約6∶1～約1∶6，或者約4∶1～約1∶4，或者約2∶1～約1∶2，或者約1.5∶1～約1∶1.5。
本發(fā)明的又一個(gè)例示是一種組合物制作工藝，包含組合(a)化合物A或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯和(b)因地那韋或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯，其中，該組合物的化合物A與因地那韋的重量比范圍為約1∶1～約10∶1。在本工藝的進(jìn)一步方面，化合物A與因地那韋的重量比是約1∶1～約8∶1，或者約1∶1～約6∶1，或者約1∶1～約5∶1，或者約1∶1～約4∶1(例如約3∶2～約3∶1)，或者約1∶1～約2∶1(例如約1.5∶1)，或者約1∶1～約1.5∶1。
發(fā)明詳細(xì)說明本發(fā)明涉及某些化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的組合，用于抑制HIV蛋白酶、抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶、預(yù)防或治療HIV感染、和預(yù)防或治療所形成的獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)。該組合定義如下化合物A和選自齊多夫定、拉米夫定、司他夫定、DMP-266、利托那韋、奈非那韋、阿巴卡韋、因地那韋、141-W94、或地拉維定的一種或多種抗退行性病毒劑，或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯。較好的是，該組合包含化合物A和這些抗退行性病毒劑中一種、兩種、或三種。更好的是，該組合包含化合物A和這些抗退行性病毒劑中一種或兩種。
該組合也包括化合物A、因地那韋和沙奎那韋，或者上述化合物中一種或多種的醫(yī)藥上可接受的鹽或酯。
本發(fā)明的組合可以提供協(xié)同或其它意外的效果和效益。
本文中使用的“化合物A”這一術(shù)語是N-(2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基)-2(R)-苯基甲基-4(S)-羥基-5-(1-(4-(2-苯并[b]呋喃基甲基)-2(S)-N＇-(叔丁基羧酰胺基)哌嗪基))戊酰胺，或其醫(yī)藥上可接受的鹽， 化合物A及其作為一種HIV蛋白酶抑制劑的效用，詳見1997年7月8日公布的美國專利No.5，646，148?；衔顰是用美國專利No.5，646，148的實(shí)驗(yàn)方案或用本文中詳細(xì)描述的程序合成的。
齊多夫定是3＇-疊氮基-3＇-脫氧胸苷，也稱為AZT和RETROVIR_。 齊多夫定是當(dāng)前用來治療艾滋病的一種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。它可作為RETROVIR_而購自Burroughs-Wellcome公司。
司他夫定(Stavudine)是2＇，3＇-二脫氫-3＇-脫氧胸苷，也稱為2＇，3＇-二氫-3＇-脫氧胸苷、d4T、和ZERIT_。 是當(dāng)前用來治療艾滋病的一種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。它可作為ZERIT_而購自Bristol-Myers Squibb(施貴寶)公司。
拉米夫定(Lamivudine)是(2R順)-4-氨基-1-[2-(羥甲基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基]-2(1H)-嘧啶酮，也稱為(-)-1-[(2R，5S)-2-(羥甲基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基]胞嘧啶、3TC、和EPIVIR_。 拉米夫定是當(dāng)前用來治療艾滋病的一種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。它可作為EPIVIR_而購自Glaxo Wellcome公司。
DMP-266是(-)-6-氯-4-環(huán)丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，也稱為efavirenz或SUSTIVA_或STOCRIN_。 DMP-266是HIV的一種非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。DMP-266及其作為一種HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的效用詳見1996年5月21日公布的美國專利No.5，519，021，和1995年8月3日公布的對(duì)應(yīng)PCT國際專利申請(qǐng)WO 95／20389。DMP-266可以用1997年5月27日公布的美國專利No.5，633，405的實(shí)驗(yàn)方案合成。此外，按照高對(duì)映體選擇性炔化物加成和環(huán)化順序進(jìn)行的對(duì)映體苯并噁嗪酮的不對(duì)稱合成，詳見Thompson等人《四面體通訊》(Tetrahedron Letters)1995，36，8937-40，以及1996年11月28日公布的PCT公報(bào)WO96/37457。
利托那韋是[5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]-10-羥基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧代-8，11-二(苯基甲基)-2，4，7，12-四氮雜十三烷-13-酸5-噻唑基甲酯，也稱為[(aS)-a-[(1S，3S)-1-羥基-3-[(2S)-2-[3-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]-3-甲基脲基]-3-甲基丁酰胺基]-4-苯基丁基]苯乙基]氨基甲酸5-噻唑基甲酯和NORVIR_。 利托那韋是當(dāng)前用來治療艾滋病的一種HIV蛋白酶抑制劑。它可作為NORVIR_而購自Abbott公司。
奈非那韋是[3S-[2(2S*，3S*)，3a，4ab，8ab]]-N-(1，1-二甲基乙基)十氫-2-[2-羥基-3-[(3-羥基-2-甲基苯甲酰)氨基]-4-(苯硫基)丁基]-3-異喹啉羧酰胺·一甲磺酸鹽，也稱為(3S，4aS，8aS)-N-叔丁基-2-[(2R，3R)-3-(3，2-甲酚酰胺基)-2-羥基-4-(苯硫基)丁基]十氫-3-異喹啉羧酰胺·一甲磺酸鹽和VIRACEPT_。 奈非那韋是一種已經(jīng)得到FDA(美國聯(lián)邦食品和醫(yī)藥管理局)批準(zhǔn)、用來治療艾滋病的HIV蛋白酶抑制劑，可購自Agouron公司。
阿巴卡韋是(1S，4R)-順式-4-[ 2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環(huán)戊烯-1-甲醇，也稱為1592U89。 阿巴卡韋是一種非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，目前正在接受FDA調(diào)查。阿巴卡韋可以按照1991年6月26日公布的EP 0434450的實(shí)驗(yàn)方案制備。
因地那韋是N-(2(R)-羥基-1(S)-(2，3-二氫化茚基)-2(R)-苯基甲基-4-(S)-羥基-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N＇-(叔丁基羧酰胺基)哌嗪基))戊酰胺，也稱為CRIXIVAN_。 因地那韋是當(dāng)前用來治療艾滋病的一種HIV蛋白酶抑制劑。因地那韋是CRIXIVAN_(因地那韋硫酸鹽)中的活性劑，可購自Merck＆Co.公司。
141-W94是4-氨基-N-((2順式，3S)-2-羥基-4-苯基-3-((S)-四氫呋喃-3-基氧羰氨基)丁基)-N-異丁基苯磺酰胺，也稱為化合物168和安普那韋(amprenavir)。 141-W94是一種天冬氨酰蛋白酶抑制劑，可以按照1996年12月19日公布的美國專利No.5，585，397中所述的程序制備。
地拉維定是1-[ 3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶基]-4-[[5-[(甲基磺酰)氨基]-1H-吲哚-2-基[羰基]哌嗪，也稱為U-90152。 地拉維定是一種非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，可以按照1991年7月11日公布的PCT國際專利申請(qǐng)No.WO 91/09849中所述的程序制備。
沙奎那韋是N-叔丁基-十氫-2-[2(R)-羥基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺酰]氨基]丁基]-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-羧酰胺，也稱為INVIRASE_。沙奎那韋是FDA批準(zhǔn)用于HIV感染治療的一種HIV蛋白酶抑制劑。沙奎那韋可以按照1993年3月23日公布的US 5，196，438中公開的程序制備。INVIRASE_(沙奎那韋甲磺?；?可購自Roche實(shí)驗(yàn)室。
在本發(fā)明的治療方法中，這里使用的“對(duì)象”這一術(shù)語系指成為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)的客體的動(dòng)物、較好哺乳動(dòng)物、最好是人。
這里使用的“治療有效量”這一術(shù)語，系指能在研究工作者、獸醫(yī)、內(nèi)科醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師正在尋覓的組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人體中引起生物學(xué)反應(yīng)或醫(yī)藥反應(yīng)，包括所治療疾病的癥狀緩解的活性化合物或醫(yī)藥劑數(shù)量。由于本發(fā)明系指包含兩種或多種藥劑的組合物，因而“治療有效量”是這些藥劑合在一起，使得其綜合效果能引起預(yù)期生物學(xué)反應(yīng)或醫(yī)藥反應(yīng)的組合數(shù)量。例如，一種包含化合物A和DMP-266的組合物的治療有效量，應(yīng)是合在一起時(shí)有治療上有效的綜合效果的化合物A數(shù)量和DMP-266數(shù)量。
這里使用的“組合物”這一術(shù)語，涵蓋一種以規(guī)定數(shù)量包含規(guī)定組分的產(chǎn)品，以及由規(guī)定組分以規(guī)定數(shù)量組合而直接或間接產(chǎn)生的任何一種產(chǎn)品。
本發(fā)明的醫(yī)藥上可接受的鹽(呈水或油可溶或可分散產(chǎn)品的形式)包括諸如從無機(jī)的或有機(jī)的酸或堿生成的慣用無毒鹽或季銨鹽。這樣的酸加成鹽的實(shí)例包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、硫酸十二烷酯鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、pamoate、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、和十一碳烷酸鹽。堿鹽包括銨鹽、堿金屬鹽例如鈉鹽和鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣鹽和鎂鹽，與有機(jī)堿例如二環(huán)己基胺、N-甲基-D-葡糖胺的鹽，以及與氨基酸例如精氨酸、賴氨酸的鹽，等等。此外，堿性含氮基團(tuán)也可以用如下藥劑季銨化低級(jí)烷基鹵，例如甲基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷酯，例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；長鏈鹵化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基、和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基鹵，例如芐基和苯乙基的溴化物及其它。其它藥物上可接受的鹽包括硫酸乙酯鹽和硫酸鹽。
本發(fā)明的醫(yī)藥上可接受的鹽包括其中各成分之一呈醫(yī)藥上可接受的鹽形式的組合，其中各成分均呈醫(yī)藥上可接受的鹽形式的組合，其中各成分中一種或多種呈醫(yī)藥上可接受的鹽形式而這些成分中其余部分以游離堿形式使用的組合，或所組合成分的醫(yī)藥上可接受的鹽(即該組合的鹽)。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，利用該組合的硫酸鹽。
本發(fā)明中醫(yī)藥上可接受的酯系指無毒酯，較好是烷酯，例如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、或戊酯，其中較好的是甲酯。然而，其它酯例如苯基-C1-5烷酯，如果愿意也可以用。
醇類例如本發(fā)明的化合物A的酯化，是通過各種各樣慣用程序進(jìn)行的，其中包括使該醇基與適當(dāng)?shù)聂?、羧酸或酰氯反?yīng)。這些反應(yīng)，以及醇類酯化的其它方法，是熟練技術(shù)人員顯而易見的。
該醇與適當(dāng)酐的反應(yīng)是在一種?；呋瘎├?-DMAP(4-二甲胺基吡啶，也稱為N，N-二甲基氨基吡啶)、吡啶、或1，8-二[二甲胺基]萘的存在下進(jìn)行的。
該醇與適當(dāng)羧酸的反應(yīng)是在一種脫水劑和任選的一種?；呋瘎┑拇嬖谙逻M(jìn)行的。該脫水劑通過水的脫除起到推動(dòng)該反應(yīng)的作用，選自二環(huán)己基碳化二亞胺(DDC)、1-[3-二甲胺基丙基]-3-乙基碳化二亞胺(EDC)或其它水溶性脫水劑。
替而代之，該醇與適當(dāng)羧酸的反應(yīng)也可以導(dǎo)致酯化，只要改在三氟乙酸酐和任選的吡啶的存在下進(jìn)行即可。一種進(jìn)一步的變種是使該醇與適當(dāng)羧酸在N，N-羰基二咪唑和吡啶的存在下反應(yīng)。
該醇與酰氯的反應(yīng)，是用一種酰化催化劑例如4-DMAP或吡啶進(jìn)行的。
化合物A的選擇性酯化是用熟練技術(shù)人員已知的各種各樣方法進(jìn)行的。在一種方法中，該醇先用一種三氯乙基衍生物(例如琥珀酸-三氯乙酯)酯化。在該較好的酯色譜分離后，該三氯乙基基團(tuán)的還原性消除是通過在乙酸中與鋅粉反應(yīng)來進(jìn)行的。替而代之，選擇性酯化的另一種方法是該雙酯的水解。
要理解的是，除非明確地指對(duì)立一方或本來從上下文就清楚的，否則，對(duì)用于本發(fā)明組合的一種化合物本身的提及就不言而喻地指游離化合物、其一種醫(yī)藥上可接受的鹽，和/或其一種醫(yī)藥上可接受的酯。
本發(fā)明化合物的組合可用于抑制HIV蛋白酶、抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶、預(yù)防或治療人體免疫缺陷病毒(HIV)感染、和預(yù)防或治療后果性病理學(xué)病癥例如艾滋病。艾滋病治療或者HIV感染的預(yù)防或治療，定義為包括但不限于處理范圍廣泛的HIV感染狀態(tài)艾滋病，ARC，有癥狀的和無癥狀的，以及實(shí)際或潛在暴露于HIV的。例如，本發(fā)明化合物可用于治療在通過諸如血液輸注、體液交換、叮咬、事故性針刺、或外科手術(shù)期間暴露于患者血液而對(duì)HIV的可疑既往暴露之后的HIV感染。
為了這些目的，本發(fā)明的這些組合可以經(jīng)口、非經(jīng)腸(包括皮下注射，靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù))、吸入噴霧、或經(jīng)直腸，以含有慣用無毒且醫(yī)藥上可接受的載體、輔藥和賦形劑的劑量單元配方給藥。
因此，按照本發(fā)明，進(jìn)一步提供的是HIV感染和艾滋病的治療方法和治療用醫(yī)藥組合物。該治療包括對(duì)需要此類治療的患者給藥一種醫(yī)藥組合物，其中包含一種醫(yī)藥載體和治療有效量的本發(fā)明組合中的每一種化合物。
這些醫(yī)藥組合物可以呈可經(jīng)口給藥懸浮液劑、膠囊劑或片劑，鼻噴霧劑，無菌可注射制劑例如無菌可注射水基或油基懸浮液劑或者栓劑的形式。
按照本發(fā)明的方法，該組合的各成分可以在治療進(jìn)程期間的不同時(shí)間分別給藥，也可以以分份或單一組合形式同時(shí)給藥。例如，在HIV蛋白酶抑制劑化合物A和非核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑DMP-266的雙成分組合中，用DMP-266的治療可以始于用化合物A的治療開始之前、之后或同時(shí)。因此，本發(fā)明要理解為涵蓋所有這樣的同時(shí)治療法或交替治療法，而“給藥”這一術(shù)語也要作相應(yīng)解釋。
在本發(fā)明的方法中，化合物A和因地那韋以及任選地與其余抗病毒化合物中一種或多種(例如沙奎那韋)的組合，較好以分份或單一組合形式同時(shí)給藥。本發(fā)明方法的另一種較好實(shí)施方案是化合物A和因地那韋的組合隨食品(例如高脂肪膳食)給藥、較好同時(shí)給藥?！半S食品”這一術(shù)語，系指要么在化合物A與其余抗病毒化合物中一種或多種的組合給藥期間要么在該給藥之前或之后不多于約1小時(shí)吃飯。
當(dāng)以懸浮液劑形式經(jīng)口給藥時(shí)，這些組合物是按照醫(yī)藥配方技術(shù)上眾所周知的技術(shù)制備的，而且可以包含微晶纖維素以使之增量，藻酸或藻酸鈉作為懸浮劑，甲基纖維素作為增粘劑，和增甜劑/矯味矯臭劑，這些都是技術(shù)上已知的。作為立即釋放片劑，這些組合物可以含有技術(shù)上已知的微晶纖維素、磷酸二鈣、淀粉、硬脂酸鎂和乳糖和/或其它賦形劑、粘結(jié)劑、增充劑、崩解劑、稀釋劑和潤滑劑。
當(dāng)經(jīng)鼻噴霧或吸入給藥時(shí)，這些組合物是按照醫(yī)藥配方技術(shù)上眾所周知的技術(shù)制備的，而且可以采用芐醇或其它適用防腐劑、能提高生物利用率的吸收促進(jìn)劑、氟烴、和/或技術(shù)上已知的其它增溶劑或分散劑，制備成食鹽水溶液。
可注射溶液或懸浮液，可以利用適用、無毒、非經(jīng)腸可接受的稀釋劑或溶劑例如甘露醇、1，3-丁二醇、水、生理食鹽水或等滲氯化鈉溶液，或適用分散劑或濕潤劑和懸浮劑，例如無菌、淡色的固定油，包括合成的甘油一酯或二酯，和脂肪酸，包括油酸，按照已知技術(shù)配制。
當(dāng)以栓劑形式經(jīng)直腸給藥時(shí)，這些組合物可以通過使該藥物與適用的非刺激性賦形劑，例如常溫下是固體而在直腸腔中液化和/或溶解而釋放該藥物的可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇混合來制備。
一種包含化合物A和因地那韋，或其中任意一種或兩者的醫(yī)藥上可接受的鹽或酯的組合物的經(jīng)口給藥，是通過將適量的每一種粉末狀化合物，也可以包括微細(xì)固體載體，均勻而充分地?fù)胶显谝黄穑⒃摀胶衔镅b入諸如一種硬明膠膠囊中來適當(dāng)進(jìn)行的。該固體載體可以包括一種或多種能充當(dāng)粘結(jié)劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑等的物質(zhì)。適用的固體載體包括諸如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖類、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、低熔點(diǎn)蠟和離子交換樹脂。
一種包含化合物A和因地那韋以適當(dāng)比例組合的組合物的經(jīng)口給藥，也可以通過制備只含有所希望數(shù)量的化合物A、任選地?fù)胶狭松鲜龉腆w載體的膠囊，和只含有所希望數(shù)量的因地那韋的膠囊(例如CRIXIVAN_膠囊)來進(jìn)行。含有化合物A的壓制片劑可以通過使有效成分與如上所述固體載體均勻而充分地混合，提供一種有必要壓縮性能的混合物，然后在一臺(tái)適用機(jī)器上壓制成所希望的形狀和尺寸來制備。模塑片劑可以通過在一臺(tái)適用機(jī)器上模塑一種用惰性液體稀釋劑加濕的粉末狀化合物A的混合物來制作。經(jīng)口給藥也可以進(jìn)行如下制備如剛才所述的、含有化合物A的壓縮或模塑片劑，即有適合于插入標(biāo)準(zhǔn)膠囊(例如硬明膠膠囊)的尺寸的片劑，然后將該片劑插入含有適量因地那韋粉末的膠囊中。
本發(fā)明的化合物可以以每一種化合物特定的劑量范圍對(duì)人體給藥?；衔顰或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯，可用于治療或預(yù)防以上所指病癥的劑量水平為0.02～5.0或10.0克/日左右(例如0.1～10.0克/日左右)，口服劑量要高2～5倍。例如，通過給藥1.0～50mg化合物A/kg體重、每日給藥1～4次，能有效治療HIV感染。作為另一個(gè)實(shí)例，通過給藥2～200mg化合物A/kg體重、每日給藥1～4次，就能有效治療HIV感染。在一種較好治療方案中，對(duì)每位患者經(jīng)口給藥100～800mg/6小時(shí)的劑量。齊多夫定或其醫(yī)藥上可接受的鹽，是以約2.0～15.0mg/kg的劑量范圍、每日2～4次經(jīng)口給藥的。較好，齊多夫定或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯是以約300mg每日2次或者醒著時(shí)每4小時(shí)100mg的劑量經(jīng)口給藥的。司他夫定或其醫(yī)藥上可接受的鹽，是以約0.3～0.7mg/kg的劑量每日2～4次經(jīng)口給藥的。較好，司他夫定或其醫(yī)藥上可接受的鹽，當(dāng)患者體重為60kg或更大時(shí)是以約40mg的劑量每日2次對(duì)每位患者經(jīng)口給藥的。若患者的體重低于60kg，則司他夫定是以約30mg的劑量每日2次經(jīng)口給藥的。拉米夫定或其醫(yī)藥上可接受的鹽，是以約2.0～10.0mg/kg的劑量每日2～4次對(duì)每位患者經(jīng)口給藥的。較好，拉米夫定或其醫(yī)藥上可接受的鹽，是以約150mg的劑量每日2次對(duì)每位患者經(jīng)口給藥的。DMP-266或其醫(yī)藥上可接受的鹽，是以約1～100mg/kg體重的劑量范圍以分劑量方式對(duì)每位患者經(jīng)口給藥的。較好，DMP-266或其醫(yī)藥上可接受的鹽是以400～800mg的劑量每日一次或100～500mg的劑量每日2次對(duì)每位患者經(jīng)口給藥的。利托那韋或其醫(yī)藥上可接受的鹽，是以約200mg～1000mg的劑量每日3次經(jīng)口給藥的。較好，利托那韋或其醫(yī)藥上可接受的鹽，是以約600mg的劑量每日2次經(jīng)口給藥的。奈非那韋或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯，是以約0.01mg/kg～約50mg/kg體重的水平以單一劑量或分劑量給藥的。較好，日劑量是約0.05mg/kg～約20mg/kg體重。更好的是，它是以約750mg的劑量每日3次對(duì)每位患者經(jīng)口給藥的。阿巴卡韋或其醫(yī)藥上可接受的鹽，是以約3～約120mg/kg體重/日的劑量范圍、每日2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)分劑量對(duì)每位患者經(jīng)口給藥的。較好，阿巴卡韋或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯，是以6～90mg/kg體重/日的范圍、更好以15～60mg/kg體重/日的范圍、每日分2次、3次或4次給藥的。因地那韋或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯，是以約1.0～50mg/kg體重的劑量范圍每日1～4次對(duì)每位患者經(jīng)口給藥的。較好，它是每6小時(shí)以約400～600mg給藥的，最好是每8小時(shí)以約800mg的劑量給藥的。141-W94或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯，是以1000-1400mg的劑量范圍每日2次或以600～1000mg的劑量范圍每日3次對(duì)每位患者經(jīng)口給藥的。地拉維定或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯，是以200～600mg的劑量范圍每日3次對(duì)每位患者給藥。沙奎那韋或其醫(yī)藥上可接受的鹽，是以約200mg～1000mg的劑量范圍每日3次經(jīng)口給藥的。較好，它是每6小時(shí)以約400～800mg給藥的，最好是每8小時(shí)以約600mg的劑量給藥的。
當(dāng)化合物A和因地那韋組合給藥時(shí)，化合物A與因地那韋的重量比適當(dāng)?shù)卦诩s15∶1～約1∶15、典型地在約10∶1～約1∶10、更典型地在約8∶1～約1∶8的范圍內(nèi)。也有用的是化合物A與因地那韋的重量比范圍為約6∶1～約1∶6，或約4∶1～約1∶4(例如約3∶1～約1∶2)，或約2∶1～約1∶2，或約1.5∶1～約1∶1.5。在一個(gè)方面，化合物A的量(重量)等于或大于因地那韋的量，其中，化合物A與因地那韋的重量比適當(dāng)?shù)卦诩s1∶1～約15∶1、典型地在約1∶1～約10∶1、更典型地在約1∶1～約8∶1的范圍內(nèi)。也有用的是化合物A與因地那韋的重量比范圍為約1∶1～約6∶1、或約1∶1～約5∶1、或約1∶1～約4∶1(例如約3∶2～約3∶1)、或約1∶1～約2∶1(例如約1.5∶1)、或約1∶1～約1.5∶1。
在一種實(shí)施方案中，化合物A和因地那韋是每日2次經(jīng)口聯(lián)合給藥的，其中，每劑量的化合物A數(shù)量是約150～約1500mg，每劑量的因地那韋數(shù)量是450～約1500mg。在另一種實(shí)施方案中，一日兩次經(jīng)口聯(lián)合給藥的每劑量的數(shù)量是約200～1000mg化合物A和約600～約1200mg因地那韋。在又一個(gè)實(shí)施方案中，一日兩次經(jīng)口聯(lián)合給藥的每劑量的數(shù)量是約400～約800mg化合物A和約600～約1200mg因地那韋。一日兩次劑量的化合物A(mg)/因地那韋(mg)組合實(shí)例包括200/600，400/600，600/600，800/600，1000/600，200/666，400/666，600/666，800/666，1000/666，1200/666，200/800，400/800，600/800，800/800，1000/800，1200/800，200/1200，400/1200，600/1200，800/1200，1000/1200，和1200/1200。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物A和因地那韋是每日一次經(jīng)口聯(lián)合給藥的，其中，每劑量的化合物A數(shù)量是約200～約1600mg，每劑量的因地那韋數(shù)量是200～約1600mg。另一種實(shí)施方案是一日一次經(jīng)口聯(lián)合給藥約400～約1600mg化合物A和約400～約1600mg因地那韋?；衔顰(mg)/因地那韋(mg)的一日一次劑量組合實(shí)例包括200/600，400/600，600/600，800/600，1000/600，1200/600，1400/600，1600/600，200/666，400/666，600/666，800/666，1000/666，1200/666，1400/666，1600/666，200/800，400/800，600/800，800/800，1000/800，1200/800，1400/800，1600/800，200/1200，400/1200，600/1200，800/1200，1000/1200，1200/1200，1400/1200，1600/1200，200/1600，400/1600，600/1600，800/1600，1000/1600，1200/1600，1400/1600，和1600/1600。
然而，要理解的是，對(duì)任何特定患者的特定劑量水平和劑量頻率可能是不同的，并將取決于各種各樣的因素，包括所采用特定化合物的活性，該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時(shí)間長度，年齡、體重、一般健康情況、性別、食譜、給藥方式和時(shí)間、排泄速度、藥物組合、特定病癥的嚴(yán)重性、和遭遇治療的宿主。
本說明書、尤其各方案和各實(shí)例中使用縮略語如下Aq=水(的)Ac=乙酰(基)EtOH=乙醇IPAc=乙酸異丙酯t-Bu=叔丁基HPLC=高性能液體色譜ECG=心電圖提供下列實(shí)例以進(jìn)一步界定本發(fā)明，然而不將本發(fā)明限定于這些實(shí)例的特定情況。
實(shí)例1 含有前末端基中間體的IPAc/甲醇(乙酸異丙酯中約20％甲醇)溶液(70.7L，8.66mol，4.53kg)，邊添加新鮮IPAc邊以約20L恒體積真空濃縮(25～46℃，100mmHg)，進(jìn)行從甲醇/IPAc混合物向IPAc的恒體積溶劑切換。得到最終體積為44L，水的KF(卡爾·費(fèi)歇爾)滴定為994 mg／L。NMR(核磁共振)譜表明無可檢測的甲醇。在22～23℃一批添加苯并呋喃-2-甲醛(1.49kg，9.70mol)，并添加500mLIPAc漂洗。在常溫用10～15分鐘時(shí)間以固體形式一批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.90kg，13.0mol)，隨后用500mL IPAc沖洗。在27-28℃添加冰乙酸(495mL)，混合物在20-21℃老化2.5小時(shí)。通過添加8L 13.8％KHCO3水溶液使反應(yīng)終止，觀察氣體(氫)的釋放。把合并的物料添加到萃取器中，添加額外的KHCO3水溶液(16L)和IPAc(15L)。混合物攪拌、分層，IPAc相用額外的KHCO3水溶液(24L)洗滌，然后用3×24L去離子水洗滌。然后，將洗滌的粗化合物A游離堿溶液與相同規(guī)模物料平行加工產(chǎn)生的類似溶液合并，在15～18英寸Hg壓和55-62℃物料溫度進(jìn)行52L恒體積蒸餾，最終KF為330mg/L。得到的粘稠漿狀物用4小時(shí)時(shí)間從60℃冷卻到3℃，用23英寸濾鍋分離固體；濾餅用10℃冷IPAc(共10L)洗滌，濕固體在20℃、25～28英寸Hg的真空烘箱中干燥，用氮?dú)獯祾?，得到化合物A游離堿。
實(shí)例2苯并呋喃-2-甲醇的制備 方法A苯并呋喃-2-甲醛(10.0g，68mmol)溶解在甲醇(90mL)中。添加5％Pd/C(0.500g)，反應(yīng)混合物以40psi H2加氫4.5小時(shí)。用薄層色譜(tlc)(4∶1己烷／EtOAc)判斷反應(yīng)完成，溶液過濾以除去Pd/C，真空濃縮以提供油狀苯并-2-甲醇。
方法B苯并呋喃-2-甲醛(10.0g，68mmol)溶解在甲醇(70mL)中，冷卻到5℃。在5℃分批添加硼氫化鈉(2.58g，68mmol)。物料在5℃老化40分鐘，并使之回升到室溫(22℃)。用薄層色譜(4∶1己烷/EtOAc)判斷反應(yīng)完成，讓反應(yīng)混合物冷卻到5℃。添加去離子水(20mL)，溶液真空濃縮。添加EtOAc(80mL)，溶液用去離子水(2×20mL)洗滌。EtOAc層真空濃縮，提供油狀苯并呋喃-2-甲醇。
實(shí)例3苯并呋喃-2-甲醇的制備 2-碘苯酚(500mg，2.27mmol)、炔丙醇(265μl，4.54mmol)、Pd(OAc)2(5.1mg，0.03mmol)、三苯膦(12mg，0.046mmol)、正丁胺(450μL，4.5mmol)和CuI(8.6mg，0.045mmol)合并于4.5mL四氫呋喃(THF)中，混合物在氮?dú)庀掠?0℃加熱36小時(shí)?；旌衔锢鋮s到室溫，溶劑真空脫除，殘留物用有100g硅膠的SiO2柱色譜法、以己烷中20％乙酸乙酯洗脫純化。將含有產(chǎn)品的級(jí)分濃縮，得到2-(羥甲基)苯并呋喃。[Kudu，N.G.；Pal，M.；Mahanty，J.S.；Dasgupta，F(xiàn).K.JCS Chem.Com.1992，41]實(shí)例4苯并呋喃-2-甲基氯的制備 方法A苯并呋喃-2-甲醇(10.38g，68.4mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中并冷卻到5℃。用5分鐘時(shí)間添加亞硫酰二氯(5.49mL，75.2mmol)，反應(yīng)混合物在5℃老化30分鐘，使之回升到22℃。反應(yīng)混合物在22℃老化4小時(shí)。二氯甲烷物料用去離子水(4×60mL)洗滌，通過硅膠柱過濾。溶液真空濃縮，冷卻時(shí)提供一種固體。粗固體溶解在己烷(120mL)中，用Darco G-60(1.0g)處理。漿狀物過濾，溶液真空濃縮，提供固體狀苯并呋喃-2-甲基氯。
實(shí)例5 分離的前末端基固體(13.1g，25mmol)與IPAc(60mL)、水(20mL)、KHCO3(4.25g，42.5mmol)、碘化鈉(1.88g，12.5mmol)和溴化四丁銨(600mg，1.86mmol)合并，混合物在氮?dú)夥諊录訜岬?5℃。添加2-(氯甲基)苯并呋喃(4.6g，27.5mmol)，得到的混合物在5小時(shí)內(nèi)加熱到59～61℃。讓混合物冷卻到室溫，用IPAc(100mL)稀釋，將水層分離。有機(jī)層用3×50mL水洗滌，然后用50mL食鹽水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，濾液真空濃縮，用100mL IPAc沖洗，常壓濃縮到80mL，冷卻到25℃，加晶種，在攪拌下老化2小時(shí)。將固體過濾、用冷IPAc(2×15mL)洗滌，給出化合物A游離堿。
實(shí)例6 化合物A游離堿(25g，38.3mmol)溶解在22℃的絕對(duì)乙醇(150mL)中。物料通過5μm過濾器過濾，過濾器用絕對(duì)乙醇(50mL)沖洗。在＜5℃，以溫度保持在＜5℃的速度向絕對(duì)乙醇(50mL)的冷卻溶液(＜5℃)中添加濃硫酸(3.91g，38.3mmol)。把一份酸溶液(10mL，20％體積)添加到22℃的化合物A物料溶液中。該化合物A物料此時(shí)可以在22℃接種也可以不接種化合物A·硫酸鹽·乙醇化物(500mg)。理想的是，化合物A物料是接種(即加晶種)的，因?yàn)榻臃N緩解了結(jié)晶期間的過飽和。漿狀物在20～25℃老化30分鐘。將該酸溶液的其余部分用60分鐘時(shí)間經(jīng)由套管添加該物料中。添加期間物料溫度保持在20～25℃(注該酸溶液保持在＜5℃)。最終物料漿狀物在20～25℃老化60分鐘、過濾。濾餅用絕對(duì)乙醇(2×25mL)洗滌，真空干燥(25″Hg，20℃)18小時(shí)，用氮?dú)鉂B料，給出化合物A硫酸鹽。硫酸鹽是用一條差示掃描量熱法(DSC)曲線表征的，加熱速度為10℃/分鐘，在通氮下用一個(gè)開杯進(jìn)行，顯示出吸熱，其外推起始溫度為約190℃，峰值溫度為約193℃，締合熱為約120J/g。根據(jù)TG和TG-FTIR的結(jié)果，該吸熱是由于乙醇損失和分解融熔的綜合結(jié)果。X-射線粉末衍射圖的特征是d間隔為11.72，5.56，5.20，5.00，4.60，4.50，4.40，4.26，4.17，4.08，3.90，3.81，3.69，3.24和3.33_。
實(shí)例7作為經(jīng)口組合物的一個(gè)特定實(shí)施方案，將100mg實(shí)例6化合物和50mg DMP-266用足夠的微細(xì)乳糖配制，提供總量為580～590mg，以灌裝0號(hào)硬膠囊。
實(shí)例8化合物A和DMP-266組合療法的藥物動(dòng)力學(xué)評(píng)估實(shí)驗(yàn)方案這是一種固定順序、隨機(jī)化、兩時(shí)期的平行實(shí)驗(yàn)方案，以測定DMP-266對(duì)化合物A，即一種HIV-1蛋白酶抑制劑，在血清陰性患者中的藥物動(dòng)力學(xué)、安全性和可耐受性的影響?；衔顰的單一600mg經(jīng)口劑量的藥物動(dòng)力學(xué)和安全性，是在DMP-266以一天一次600mg或一天兩次300mg(或一種替代DMP-266的安慰劑)給藥后的基線期(時(shí)期Ⅰ)和重復(fù)期(時(shí)期Ⅱ)測定的，為期6天。研究設(shè)計(jì)詳見表中?；衔顰的血漿中濃度是在給藥后0、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10和12小時(shí)測定的。實(shí)驗(yàn)室安全性是在給藥前、和第1天化合物A給藥后12小時(shí)測定的。
化合物A的總血漿廓清率是以該劑量除以血漿濃度-時(shí)間曲線之下從零到無窮的總面積來計(jì)算的。從用最小二乘法與log血漿濃度-時(shí)間曲線-擬合的末端期斜率估計(jì)表觀半衰期。血漿或血漿濾液中化合物A的濃度是通過HPLC分析、在220nm吸收監(jiān)測確定的。
表1時(shí)期Ⅰ(第0日)時(shí)期Ⅰ(第1日) 化合物A單一600mg劑量化合物A藥物動(dòng)力學(xué) 血漿中分布(12小時(shí))時(shí)期Ⅰ～Ⅱ中期處理DMP-266每日600mg(第2～7日)實(shí)例9化合物A和DMP-266組合療法的實(shí)驗(yàn)方案本實(shí)驗(yàn)方案顯示在HIV血清陰性對(duì)象中用DMP-266給出的化合物A一種給藥方案的抗病毒活性，其中，化合物A的給藥劑量為1200mg一日2次，DMP-266的給藥劑量為300mg一日2次。抗病毒活性是在組合療法之前和期間，通過測定HIV p24抗原的血清水平、HIV RNA的血清水平、和CD4淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)來測定的。
實(shí)例10健康男人中化合物A的藥物動(dòng)力學(xué)研究在健康成年男人中，在禁食狀態(tài)下，對(duì)化合物A進(jìn)行一種雙盲、單一遞增劑量、交替兩組、四時(shí)期、安慰劑對(duì)照研究?；衔顰的硫酸鹽形式在無菌水中的經(jīng)口懸浮液劑，以20、50、100、200、400、800和1200mg化合物A或安慰劑的單一劑量給藥。在交替組中，在四個(gè)處理時(shí)期的每一個(gè)期間，每位對(duì)象都得到遞增單一經(jīng)口劑量的化合物A或安慰劑。A組劑量水平是20、100、400mg，和400mg與食品。B組劑量水平是50、200、800和1200mg。每一個(gè)時(shí)期，都有6位對(duì)象得到化合物A和2位對(duì)象得到安慰劑，由一個(gè)隨機(jī)化時(shí)間表分配。在A組中，得到400mg化合物A的對(duì)象也得到400mg化合物A與食品。對(duì)象的安全性是在給藥前和給藥后，通過臨床有害事件報(bào)告、重要征兆測量、體檢、血液和尿液實(shí)驗(yàn)室安全性試驗(yàn)、和心電圖(ECG)來監(jiān)測的。化合物A的血漿中濃度是在每個(gè)時(shí)期的給藥前和每個(gè)單一劑量給藥后0.5、1、1.5、2、3、4、6、10、12、24、36和48小時(shí)，利用有熒光檢測的逆相HPLC柱切換方法測定的。該研究期間測定的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)列于下表。
表2
Cmax表示化合物A的最大血漿濃度。
C8hrs和C12hrs分別表示給藥后8小時(shí)和12小時(shí)血漿中化合物A的濃度。
AUC表示血漿濃度-時(shí)間曲線之下的面積。
Cmax、Tmax、AUC、C8hrs和C12hrs的每一個(gè)報(bào)告值均為6對(duì)象的算術(shù)平均。括號(hào)內(nèi)的值以百分率指出變異系數(shù)。
“-”表示數(shù)值無法測定，因?yàn)檠獫{濃度降低到試驗(yàn)量化極限以下。
20mg劑量的數(shù)值沒有列出，因?yàn)檠獫{濃度降低到試驗(yàn)量化極限以下。
實(shí)例11化合物A單獨(dú)及其與因地那韋組合在健康男人中的藥物動(dòng)力學(xué)研究在健康成年男人中，在禁食狀態(tài)下，對(duì)化合物A及其與因地那韋的組合，進(jìn)行一種雙盲、單一遞增劑量、交替兩組、四時(shí)期、安慰劑對(duì)照研究。在A組中，每一位對(duì)象在第一時(shí)期得到1600mg化合物A或安慰劑的經(jīng)口劑量；隨后在下一時(shí)期得到200mg單一經(jīng)口劑量的化合物A或安慰劑，并與單一800mg經(jīng)口劑量的因地那韋聯(lián)合給藥；隨后在第三時(shí)期得到400mg化合物A或安慰劑，加上800mg因地那韋；然后在第四時(shí)期得到200mg化合物A或安慰劑，加上1200mg因地那韋。在B組中，每一位對(duì)象在第一時(shí)期得到2000mg化合物A或安慰劑的經(jīng)口劑量；隨后，在下一時(shí)期，得到600mg單一經(jīng)口劑量的化合物A或安慰劑；然后，在第三時(shí)期，得到600mg化合物A或安慰劑，加上800mg因地那韋；然后在第四時(shí)期，得到600mg化合物A或安慰劑?；衔顰劑量全部以化合物A硫酸鹽形式給藥。化合物A劑量全部是硫酸鹽形式在無菌水中的經(jīng)口懸浮液，例外的是，在第四階段對(duì)B組給藥的600mg劑量是片劑。因地那韋是以CRIXIVAN_膠囊形式給藥的。這些對(duì)象的安全性是在給藥之前和之后，通過臨床有害事件報(bào)告、重要征兆測量、體檢、血液和尿液實(shí)驗(yàn)室安全性試驗(yàn)、和心電圖(ECG)來監(jiān)測的?；衔顰的血漿中濃度是在每個(gè)時(shí)期的給藥前和每個(gè)單一劑量給藥后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、20、24、30、36和48小時(shí)，利用有熒光檢測的逆相HPLC柱切換方法測定的。該研究期間測定的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)列于下表。
表3
IDV表示因地那韋。
n是對(duì)象數(shù)目。
Cmax表示化合物A的最大血漿濃度。
C8hrs、C12hrs、和C24hrs分別表示給藥后8、12、和24小時(shí)血漿中化合物A的濃度。
AUC表示血漿濃度-時(shí)間曲線之下的面積。
Cmax、Tmax、AUC、C8hrs、C12hrs、和C24hrs的每一個(gè)報(bào)告值均為算術(shù)平均。括號(hào)內(nèi)的值以百分率指出變異系數(shù)。
表2和表3中結(jié)果的比較顯示，因地那韋與化合物A聯(lián)合給藥實(shí)質(zhì)性地提高了化合物A血漿水平?；衔顰的AUC，相對(duì)于200mg化合物A單獨(dú)給藥而言，對(duì)于200mg化合物A和800mg因地那韋聯(lián)合給藥來說，高出約30倍。Cmax和C8hrs實(shí)質(zhì)上也提高了，即分別高出約19倍和46倍。在得到600mg化合物A和800mg因地那韋的組合的那一組中，AUC比化合物A單獨(dú)給藥的那一組高出約18倍。除提高化合物A在血漿中的水平外，與因地那韋聯(lián)合給藥也降低了化合物A水平的變異率。表2中AUC的變異系數(shù)范圍是54～124％，而對(duì)表3中的組合療法，該范圍是8～30％。
實(shí)例12化合物A與因地那韋組合在禁食和無禁食健康男人中的藥物動(dòng)力學(xué)研究作為一種雙盲、安慰劑對(duì)照研究的一部分，一個(gè)有10名健康成年男人的試驗(yàn)組的8名成員中每位都得到經(jīng)口600mg(3×200mg片劑)化合物A與經(jīng)口666mg(2×333mg膠囊劑)因地那韋的組合，其余2名成員每一位都得到一份化合物A的安慰劑和666mg因地那韋的組合。試驗(yàn)對(duì)象全部得到一次禁食狀態(tài)給藥和一次有高脂肪早餐的給藥。這兩個(gè)單一劑量處理(禁食、進(jìn)食)是間隔一周的隨機(jī)化交換方式給藥的。對(duì)于有食品的處理，在不超過15分鐘內(nèi)吃一頓早餐，其組成為2枚雞蛋、與2小勺(2×12.5g)奶油一起烘烤的兩片咸豬肉、120g炸土豆和240ml全脂牛奶，并在早餐吃完后5分鐘內(nèi)給藥試驗(yàn)藥劑。
因地那韋的劑量全部以兩個(gè)333.3mg Crixivan_膠囊的形式給藥?；衔顰的劑量全部以化合物A的硫酸鹽形式給藥?；衔顰劑量全部是含200mg化合物A的片劑。片劑中的其它組分包括微晶纖維素(Avicel PH 101)、甘露糖醇SD 200、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羥丙基纖維素和硬脂酸鎂。這些片劑用羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和二氧化鈦的懸浮液進(jìn)行薄膜包衣。
這些對(duì)象的安全性是在給藥前和給藥后，通過臨床有害事件報(bào)告、重要征兆測量、體檢、血液和尿液實(shí)驗(yàn)室安全性試驗(yàn)、和心電圖(ECG)來監(jiān)測的。化合物A的血漿中濃度是在每個(gè)時(shí)期的給藥前和每個(gè)單一劑量給藥后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、20、24、30、36和48小時(shí)，利用有熒光檢測的逆相HPLC柱切換方法測定的。該研究期間測定的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)列于下表。
表4
IDV表示因地那韋。
n是對(duì)象數(shù)目。
Cmax表示化合物A的最大血漿濃度。
C8hrs、C12hrs、和C24hrs分別表示給藥后8、12、和24小時(shí)血漿中化合物A的濃度。
AUC表示血漿濃度-時(shí)間曲線之下的面積。
Cmax、Tmax、AUC、C8hrs、C12hrs、和C24hrs的每一個(gè)報(bào)告值均為算術(shù)平均。括號(hào)內(nèi)的值以百分率指出變異系數(shù)。
表4中的結(jié)果意外地顯示，化合物A與因地那韋以及食品(即進(jìn)食狀態(tài))聯(lián)合給藥，同化合物A與因地那韋而無食品(即禁食狀態(tài))的聯(lián)合給藥相比，能提供更高的化合物A血漿水平。
權(quán)利要求
1．一種組合物，包含下式的化合物A 和一種或多種抗退行性病毒劑，所述抗退行性病毒劑選自齊多夫定、拉米夫定、司他夫定(Stavudine)、DMP-266、利托那韋(Ritonavir)、奈非那韋(Nelfinavir)、阿巴卡韋(Abacavir)、因地那韋(Indinavir)、141-W94、或地拉維定(Delavirdine)；及其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯。
2．權(quán)利要求1的組合物，包含化合物A和所述抗退行性病毒劑中一種、兩種或三種。
3．權(quán)利要求2的組合物，包含化合物A和所述抗退行性病毒劑中一種或兩種。
4．權(quán)利要求3的組合物，包含化合物A和所述抗退行性病毒劑之一。
5．權(quán)利要求3的組合物，包含化合物A、齊多夫定、和拉米夫定。
6．權(quán)利要求3的組合物，包含化合物A、司他夫定、和拉米夫定。
7．權(quán)利要求4的組合物，包含化合物A和DMP-266。
8．權(quán)利要求4的組合物，包含化合物A和利托那韋。
9．權(quán)利要求4的組合物，包含化合物A和奈非那韋。
10．權(quán)利要求4的組合物，包含化合物A和阿巴卡韋。
11．權(quán)利要求4的組合物，包含化合物A和141-W94。
12．權(quán)利要求4的組合物，包含化合物A和地拉維定。
13．HIV感染的一種治療方法，包含對(duì)有該需要的對(duì)象給藥某一治療有效量的化合物A和一種或多種抗退行性病毒劑，所述抗退行性病毒劑選自齊多夫定、拉米夫定、司他夫定、DMP-266、利托那韋、奈非那韋、阿巴卡韋、因地那韋、141-W94、或地拉維定；及其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯。
14．艾滋病(AIDS)的一種治療方法，包含對(duì)有該需要的對(duì)象給藥某一治療有效量的化合物A和一種或多種抗退行性病毒劑，所述抗退行性病毒劑選自齊多夫定、拉米夫定、司他夫定、DMP-266、利托那韋、奈非那韋、阿巴卡韋、因地那韋、141-W94、或地拉維定；及其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯。
15．權(quán)利要求13的方法，包含化合物A、齊多夫定、和拉米夫定，及其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯。
16．權(quán)利要求14的方法，包含化合物A、齊多夫定、和拉米夫定，及其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯。
17．權(quán)利要求13的方法，包含化合物A和DMP-266，及其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯。
18．權(quán)利要求14的方法，包含化合物A和DMP-266，及其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯。
19．一種醫(yī)藥組合物，包含權(quán)利要求1的組合物，和一種醫(yī)藥上可接受的載體。
20．一種組合物，它是通過組合下式的化合物A 和選自齊多夫定、拉米夫定、司他夫定、DMP-266、利托那韋、奈非那韋、阿巴卡韋、因地那韋、141-W94、或地拉維定中的一種或多種抗退行性病毒劑；及其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯制作而成。
21．一種組合物制造工藝，包含組合化合物A和選自齊多夫定、拉米夫定、司他夫定、DMP-266、利托那韋、奈非那韋、阿巴卡韋、因地那韋、141-W94、或地拉維定中的一種或多種抗退行性病毒劑；及其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯。
22．一種組合物，包含(a)下式的化合物A 或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯和(b)選自因地那韋、利托那韋、奈非那韋、地拉維定、141-W94、及其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯組成的一組中的一種化合物。
23．權(quán)利要求22的組合物，其中，化合物(b)選自因地那韋、利托那韋、及其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯組成的一組。
24．權(quán)利要求23的組合物，其中，化合物(b)是因地那韋或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯。
25．權(quán)利要求24的組合物，其中，(a)是化合物A的硫酸鹽，且(b)是因地那韋的硫酸鹽。
26．權(quán)利要求24的組合物，其化合物A與因地那韋的重量比為約2∶1～約1∶2。
27．權(quán)利要求24的組合物，其化合物A與因地那韋的重量比為約1∶1～約2∶1。
28．權(quán)利要求24的組合物，進(jìn)一步包含(c)齊多夫定或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯和(d)拉米夫定或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯。
29．權(quán)利要求24的組合物，進(jìn)一步包含(c)司他夫定或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯和(d)拉米夫定或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯。
30．權(quán)利要求24的組合物，進(jìn)一步包含(c)DMP-266或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯。
31．權(quán)利要求24的組合物，進(jìn)一步包含(c)地拉維定或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯。
32．權(quán)利要求24的組合物，進(jìn)一步包含(c)沙奎那韋或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯。
33．權(quán)利要求28～32中任何一項(xiàng)的組合物，其化合物A與因地那韋的重量比為約2∶1～約1∶2。
34．權(quán)利要求28～32中任何一項(xiàng)的組合物，其化合物A與因地那韋的重量比為約1∶1～約2∶1。
35．一種HIV感染治療方法，該方法包含對(duì)有該需要的對(duì)象給藥某一治療有效量的權(quán)利要求24的組合物。
36．權(quán)利要求35的方法，其中，化合物A與因地那韋的重量比為約2∶1～約1∶2。
37．權(quán)利要求35的方法，其中，化合物A與因地那韋的重量比為約1∶1～約2∶1。
38．一種艾滋病治療方法，該方法包含對(duì)有該需要的對(duì)象給藥某一治療有效量的權(quán)利要求24的組合物。
39．權(quán)利要求38的方法，其中，化合物A與因地那韋的重量比為約2∶1～約1∶2。
40．權(quán)利要求38的方法，其中，化合物A與因地那韋的重量比為約1∶1～約2∶1。
41．一種醫(yī)藥組合物，包含權(quán)利要求24的組合物和一種醫(yī)藥上可接受的載體。
42．權(quán)利要求41的醫(yī)藥組合物，其中，化合物A與因地那韋的重量比為約2∶1～約1∶2。
43．權(quán)利要求41的醫(yī)藥組合物，其中，化合物A與因地那韋的重量比為約1∶1～約2∶1。
44．一種組合物，它是通過組合(a)下式的化合物A 或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯和(b)因地那韋或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯制備而成。
全文摘要
HIV蛋白酶抑制劑化合物A和一種或多種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、或蛋白酶抑制劑的組合,可作為化合物、醫(yī)藥上可接受的鹽或酯、醫(yī)藥組合物成分,無論是否與其它抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗生素或疫苗組合,用于抑制HIV蛋白酶、抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶、預(yù)防或治療艾滋病(AIDS)。也描述了艾滋病治療方法,和HIV感染的預(yù)防或治療方法。
文檔編號(hào)A61K31/496GK1285747SQ98813077
公開日2001年2月28日 申請(qǐng)日期1998年11月12日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月13日
發(fā)明者J·P·瓦卡, J·H·林, K·C·耶, J·A·喬達(dá)克維茨, P·J·多伊奇, W·D·居 申請(qǐng)人:麥克公司