專利名稱：：微粒及其治療或診斷用途的制作方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明涉及微粒及其治療或診斷用途。更具體地說，本發(fā)明涉及通過吸入將活性藥物傳遞到肺部以及利用超聲進行診斷成像。Edwards等的注釋14指出用非汞孔度計或堆積密度測定確定密度。至少后一種測定不能給出真正的顆粒密度。參考文獻15(French等，J.AerosolSci.27769(1996))清楚地說明了堆積密度。注釋14參考采用“有效密度”的Vidgren等，Int.J.Pharm.35139(1987)。因此，關(guān)于“顆粒堆積密度”的意義幾乎不能作出結(jié)論。WO98/31346明顯涉及與Edwards等公開的制品相似的制品。所述顆?？諝鈩恿W輕，并且一般是有孔的。許多緩釋吸入治療的困難是固體(或更高密度)顆粒易遭受清除機制，因此不能起貯庫的作用。著附于(landing)氣管或支氣管的任何該類顆粒將迅速被粘液纖毛清除機制清除。同樣到達肺部深處非纖毛區(qū)的顆?？杀痪奘杉毎钚钥焖偾宄?。Edwards等報道的物質(zhì)通過提供避免巨噬細胞的吞噬溶解的較大幾何直徑(＞5μm)、但是空氣動力學小(即相對于幾何直徑的低密度)并且可以到達肺部深處的非纖毛區(qū)的顆粒來避免這兩個問題。然后采用不溶性物質(zhì)基質(zhì)實現(xiàn)緩釋。用雙-和單-乳化溶劑蒸發(fā)技術(shù)制備Edwards等公開的顆粒。此外，指出通過噴霧干燥可以容易地形成包括治療藥物和藥用賦形劑的有孔顆粒，在這方面參考Sacchetti和VanOort述于“吸入氣溶膠”(1996年5月)AJHickey編輯，DekkerNY出版，第337-384頁的文章。關(guān)于如何通過噴霧干燥可以獲得低密度顆粒，未予具體說明。對于吸入治療，干粉必須以離散顆粒分散于空氣流中，以保證可控性重復給予標準劑量。為此，干粉通常通過混合加載于載體如乳糖上。本發(fā)明的目的是生產(chǎn)其中所述藥物粉末以離散顆粒均勻分布于所述載體的摻和物。如果這不能實現(xiàn)而且所述顆粒是附聚物，則空氣動力學大小明顯升高而給藥效率降低。盡管已知不需要載體可以給予化合物例如色甘酸鈉和特布他林，但是這些藥物通常非常安全或活性降低，因而低效率地給予大量物質(zhì)以實現(xiàn)治療作用。而且，使用載體可能引起另外的藥物制劑上的困難。例如，為此目的最常使用的物質(zhì)乳糖是一種還原糖，可能與某些藥物如蛋白和肽發(fā)生化學反應。對乳糖的機械操作如摻和和過篩也會在載體表面上引起“高能量斑點(highenergyspots)”。這使得吸入效率降低，因為需要另外的能量來分散藥物。在藥物加工中使用噴霧干燥并不是新的用途。然而，為了獲得具有良好流動特性的顆粒，常常用它來將顆粒粘合在一起。US-A-5202159公開了噴霧干燥雙氯酚酸鈉、賦形劑、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物和聚乙二醇的淤漿，并將所述產(chǎn)物配制成片劑。US-A-4971787公開了將含有糖的藥物噴霧干燥并將所述產(chǎn)物與特定的樹膠基質(zhì)一起配制從而得到咀嚼樹膠組合物。US-A-4180593公開了通過噴霧干燥食料和發(fā)泡劑、然后驟冷以便控制堆積密度從而生產(chǎn)自由流動的多孔珠食品。在唯一的實施例中報道的堆積密度為約0.1g.cm-3(61b/ft3)。本發(fā)明的微囊非常適用于吸入器制劑。如果它們包括治療藥物，它們可提供藥物快速釋放以及隨后在肺部吸收，并避免藥物包囊，明顯不同于任何緩釋制劑。而且，本發(fā)明產(chǎn)品不需要有效給予到肺部的載體。所以，包含本發(fā)明微囊的吸入器可以含有作為唯一的吸入制劑成分或主要吸入制劑成分的所述微囊。因此，本發(fā)明可以有控制地再現(xiàn)性給予小量有效和/或昂貴藥物而不需要載體物質(zhì)。可以避免與使用乳糖相關(guān)的問題。此外，如果所述微囊只含有壁形成物質(zhì)而本身不包括治療藥物，則它們特別適用于超聲成像。顯然，較薄的微囊壁提供改進的回聲性(echogenicity)。發(fā)明詳述通過噴霧干燥合適的壁形成物質(zhì)(如白蛋白)制備微粒的方法和通過例如加熱或化學性穩(wěn)定所述微粒的工藝詳細描述于文獻尤其是WO92/18164和WO96/15814(描述了目前優(yōu)選的工藝)中，其內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。按照本發(fā)明，通過將發(fā)泡劑包含于噴霧干燥的原料中而改進這些方法。發(fā)泡劑是一種在噴霧干燥工藝中釋放一種或多種氣體的揮發(fā)性物質(zhì)。發(fā)泡劑用于本發(fā)明以生產(chǎn)空心微囊。合適的發(fā)泡劑包括乙酸銨、氫氧化銨、碳酸銨、碳酸氫銨、乙酸、甲酸和鹽酸。使用這些發(fā)泡劑的pH可以不同；這意味著具有pH依賴性溶解性的化合物可以在加入合適的發(fā)泡劑下進行噴霧干燥。作為實例，用于生產(chǎn)白蛋白微囊的發(fā)泡劑是釋放銨、二氧化碳和水蒸氣的碳酸銨。在噴霧干燥期間，這三種氣體在霧化液滴中膨脹，使得所述液滴不斷增大，產(chǎn)生愈來愈大、壁愈來愈薄的微囊。本發(fā)明的產(chǎn)品根據(jù)其制備條件可以具有各種特性。例如，其平均大小為1-20μm，其壁厚度不大于500nm，例如10-250nm，更優(yōu)選100-150nm。其堆積密度可以為0.01-0.15g.cm-3、更優(yōu)選0.04-0.1g.cm-3。本發(fā)明微囊包括一種壁形成物質(zhì)，并且如果需要可包括一種治療藥物(它們可以相同)。假如壁形成物質(zhì)和治療藥物不同，可以通過共同噴霧干燥形成微囊。如上所述，微囊可以包括白蛋白并且優(yōu)選人血清白蛋白。白蛋白本身可以用作一種治療藥物，或與治療藥物一起作為一種壁形成物質(zhì)。用于本發(fā)明的其它活性藥物將根據(jù)所需要的效果進行選擇?？梢允褂玫幕钚运幬锏膶嵗ü舶D(zhuǎn)因子(cotranscytosisfactor)、血纖蛋白原、凝血酶、胰島素、生長激素、降鈣素、α-抗胰蛋白酶、FSH、α-干擾素、β-干擾素、肝素、第Ⅷ因子、第Ⅸ因子、白介素和凝血因子。其它可以使用的壁形成物質(zhì)描述于WO92/18164中。對于優(yōu)選的給藥途徑，可使用噴霧干燥獲得的可溶性微囊。如上所述，如果需要另一個給藥途徑和/或診斷目的，可以采用穩(wěn)定作用。技術(shù)人員可以容易地確定需要給予的微囊量。以下實例說明本發(fā)明。入口溫度-220℃霧化壓力-2.0barg進料速率-21.4g/min霧化類型-雙噴嘴液體內(nèi)插霧化件(liquidinsert)-0.5mm噴霧干燥獲得的可溶性、非定型微囊的性能像粉一樣，這證明了其液體流化特性。因此它們適用于吸入器。為了實驗目的，將4g噴霧干燥獲得的微囊于176℃在熱風爐中熱穩(wěn)定55分鐘。熱穩(wěn)定后，所述微囊仍然保持其流化特性。將50mg各等份的熱穩(wěn)定微囊分散于去離子水(在乙醇中的聲處理不是必需的)中。然后對所述懸浮液進行顯微鏡檢測并采用裝配有50μm口徑管的CoulterCouter測量大小。顯微鏡檢察表明存在2組明顯不同的微囊。第一種包括空心、約5μm大小的含氣微囊，第二種包括較大的、含有懸浮流體的吹出的微囊。兩組微囊均可以適用于按照本發(fā)明單獨的或聯(lián)合的用途。所述微囊的壁非常薄。它們自動流化，密度約0.07g.cm-3。所以，它們適用于試驗通過肺途徑傳遞的產(chǎn)品。CoulterCounter測試大小表明該類微囊體積分布的平均大小為10.7μm。采用多級液體碰撞取樣器(MLSI)和Dinkihaler確定微囊的空氣動力學直徑。分別用10mg微囊充滿三種明膠膠囊。MLSI的每階段用20ml純水充滿并將氣流設定為60L/分鐘。將單個明膠膠囊的兩端刺穿，并置于Dinkihaler中。接通氣流30秒后關(guān)閉。每次用20ml純水洗滌所述裝置和喉管。每一階段洗滌的純水總量為25ml，而濾器用10ml純水洗滌。然后用標準方法測定其蛋白。充分洗滌MLSI，如上所述進行第二次操作的制備。進行3次操作試驗。結(jié)果示于下表中。<tablesid="table1"num="001"><table>階段累積百分率第一次試驗第二次試驗第三次試驗裝置17.028.8514.72喉管22.6211.5718.081(＞13.4μm)4.782.665.312(13.4-6.8μm)14.5818.3012.993(6.8-3.1μm)25.9232.6323.564(3.1-1.7μm)7.9615.5911.09濾器(＜1.7μm)1.384.647.58總回收率(％)94.3094.2392.87</table></tables>1-3次的可呼吸部分(規(guī)定顆粒小于6.8μm)分別為33％、53％和42％。該結(jié)果也代表非穩(wěn)定微囊，并且提示該類型的微囊適用于肺部傳遞。用裝配有100μm銳孔管的CoulterCounter測量微囊大小，發(fā)現(xiàn)微囊體積平均直徑10.1μm?；芈曁匦悦枋鲇赪O96/15814的實施例5。發(fā)現(xiàn)已知微囊的回聲性約為26VDU’s；本實施例含有一種發(fā)泡劑的微囊的相應值為69VDU’s。權(quán)利要求1．用于治療或診斷用途、囊壁厚度不大于500nm和堆積密度不大于0.2g.cm-3的微囊。2．按照權(quán)利要求1的微囊，其平均大小為1-20μm。3．按照權(quán)利要求1或2的微囊，其囊壁厚度為10-250nm。4．按照權(quán)利要求3的微囊，其囊壁厚度為100-150nm。5．按照任一前述權(quán)利要求的微囊，其堆積密度為0.01-0.15g.cm-3。6．按照權(quán)利要求5的微囊，其堆積密度為0.04-0.1g.cm-3。7．按照任一前述權(quán)利要求的微囊，其囊壁至少主要由白蛋白組成。8．通過將一種壁形成物質(zhì)與一種發(fā)泡劑結(jié)合進行噴霧干燥可獲得的、按照任一前述權(quán)利要求的微囊。9．按照任一前述權(quán)利要求的微囊，它包括一種治療藥物。10．按照權(quán)利要求9的微囊，它包括一種共胞轉(zhuǎn)因子(cotranscytosisfactor)。11．按照權(quán)利要求9的微囊，它包括血纖蛋白原或凝血酶。12．按照權(quán)利要求9的微囊，它包括一種活性藥物，所述活性藥物選自胰島素、生長激素、降鈣素、α-抗胰蛋白酶、FSH、α-干擾素、β-干擾素、肝素、第Ⅷ因子、第Ⅸ因子、白介素和凝血因子。13．按照權(quán)利要求9-12中任一項的微囊，它們是可溶性的。14．包含按照權(quán)利要求13的微囊的可吸入制劑的吸入器。15．按照權(quán)利要求14的吸入器，其中所述制劑包括其作為唯一成分或主要成分的微囊。16．一種治療藥物在生產(chǎn)用于當將所述治療藥物給予到肺時仍然具有活性的病癥治療的藥劑中的用途，其中所述藥劑包括按照權(quán)利要求9-13所述治療藥物的微囊。17．按照權(quán)利要求1-8中任一項的微囊，它們是不能溶解的。18．按照權(quán)利要求17的微囊在生產(chǎn)用于超聲成像診斷的藥劑中的用途。全文摘要囊壁厚度不大于500nm和堆積密度不大于0.2g.cm文檔編號A61K38/27GK1284860SQ9881361公開日2001年2月21日申請日期1998年12月21日優(yōu)先權(quán)日1997年12月22日發(fā)明者C·V·羅格森,N·D·奧斯波尼申請人:廓德倫特健康護理(英國)有限公司