專利名稱:雜環(huán)細胞毒性劑的制作方法
政府基金本文所述發(fā)明在國立癌癥研究所(National Cancer Institute)授予的資助CA 39662下獲得政府支持。美國政府在本發(fā)明中擁有一定權(quán)益。
背景技術(shù):
DNA拓撲異構(gòu)酶是一種存在于細胞核的催化DNA鏈的斷裂和重接的酶,它控制DNA的拓撲狀態(tài)。新近的研究認為,拓撲異構(gòu)酶也參與調(diào)節(jié)RNA轉(zhuǎn)錄期間的模板超螺旋。哺乳動物拓撲異構(gòu)酶有兩種主要類型。DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ通過進行瞬時單鏈斷裂-連接循環(huán)來催化雙鏈DNA的拓撲狀態(tài)的改變。相反,哺乳動物拓撲異構(gòu)酶Ⅱ通過引起瞬時酶橋接的雙鏈斷裂、接著鏈通過并再連接從而改變DNA的拓撲結(jié)構(gòu)。哺乳動物拓撲異構(gòu)酶Ⅱ又分為Ⅱα型和Ⅱβ型。與是拓撲異構(gòu)酶毒物的藥劑有關(guān)的抗腫瘤活性與其穩(wěn)定酶-DNA可切割復(fù)合物的能力有關(guān)。這種藥物誘導的酶-DNA可切割復(fù)合物在穩(wěn)定作用有效地將該酶轉(zhuǎn)化為細胞毒物。
幾種臨床應(yīng)用中的抗腫瘤劑具有作為哺乳動物拓撲異構(gòu)酶Ⅱ毒物的強活性。這些抗腫瘤劑包括阿霉素、放線菌素D、道諾霉素、VP-16和VM-26(替尼泊苷或表鬼臼脂素)。與用作拓撲異構(gòu)酶Ⅱ毒物的臨床和實驗藥物數(shù)量相比,目前僅有有限數(shù)目的藥劑被鑒定為拓撲異構(gòu)酶Ⅰ毒物。喜樹堿和其結(jié)構(gòu)相關(guān)的類似物是其中最為廣泛研究的拓撲異構(gòu)酶Ⅰ毒物。近來,二苯并咪唑和三苯并咪唑(terbenzimidazoles)(Chen等,癌癥研究1993,53,1332-1335;Sun等,醫(yī)用化學雜志,1995,38,3638-3644;Kim等,醫(yī)用化學雜志,1996,39,992-998)、某些苯并[c]菲啶和原小檗堿生物堿及其合成類似物(Makhey等,醫(yī)用化學研究1995,5,1-12;Janin等,J.Med.Chem 1975,18,708-713;Makhey等,Bioorg. & Med.Chem.1996,4,781-791)以及真菌代謝產(chǎn)物、bulgarein(Fujii等,生物化學雜志1993,268,13160-13165)和saintopin(Yamashita等,Biochemistry 1991,30,5838-5845)和吲哚并咔唑(Yamashita等,Biochemistry 1992,31,12069-12075)已經(jīng)鑒定為拓撲異構(gòu)酶Ⅰ毒物。
用Coralyne、兩面針堿、5,6-二氫-8-去甲基Coralyne和相關(guān)的類似物觀察到的例外的拓撲異構(gòu)酶中毒推動了數(shù)個關(guān)于與其特別用作拓撲異構(gòu)酶Ⅰ或拓撲異構(gòu)酶Ⅱ毒物的能力有關(guān)的結(jié)構(gòu)特征的近期研究(Gatto等,癌癥研究1996,56,2795-2800;Wang等,Chem.Res.Toxicol.1996,9,75-83;Wang等,Chem.Res.Toxicol.,1993,6,813-818)。與所有這三種藥劑有關(guān)的共同特征是在其結(jié)構(gòu)中存在3-苯基異喹啉鎓(sioquinolinium)部分。
盡管觀察到幾種這樣的化合物與喜樹堿作為拓撲異構(gòu)酶Ⅰ毒物相似的效力或者與VM-26作為拓撲異構(gòu)酶Ⅱ毒物相似的效力,但是它們僅具有中等的細胞毒活性。與其拓撲異構(gòu)酶毒物效力不存在更直接相關(guān)的部分原因可能是這些藥劑不可能如喜樹堿或VM-26一樣有效地吸收入細胞中。季銨基團的存在最可能影響細胞攝取。據(jù)推測,諸如coralyne和兩面針堿(nitidine)的藥劑可能需要經(jīng)過水解才能有效轉(zhuǎn)運,隨后脫水或環(huán)化脫水重新形成季銨母體化合物。這可以解釋用諸如coralyne和兩面針堿的藥劑在體內(nèi)觀察到相對低的抗腫瘤活性的原因。
目前,與現(xiàn)存藥劑相比,需要新的抗癌藥物、活性改善的抗癌藥物和副作用較小或選擇性改進的抗癌藥物。
發(fā)明概述本發(fā)明提供顯示對拓撲異構(gòu)酶Ⅰ和/或拓撲異構(gòu)酶Ⅱ抑制活性的化合物,以及提供抗癌細胞包括藥物抗性癌細胞的有效細胞毒性劑的化合物。因此,本發(fā)明提供為式Ⅰ的化合物的本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1、R2和R3每一個單獨是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基、NRgRh、COORk、ORm或鹵代;或者R1和R2一起為亞甲基二氧基而R3是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基、NRgRh、COORk、ORm或鹵代;或者R2和R3一起為亞甲基二氧基而R1是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基、NRgRh、COORk、ORm或鹵代;R4是氧基、(C1-C6)烷基或不存在;R5是氫、羥基或(C1-C6)烷基;R6、R7和Rg每一個單獨是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基、NRgRh、COORk、ORm或鹵代;或者R6和R7一起為亞甲基二氧基而R8是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基、NRgRh、COORk、ORm或鹵代;或者R7和R8一起為亞甲基二氧基而R6是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基、NRgRh、C(=O)Rk、COORk、ORm或鹵代;用……表示的每個鍵單獨存在或不存在;X是C(Rg)(Rb)和NRc;Y是C(Rd)(Re)和NRf;如果……表示的11位和12位之間的鍵不存在,假如存在Ra和Rb則每一個單獨是氫或(C1-C6)烷基;或者如果……表示的11位和12位之間的鍵存在,則Ra是氫或(C1-C6)烷基而Rb不存在;如果……表示的11位和12位之間的鍵不存在,假如存在Rc和Rf則每一個單獨是氫或(C1-C6)烷基;或者如果……表示的11位和12位之間的鍵存在,則Rc和Rf每一個單獨是(C1-C6)烷基或不存在;如果……表示的11位和12位之間的鍵不存在,假如存在Rd和Re則每一個單獨是氫或(C1-C6)烷基;或者如果……表示的11位和12位之間的鍵存在,則Rd是氫和(C1-C6)烷基而Re不存在;每一個Rg和Rb獨立是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鏈烷?;⒎蓟?、芳基(C1-C6)烷基、芳氧基或芳基(C1-C6)烷氧基;或者Rg和Rh與它們連接的氮一起為吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代或硫代嗎啉代;每個Rk獨立為氫或(C1-C6)烷基;和每個Rm獨立為(C1-C6)烷?;?、芳基、芳基(C1-C6)烷基;其中R1、R2、R3、R6、R7、R8或Rk的任何(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基或(C1-C6)烷氧基在碳上被1、2或3個獨立選自羥基、鹵代、NRnRp、(C3-C6)環(huán)烷基或(C1-C6)烷氧基的取代基任選取代;其中每個Rn和Rp獨立為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)鏈烷酰基;或者Rn和Rp與它們連接的氮一起為吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代或硫代嗎啉代;其中任一芳基被1、2或3個獨立選自羥基、鹵代、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基或(C1-C6)烷氧基的取代基任選取代;條件是R2和R8中至少一個是氫、甲基、硝基、羥基、氨基、氟代或氯代;或者R2和R8中至少一個構(gòu)成亞甲基二氧基的部分;和條件是R1-R3和R6-R8不全是氫。
本發(fā)明還提供藥用組合物,它包括有效量的式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明還提供抑制癌細胞生長的方法,包括給予患有癌癥的哺乳動物抑制所述癌細胞生長有效量的式Ⅰ化合物。
本發(fā)明還提供一種方法,包括使所述癌細胞在體外或體內(nèi)接觸抑制所述癌細胞生長有效量的權(quán)利要求1的化合物,從而抑制癌細胞生長。
本發(fā)明還提供用于醫(yī)學治療(優(yōu)選用于治療癌癥如實體瘤)的式Ⅰ化合物以及式Ⅰ化合物在生產(chǎn)用于治療癌癥如實體瘤的藥物的用途。
本發(fā)明還提供可用于制備本發(fā)明化合物的本文公開的方法和新的中間體。某些式Ⅰ化合物可用來制備其它式Ⅰ化合物。
附圖簡述
圖1圖示本發(fā)明典型化合物(6、7、27、28)和其它化合物(4和5)的結(jié)構(gòu)。
圖2圖示本發(fā)明化合物的合成。
圖3圖示本發(fā)明化合物的合成。
圖4圖示中間體化合物9的合成。
圖5圖示中間體化合物22的合成。
圖6圖示其中X是CRa和Y是CRd的本發(fā)明化合物的合成。
圖7圖示其中X是CRa、Y是CRd和R5是烷基的本發(fā)明化合物的合成。
發(fā)明詳述除非另有說明,使用以下定義鹵代是氟代、氯代、溴代或碘代。烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基等是指直鏈和支鏈兩種基團;但是指單獨的基團如“丙基”時僅包括直鏈基團,支鏈異構(gòu)體如“并丙基”特別指出。芳基是指苯基基團或其中至少一個環(huán)是芳香環(huán)的具有約9-10環(huán)原子的單邊稠雙環(huán)碳環(huán)基團。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該認識到,具有手性中心的本發(fā)明化合物可以以旋光型和消旋型存在和分離。某些化合物可以表現(xiàn)出多晶現(xiàn)象。應(yīng)該理解的是,本發(fā)明包括任何消旋型、旋光型、多晶型或立體異構(gòu)型或其混合物的本發(fā)明化合物,這些化合物具有本文所述的應(yīng)用特性,如何制備旋光型(如用重結(jié)晶技術(shù)拆分消旋型、由旋光原料合成、手性合成或用手性固定相層析分離)和如何用本文所述標準試驗或用其它本領(lǐng)域眾所周知的類似試驗測定拓撲異構(gòu)酶中毒活性或細胞毒活性是本領(lǐng)域眾所周知的。
以下所列基團、取代基的具體值和范圍僅僅是為了說明;它們不排除其它限定值或在基團和取代基限定范圍內(nèi)的其它值。
具體來說,(C1-C6)烷基可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、3-戊基或己基;(C3-C6)環(huán)烷基可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基;(C1-C6)烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、3-戊氧基或己氧基;(C1-C6)鏈烷?;梢允且阴;?、丙酰基、丁酰基、戊?;蚣乎;?;和芳基可以是苯基、茚基或萘基;具體來說,R2或R7可以是羥基、甲氧基、芐氧基、氨基、羥甲基、氨甲基、氨基羰基、甲氧基羰基、三氟甲基、3-氨基丙氧基羰基或2-羥乙基。
特別是,R3可以是氫。
特別是,R4可以不存在;或R4可以是(C1-C6)烷基。
特別是,R5可以是甲基或氫。
一組特別的化合物是其中R1、R2和R3每一個獨立為氫或(C1-C6)烷氧基的式Ⅰ化合物;或者R1和R2一起為亞甲基二氧基(-OCH2O-)而R3是氫或(C1-C6)烷氧基的式Ⅰ化合物,或其藥學上可接受的鹽。
另一組特別的化合物是這樣的式Ⅰ的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R1、R2和R3每一個獨立為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基、NRgRh、COORk、ORm或鹵代;或者R1和R2一起為亞甲基二氧基而R3是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基、NRgRh、COORk、ORm或鹵代;或者R2和R3一起為亞甲基二氧基而R1是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基、NRgRh、COORk、ORm或鹵代;R4是氧基、(C1-C6)烷基或不存在;R5是氫、羥基或(C1-C6)烷基;R6、R7和R8每一個單獨是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基、NRgRh、COORk、ORm或鹵代;或者R6和R7一起為亞甲基二氧基而R8是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基、NRgRh、COORk、ORm或鹵代;或者R7和R8一起為亞甲基二氧基而R6是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基、NRgRh、COORk、ORm或鹵代;用……表示的每個鍵單獨存在或不存在;X是C(Ra)(Rb)和NRc;Y是C(Rd)(Re)和NRf;如果……表示的11位和12位之間的鍵不存在,假如存在Ra和Rb則每一個單獨是氫或(C1-C6)烷基;或者如果……表示的11位和12位之間的鍵存在,則Ra是氫或(C1-C6)烷基而Rb不存在;如果……表示的11位和12位之間的鍵不存在,假如存在Rc和Rf則每一個單獨是氫或(C1-C6)烷基;或者如果……表示的11位和12位之間的鍵存在,則Rc和Rf每一個單獨是(C1-C6)烷基或不存在;如果……表示的11位和12位之間的鍵不存在,假如存在Rd和Re則每一個單獨是氫或(C1-C6)烷基;或者如果……表示的11位和12位之間的鍵存在,則Rd是氫或(C1-C6)烷基而Re不存在;每一個Rg和Rh獨立是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鏈烷酰基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、芳氧基或芳基(C1-C6)烷氧基;或者Rg和Rh與它們連接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代或硫代嗎啉代;每個Rk各自獨立為氫或(C1-C6)烷基;和每個Rm各自獨立為(C1-C6)鏈烷?;?、芳基、芳基(C1-C6)烷基;條件是R2和R8中至少一個是氫、甲基、硝基、羥基、氨基、氟代或氯代;或者R2和R8中至少一個構(gòu)成亞甲基二氧基的部分;和條件是R1-R3和R6-R8不全是氫。
另一組具體的化合物是這樣的式Ⅰ的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R7或R8是(C1-C6)烷氧基;或R7和R8一起為亞甲基二氧基。
又一組具體的化合物是這樣的式Ⅰ的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R7和R8一起為亞甲基二氧基。
再一組具體化合物是這樣的式Ⅰ的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中……表示的兩個鍵均存在。
再一組具體的化合物是這樣的式Ⅰ的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中……表示的5和6位之間的鍵不存在。
再一組具體的化合物是這樣的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中……表示的11和12位之間的鍵不存在。
再一組具體的化合物是這樣的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中……表示的兩個鍵均不存在。
再一組具體的化合物是這樣的式Ⅰ的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中X是NRc;Y是NRf;和如果……表示的11位和12位之間的鍵不存在,則Rc和Rf每一個單獨是氫或(C1-C6)烷基;或者如果-…表示的11位和12位之間的鍵存在,則Rc和Rf每一個是(C1-C6)烷基或不存在;或其藥學上可接受的鹽。
另一組具體的式Ⅰ的化合物是式Ⅲ的化合物 其中R1-R8定義為上述式Ⅰ化合物中的相應(yīng)基團;每個……表示的鍵單獨存在或不存在;和如果……表示的11和12位之間的鍵不存在,則Rf是氫或(C1-C6)烷基;或如果……表示的11和12位之間的鍵存在,則Rf是(C1-C6)烷基或不存在;或其藥學上可接受的鹽。
另一組具體的式Ⅰ化合物是式Ⅳ的化合物 其中R1-R8定義為上述式Ⅰ化合物中的相應(yīng)基團;每個……表示的鍵單獨存在或不存在;和如果……表示的11和12位之間的鍵不存在,則Rc是氫或(C1-C6)烷基;或如果……表示的11和12位之間的鍵存在,則Rc是(C1-C6)烷基或不存在;或其藥學上可接受的鹽。
再一組具體的化合物是這樣的式Ⅰ的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R1是(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基或鹵代;或R1和R2一起為亞甲基二氧基。
再一組具體的化合物是這樣的式Ⅰ的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R2是(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基或鹵代。
再一組具體的化合物是這樣的式Ⅰ的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R3是(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基或鹵代;或R2和R3一起為亞甲基二氧基。
再一組具體的化合物是這樣的式Ⅰ的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R8是(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基或鹵代;或R7和R8一起為亞甲基二氧基。
再一組具體的化合物是這樣的式Ⅰ的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R7是(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基或鹵代。
再一組具體的化合物是這樣的式Ⅰ的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R6是(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基或鹵代;或R6和R7一起為亞甲基二氧基。
一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式Ⅰ的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1、R2和R3每一個單獨是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基或鹵代;或者R1和R2一起為亞甲基二氧基(-OCH2O-)而R3是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基或鹵代;或者R2和R3一起為亞甲基二氧基(-OCH2O-)而R1是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基、或鹵代;R4是氧基(形成氧化胺)、(C1-C6)烷基或不存在;R5是氫、羥基或(C1-C6)烷基;R6、R7和R8每一個單獨是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基或鹵代;或者R6和R7一起為亞甲基二氧基(-OCH2O-)而R8是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基或鹵代;或者R7和R8一起為亞甲基二氧基(-OCH2O-)而R6是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基或鹵代;用……表示的每個鍵單獨存在或不存在;X是C(Ra)(Rb)或NRc;Y是C(Rd)(Re)或NRf;如果……表示的11位和12位之間的鍵不存在,假如存在Ra和Rb則每一個單獨是氫或(C1-C6)烷基;或者如果……表示的11位和12位之間的鍵存在,則Ra是氫或(C1-C6)烷基而Rb不存在;如果……表示的11位和12位之間的鍵不存在,假如存在Rc和Rf則每一個單獨是氫或(C1-C6)烷基;或者如果……表示的11位和12位之間的鍵存在,則Rc和Rf每一個單獨是(C1-C6)烷基或不存在;如果……表示的11位和12位之間的鍵不存在,假如存在Rd和Re則每一個單獨是氫或(C1-C6)烷基;或者如果……表示的11位和12位之間的鍵存在,則Rd是氫或(C1-C6)烷基而Re不存在;條件是R2和R8兩個均不是(C1-C6)烷氧基;和條件是R1-R3和R6-R8不全是氫。
另一種優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是式(Ⅴ)的化合物 其中R1-R8定義為上述式Ⅰ化合物中的相應(yīng)基團;每個……表示的鍵單獨存在或不存在;或其藥學上可接受的鹽。
一種本發(fā)明的優(yōu)選的化合物是2,3-亞甲基二氧基-8,9-二甲氧基苯并[i]菲啶;或其藥學上可接受的鹽。
在得到亞胺環(huán)閉合產(chǎn)物的條件下還原式Ⅱ化合物的硝基基團來制備式Ⅰ化合物
其中R1-R3、R6-R8、X和Y定義同式Ⅰ化合物的定義。適合還原硝基基團的條件是本領(lǐng)域眾所周知的。例如在類似于實施例1中所述的條件下,用乙酸中的鋅可以方便地進行水解。
適用于制備式Ⅰ化合物的中間體是式Ⅱ的化合物。式Ⅱ的化合物(例如化合物17或18)可以用類似于圖2中所述方法和實施例1和3的下屬部分中所述的方法制備。用二甲基甲酰胺和三溴化磷處理6,7-二甲氧基-β-四氫萘酮(8)和6,7-亞甲基二氧基-β-四氫萘酮(9)得到相應(yīng)的3,4-二氫-2-溴萘醛衍生物,收率約70%,該衍生物用甲苯中的DDQ定量地氧化成相應(yīng)的溴萘醛10和11。在存在催化量的對甲苯磺酸情況下用乙二醇處理相應(yīng)的溴萘醛獲得縮醛12和13,收率95%。Dean-Stark裝置用來去除反應(yīng)期間產(chǎn)生的水。用丁基鋰處理縮醛12和13,然后用硼酸三甲酯猝滅,從而進行鋰-鹵素交換。反應(yīng)產(chǎn)物的酸化使得分別形成硼酸衍生物14和15。鈀(O)催化化合物14和15與鄰溴硝基苯衍生物16偶聯(lián)使得以分別形成2-苯基萘衍生物17和18,收率約80%。硝基基團17和18的還原和伴隨的環(huán)化作用分別產(chǎn)生所需要的苯比[i]菲啶,收率約70%。
式Ⅱ的化合物(例如化合物25或26)也可以用與圖3中所述方法和實施例2和4下屬部分中所述方法類似的方法制備。格利雅反應(yīng)在分別的萘醛10和11上與甲基溴化鎂進行,接著用氯鉻酸吡啶鎓氧化獲得的醇,分別形成酮23和24。然后這些酮直接與錫化合物(22)偶聯(lián)分別獲得2-苯基萘25和26。在用乙酸中的鋅處理后使得25和26還原和伴隨的環(huán)化分別獲得所需要的5-甲基取代的苯比[i]啡啶5和7。
另一種可用于制備本發(fā)明化合物的中間體是β-四氫萘酮9,該中間體可按圖4說明制備。酯化3,4-亞甲基二氧基-苯丙酸產(chǎn)生乙酯19。用硫酸二甲基酯的陰離子處理19形成β-酮亞砜20,β-酮亞砜20在用三氟乙酸處理后環(huán)化為1-甲硫基-β-四氫萘酮21。21還原性脫硫得到6,7-亞甲基二氧基β-四氫萘酮9。
另一個可用于制備本發(fā)明化合物的中間體為可按圖5所述制備的化合物22。硝化4-溴-1,2-二甲氧基苯得到化合物16,用六甲基二錫處理化合物16得到錫化合物22。
如圖6圖解所述,可用類似于本文所述的方法制備其中X為CRa和Y為CRd的式(Ⅰ)化合物。
如圖7圖解所述,可用類似于本文所述的方法制備其中X為CRa、Y為CRd和R5為烷基的式(Ⅰ)化合物。
可用類似于以下文獻所述的技術(shù)制備其中X和/或Y為氮的式(Ⅰ)化合物,所述文獻是M.J.S.Dewar和W.H.Poesche,多環(huán)苯并肉啉的新方法,J.Chem.Soc.,2201-2203,1963;R.S.W.Braithwaite和G.K.Robinson,不對稱多核肉啉衍生物,第Ⅰ部分,某些環(huán)己烷-1,2-二酮1-芳基腙的環(huán)化,J.Chem.Soc.,3671-3676,1962;J.F.Corbett abd P.F.Holt,多環(huán)肉啉衍生物,第Ⅴⅲ部分,肉啉和其N-氧化物以及oo’-二氨基二芳基衍生物,J.Chem.Soc.,3695-3699,1961。
按A.R.Surrey,Org.Syn.,coll.第3卷,第753-756,1955在焦花青(pyrocyanine)的制備中所述(見下文),在密封試管中存在硫酸二甲基酯下加熱所述化合物核可形成苯并[i]菲啶季氮四甲基化類似物。
在化合物的酸性或堿性足以形成穩(wěn)定的無毒酸式鹽或堿式鹽的情況下,所述化合物以其鹽給予可能是合適的。藥學上可接受的鹽的實例是與形成生理可接受陰離子的酸形成的有機酸加成鹽如甲基磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮基戊二酸鹽和α-甘油基磷酸鹽。也可以形成合適的無機鹽,包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽。
藥學上可接受的鹽可用本領(lǐng)域眾所周知的標準方法獲得,例如使足夠堿的化合物如胺與提供生理可接受陰離子的合適的酸反應(yīng)。也可以制得堿金屬(如鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(如鈣)的羧酸鹽。
式Ⅰ化合物可以配制成藥用組合物并以適合選定給藥途徑(即口服、胃腸外、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、局部應(yīng)用或皮下途徑)的各種形式給予哺乳動物宿主如病人。
因此,本發(fā)明化合物可以與藥學上可接受的載體如惰性稀釋劑或可同化的食用載體組合進行系統(tǒng)給予,例如口服。它們可以裝入硬殼或軟殼明膠膠囊中、可以壓成片或者可以直接摻入病人食譜食品中。對于口服治療給予,所述活性化合物可以與一種或多種賦形劑結(jié)合,并可以以攝食片、含片、錠劑、膠囊劑、酏劑、懸浮劑、糖漿劑、糯米紙囊劑等劑型使用。這類組合物和制劑應(yīng)該含有至少0.1%活性化合物。當然,組合物和制劑的該百分率可能是不同的,但是可以方便地為特定單位劑型重量的約2%-約60%之間?;钚曰衔镌谶@類治療用組合物中的量使得獲得有效劑量水平。
片劑、錠劑、丸劑、膠囊劑等還可以包括以下組分粘合劑如西黃蓍膠、金合歡、玉米淀粉或明膠;賦形劑如磷酸二鈣;崩解劑如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸等;潤滑劑如硬脂酸鎂;和增甜劑如蔗糖、果糖、乳糖和天冬甜二肽;或者可以加入增香劑如薄荷、冬青油或櫻桃香料。當單位劑型是膠囊時,除了上述類型物質(zhì)以外,它還可以含有液體載體如植物油和聚乙二醇。各種其它物質(zhì)可以以包衣存在或者另外改進固體單位劑型的外觀。例如,片劑、丸劑或膠囊劑可以用明膠、蠟、蟲膠和糖類等包衣。糖漿劑或酏劑可以含有活性化合物、作為增甜劑的蔗糖或果糖、作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、顏料和香料如櫻桃香精或橙香精。當然,用于制備任何單位劑型的任何物質(zhì)應(yīng)該都是藥學上可接受的并且在使用量內(nèi)基本上是無毒的。此外,活性化合物可以加入緩釋制劑和裝置中。
所述活性化合物也可以通過靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)輸注或注射給予?;钚曰衔锘蚱潲}的溶液可以用水制備,任選地與無毒表面活性劑混合。分散也可以在甘油、液體聚乙二醇、三醋精和它們的混合物以及在油中進行。在一般貯藏和使用條件下,這些制劑含有防腐劑以防止微生物生長。
適合注射或輸注的藥物劑型可以包括含活性成分的無菌水溶液劑或分散劑或無菌粉劑,它們適宜臨時配制成無菌注射或輸注溶液劑或分散劑,任選包囊于脂質(zhì)體中。在所有情況下,在生產(chǎn)和貯藏條件下最終劑型必須是無菌、流體和穩(wěn)定的。液體載體和媒介物可以是溶劑或液體分散介質(zhì),包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等)、植物油、無毒甘油酯和其合適的混合物。例如通過形成脂質(zhì)體、在分散劑的情況下維持所需要的顆粒大小、或使用表面活性劑可以保持合適的流動性。各種抗菌劑和抗真菌劑可以達到防止微生物的作用,例如對羥基苯甲酸酯類、氯代丁醇、苯酚、山梨酸、乙基汞硫代水楊酸鈉等。在許多情況下,最好是包括等滲劑如糖類、緩沖劑或氯化鈉。在組合物中使用延長吸收的組分如單硬脂酸鋁和明膠可以達到延長注射組合物的吸收。
必要時,將活性化合物以需要量加入含有各種其它以上列舉成分的合適溶劑中,然后過濾除菌,從而制備無菌注射液。在用于制備無菌注射液的無菌粉的情況下,優(yōu)選的制備方法是真空干燥和冷凍干燥技術(shù),它產(chǎn)生活性成分加任何其它存在于前述無菌過濾溶液中的需要組分的粉末。
對于局部給予,本發(fā)明化合物可以以純凈形式應(yīng)用,即當它們是液體時。然而,一般來說最理想的是將其以與皮膚病學上可接受的載體結(jié)合的組合物或制劑給予到皮膚,它可以是固體或液體。
有用的固體載體包括細分散的固體如滑石粉、粘土、微晶纖維素、二氧化硅、氧化鋁等。有用的液體載體包括水、醇或二元醇或水-醇/二元醇混合物,其中本發(fā)明化合物以有效水平溶解或分散,任選借助于無毒表面活性劑。添加劑如香料和另外的抗微生物劑可以加入以優(yōu)化特定用途的性能。所得的液體組合物可以由吸收墊片來使用、用來浸漬繃帶和其它敷料或用泵型噴霧器或氣溶膠噴霧器噴霧到受影響的區(qū)域。
增稠劑如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽和酯、脂肪醇、改性的纖維素或改性的礦物質(zhì)也可以與液體載體一起應(yīng)用以形成可涂布的直接用于使用者皮膚的糊、凝膠、軟膏、皂等。
可用來將式Ⅰ的化合物傳遞到皮膚的有用的皮膚病用組合物的實例是本領(lǐng)域已知的;例如,參見Jacquet等(美國專利第4,608,392號)、Geria(美國專利第4,992,478號)、Smith等(美國專利第4,559,157號)和Wortzman(美國專利第4,820,508號)。
通過比較式Ⅰ的化合物在動物模型的體外活性和體內(nèi)活性可以確定其有用劑量。把小鼠和其它動物的有效劑量外推到人類的方法是本領(lǐng)域已知的;例如,參見美國專利第4,938,949號。
一般來說,式Ⅰ的化合物在液體組合物如洗劑中的濃度約0.1-25wt-%,優(yōu)選約0.5-10wt-%。在半固體或固體如凝膠或粉劑中的濃度約0.1-5wt-%,優(yōu)選約0.5-2.5wt-%。
所述化合物或其活性鹽或其衍生物用于治療所需要的量不僅隨選定的具體鹽而變化,而且隨給藥途徑、所治療病癥的性質(zhì)和病人的年齡和狀況而變化,但是最終由主治醫(yī)師或臨床醫(yī)師確定。
然而,一般來說,合適的劑量范圍為約0.5至約100mg/kg,例如每天每公斤體重約10至約75mg,例如每天每公斤接受者體重3至約50mg,優(yōu)選范圍為6-90mg/kg/天,最優(yōu)選范圍為15-60mg/kg/天。
所述化合物可以方便地以單位劑型給予;例如每單位劑型含有活性成分5-1000mg,方便為10-750mg,最方便為50-500mg。
理想的是,應(yīng)該給予所述活性成分以達到所述活性化合物的血漿峰濃度為約0.5至約75μM,優(yōu)選約1-50μM,最優(yōu)選約2至約30μM。這可以實現(xiàn),例如通過靜脈內(nèi)注射0.05-5%活性成分(任選在鹽溶液中的)溶液或以含約1-100mg活性成分的大丸劑口服給予。通過連續(xù)輸注提供約0.01-5.0mg/kg/hr或間斷輸注約0.4-15mg/kg活性成分來維持需要的血液水平。
需要劑量可以方便地以單一劑量給予,或以合適間隔分次多劑量給予,例如每天2、3、4或更多次的分劑量給予。所述分次劑量本身可以再分,例如再分為離散的不嚴格間隔的給藥如由吹入器多次吸入或?qū)?shù)滴藥液滴入眼內(nèi)。
采用本領(lǐng)域眾所周知的藥理模型例如類似以下所述試驗A的模型,可以確定本發(fā)明化合物影響拓撲異構(gòu)酶Ⅰ或Ⅱ介導的DNA切割的能力。試驗A.拓撲異構(gòu)酶Ⅰ和拓撲異構(gòu)酶Ⅱ切割檢測在重組拓撲異構(gòu)酶Ⅰ和小牛胸腺拓撲異構(gòu)酶Ⅰ和Ⅱ的切割檢測中評價本發(fā)明的典型化合物。按B.Gatto等,癌癥研究,1996,56,2795-2800中所述進行這些分析。分離人拓撲異構(gòu)酶Ⅰ作為采用T7表達系統(tǒng)的重組融合蛋白。按Halligan,B.D.;Edwards,K.A.;Lir,L.F.“從小牛胸腺純化和特征鑒定Ⅱ型DNA拓撲異構(gòu)酶”,生物化學雜志1985,260,2475中的報道從小牛胸腺純化DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅱ。按Maniatis,T.;Fritsch,E.F.;Sambrook,J.Molecular Cloning,aLaboratory Manual;Cold Spring Harbor Laboratory;Cold Spring Harbor,NY 1982;第149-185頁中所述,堿裂解法后苯酚去蛋白以及CsCl/乙啶等密度離心來純化質(zhì)粒YEpG。按先前由Liu,L.F.;Rowe,T.C.;Yang,L.;Tewey,K.M.;Chen,G.L.“用哺乳動物拓撲異構(gòu)酶Ⅱ切割DNA”,生物化學雜志1983,258,15365中所述,用限制酶消化后用Klenow聚合酶把末端補平(end-filling)來完成所述質(zhì)粒的末端標記。
采用本領(lǐng)域已知的藥理模型如用類似下述試驗B的模型,可以確定本發(fā)明化合物的細胞毒效應(yīng)。試驗B.細胞毒性檢測用MTT微量滴定板四唑鎓(tetrazolinium)細胞毒性檢測(MTA)(參見Chen A.Y.等,癌癥研究1993,53,1332;Mosmann,T.J.,J.Immunol.Methods 1983,65,55;和Carmichael,J.等,癌癥研究1987,47,936)檢測細胞毒性。人原淋巴細胞RPMI 8402和其喜樹堿抗性變異體細胞系CPT-K5由Toshiwo Andoh博士(Aichi Cancer Center ResearchInstitute,Nagoya,Japan)提供(參見Andoh,T.;Okada,K“拓撲異構(gòu)酶Ⅰ藥物的藥物抗性機制”,Adv.In Pharmacology 1994,29B,93)。用96孔微量滴定板進行細胞毒性檢測。細胞于37℃在5%CO2中懸浮生長并在添加10%熱滅活胎牛血清、L-谷胺酰胺(2mM)、青霉素(100U/mL)和鏈霉素(0.1mg/mL)的RPMI培養(yǎng)基中常規(guī)傳代維持。為了測定IC50細胞與不同濃度的藥物持續(xù)接觸,在第四天結(jié)束時進行MTT檢測。表1.本發(fā)明化合物的藥理活性
a)連續(xù)接觸藥物4天后計算IC50。b)拓撲異構(gòu)酶Ⅰ切割值按REC相對有效濃度報告,即相對于喜樹堿(CPT)的濃度,喜樹堿在人拓撲異構(gòu)酶Ⅰ存在下在所述質(zhì)粒DNA上能夠產(chǎn)生相同切割的濃度人為設(shè)定值為1。c)拓撲異構(gòu)酶Ⅱ切割值按REC相對有效濃度報告,即相對于VM-26的濃度,VM-26在小牛胸腺拓撲異構(gòu)酶Ⅱ存在下在所述質(zhì)粒DNA上能夠產(chǎn)生相同切割的濃度人為設(shè)定值為1。VM-26(替尼泊苷或表鬼臼脂素)得自國立癌癥研究所。d)IC50基本上大于所檢測到的最高劑量。
式Ⅰ的某些化合物是強力拓撲異構(gòu)酶Ⅰ毒物。另外,式Ⅰ的化合物一般具有抗RPMI 8402癌細胞和喜樹堿抗性CPT-K5細胞的細胞毒活性。因此,式Ⅰ的化合物可以用作治療癌癥尤其是實體哺乳動物瘤或血液惡性腫瘤的細胞毒性劑。此外,本發(fā)明化合物可以用作藥理學工具以進一步研究拓撲異構(gòu)酶功能。
本文所用的術(shù)語“實體哺乳動物瘤”包括頭頸部癌、肺癌、間皮瘤、縱膈癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、肝膽管系統(tǒng)癌、小腸癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肛門癌、腎癌、輸尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、尿道癌、陰莖癌、睪丸癌、婦科器官癌、卵巢癌、乳腺癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癌、皮膚中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌;軟組織肉瘤和骨瘤;和皮膚黑色素瘤以及眼內(nèi)來源的黑色素瘤。術(shù)語“血液惡性腫瘤”包括兒童白血病和淋巴瘤、霍奇金氏病、淋巴細胞來源的淋巴瘤和皮膚來源的淋巴瘤、急性和慢性白血病、漿細胞瘤和與AIDS有關(guān)的癌癥。優(yōu)選治療的哺乳動物物種是人類和家畜。
化合物6和7顯示拓撲異構(gòu)酶Ⅰ毒物強活性。認為其部分原因是亞甲基二氧基基團的有利取代所致?;衔?和5顯示拓撲異構(gòu)酶Ⅰ中毒活性顯著降低。認為這是因為在(R8)3位存在甲氧基。基于這種原因,鑒于在3位上有甲氧基的事實,可以預(yù)期化合物28也應(yīng)該具有減小的拓撲異構(gòu)酶Ⅰ中毒活性。然而,化合物28顯示強拓撲異構(gòu)酶中毒活性。
這種明顯的反??梢杂脕斫忉尩氖聦嵤?,如果化合物28(如圖1所示)垂直反轉(zhuǎn)(flipped)180度,然后水平反轉(zhuǎn)180度,則產(chǎn)生以下結(jié)構(gòu)。
該結(jié)構(gòu)在式Ⅰ的化合物的R7和R8對應(yīng)位上具有亞甲基二氧基取代基。這提示在3或9位上具有烷氧基取代基的苯并[i]菲啶應(yīng)該保持良好拓撲異構(gòu)酶中毒活性,而這些在3位和9位均具有烷氧基取代基的化合物的活性減小。這也提示在12位上具有氮的化合物應(yīng)該保持拓撲異構(gòu)酶中毒活性。
除非另有說明,以下非限制性實施例來說明本發(fā)明用Thomas-Hoover Unimelt毛細管熔點儀檢測熔點;柱層析是指用所述溶劑系統(tǒng)在SiliTech 32-63μm(ICN Biomedicals,Eschwegge,Ger.)上進行的快速層析;在Perkin-Elmer 1600 Fourier轉(zhuǎn)換分光光度計獲得紅外光譜數(shù)據(jù)并以cm-1報告;在Varian Gemini-200 Fourier轉(zhuǎn)換分光計上記錄質(zhì)子(1H NMR)和碳(13C NMR)核磁共振;在用化學位移表示的氚化溶劑中記錄NMR波譜(200 MHz1H和50 MHz13C),化學位移以四甲基硅(TMS)的δ單位低磁場報告;偶合常數(shù)以赫茲(Hz)報告;質(zhì)譜得自華盛頓大學(Washington University,St.Louis,MO)化學系中的Washington University Resource for Biomedical and Bio-organic MassSpectcometry;和燃燒分析由 Atlantic Microlabs,Inc.,Norcross,GA進行,分析值在理論值±0.4%范圍內(nèi)。
實施例實施例1. 2,3,8,9-四甲氧基苯并[i]菲啶(4)將化合物17(100mg,0.52mmol)溶解于冰醋酸(8mL)中,與鋅粉(200mg,3.2mmol)加熱回流4小時。真空蒸發(fā)醋酸,殘留物用氯仿提取。氯仿溶液通過硅藻土床過濾。過濾物用飽和碳酸氫鈉液和鹽水連續(xù)洗滌并蒸發(fā)至干。殘留物用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)作洗脫劑層析(二氧化硅)純化得到標題化合物,收率為54%;mp=267-268℃;IR(Nujol)1621,1513,1282;1H NMRδ4.04(3H,s),4.06(3H,s),4.10(3H,s),4.13(3H,s),7.22(1H,s),7.55(1H,s),7.74(1H,s),7.89(1H,d,J=8.8),8.05(1H,s),8.18(1H,d,J=8.8),9.82(1H,s);13C NMRδ56.4,56.6,102.0,102.3,108.5,109.9,118.3,118.4,120.7,120.8,125.7,127.5,130.7,141.5,145.9,150.0,150.1,150.9,151.4;C21H19NO4的HRMS計算值349.1314;實測值349.1321。
如下制備中間體化合物17。a.2-溴-6,7-二甲氧基-1-萘醛(10)將二甲基甲酰胺(3.0g,41mmol)于0℃滴加到三溴化磷(3.3mL,35mmol)的無水氯仿(50mL)溶液中。該混合物于0℃攪拌1小時得到淺黃色懸浮液。將化合物8(2.0g,9.7mmol)的氯仿溶液加到所述黃色懸浮液中,該混合物加熱回流1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并滴加飽和含水碳酸氫鈉液直到無泡騰產(chǎn)生。生成的混合物用二氯甲烷提取,干燥(NaSO4),蒸發(fā)得到相應(yīng)的為黃色固體的2-溴-3,4-二氫-1-萘醛衍生物。每種2-溴-3,4-二氫-1-萘醛衍生物在硅膠上用己烷∶乙酸乙酯的3∶1混合物作為洗脫劑層析得到2-溴-3,4-二氫-1-萘醛,收率為87%。使2-溴-3,4-二氫-1-萘醛(2.4g,8.1mmol)和DDQ(2.2g,97mmol)在甲苯(50mL)中回流15小時。冷卻至室溫后,該混合物通過硅藻土床過濾,蒸發(fā)濾液至干。所得殘留物在75g硅膠上用己烷乙酸乙酯的3∶1混合物作為洗脫劑層析得到2-溴-1-萘醛,收率為95%;1H NMRδ4.00(3H,s),4.05(3H,s),7.07(1H,s),7.54(1H,d,J=8.5),7.79(1H,d,J=8.5),8.71(1H,s)、10.74(1H,s);13C NMRδ56.3,56.6,104.2,107.0,126.5,128.8,129.4,129.8,129.9,134.3,150.4,153.1,195.9;C13H11O3Br的HRMS分析計算值293.9891;實測值293.9896。b.2-溴-6,7-二甲氧基萘醛-1-乙縮醛(napthaldehyde-1-ethylacetal)(12)將化合物10(540mg,1.95mmol),乙二醇(0.7mL)和對甲苯磺酸(10mg)溶解于30mL無水甲苯中。該反應(yīng)混合物在連接到Dean-Stark裝置的燒瓶中在氮氣下回流去除在縮醛形成期間產(chǎn)生的水。在反應(yīng)(15h)結(jié)束時,真空蒸發(fā)冷卻的反應(yīng)混合物中的溶劑,將獲得的殘留物溶解于50mL乙酸乙酯中。所述乙酸乙酯溶液用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌,干燥,去除溶劑得到粗制縮醛。用乙酸乙酯∶己烷的3∶17混合物在硅膠上層析得到純凈縮醛的透明粘性液體,收率為95%;IR(Nujol)1660,1635;1H NMRδ4.02(3H,s),4.06(3H,s),4.13-4.19(2H,m),4.38-4.48(2H,m),7.09(1H,s),7.54-7.68(2H,m),7.72(1H,s),7.78(1H,s);13C NMRδ56.2,56.6,65.7,102.8,104.6,106.5,122.9,128.4,129.1,130.5,131.2,131.3,148.0,148.5;C15H15O4Br的分析計算值C,53.11,H,4.48;實測值C,52.93,H,4.51。c.1-甲?;?6,7-二甲氧基萘-2-基硼酸(14)將縮醛12(1.4mmol)溶解于10mL無水四氫呋喃中。該溶液于-78℃在氮下攪拌。緩慢加入正丁基鋰(1.2mL,2.8mmol)的己烷溶液,于-78℃攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘。得到淺黃棕色溶液。于該黃色反應(yīng)混合物中加入硼酸三甲基酯(0.5mL,4.2mmol),生成的混合物在使其升至室溫前于-78℃攪拌1小時。將5%鹽酸溶液(20mL)加入反應(yīng)混合物中并在室溫下攪拌30分鐘。真空蒸發(fā)四氫呋喃,水相層用二氯甲烷提取?;旌系挠袡C層用鹽水洗滌一次,干燥,蒸發(fā)得到硼酸衍生物14,它用于以下步驟而不需要進一步純化。d.2-(3,4-二甲氧基-6-硝基苯基)-6,7-二甲氧基-1-萘醛(17)將化合物16(876mg,3.34mmol,在以下e部分中制備)和在20mL二甲氧基乙烷中的四(三苯膦)鈀(O)430mg放入一個三頸燒瓶中,生成的溶液于室溫在氮下攪拌30分鐘。溶液顏色從棕色變?yōu)辄S色。將化合物14(1.1mmol)在5mL二甲氧基乙烷中的溶液加到所述反應(yīng)混合物中,然后加入5mL 2M碳酸鈉溶液?;亓髟摲磻?yīng)混合物18小時。讓該反應(yīng)混合物回至室溫,將該反應(yīng)混合物通過硅藻土床過濾。蒸發(fā)濾液至干,所得殘留物用乙酸乙酯∶己烷的1∶9混合物在75g硅膠上進行柱層析。收集從所述柱洗脫的第四種化合物,將合并的餾分真空蒸發(fā)得到2-苯基-1-萘醛衍生物17,收率為22%(基于縮醛計);mp=228-230;IR (Nujol)1676,1513,1259。該化合物用于合成化合物4而不需要進一步鑒定。
如下制備在實施例1的d部分中使用的中間體化合物16。e.3,4-二甲氧基-6-硝基-溴苯(16)將3,4-二甲氧基溴苯(5g,23mmol)緩慢加入保持于10℃的35mL濃硝酸和105mL冰醋酸的攪拌溶液中。該反應(yīng)混合物于15℃攪拌1小時,然后用200mL冰水稀釋。生成的混合物用200mL乙醚提取,重復(fù)2次。干燥并真空蒸發(fā)合并的有機相。所述粗制品從乙醇中重結(jié)晶得到化合物16的淺黃色針狀晶體,收率為92%;mp=122-124℃;IR (Nujol) 1510,1312;1H NMRδ3.94(3H,s),3.97(3H,s),7.12(1H,s),7.57(1H,s);13C NMRδ56.9,57.2,108.0,109.5,117.0,148.7,153.3;C8H8NO4Br的分析計算值C,36.72,H,3.14,N,5.30;實測值C,36.70,H,3.13,N,5.29。實施例2.5-甲基-2,3,8,9-四甲氧基苯并[i]菲啶(5)用類似于實施例1中所述的方法,只是用化合物25替代其中所用的化合物17,以60%收率制得標題化合物;mp=255-257℃;IR(Nujol) 1620,1513,1209;1H NMRδ3.42(3H,s),4.08(6H,s),4.13(6H,s),7.33(1H,s),7.52(1H,s),7.82(1H,s),7.98(1H,d,J=8.8),8.32(1H,s),8.35(1H,d,J=8.8);13C NMRδ31.6,56.4,56.5,56.6,102.1,108.7,108.8,108.9,118.6,119.0,122.2,126.5,129.0,130.9,132.6,140.4,149.1,149.6,149.7,151.7,154.9;C22H21NO4的HRMS分析計算值363.1470;實測值363.1471。
如下制備中間體化合物25。a.1-乙?;?2-溴-6,7-二甲氧基萘(23)將在四氫呋喃(16.8mL,16.8mmol)中的1.4M甲基溴化鎂溶液于0℃在氮氣下加到在20mL無水四氫呋喃中的萘醛10溶液中。該反應(yīng)混合物于0℃攪拌1小時。通過滴加100mL水猝滅該反應(yīng)后,快速加入50mL的0.1N鹽酸。該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯提取,干燥,真空干燥溶劑得到油性殘留物。該油用氯仿研磨得到為白色針狀結(jié)晶固體的醇,收率為95%。將氯代鉻酸吡啶鎓(857mg,3.98mmol)懸浮于10mL無水二氯甲烷中。將醇(2.49mmol)加入該懸浮液中,生成的混合物于室溫在氮氣下攪拌6小時。將乙醚(100mL)加入到該反應(yīng)混合物中,所得懸浮液通過硅藻土床過濾。蒸發(fā)濾液至干,所得殘留物用乙酸乙酯∶己烷的1∶9混合物在75g硅膠上層析得到松軟淺白色針狀的1-乙酰基-2-溴萘衍生物23,收率為85%;mp=102-103℃;IR (Nijol)1693;1H NMRδ2.70(3H,s),3.95(3H,s),3.99(3H,s),6.84(1H,s),7.10(1H,s),7.43(1H,d,J=8.4),7.56(1H,d,J=8.4);13C NMRδ32.4,56.4,103.1,107.2,113.3,126.3,128.2,128.7,129.1,139.0,150.4,151.4,205.5;C14H13O3Br的HRMS分析計算值308.0048;實測值308.0059。b.1-乙?;?2-(3,4-二甲氧基-6-硝基苯基)-6,7-二甲氧基萘(25)將含化合物22(0.98mmol)、1-乙?;?2-溴萘23(0.89mmol)、(Ph3P)4Pd(106mg)和氰化銅(17mg)的混合物在20mL甲苯中回流20-24小時。冷卻至室溫后,將乙酸乙酯(20mL)加入到該反應(yīng)混合物中,將有機層傾入分液漏斗。將有機層用20mL蒸餾水洗滌。盡可能使所述兩相分開,棄含水層。使剩下的乳液通過硅藻土床過濾。有機層與過濾物分開并蒸發(fā)至干。所得殘留物用己烷∶乙酸乙酯的3∶2混合物在75g硅膠上層析得到1-乙?;?2-(3,4-二甲氧基-6-硝基苯基)萘衍生物25,收率為30%;mp=185-187℃;IR (Nujol)1689,1503,1260;1H NMRδ2.25(3H,s),3.90(3H,s),3.98(3H,s),4.02(3H,s),4.03(3H,s),6.76(1H,s),7.08(1H,d,J=8.4),7.12(1H,s),7.18(1H,s),7.70(1H,s),7.71(1H,d,J=8.4);13C NMRδ32.7,56.4,56.9,57.0,57.1,103.8,107.2,108.5,115.7,124.9,125.1,128.2,129.5,130.1,131.6,136.9,141.1,149.0,150.5,151.2,152.8,208.0;C21H19NO7-C2H3O的HRMS分析計算值368.1134;實測值368.1135。
如下制備在b部分中使用的中間體化合物22。c.3,4-二甲氧基-6-硝基苯基-三甲基錫烷(22)將六甲基二錫(2.0g,6.1mmol)、化合物16(1.56g,6.0mmol)和Pd(PPh3)4(163mg,0.14mmol)在甲苯中的混合物在氮下加熱回流10小時。冷卻后,劇烈攪拌下加入7 M KF水溶液(1mL)。該混合物通過硅藻土床過濾,過濾物蒸發(fā)至干。殘留物用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)作洗脫劑在75g硅膠上進行層析。合并相關(guān)的餾分,真空蒸發(fā)得到1.2g化合物22,收率為58%;mp=115℃;1H NMRδ0.32(9H,s),3.94(3H,s),3.99(3H,s),7.03(1H,s),7.88(1H,s);13C NMRδ-7.2,56.7,107.7,117.3,134.0,146.8,149.8,1 54.1;C11H17NO4Sn-CH3的HRMS分析計算值329.9937;實測值329.9939。實施例3.2,3-亞甲基二氧基-8,9-二甲氧基苯并[i]菲啶(6)用類似于實施例1中所述的方法,只是用化合物18替代其中所用的化合物17,以60%收率制得標題化合物;mp>250℃;IR (Nijol)1680;UV(CHCl3)285,360,380nm(logε=3.01,2.21,2.47);1H NMRδ4.10(3H,s),4.14(3H,s),6.15(2H,s),7.28(1H,s),7.68(1H,s),7.83(1H,s),7.97(1H,d,J=9.2),8.16(1H,s),8.28(1H,d,J=9.2),9.85(1H,s);13CNMRδ56.7,100.3,102.1,102.2,106.1,109.2,118.4,127.5,128.9,131.2,131.7,140.8,145.6,145.7,148.4,149.9,150.4,151.7,176.1;C20H15NO4的HRMS分析計算值333.1001;實測值333.0999。
如下制備中間體化合物18。a.乙基-3,4-(亞甲基二氧基)二氫肉桂酸酯(19)將三甲基甲硅烷基氯2.5mL(18.2mmol)加到1.5g(7.7mmol)3,4-(亞甲基二氧基)二氫肉桂酸在70mL無水乙醇中的溶液中,該混合物于室溫在氮氣下攪拌12小時。真空蒸發(fā)過量的乙醇,所得殘留物用乙酸乙酯∶己烷的1∶9混合物在100g硅膠上層析得到定量產(chǎn)率的作為無色液體的酯(19);1HNMRδ1.21(3H,t),260(2H,t),2.87(2H,t),4.08(2H,q,J=14.1,7.3),5.90(2H,s)、6.56-6.69(3H,m);13C NMRδ14.5,25.1,34.2,60.7,100.8,106.9,121.8,122.2,122.5,145.3,147.1,173.2;C12H14O4的HRMS分析計算值222.0892;實測值222.0895。b.3,4-(亞甲基二氧基)苯乙基甲基亞磺酰甲基酮(20)通過將6.0mL無水二甲基亞砜加入到600mg氫化鈉并于70-75℃在氮氣下加熱該混合物45分鐘制備二甲基亞砜陰離子。使該反應(yīng)混合物冷卻至室溫,然后轉(zhuǎn)移到保持于5-10℃的水浴中。在15分鐘內(nèi),將化合物19在6.0mL無水二甲基亞砜中的溶液滴加到前面產(chǎn)生的二甲基亞砜陰離子中。使該反應(yīng)混合物緩慢下降至室溫并攪拌2小時。將該反應(yīng)混合物倒入100mL冷水中,用1.2N鹽酸酸化至pH 3-4,用40mL氯仿提取5次。用100mL蒸餾水洗滌混合的有機層二次,在無水硫酸鈉上干燥,過濾,真空蒸發(fā)得到定量產(chǎn)率、低熔點、淺黃色固體的20。發(fā)現(xiàn)化合物20用硅膠進行柱層析是不穩(wěn)定的,然而,粗制化合物的1H NMR表明,它可用于合成21而不需要再純化;mp=60-62℃;1H NMRδ2.55(3H,s),2.75-2.82(4H,m),3.56-3.76(2H,q,J1=13.8,J2=34.3),5.82(2H,S),6.53-6.65(3H,m);3C NMRδ29.3,41.4,47.4,64.4,101.3,108.7,109.3,121.6,134.4,146.4,148.1,201.1。c.1,2,3,4-四氫-1-甲硫基-6,7-亞甲基二氧基-2(1H)-萘酮(21)將三氟乙酸(0.3mL,3.7mmol)溶解于25mL苯中,加入到裝有470mg(1.85mmol)化合物20的反應(yīng)瓶中。加熱回流反應(yīng)混合物1.5小時。冷卻至室溫后,將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗并用10mL飽和碳酸氫鈉洗滌兩次。苯層在無水硫酸鈉上干燥,過濾,真空蒸發(fā)得到紅色漿液,用乙酸乙酯和己烷的1∶9混合物在100g硅膠上層析得到21,收率為60%;mp=52℃;1H NMRδ2.05(3H,s),2.70-3.10(4H,m),4.02(1H,s),5.85(1H,s),6.65(1H,d,J=8.1),6.72(1H,d,J=8.1);13C NMRδ16.3,21.1,34.2,54.1,101.6,107.9,118.5,123.0,127.6,145.1,147.3,203.5;C12H12O3S的HRMS分析計算值236.0507;實測值236.0505。d.6,7-亞甲基二氧基-2-四氫萘酮(9)將21(669mg,2.83mmol)在10mL冰醋酸中的溶液置入氫化瓶中。向該混合物加入460mg 10% Pd-C,生成的混合物在40磅/平方英寸氫氣Parr裝置中振搖40小時。該反應(yīng)混合物通過硅藻土床過濾并用5mL冰醋酸洗滌3次。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)冰醋酸得到粗制四氫萘酮9。然后用亞硫酸氫鈉處理粗制四氫萘酮,將其轉(zhuǎn)化為更穩(wěn)定的亞硫酸加合物。用10%碳酸氫鈉液處理后用二氯甲烷按需要從其亞硫酸加合物中產(chǎn)生純凈四氫萘酮;mp=91-92℃(lit144=88-91℃);IR(Nujol)1727;1H NMRδ2.51(2H,t),2.97(2H,t),3.48(2H,s),5.92(2H,s),6.58(1H,s),6.69(1H,s);13C NMRδ21.5,37.7,45.1,101.4,107.5,118.5,121.0,127.8,144.2,146.4,211.5;C11H10O3的分析計算值C,69.46,H,5.30;實測值C,69.40,H,5.29。e.2-溴-6,7-亞甲基二氧基-1-萘醛(11) 用類似于實施例1的a部分中所述方法,只是用化合物9代替化合物8,以96%收率制得化合物11;mp=165-166℃;IR (Nujol)1680;1H NMRδ6.09(2H,s),7.05(1H,s),7.51(1H,d,J=8.7),7.63(1H,d,J=8.7),8.60(1H,s),10.68(1H,s);13C NMRδ102.1,102.3,104.6,127.4,129.5,129.6,130.1,131.1,134.6,148.6,151.7,195.5;C12H7O3Br的分析計算值C,51.60,H,2.51;實測值C,51.98,H,2.48。f.2-溴-6,7-亞甲基二氧基萘醛-1-乙縮醛(13)用類似于實施例1的b部分中所述方法,只是用化合物11代替其中使用的化合物10,以95%收率制得化合物13;IR(Nujol)1665,1617;1H NMRδ4.11-4.18(2H,m),4.36-4.43(2H,m),6.03(2H,s),6.56(1H,s),7.05(1H,s),7.41-7.48(2H,m),7.73(1H,s);13C NMRδ65.6,101.8,102.6,104.8,106.3,123.0,128.0,129.3,130.4,131.1,131.5,147.9,148.6;C14H11O4Br的分析計算值C,52.10,H,3.41;實測值C,52.52,H,3.48。g.1-甲?;?6,7-亞甲基二氧基萘-2-基硼酸(15)將乙縮醛13(1.4mmol)溶解于10mL無水四氫呋喃中。該溶液于-78℃在氮下攪拌。緩慢加入正丁基鋰(1.2mL,2.8mmol)的己烷溶液,該反應(yīng)混合物于-78℃攪拌30分鐘。獲得淺黃棕色溶液。向該黃色反應(yīng)混合物中加入硼酸三甲基酯(0.5mL,4.2mmol),生成的混合物在使其回到室溫前于-78℃攪拌1小時。將5%鹽酸溶液(20mL)加入反應(yīng)混合物中并于室溫攪拌30分鐘。真空蒸發(fā)四氫呋喃,水相層用二氯甲烷提取。用鹽水洗滌混合的有機層一次,干燥,蒸發(fā)得到硼酸衍生物15,它用于以下步驟而不需要進一步純化。h.2-(3,4-二甲氧基-6-硝基苯基)-6,7-亞甲基二氧基-1-萘醛(18)用類似于實施例1的d部分中所述方法,只是用化合物15代替其中使用的化合物14,以25%收率制得化合物18;mp=255℃;IR(Nujol)1670,1515,1309;1H NMRδ3.92(3H,s),4.04(3H,s),6.13(2H,s),6.74(1H,s),7.13(1H,d,J=8.3),7.18(1H,s),7.77(1H,s),7.87(1H,d,J=8.3),8.76(1H,s),10.14(1H,s);13C NMRδ57.0,57.1,102.1,103.1,104.7,108.2,114.9,125.7,127.9,128.8,129.5,131.5,133.6,141.2,144.1,148.6,149.2,151.6,152.9,193.6。實施例4.8,9-二甲氧基-5-甲基-2,3-亞甲基二氧基苯并[i]菲啶(7)用類似于實施例1中所述方法,只是用化合物26代替其中使用的化合物17,以63%收率制得標題化合物;mp>250℃;IR(Nujol)1685;UV(CHCl3)280,365,385mm(logε=2.79,1.90,2.03);1H NMRδ3.36(3H,s),4.08(3H,s),4.13(3H,s),6.15(2H,s),7.31(1H,s),7.51(1H,s),7.80(1H,s),7.93(1H,d,J=9.1),8.29-8.35(2H,m);13C NMRδ31.7,56.6,102.1,105.8,106.3,108.8,118.5,119.1,122.9,127.9,130.2,131.3,132.7,137.1,140.3,147.3,148.8,149.7,151.7,155.2;C21H17NO4的HRMS分析計算值347.1158;實側(cè)值347.1156。
如下制備中間體化合物26。a.1-乙酰基-2-溴-6,7-亞甲基二氧基萘(24)用類似于實施例3的a部分中所述的方法,只是用化合物11代替其中使用的化合物10,以90%收率制得化合物24;mp=138℃;IR(Nujol) 1695;1H NMRδ2.67(3H,s),6.06(2H,s),6.89(1H,s),7.09(1H,s),7.41(1H,d,J=8.8),7.56(1H,d,J=8.8);13C NMRδ32.4,101.0,102.1,104.9,113.6,127.6,128.4,129.6,130.1,139.8,148.6,149.7,205.2;C13H9O3Br的HRMS分析計算值291.9735;實測值291.9730。b.1-乙?;?2-(3,4-二甲氧基-6-硝基苯基)-6,7-亞甲基二氧基-萘(26)用類似于實施例3的b部分中所述的方法,只是用化合物24代替其中使用的化合物23,以20%收率制得化合物26;mp=190-192℃;IR(Nujol)1680,1523,1300;1H NMRδ2.23(3H,s),3.89,(3H,s),4.01(3H,s),6.07(2H,s),6.75(1H,s),7.06(1H,d,J=8.4),7.10(1H,s),7.16(1H,s),7.66(2H,m);13C NMRδ32.6,56.9,57.1,101.7,102,6,105.0,108.4,115.6,125.1,126.0,128.7,129.5,130.8,131.5,133.8,144.5,149.6,150.5,150.7,152.8,207.6。實施例5.2,3-二甲氧基-9-苯氧基苯并[i]菲啶(30)將2-(4-苯氧基-6-硝基苯基)-6,7-二甲氧基-1-萘醛(100mg,0.23mmol)溶解于冰醋酸(15mL)中并與鋅粉(163mg,2.5mmol)加熱回流3.5小時。真空蒸發(fā)乙酸,將殘留物溶解于氯仿中。溶液通過硅藻土床過濾,過濾物用飽和碳酸氫鈉液和鹽水連續(xù)洗滌。將有機層在無水硫酸鈉上干燥,過濾,真空蒸發(fā)。殘留物用己烷和乙酸乙酯的1∶2混合物在50g硅膠上層析得到為白色固體的標題化合物,收率為56%;1H NMR(CDCl3)δ4.08(3H,s),4.18(3H,s),5.29(2H,s),7.33(1H,s),7.42(5H,m),7.52(1H,d,J=8.9),7.72(1H,d,J=2.6),8.02(1H,d,J=8.9),8.17(1H,s),8.39(1H,d,J=8.9),8.52(1H,d,J=8.9),10.04(1H,s);13C NMR(CDCl3)δ56.5,56.6,70.8,102.3,108.6,110.9,112.8,118.4,119.6,120.7,124.2,125.8,127.7,128.2,128.6,129.2,131.4,131.7,137.1,146.8,148.6,150.1,151.2,159.5;C26H21NO3的HRMS分析計算值,395.1521,實測值395.1522。
如下制備中間體硝基醛。a.2-溴-3,4-二氫-6,7-二甲氧基-1-萘醛將二甲基甲酰胺(1.6mL,20mmol)于0℃滴加至三溴化磷(1.6mL,17mmol)在無水氯仿(25mL)中的溶液中。該混合物于0℃攪拌1小時得到淺黃色懸浮液。將6,7-二甲氧基-2-四氫萘酮(1.0g,4.9mmol)在無水氯仿(20mL)中的溶液加至所述懸浮液中,混合物加熱回流1小時。使該反應(yīng)混合物冷卻至0℃,滴加飽和碳酸氫鈉直到無泡騰產(chǎn)生。生成的混合物用二氯甲烷提取,在無水硫酸鈉中干燥,過濾,真空蒸發(fā)。殘留物用己烷和乙酸乙酯的3∶1混合物在100g上層析得到溴醛,收率為80%;1H NMR(CDCl3)δ2.83(2H,t,J=8.0),3.88(3H,s),3.89(3H,s),6.66(1H,s),7.71(1H,s),10.31(1H,s);13C NMR(CDCl3)δ28.9,38.5,56.4,56.5,110.0,111.1,123.0,128.0 132.7,144.2,147.7,149.1,193.6。b.2-溴-6,7-二甲氧基-1-萘醛 將2-溴-3,4-二氫-6,7-二甲氧基-1-萘醛(960mg,3.23mmol)和DDQ(880mg,3.88mmol)在甲苯(45mL)中回流12小時。冷卻至室溫后,使混合物通過硅藻土床過濾,過濾物蒸發(fā)至干。殘留物在100g硅膠上用己烷和乙酸乙酯的3∶1混合物層析得到芳香簇化合物,收率為95%;IR(KBr)1671;1H NMR(CDCl3)δ4.00(3H,s),4.05(3H,s),7.07(1H,s),7.54(1H,d,J=8.5),7.79(1H,d,J=8.5),8.71(1H,s),10.74(1H,s);13C NMR(CDCl3)δ56.3,56.6,104.2,107.0,126.5,128.8,129.4,129.8,129.9,134.3,150.4,153.1,195.9;C13H11O3Br的HRMS分析計算值293.9891;實測值293.9896。c.4-溴-3-硝基酚將4-溴-3-硝基茴香醚(2.32g,10mmol)溶解于25mL二氯甲烷中,于-78℃在氮下的丙酮-干冰浴中冷卻。滴加BBr(在二氯甲烷中的1.0M)(25mL,k25mmol)溶液。逐漸升高濕度至20℃,攪拌30小時。該混合物冷卻至0℃,滴加蒸餾水(30mL)。水層用乙酸乙酯(30mL×2)提取?;旌系挠袡C層用飽和碳酸氫鈉液(30mL×2)連續(xù)洗滌。有機層在無水硫酸鈉上干燥,過濾,真空蒸發(fā)。殘留物在100g硅膠上用己烷和乙酸乙酯的3∶1混合物層析得到酚,收率為70%;1H NMR(CDCl3)δ6.92(1H,dd,J1=2.9,J2=8.8),7.36(1H,d,J=2.9),7.56(1H,d,J=8.8);13C NMR(CDCl3)δ105.2,113.4,116.4,121.4,136.3,155.9;C6H4NO3Br的HRMS分析計算值216.9374,實測值216.9375。d.5-芐氧基-2-溴硝基苯4-溴-3-硝基酚(1.0g,4.6mmol)和芐基溴(0.82mL,7mmol)在乙腈(30mL)和丙酮(15mL)中的溶液用K2CO3(970mg,7mmol)處理。生成的混合物在氮下加熱回流17小時。反應(yīng)混合物真空蒸發(fā),將殘留物溶解于40mL乙酸乙酯中。溶液真空過濾,然后過濾物用蒸餾水(30mL)、1M HCl溶液(30mL×3)、鹽水(30mL)連續(xù)洗滌。有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥,過濾并真空蒸發(fā)。殘留物在100g硅膠上用己烷和乙酸乙酯的3∶1混合物層析得到芐基醇,收率為95%;1H NMR(CDCl3)δ5.11(2H,s),7.02(1H,dd,J1=2.9,J2=8.9),7.41(5H,m),7.46(1H,d,J=2.9),7.60(1H,d,J=8.9);13CNMR(CDCl3)δ71.4,105.4,112.4,121.1,128.1,128.9,129.1,129.3,129.5,135.8,136.0,138.2,158.7;C13H10NO3Br的HRMS分析計算值306.9844;實測值306.9846。e.4-芐氧基-2-硝基苯基-三甲基錫烷將六甲基二錫(1.0g,3mmol)、5-芐氧基-2-溴硝基苯(462mg,1.5mmol)和Pd(PPh3)4(70mg)在無水THF(25mL)中的混合物在氮下加熱回流18小時。冷卻至室溫后,蒸發(fā)THF,將二氯甲烷(30ml)加至殘留物中。劇烈攪拌下向該混合物中滴加氟化鉀溶液(7M,2mL)?;旌衔锿ㄟ^硅藻土床,過濾物用鹽水洗滌。二氯甲烷層在無水硫酸鈉上干燥,過濾并真空蒸發(fā)。殘留物在100g硅膠上用己烷和乙酸乙酯的6∶1混合物層析得到錫烷,收率為70%;1H NMR(CDCl3)δ0.32(9H,s),5.16(2H,s),7.24(1H,dd,J1=2.5,J2=8.1),7.42(5H,m),7.56(1H,d,J=8.1),7.95(1H,d,J=2.5);13C NMR(CDCl3)δ-7.3,70.9,110.4,121.8,128.0,128,8,129.2,130.7,136.4,138.2,154.6,160.3。f.2-(4-芐氧基-6-硝基苯基)-6,7-二甲氧基-1-萘醛將Pd(PPh3)4(60mg,0.07mmol)和CuBr(10mg,0.07mmol)加至化合物2-溴-6,7-二甲氧基-1-萘醛(204mg,0.69mmol)和4-芐氧基-2-硝基苯基-三甲基錫烷(320mg,0.82mmol)在THF(20mL)中的溶液中。生成的混合物在氮下回流6小時。冷卻至室溫后,蒸發(fā)THF,將乙酸乙酯(30ml)加至殘留物中。所得溶液用蒸餾水(20mL)洗滌。盡可能分開兩相,丟棄水層。殘留物通過硅藻土床。分離的有機層用鹽水洗滌。有機層在無水硫酸鈉上干燥,過濾并真空蒸發(fā)。殘留物在75g硅膠上用己烷和乙酸乙酯的3∶1混合物層析得到為淺黃色固體的硝基醛,收率為92%;1H NMR(CDCl3)δ4.05(3H,s),4.09(3H,s),5.21(2H,s),7.12(1H,d,J=8.3),7.18(1H,s),7.28(1H,d,J=2.3),7.30(1H,s),7.45(5H,m),7.72(1H,d,J=2.3),7.88(1H,d,J=8.3),8.86(1H,s),10.18(1H,s);13CNMR(CDCl3)δ56.3,56.6,71.4,105.2,107.1,110.9,114.1,120.0,123.9,125.8,126.4,127.1,127.4,128.1,129.0,129.4,130.3,133.2,134.7,135.9,150.3,150.9,168.8,193.9;C26H21NO6的HRMS分析計算值443.1369,實測值443.1370。實施例6.2,3-二甲氧基-9-氨基苯并[i]菲啶(31)將2-(4,6-二硝基苯基)-6,7-二甲氧基-1-萘醛(100mg,0.26mmol)溶解于冰醋酸中并與鋅粉(180mg,2.7mmol)加熱回流3小時。真空蒸發(fā)乙酸,將殘留物溶解于氯仿中。將該溶液通過硅藻土床,殘留物用飽和碳酸氫鈉液和鹽水連續(xù)洗滌。有機層在無水硫酸鈉中干燥,過濾并真空蒸發(fā)。殘留物在50g硅膠上用乙酸乙酯和甲醇的8∶1混合物層析得到為桔黃色固體的標題化合物,收率為30%;1H NMR(CD3OD)δ3.95(3H,s),4.04(3H,s),7.12(1H,dd,J1=8.8,J2=2.3),7.22(1H,d,J=2.3),7.26(1H,s),7.86(1H,d,J=9.0),7.98(1H,s),8.17(1H,d,J=9.0),8.29(1H,d,J=8.8),9.68(1H,s);13C NMR(CD3OD)δ59.3,59.5,105.0,112.4,112.9,120.9,121.4,122.6,123.2,127.7,129.7,131.2,135.7,136.2,149.5,151.3,153.5,153.7,155.1;C19H16N2O2的HRMS分析計算值304.1212,實測值304.1212。
如下制備中間體硝基醛。a.2,4-二硝基-三甲基錫烷將六甲基二錫(1.0g,3.0mmol)和2,4-二硝基碘代苯(588mg,2.0mmol)和Pd(PPh3)4(95mg)在無水THF(25mL)中的混合物在氮下加熱回流18小時。冷卻至室溫后,蒸發(fā)THF,向殘留物中加入二氯甲烷(30mL)。劇烈攪拌下向該混合物滴加氟化鉀溶液(7M,2mL)?;旌衔锿ㄟ^硅藻土床,過濾物用鹽水洗滌。二氯甲烷層在無水硫酸鈉上干燥,過濾并真空蒸發(fā)。殘留物在100g硅膠上用己烷和乙酸乙酯的6∶1混合物層析得到為光亮黃色晶體的錫烷,收率為53%;1H NMR(CDCl3)δ0.43(9H,s),7.93(1H,d,J=8.0),8.42(1H,dd,J1=8.0,J2=2.1),9.11(1H,d,J=2.1);13C NMR(CDCl3)δ-6.9,119.2,127.2,139.0,149.4,150.0,154.1;C9H12N2O4Sn-CH3的HRMS分析計算值316.9584;實測值316.9584。b.2-(4,6-二硝基苯基)-6,7-二甲氧烷-1-萘醛將Pd(PPh3)4(60mg,0.07mmol)和CuBr(10mg,0.07mmol)加至化合物2-溴-6,7-二甲氧基-1-萘醛(186mg,0.63mmol)和化合物2,4-二硝基三甲基錫烷(250mg,0.76mmol)在THF(20mL)中的溶液中。生成的混合物在氮下回流6小時。冷卻至室溫后,蒸發(fā)THF,將乙酸乙酯(30ml)加至殘留物中。所得溶液用蒸餾水(20mL)洗滌。盡可能分開兩相,丟棄水層。殘留物通過硅藻土床。分離的有機層用鹽水洗滌。有機層在無水硫酸鈉上干燥,過濾并真空蒸發(fā)。殘留物在75g硅膠上用己烷和乙酸乙酯的3∶1混合物層析得到為黃色固體的硝基醛,收率為95%;1H NMR(CDCl3)δ4.06(3H,s),4.10(3H,s),7.10(1H,d,J=8.3),7.22(1H,s),7.64(1H,d,J=8.3),7.95(1H,d,J=8.3),8.50(1H,d,J1=8.3,J2=2.3),8.63(1H,s),8.96(1H,d,J=2.3),10.30(1H,s);13C NMR(CDCl3)δ56.4,56.7,104.3,107.1,120.5,124.5,126.9,128.0,131.0,133.4,134.7,139.3,142.2,148.0,149.3,151.0,153.4,191.9;C19H14N2O7的HRMS分析計算值382.0801,實測值382.0801。實施例7.2,3,8,9-二亞甲基二氧基苯并[i]菲啶(29)將化合物2-(3,4-亞甲基二氧基-6-硝基苯基)-6,7-亞甲基二氧基-1-萘醛(100mg,0.30mmol)溶解于冰醋酸(20mL)中并與鋅粉(200mg,3.2mmol)加熱回流3小時。真空蒸發(fā)乙酸,將殘留物溶解于氯仿中。溶液通過硅藻土床過濾,過濾物用飽和碳酸氫鈉和鹽水連續(xù)洗滌。有機層在無水硫酸鈉上干燥,過濾,真空蒸發(fā)。殘留物用己烷和乙酸乙酯的1∶1混合物在75g硅膠上層析得到標題化合物,收率為40%;1H NMR(CDCl3)δ6.17(2H,s),6.18(2H,s),7.31(1H,s),7.58(1H,s),7.92(1H,s),7.96(1H,d,J=9.2),8.20(1H,s),8.25(1H,d,J=9.2),9.88(1H,s);13C NMR(CDCl3)δ99.8,100.4,102.1,102.3,106.2,107.7,118.8,123.9,127.0,127.9,130.9,131.3,146.2,148.3,149.7,151.3,152.0,152.9,154.4;C19H11NO4的HRMS分析計算值317.0688,實測值317.0688。
如下制備中間體硝基醛。a.3-(3,4-亞甲基二氧基苯基)丙酰氯將3-(3,4-亞甲基二氧基苯基)丙酸(600mg,3.0mmol)懸浮于二氯甲烷(10mL),加入催化量的吡啶(1滴)。然后滴加亞硫酰氯(0.27mL,3.6mmol),該混合物于室溫在氮下充分攪拌20小時。反應(yīng)完成后(用TLC監(jiān)測),真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物得到定量得率的為黃色油的酰氯,它可應(yīng)用而不需要進一步純化。1H NMR(CDCl3)δ2.93(2H,t,J=7.3),3.16(2H,t,J=7.3),5.94(2H,s),6.63(1H,d,J=7.7),6.68(1H,s),6.73(1H,d,J=7.7);13C NMR(CDCl3)δ31.3,40.3,101.5,108.9,109.2,121.8,132.8,146.9,148.3,173.5。b.1-[2-(重氮甲基羰基)乙基]-3,4-亞甲基二氧基苯于0℃向TMSCHN2(3mL,6mmol,在己烷中2M)在5mL THF-乙腈(1∶1)中的溶液中滴加化合物3-(3,4-亞甲基二氧基苯基)-丙酰氯(600mg,3mmol)的5mL THF-乙腈(1∶1)中的溶液。生成的混合物于0℃攪拌4小時。在反應(yīng)完成后,反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)得到為紅色粘性油的重氮化合物,收率為95%,可以直接使用而不需要進一步純化。c.6,7-亞甲基二氧基-2-四氫萘酮 向乙酸銠(Ⅱ)在二氯甲烷(15mL)中的溶液滴加化合物1-[2-(重氮甲基羰基)乙基]-3,4-亞甲基二氧基苯的二氯甲烷溶液。所生成的混合物在氮下回流1小時。然后真空蒸發(fā)該反應(yīng)混合物得到為深黃色晶體的四氫萘酮,可以直接使用而不需要進一步純化,收率為90%。mp=91-92℃IR(Nujol) 1727;1HNMR(CDCl3)δ2.52(2H,t,J=6.9),2.96(2H,t,J=6.9),3.48(2H,s),5.93(2H,s),6.60(1H,s),6.71(1H,s);13C NMR(CDCl3)δ28.7,38.7,45.4,101.4,108.7,108.9,121.7,126.6,130.3,147.0,210.9;C11H10O3的分析計算值C,69.46 H,5.30;實測值C,69.40,H,5.29。d.2-溴-3,4-二氫-6,7-亞甲基二氧基-1-萘醛將二甲基甲酰胺(0.8mL,10mmol)于0℃滴加到三溴化磷(0.8mL,8.5mmol)的無水氯仿溶液(20mL)中。該混合物于0℃攪拌1小時得到淺黃色懸浮液。將化合物6,7-亞甲基二氧基-2-四氫萘酮(500mg,2.6mmol)的無水氯仿(20mL)溶液加到所述黃色懸浮液中,加熱回流該混合物1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并滴加飽和碳酸氫鈉水溶液直到無泡騰產(chǎn)生。生成的混合物用二氯甲烷提取,在無水硫酸鈉中干燥,過濾并真空蒸發(fā)。殘留物在100g硅膠上用己烷∶乙酸乙酯的3∶1混合物層析得到醛,收率為60%;1H NMR(CDCl3)δ2.80(2H,t,J=7.8),2.98(2H,t,J=7.8),5.93(2H,s),6.64(1H,s),7.57(1H,s),10.28(1H,s);13C NMR(CDCl3)δ29.3,30.4,101.6,107.3,108.6,124.0,129.7,132.7,114.0,146.7,147.7,193.2。e.2-溴-6,7-亞甲基二氧基-1-萘醛2-溴-3,4-二氫-6,7亞甲基二氧基-1-萘醛(160mg,0.57mmol)和DDQ(154mg,0.68mmol)在甲苯(20mL)中回流12小時。冷卻至室溫后,該混合物通過硅藻土床過濾,蒸發(fā)過濾物至干。所得殘留物在75g硅膠上用己烷和乙酸乙酯的3∶1混合物層析得到芳香醛,收率為90%;1H NMR(CDCl3)δ6.11(2H,s),7.10(1H,s),7.53(1H,d,J=8.5),7.67(1H,d,J=8.5),8.65(1H,s),10.73(1H,s);13C NMR(CDCl3)δ102.1,102.3,104.7,127.4,129.5,129.7,130.2,131.2,134.7,148.6,151.7,195.6;C12H7O3Br的分析計算值C,51.60,H,2.51;實測值C,51.98,H,2.48。f.2-(3,4-亞甲基二氧基-6-硝基苯基)-6,7-亞甲基二氧基-1-萘醛將Pd(PPh3)4(60mg)和CuBr(10mg)加至化合物2-溴-6,7-亞甲基二氧基-1-萘醛(176mg,0.63mmol)和化合物3,4-亞甲基二氧基-6-硝基苯基-三甲基錫烷(251mg,0.76mmol)在THF(20mL)中的溶液中。生成的混合物在氮下回流12小時。冷卻至室溫后,蒸發(fā)THF,將乙酸乙酯(30mL)加至殘留物中。所得溶液用蒸餾水(20mL)洗滌。盡可能分開兩相,丟棄水層。殘留物通過硅藻土床。分離的有機層用鹽水洗滌。有機層在無水硫酸鈉上干燥,過濾并真空蒸發(fā)。殘留物在75g硅膠上用己烷和乙酸乙酯的3∶1混合物層析得到硝基醛,收率為70%;1H NMR(CDCl3)δ6.12(2H,s),6.21(2H,s),6.76(1H,s),7.09(1H,d,J=8.4),7.18(1H,s),7.66(1H,s),7.84(1H,d,J=8.4),8.74(1H,s),10.19(1H,s);13C NMR(CDCl3)δ102.2,103.0,113.8,104.7,105.9,112.2,124.4,125.5,127.7,128.8,131.4,131.6,133.7,143.6,148.6,151.7,156.3,163.5,193.3。
如下制備在f部分中使用的中間體錫烷。g.3,4-亞甲基二氧基-2-溴硝基苯將3,4-亞甲基二氧基-溴代苯(5g,23mmol)緩慢加入保持于10℃的35mL濃硝酸和105mL冰醋酸的攪拌溶液中。該反應(yīng)混合物于15℃攪拌1小時,然后用200mL冰水稀釋。生成的混合物用200mL乙醚提取2次。干燥并真空蒸發(fā)合并的有機相。粗制品從乙醇重結(jié)晶得到淺黃色針狀晶體的硝基化合物,收率為90%;mp=87-89℃;IR(KBr) 1528,1333;1H NMR(CDCl3)δ6.14(2H,s),7.12(1H,s),7.45(1H,s);13C NMR(CDCl3)δ104.0,107.0,109.0,114.3,146.2,148.0,152.1;C7H4BrNO4的HRMS分析計算值244.9323;實測值244.9324。h.3,4-亞甲基二氧基-6-硝基苯基-1-三甲基錫烷將六甲基二錫(3g,10mmol)、得自g部分的化合物(1.6g,6.9mmol)和Pd(PPh3)4(200mg)在無水THF(30mL)中的混合物在氮氣下加熱回流7小時。冷卻至室溫后,蒸發(fā)THF,將二氯甲烷(30ml)加至殘留物中。劇烈攪拌下向該混合物中滴加氟化鉀溶液(7M,2mL)。混合物通過硅藻土床,過濾物用鹽水洗滌。二氯甲烷層在無水硫酸鈉上干燥,過濾并真空蒸發(fā)。殘留物在100g硅膠上用己烷和乙酸乙酯的6∶1混合物層析得到錫烷,收率為60%;1H NMR(CDCl3)δ0.32(9H,s),6.12(2H,s),7.03(1H,s),7.80(1H,s);13C NMR(CDCl3)δ-6.9,103.3,105.9,114.7,137.2,147.9,149.4,153.4;C10H13NO4Sn-CH3的HRMS分析計算值315.9632,實測值315.9638。實施例8.2,8,9-三甲氧基苯并[i]菲啶。
將在冰醋酸(4mL)中的2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-1-萘醛(46mg,0.12mmol)和鋅粉(100mg,1.5mmol)的混合物加熱回流4小時。真空蒸發(fā)乙酸,將殘留物用氯仿提取。氯仿溶液通過硅藻土床過濾。過濾物用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水連續(xù)洗滌并蒸發(fā)至干。將所得殘留物用己烷和乙酸乙酯的1∶1混合物作洗脫劑在75g硅膠上層析得到標題化合物(27mg,68%);mp 207-209℃ IR(KBr)1620,1487,1215;1H NMR(CDCl3)δ4.00(3H,s),4.09(3H,s),4.14(3H,s),7.33(1H,d,J=2.6),7.40(1H,d,J=9.2,2.6),7.62(1H,s),7.85(1H,s),8.03(1 H,d,J=9.0),8.41(1H,d,J=9.0),8.77(1H,d,J=9.2),9.99(1H,s);13H NMR(CDCl3)·55.3,56.6,101.9,108.8,110.0,119.6,120.8,121.7,124.0,125.2,130.4,131.3,133.6,141.8,145.9,150.3,151.5,158.8;C20H17NO3+H的HRMS分析計算值320.1287;實測值320.1288。
如下制備中間體硝基醛。a.2-(3,4-二甲氧基-6-硝基苯基)-6-甲氧基-1-萘醛用類似于實施例7的f部分中所述的方法制備硝基醛,只是用必要的化合物代替其中使用的萘基溴和錫烷;mp 158-160℃;IR(KBr)1677,1518,1328;1H NMR(CDCl3)δ3.92(3H,s),3.97(3H,s),4.05(3H,s),6.74(1H,s),7.20(1H,d,J=2.7),7.25(1H,d,J=8.4),7.35(1H,dd,J=9.2,2.7),7.77(1H,s),7.94(1H,d,J=8.4),9.15(1H,d,J=9.2),10.20(1H,s);13C NMR(CDCl3)δ55.8,57.1,107.0,108.3,115.0,122.,126.4,127.7,127.9,128.7,129.4,133.5,135.5,141.2,143.0,149.3,153.0,158.7,193.6;C20H17NO6+H的HRMS分析計算值;368.1134;實測值367.1129。實施例9.2,3,8-三甲氧基苯并[i]菲啶。
將在冰醋酸(3mL)中的2-(4-甲氧基-6-硝基苯基)-6,7-二甲氧基-1-萘醛(30mg,0.81mmol)和鋅粉(100mg,1.5mmol)的混合物加熱回流3小時。真空蒸發(fā)乙酸,將殘留物用氯仿提取。氯仿溶液通過硅藻土床過濾,過濾物用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水連續(xù)洗滌并蒸發(fā)至干。將所得殘留物用己烷和乙酸乙酯的1∶1混合物作洗脫劑在75g硅膠上層析得到標題化合物(20mg,77%);IR(KBr) 1615,1518,1272;1HNMR(CDCl3)δ4.02(3H,s),4.08(3H,s),4.18(3H,s),7.33(1H,s),7.37(1H,dd,J=9.1,2.6Hz),7.54(1H,d,J=2.6),8.05(1H,d,J=8.7),8.42(1H,d,J=8.7),8.56(1H,d,J=9.1),10.05(1H,s);13C NMRδ56.1,56.5,56.6,102.2,108.6,109.5,119.0,119.2,119.3,120.6,124.1,125.8,127.6,131.4,131.7,146.7,148.4,150.1,151.1,160.3,;C20H17NO3的HRMS分析計算值319.1208;實測值319.1209。
如下制備中間體硝基醛。a.2-(4-甲氧基-6-硝基苯基)-6,7-二甲氧基-1-萘醛(23a)用類似于實施例7的f部分中所述的方法制備硝基醛,只是用必要的化合物代替其中使用的萘基溴和錫烷;mp 200-202℃;IR(KBr)1672,1523,1256;1H NMR(CDCl3)δ3.96(3H,s),4.04(3H,s),4.09(3H,s),7.14(1H,d,J=8.1),7.18(1H,s),7.20(1H,s),7.20(1H,dd,J=8.3,2.6),7.32(1H,d,J=8.3),7.83(1H,d,J=2.9),7.90(1H,d,J=8.1),8.87(1H,s),10.17(1H,s);13C NMR(CDCl3)δ56.3,56.6,106.2,107.0,109.8,119.4,1125.9,126.8,127.5,130.3,133.2,134.7,143.2,149.8,150.4,153.1,160.4,194.0;C20H17NO6的HRMS分析計算值367.1056;實測值367.1050。實施例10.2,3-二甲氧基-8,9-亞甲基二氧基苯并[i]菲啶。
將在冰醋酸(3mL)中的2-(3,4-亞甲基二氧基-6-硝基苯基)-6,7-二甲氧基-1-萘醛(46mg,0.12mmol)和鋅粉(100mg,1.5mmol)的混合物加熱回流3小時。真空蒸發(fā)乙酸,將殘留物用氯仿提取。氯仿溶液通過硅藻土床過濾。過濾物用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水連續(xù)洗滌并蒸發(fā)至干。將所得殘留物用己烷和乙酸乙酯的1∶1混合物作洗脫劑在75g硅膠上層析得到標題化合物(32mg,80%);mp 171-171℃ IR(KBr) 1610,1461,1277;1H NMR(CDCl3)δ4.06(3H,s),4.15(3H,s),6.15(2H,s),7.27(1H,s),7.54(1H,s),7,85(1H,s),7.94(1H,d,J=8.7),8.09(1H,s),8.15(1H,d,J=8.7),9.88(1H,s);13C NMR(CDCl3)δ56.4,56.6,99.7,102.3,102.4,107.7,108.5,118.5,21.0,121.2,125.6,127.7,130.8,131.2,142.8,145.9,148.8,149.7,150.1;C20H15NO4+H的HRMS分析計算值334,.1079。
如下制備中間體硝基醛。a.2-(3,4-亞甲基二氧基-6-硝基苯基)-6,7-二甲氧基-1-萘醛用類似于實施例7的f部分中所述的方法制備硝基醛,只是用必要的化合物代替其中使用的萘基溴和錫烷;mp 223-225℃;IR(KBr)1677,1502,1256;1H NMR(CDCl3)δ(3H,s),4.09(3H,s),6.21(2H,s),6.78(1H,s),7.13(1H,d,J=8.4),7.18(1H.S),7.66(1H,s),7.91(1H,d,J=8.4),8.84(1H,s),10.22(1H,s);13C NMR(CDCl3)δ56.3,56.6,103.9,105.2,107.1,112.3,125.4,127.0,127.5,130.4,131.6,133.3,143.8,148.5,150.1,151.7,153.1,193.6;C20H15NO7+H的HRMS分析計算值382.0927;實測值382.0927。
對于實施例8-10的a部分,可以用類似于實施例7的a-d部分中所述的順序步驟由市售原料制得必需的中間體萘基溴;而必需的中間體錫烷可以用類似于實施例7的g和h部分中所述的順序步驟由市售原料制得。實施例11.以下舉例說明用于人的治療或預(yù)防用途的含式Ⅰ的化合物(‘化合物X’)的典型藥物劑型。(ⅰ)片劑1 mg/片‘化合物X’ 100.0乳糖 77.5聚乙烯吡咯烷酮15.0Croscarmellose sodium 12.0微晶纖維素92.5硬脂酸鎂 3.0300.0(ⅱ)片劑2 mg/片‘化合物X’ 20.0微晶纖維素410.0淀粉 50.0淀粉羥基乙酸鈉15.0硬脂酸鎂 5.0500.0(ⅲ)膠囊劑mg/膠囊‘化合物X’ 10.0膠體二氧化硅 1.5乳糖 465.5預(yù)膠化的淀粉 120.0硬脂酸鎂 3.0600.0(ⅳ)注射劑1(1mg/mL) mg/mL‘化合物X’(游離酸形式) 1.0磷酸氫二鈉12.0磷酸氫一鈉0.7氯化鈉4.51.0N氫氧化鈉溶液(pH調(diào)節(jié)至7.0-7.5) 適量注射用水 加至1mL(ⅴ)注射劑2(10mg/mL) mg/mL‘化合物X’(游離酸形式) 10.0磷酸氫一鈉0.3磷酸氫二鈉1.1聚乙二醇400 200.00.1N氫氧化鈉溶液(pH調(diào)節(jié)至7.0-7.5) 適量注射用水 加至1mL(ⅵ)氣溶膠劑 mg/罐‘化合物X’ 20.0油酸 10.0三氯一氟甲烷 5,000.0二氯二氟甲烷 10,000.0二氯四氟乙烷 5,000.0上面的制劑可通過制藥領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法獲得。
所有出版物、專利和專利文獻通過引用結(jié)合到本文中,恰如各個單獨的文獻引用結(jié)合。已經(jīng)參照各個具體和優(yōu)選的實施方案以及技術(shù)描述了本發(fā)明。然而,應(yīng)該理解的是,可以進行許多仍在本發(fā)明精神和范疇內(nèi)的改變和改進。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1、R2和R3每一個單獨是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基、NRgRh、COORk、ORm或鹵代;或者R1和R2一起為亞甲基二氧基而R3是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基、NRgRh、COORk、ORm或鹵代;或者R2和R3一起為亞甲基二氧基而R1是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基、NRgRh、COORk、ORm或鹵代;R4是氧基、(C1-C6)烷基或不存在;R5是氫、羥基或(C1-C6)烷基;R6、R7和R8每一個單獨是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基、NRgRh、COORk、ORm或鹵代;或者R6和R7一起為亞甲基二氧基而R8是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基、NRgRh、COORk、ORm或鹵代;或者R7和R8一起為亞甲基二氧基而R6是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基、NRgRk、C(=O)Rk、COORk、ORm或鹵代;用……表示的每個鍵單獨存在或不存在;X是C(Ra)(Rb)和NRc;Y是C(Rd)(Re)和NRf;如果……表示的11位和12位之間的鍵不存在,假如存在Ra和Rb,則每一個單獨是氫或(C1-C6)烷基;或者如果……表示的11位和12位之間的鍵存在,則Ra是氫或(C1-C6)烷基而Rb不存在;如果……表示的11位和12位之間的鍵不存在,假如存在Rc和Rf,則每一個單獨是氫或(C1-C6)烷基;或者如果……表示的11位和12位之間的鍵存在,則Rc和Rf每一個單獨是(C1-C6)烷基或不存在;如果……表示的11位和12位之間的鍵不存在,假如存在Rd和Re,則每一個單獨是氫或(C1-C6)烷基;或者如果……表示的11位和12位之間的鍵存在,則Rd是氫和(C1-C6)烷基而Re不存在;每一個Rg和Rh獨立是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鏈烷酰基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、芳氧基或芳基(C1-C6)烷氧基;或者Rg和Rh與它們所連接的氮一起為吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代或硫代嗎啉代;每個Rk獨立為氫或(C1-C6)烷基;和每個Rm獨立為(C1-C6)鏈烷?;?、芳基、芳基(C1-C6)烷基;其中R1、R2、R3、R6、R7、R8或Rk的任何(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基或(C1-C6)烷氧基在碳上被1、2或3個獨立選自羥基、鹵代、NRnRp、(C3-C6)環(huán)烷基或(C1-C6)烷氧基的取代基任選取代;其中每個Rn和Rp獨立為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)鏈烷?;换蛘逺n和Rp與它們所連接的氮一起為吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代或硫代嗎啉代;其中任一芳基可以被1、2或3個獨立選自羥基、鹵代、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基或(C1-C6)烷氧基的取代基任選取代;條件是R2和R8中至少一個是氫、甲基、硝基、羥基、氨基、氟代或氯代;或者R2和R8中至少一個構(gòu)成亞甲基二氧基的部分;和條件是R1-R3和R6-R8不全是氫。
2.權(quán)利要求Ⅰ要求保護的式(Ⅰ)的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R1、R2和R3每一個單獨是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基NRgRh、COORk、ORm或鹵代;或者R1和R2一起為亞甲基二氧基而R3是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基、NRgRk、COORk、ORm或鹵代;或者R2和R3一起為亞甲基二氧基而R1是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基、NRgRh、COORk、ORm或鹵代;R4是氧基、(C1-C6)烷基或不存在;R5是氫、羥基或(C1-C6)烷基;R6、R7和R8每一個單獨是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基、NRgRh、COORk、ORm或鹵代;或者R6和R7一起為亞甲基二氧基而R8是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基、NRgRh、COORk、ORm或鹵代;或者R7和R8一起為亞甲基二氧基而R6是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基、NRgRh、COORk、ORm或鹵代;用……表示的每個鍵單獨存在或不存在;X是C(Ra)(Rb)或NRc;Y是C(Rd)(Re)或NRf;如果……表示的11位和12位之間的鍵不存在,假如存在Ra和Rb,則每一個單獨是氫或(C1-C6)烷基;或者如果……表示的11位和12位之間的鍵存在,則Ra是氫或(C1-C6)烷基而Rb不存在;如果……表示的11位和12位之間的鍵不存在,假如存在Rc和Rf,則每一個單獨是氫或(C1-C6)烷基;或者如果……表示的11位和12位之間的鍵存在,則Rc和Rf每一個單獨是(C1-C6)烷基或不存在;如果……表示的11位和12位之間的鍵不存在,假如存在Rd和Re,則每一個單獨是氫或(C1-C6)烷基;或者如果……表示的11位和12位之間的鍵存在,則Rd是氫或(C1-C6)烷基而Re不存在;每一個Rg和Rh獨立是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鏈烷?;?、芳基、芳基(C1-C6)烷基、芳氧基或芳基(C1-C6)烷氧基;或者Rg和Rh與它們所連接的氮一起為吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代或硫代嗎啉代;每個Rk獨立為氫或(C1-C6)烷基;和每個Rm獨立為(C1-C6)鏈烷?;?、芳基、芳基(C1-C6)烷基;其中任一芳基可以被1、2或3個獨立選自羥基、鹵代、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基或(C1-C6)烷氧基的取代基任選取代;條件是R2和R8中至少一個是氫、甲基、硝基、羥基、氨基、氟代或氯代;或者R2和R8中至少一個構(gòu)成亞甲基二氧基的部分;和條件是R1-R3和R6-R8不全是氫。
3.權(quán)利要求1的化合物,其中R3是氫。
4.權(quán)利要求1的化合物,其中R4不存在而用……表示的5位和6位之間的鍵存在。
5.權(quán)利要求1的化合物,其中R4是(C1-C6)烷基。
6.權(quán)利要求1的化合物,其中R5是甲基或氫。
7.權(quán)利要求1的化合物,其中R1、R2和R3每一個單獨為氫或(C1-C6)烷氧基;或者R1和R2一起為亞甲基二氧基而R3是氫或(C1-C6)烷氧基。
8.權(quán)利要求1的化合物,其中R7或R8是(C1-C6)烷氧基;或R7和R8一起為亞甲基二氧基。
9.權(quán)利要求1的化合物,其中R7和R8一起為亞甲基二氧基。
10.權(quán)利要求1的化合物,其中R2是氫、甲基、硝基、羥基、氨基、氟代或氯代。
11.權(quán)利要求1的化合物,其中R8是氫、甲基、硝基、羥基、氨基、氟代或氯代。
12.權(quán)利要求1的化合物,其中用……表示的兩個鍵均存在。
13.權(quán)利要求1要求保護的式(Ⅰ)的化合物,它是式Ⅲ的化合物 或其藥學上可接受的鹽。
14.權(quán)利要求1要求保護的式(Ⅰ)的化合物,它是式Ⅳ的化合物 或其藥學上可接受的鹽。
15.權(quán)利要求1要求保護的式(Ⅰ)的化合物,它是式(Ⅴ)的化合物 或其藥學上可接受的鹽。
16.權(quán)利要求1的化合物,其中R1是(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基或鹵代;或R1和R2一起為亞甲基二氧基。
17.權(quán)利要求1的化合物,其中R2是(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基或鹵代;或其藥學上可接受的鹽。
18.權(quán)利要求1的化合物,其中R3是(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基或鹵代;或R2和R3一起為亞甲基二氧基。
19.權(quán)利要求1的化合物,其中R8是(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基或鹵代;或R7和R8一起為亞甲基二氧基。
20.權(quán)利要求1的化合物,其中R7是(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基或鹵代。
21.權(quán)利要求1的化合物,其中R6是(C1-C6)烷氧基、硝基、羥基或鹵代;或R6和R7一起為亞甲基二氧基。
22.權(quán)利要求1的化合物,它是2,3-亞甲基二氧基-8,9-二甲氧基苯并[i]菲啶;或其藥學上可接受的鹽。
23.一種藥用組合物,它含有有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥學上可接受的稀釋劑或載體。
24.一種抑制癌細胞生長的方法,該方法包括給予患有癌癥的哺乳動物抑制所述癌細胞生長有效量的權(quán)利要求1的化合物。
25.一種抑制癌細胞生長的方法,該方法包括使所述癌細胞體外或體內(nèi)接觸抑制所述癌細胞生長有效量的權(quán)利要求1的化合物。
26.用于醫(yī)學治療的權(quán)利要求1的化合物。
27.權(quán)利要求23的化合物,其中所述治療是治療癌癥。
28.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽,其中R
文檔編號A61K31/4741GK1286685SQ98813518
公開日2001年3月7日 申請日期1998年12月11日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月12日
發(fā)明者E·J·拉沃伊, D·B·馬克赫伊, B·趙, L·F·劉 申請人:新澤西州州立大學(拉特格斯)