專利名稱：抗hiv感染癥劑及hiv感染癥的治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于對(duì)HIV感染癥的治療、預(yù)防有用的醫(yī)藥及HIV感染癥的治療或者預(yù)防方法。更詳細(xì)地說，本發(fā)明是關(guān)于含有以感光色素作為有效成分的抗HIV感染癥劑。另外本發(fā)明是關(guān)于包括投給感光色素的HIV感染癥的治療或者預(yù)防方法。
背景技術(shù)：
近年來，后天性免疫缺陷綜合癥(acquired immunodeficiencysyndrome，以下簡稱艾滋病)，在世界上正呈現(xiàn)爆發(fā)的流行。艾滋病是由人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，以下簡稱HIV)的感染引起的。因此，正確的不如稱為HIV感染癥。在感染HIV中，不發(fā)生艾滋病的無癥狀的期間有數(shù)月至數(shù)年。于是，無癥狀的期間一結(jié)束，就開始免疫系統(tǒng)被HIV急速破壞，出現(xiàn)淋巴結(jié)腫脹、食欲不振、腹瀉、體重減少、發(fā)燒、倦怠感等癥狀。這些稱為與艾滋病相關(guān)的綜合癥(AIDS-related complex，以下簡稱ARC)。進(jìn)而，如果免疫力下降，通常無害的微生物(細(xì)菌、病毒、真菌、原蟲等)開始對(duì)人體給予深刻的影響，會(huì)遭受機(jī)會(huì)傳染癥等。將出現(xiàn)這樣的免疫降低的感染癥稱為艾滋病。所謂艾滋病是叫做至發(fā)生后天性免疫缺陷綜合癥免疫降低的HIV感染癥的末期狀態(tài)。包括艾滋病，將感染了HIV的病態(tài)全體稱為HIV感染癥。
本來，人具有認(rèn)識(shí)病原體等異物而作為排除機(jī)構(gòu)的免疫系統(tǒng)。而且，作為操縱該免疫系統(tǒng)的細(xì)胞，CD4陽性淋巴細(xì)胞是眾所周知的。侵入體內(nèi)的HIV與CD4陽性淋巴細(xì)胞的CD4蛋白結(jié)合，而潛入細(xì)胞內(nèi)。該HIV具有逆轉(zhuǎn)錄酶，因而自身的RNA代替DNA，能夠重組細(xì)胞的核內(nèi)的DNA。因此，感染了HIV的CD4陽性淋巴細(xì)胞，一邊制造病毒，一邊慢慢地死亡。這樣一來，操縱免疫系統(tǒng)的細(xì)胞減少，發(fā)生免疫系統(tǒng)的破壞。而且，在HIV感染癥中，麻煩的是，活體越想要對(duì)應(yīng)保持對(duì)病毒免疫系統(tǒng)，在感染細(xì)胞內(nèi)，病毒的產(chǎn)生變得越旺盛，已成為叫做CD4陽性淋巴細(xì)胞的減少的反效果。
關(guān)于HIV感染癥，以臨床上有效的抗病毒劑或疫苗劑為目標(biāo)，現(xiàn)在許多精力正在進(jìn)行研究。而且，現(xiàn)在臨床上使用的藥或臨床試驗(yàn)中的藥有逆轉(zhuǎn)錄酶阻斷劑、吸附阻斷劑、脫殼阻斷劑、Tat阻斷劑、翻譯阻斷劑、蛋白酶阻斷劑(病毒粒子合成阻斷劑)、前病毒活化阻斷劑、HIV蛋白分解酶阻斷劑等。
這些之中，現(xiàn)在最多使用的藥之一有疊氮胸苷(以下簡稱AZT)。如果投給AZT，就顯著地降低死亡率，因而認(rèn)為可作為抗HIV劑。但是，AZT有嗜中性白血球減少、貧血、失眠、惡心、頭痛等副作用，并且僅是使艾滋病的發(fā)病暫時(shí)延遲。另外，也進(jìn)入其他的治療藥的嘗試，但現(xiàn)狀是還沒有成為根本的治療藥。
可是，在考慮免疫系統(tǒng)的情況下，巨噬細(xì)胞的活化是極重要的。例如，在細(xì)菌侵入時(shí)，巨噬細(xì)胞吞食細(xì)菌，一邊活化，一邊成為抗原呈遞細(xì)胞。抗原的情報(bào)從巨噬細(xì)胞經(jīng)過CD4陽性淋巴細(xì)胞傳遞至B淋巴細(xì)胞，B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體。另外，結(jié)合抗體的細(xì)菌即免疫復(fù)合體被巨噬細(xì)胞特異地快速吞食排除。此時(shí)活化巨噬細(xì)胞表示用于捕捉免疫復(fù)合體的Fc受體，或顯示吞食活性的顯著上升，或使用于分解取得的異物的活性氧的產(chǎn)生能上升，或增強(qiáng)抗原呈遞機(jī)能，分泌各種細(xì)胞因子。另外，最終活化巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞等一起破壞癌細(xì)胞或病毒感染細(xì)胞。像這樣，免疫力被活化巨噬細(xì)胞增強(qiáng)，是眾所周知的。
發(fā)明的公開如上所述，CD4陽性淋巴細(xì)胞調(diào)整人的免疫系統(tǒng)全體(與過敏性或細(xì)菌感染有關(guān)的體液性免疫、與癌或病毒疾病有關(guān)的細(xì)胞性免疫、進(jìn)而巨噬細(xì)胞的活化等)?？梢杂冒滩〉陌l(fā)病，降低該命令的CD4陽性淋巴細(xì)胞減少來說明。但是，真正的原因大概是，沒有發(fā)生巨噬細(xì)胞的活化，細(xì)胞性免疫不能工作?？墒?，不具有免疫系的低等動(dòng)物，不依靠像巨噬細(xì)胞那樣的吞食細(xì)胞進(jìn)行異物排除。因此認(rèn)為，即使CD4陽性淋巴細(xì)胞減少，如果能夠使巨噬細(xì)胞活化，也改善細(xì)胞性免疫機(jī)能，病毒的排除也成為可能。
該巨噬細(xì)胞的活化，眾所周知是由產(chǎn)生上述的CD4陽性淋巴細(xì)胞的活化因子(干擾素(γ)引起的。但是，由于CD4陽性淋巴細(xì)胞減少也引起的巨噬細(xì)胞活化因子的量減少，因此必須補(bǔ)充替代的活化因子。本發(fā)明從這樣的觀點(diǎn)，開展研究而完成的。
本發(fā)明的目的在于，提供HIV感染癥的治療、預(yù)防有用的新藥物。
本發(fā)明的另外目的在于，明確HIV感染癥的治療、預(yù)防有用的藥物的投給量。
本發(fā)明的再一個(gè)目的在于，提供HIV感染癥治療、或者預(yù)防方法。
本發(fā)明人為解決上述課題，進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在從作為感光色素的通式(I) (式中，R1、R2和R3可以相同，也可以不同，分別表示碳原子數(shù)1～4的烷基，X-是生理學(xué)上允許的一價(jià)陰離子，更好是鹵素陰離子，最好是碘陰離子。)表示的化合物和以通式(II) (式中，R4、R5和R6可以相同，也可以不同，分別表示碳原子數(shù)5～10的烷基，最好表示碳原子數(shù)7的直鏈狀烷基。X-是生理學(xué)上允許的一價(jià)陰離子，更好是鹵素陰離子，最好是碘陰離子。)表示的化合物構(gòu)組成中選擇的至少一種投給HIV感染者時(shí)，會(huì)發(fā)生ARC癥狀的改善或者治愈、CD4陽性淋巴細(xì)胞的增加，對(duì)HIV感染癥的治療是有效的。
即，本發(fā)明的是關(guān)于以下方面。(1)含有選自以通式(I) (式中，R1、R2和R3可以相同，也可以不同，分別表示碳原子數(shù)1～4的烷基，X-是生理學(xué)上能允許的一價(jià)陰離子，更好是鹵素陰離子，最好是碘陰離子。)表示的化合物(以下，也稱為化合物(I))和以通式(II) (式中，R4、R5和R6可以相同，也可以不同，分別表示碳原子數(shù)5～10的烷基，最好表示碳原子數(shù)7的直鏈狀烷基。X-是生理學(xué)上能允許的一價(jià)陰離子，更好是鹵素陰離子，最好是碘陰離子。)表示的化合物(以下，也稱為化合物(II))中的至少一種感光色素作為有效成分的抗HIV感染癥劑。(2)選自化合物(I)和化合物(II)組成的組的至少一種感光色素的每一天的投給量，每1kg體重是2μg～100μg的上述(1)的抗HIV感染癥劑。(3)選自化合物(I)和化合物(II)組成的組中的至少一種感光色素的每一天的投給量，每1kg體重是5μg～40μg的上述(1)的抗HIV感染癥劑。(4)是經(jīng)口用劑的上述(1)～(3)的任一項(xiàng)記載的抗HIV感染癥劑。(5)X-是鹵素陰離子的上述(1)的抗HIV感染癥劑。(6)X-是碘陰離子的上述(1)的抗HIV感染癥劑。(7)R1、R2和R3是乙基，R4、R5和R6是碳原子數(shù)7的直鏈狀烷基，X-是碘陰離子的上述(1)的抗HIV感染癥劑。(8)包括投給選自化合物(I)和化合物(II)組成的組中的至少一種感光色素的HIV感染癥的治療或者預(yù)防方法。(9)選自化合物(I)和化合物(II)組成的組中的至少一種感光色素的每一天的投給量，每1kg體重是2μg～100μg的上述(8)的方法。(10)選自化合物(I)和化合物(II)組成的組中的至少一種感光色素的每一天的投給量，每1kg體重是5μg～40μg的上述(8)的方法。(11)經(jīng)口投給該感光色素的上述(8)～(10)任一項(xiàng)記載的方法。(12)X-是鹵素陰離子的上述(8)的方法。(13)X-是碘陰離子的上述(8)的方法。(14)R1、R2和R3是乙基，R4、R5和R6是碳原子數(shù)7的直鏈狀烷基，X-是碘陰離子的上述(8)的方法。(15)選自化合物(I)和化合物(II)組成的組中的至少一種感光色素在制造抗HIV感染癥劑中的使用。(16)選自化合物(I)和化合物(II)組成的組中的至少一種感光色素的每一天的投給量，每1kg體重是2μg～100μg的上述(15)的使用。(17)選自化合物(I)和化合物(II)組成的組中的至少一種感光色素的每一天的投給量，每1kg體重是5μg～40μg的上述(15)的使用。(18)抗HIV感染癥劑是經(jīng)口用劑的上述(15)～(17)的任一項(xiàng)記載的使用。(19)X-是鹵素陰離子的上述(15)的使用。(20)X-是碘陰離子的上述(15)的使用。(21)R1、R2和R3是乙基，R4、R5和R6是碳原子數(shù)7的直鏈狀烷基，X-是碘陰離子的上述(15)的使用。(22)含有選自化合物(I)和化合物(II)組成的組中的至少一種感光色素、以及醫(yī)藥上允許的載體的抗HIV感染癥藥物組合物。(23)選自化合物(I)和化合物(II)組成的組中的至少一種感光色素的每一天的投給量，每1kg體重是2μg～100μg的上述(22)的藥物組合物。(24)選自化合物(I)和化合物(II)組成的組中的至少一種感光色素的每一天的投給量，每1kg體重是5μg～40μg的上述(22)的藥物組合物。(25)是經(jīng)口用劑的上述(22)～(24)的任一項(xiàng)記載的藥物組合物。(26)X-是鹵素陰離子的上述(22)的藥物組合物。(27)X-是碘陰離子的上述(22)的藥物組合物。(28)R1、R2和R3是乙基，R4、R5和R6是碳原子數(shù)7的直鏈狀烷基，X-是碘陰離子的上述(22)的醫(yī)藥組合物。(29)包含上述(22)的醫(yī)藥組合物及記載在HIV感染癥的治療用途中能夠使用該醫(yī)藥組合物，或者是必須使用該醫(yī)藥組合物的記載物的商業(yè)包裝物。
以下說明本發(fā)明的實(shí)施方式。
R1、R2和R3中的碳原子數(shù)是1～4的烷基可以是直鏈狀或者支鏈狀，例如可舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或者叔丁基。
R4、R5和R6中的碳原子數(shù)5～10的烷基可以是直鏈狀或者支鏈狀，例如可舉出戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、異己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，最好是碳原子數(shù)7的直鏈狀烷基。
作為X-中的生理學(xué)上能允許的一價(jià)陰離子，可舉出鹵素陰離子(例如碘陰離子、氯陰離子、溴陰離子、氟陰離子)，烷基硫酸離子(在此，烷基最好是碳原子數(shù)為1～4的烷基)、硝酸離子、高氯酸離子等無機(jī)陰離子，對(duì)甲苯磺酸離子、苯磺酸離子等有機(jī)磺酸陰離子，乙酸離子、丙酸離子、苯甲酸離子等有機(jī)羧酸陰離子，煙酸離子、乳清酸離子等其他有機(jī)酸陰離子，較好是鹵素離子，最好是碘陰離子。
作為在本發(fā)明的抗HIV感染癥劑中使用的有效成分的最佳例子，可舉出在通式(I)中，R1、R2和R3是乙基，X-是碘陰離子的化合物，在通式(II)中，R4、R5和R6是-(CH2)6CH3、X-是碘陰離子的化合物。
是本發(fā)明的有效成分的感光色素可以單獨(dú)使用，或者也可以組合2種以上使用。
在本發(fā)明中這樣的感光色素是已眾所周知的化合物，可以采用Kendall J.D.和Majer，J.R.，J.Chem.Soc.，690(1948)等中記載的方法或者類似與此的方法進(jìn)行制造。另外，陰離子也可以使用已知的陰離子交換法導(dǎo)入。在通式(I)中，R1、R2和R3是乙基，X-是碘陰離子的化合物(以下，稱為有效成分A)，在特開平3-90025號(hào)公報(bào)中已有記載，在通式(II)中，R4、R5和R6是-(CH2)6CH3、X-是碘陰離子的化合物(以下，稱為有效成分B)，在特開昭58-90510號(hào)公報(bào)中已有記載。在本發(fā)明中使用的通式(I)的化合物和通式(II)的化合物，如在這些公報(bào)中所記載，毒性是極低的，副作用也極小，安全性是良好的。例如，有效成分B的腹腔內(nèi)投給的LD50值是54mg/kg，經(jīng)口投給的LD50值是1.5g/kg。關(guān)于有效成分A，即使4g/kg的高濃度的經(jīng)口投給也沒有看到任何中毒癥狀等副作用。在經(jīng)口投給時(shí)，感光色素可以不一定進(jìn)行高度精制，對(duì)包括人的哺乳類經(jīng)口投給，如果是發(fā)揮所期望的抗HIV感染癥作用，就可以不管其制法、性狀、純度。
在本發(fā)明的抗HIV感染癥劑中使用的感光色素，例如像在①Cancer Immunology Immunotherapy，37，157-162(1993)和②J.Photochem.Photobiol.BBiol.，295-306(1992)中所示那樣具有巨噬細(xì)胞活化作用已經(jīng)清楚。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，含有選自以通式(I)表示的化合物和以通式(II)表示的化合物組成的組中的至少一種感光色素作為有效成分的抗HIV感染癥劑，對(duì)難以去除病毒的難癥的HIV感染癥，發(fā)揮優(yōu)良的臨床效果。
本發(fā)明人首先調(diào)查了有效成分A和有效成分B對(duì)HIV的抗病毒作用。其結(jié)果已經(jīng)清楚，在這些化合物中沒有抑制HIV的復(fù)制的抗病毒作用。但是令人驚奇的是，對(duì)于本發(fā)明中使用的感光色素來說，觀察到HIV感染癥患者的CD4陽性淋巴細(xì)胞的增加效果和HIV感染癥患者的ARC的改善患者治愈的臨床效果。對(duì)于本發(fā)明的抗HIV感染癥劑來說，能夠期待艾滋病發(fā)病的抑制或者艾滋病發(fā)病后的延長生命的效果。在投給本發(fā)明的抗HIV感染癥劑的同時(shí)，如果進(jìn)行輸血，就更增大治療效果。如Cancer Research，57，295-297(1997)中所示，認(rèn)為這與在巨噬細(xì)胞的活化中，血清中的GC-球蛋白是必要的有關(guān)。是本發(fā)明的抗HIV感染癥劑的特征的巨噬細(xì)胞的活化，是通過淋巴細(xì)胞(T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞)，以及GC-球蛋白的存在而表達(dá)的，本發(fā)明的抗HIV感染癥劑和為了通常的艾滋病的治療而進(jìn)行的輸血，是能夠期待相乘的效果的。
本發(fā)明的抗HIV感染癥劑可以投給包括人、猿猴、牛和貓的哺乳類。
本發(fā)明的抗HIV感染癥劑可以使用經(jīng)口投給或者注射投給、直腸內(nèi)投給、滴鼻投給、經(jīng)皮投給、經(jīng)粘膜投給、舌下投給等非經(jīng)口投給都可以使用。本發(fā)明的有效成分，可以與適合經(jīng)口投給、直腸內(nèi)投給、注射投給、滴鼻投給、經(jīng)皮投給、經(jīng)粘膜投給、舌下投給等投給方法的固體或者液體的醫(yī)藥上允許的無毒性的載體混合，以慣用的醫(yī)藥制劑的形態(tài)進(jìn)行投給。在經(jīng)口投給時(shí)，利用價(jià)值特別高，根據(jù)癥狀，可以1日1次～數(shù)次，投給適量(通常每1kg體重是2μg～12μg左右)的有效成分的片劑或者散劑等。有效成分的每1日的投給量(適合經(jīng)口投給時(shí)的每1日的投給量)通常每1kg體重是2μg～100μg，最好每1kg體重是5μg～40μg。在經(jīng)口投給時(shí)，在空腹時(shí)將本發(fā)明的抗HIV感染癥劑含在口內(nèi)，溶化而服用的形式為最好。對(duì)于該有效成分的投給量，因人而異，但本發(fā)明的抗HIV感染癥劑，毒性極低，副作用極小，安全性良好，因此以服用的患者的“活力感、食欲、睡眠、利尿、生物鐘、便秘的消除、其他表達(dá)的有用的自覺反應(yīng)”為標(biāo)準(zhǔn)，可以增減投給量。本發(fā)明的抗HIV感染癥劑具有調(diào)整生物鐘、“根據(jù)本人的自覺癥狀自己可以判斷合適的服用量”的優(yōu)點(diǎn)。
作為本發(fā)明的抗HIV感染癥劑的劑型，可舉出經(jīng)口用劑(例如，片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、錠劑、糖漿劑等)、注射劑、栓劑、滴鼻劑、經(jīng)皮投給用制劑(例如，軟膏劑、霜?jiǎng)?、貼劑等)、經(jīng)粘膜投給用制劑、舌下劑、噴霧劑、吸入劑等。
作為醫(yī)藥上允許的載體，可舉出乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、麥芽糖、海藻糖、結(jié)晶纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、碳酸氫鈉、糊精等賦形劑，甲基纖維素、阿拉伯膠、西黃蓍膠、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、茁酶多糖、蔗糖脂肪酸酯等結(jié)合劑，羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素等增稠劑，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、輕質(zhì)無水硅酸等潤滑劑，聚乙二醇、可可脂等栓劑基質(zhì)，蒸餾水、注射用蒸餾水、滅菌精制水、生理食鹽水、植物油(橄欖油、芝麻油、大豆油、玉米油、花生油)、甘油、乙醇、丙二醇等無機(jī)或者有機(jī)溶劑等。進(jìn)而在本發(fā)明的醫(yī)藥制劑中，還可以添加苯甲酸鈉、氯芐烷銨、氯芐甲乙氧銨、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、山梨酸、山梨酸鉀等防腐劑，單硬脂酸甘油酯等乳化劑，包含鹽酸、檸檬酸、乙酸、酒石酸、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉等緩沖劑的pH調(diào)節(jié)劑等添加劑。
另外，本發(fā)明的抗HIV感染癥劑也可以和其他的藥劑組合而使用。作為這樣的其他藥劑，可舉出抗病毒劑、抗生素、解熱鎮(zhèn)痛劑、粘膜保護(hù)劑、免疫增強(qiáng)劑、維生素劑、皮膚保護(hù)劑等。
能夠和本發(fā)明的抗HIV感染癥劑組合使用的抗病毒劑，如果是在HIV感染癥的治療中使用的抗HIV劑，就沒有特別的限制。作為合適的抗病毒劑的例子，可舉出AZT、雙去氧肌苷(ddI)、雙去氧胞嘧啶核苷(ddC)、拉米夫定(3TC)、スタブジン(d4T)等核苷衍生物，インジナビル(IDV)、サキナビル、リトナビル(RTV)、ネルフイスナビル等蛋白酶阻斷劑，干擾素α、干擾素β、干擾素γ等干擾素。這些抗病毒劑的1種或者2種以上可以和本發(fā)明的抗HIV感染癥劑組合使用。
作為能夠和本發(fā)明的抗HIV感染癥劑組合使用的抗生素，可舉出抗菌劑、抗真菌劑(包括對(duì)念珠菌病、卡氏肺炎等的抗真菌劑)等。
在本發(fā)明中，所謂“HIV感染癥”是指，包括艾滋病、病癥性或者無病癥性的HIV感染癥(包括ARC)的感染HIV的病態(tài)。
在本發(fā)明中，所謂“抗HIV感染癥劑”是指，HIV感染癥的預(yù)防和/或治療用的藥劑。所謂“治療”包括以癥狀的改善、緩和或者治愈為目的的處置。所謂“HIV感染癥的治療”包括以由HIV感染引起的癥狀的改善、緩和或者治愈、艾滋病發(fā)病的預(yù)防或者延遲為目的的處置。具體地說，包括以抑制CD4陽性淋巴細(xì)胞數(shù)的增加或者減少，抑制NK細(xì)胞活性的增加或者降低，ARC的預(yù)防、改善、緩和或者治愈，艾滋病發(fā)病的預(yù)防或者延遲，機(jī)會(huì)感染癥的預(yù)防、改善、緩和或者治愈，艾滋病的癥狀改善、緩和或者治愈為目的的處置。在ARC癥狀中，包括淋巴結(jié)腫脹、食欲不振、腹瀉、體重減少、發(fā)熱、倦怠感、發(fā)疹子、支氣管哮喘等。
由本發(fā)明的抗HIV感染癥劑產(chǎn)生的治療效果，可以通過HIV感染癥患者中的ARC癥狀的改善或者治愈，特別通過抑制體重的增加或者減少，或者抑制HIV感染癥患者的CD4陽性淋巴細(xì)胞數(shù)的增加或者減少，或者測(cè)定細(xì)胞性免疫活性(NK細(xì)胞活性、T/B比)的增減來確認(rèn)。
葡萄糖 49.8合計(jì) 50在上述方中，作為感光色素使用有效成分A或者有效成分B，按照常規(guī)方法調(diào)制成2種注射用粉末。配方4(錠劑)[成分] (mg/錠)有效成分A 0.1乳糖 79.9碳酸氫鈉 62.5蔗糖脂肪酸酯7.5合計(jì) 150按照常規(guī)方法調(diào)制成上述處方的錠劑。實(shí)驗(yàn)例1為了調(diào)查對(duì)HIV感染細(xì)胞的效果，按照Pauels等的方法(Pauels，R.等，J.Virol.Methods，16，171-185(1987))，在進(jìn)行了抗HIV測(cè)定的MT-4細(xì)胞(培養(yǎng)開始細(xì)胞數(shù)1×104/穴)中形成HIV，進(jìn)行HTLV-IIIB(200CCID50/穴)感染，在37℃培養(yǎng)4天，然后測(cè)定HIV復(fù)制的抑制效果。作為對(duì)照，使用蘇拉明。結(jié)果示于表1。
表1[化合物][濃度((M)] [HIV的復(fù)制抑制率(％)]有效成分B500 2100 120 2有效成分A500 1100 220 1蘇拉明 100 10020 1004100.8 2正如該結(jié)果所清楚地表明，有效成分A和有效成分B，在進(jìn)行試驗(yàn)的濃度中，沒有抑制HIV的復(fù)制。
接著，說明使用本發(fā)明的抗HIV感染癥劑的臨床試驗(yàn)例。以下所述的臨床試驗(yàn)，對(duì)患者沒有說明是有效成分的感光色素的化合物名、化學(xué)結(jié)構(gòu)等，是在泰國內(nèi)實(shí)施的。臨床試驗(yàn)例1對(duì)ARC的患者(男性，39歲)進(jìn)行本發(fā)明的抗HIV感染癥劑的投給。已查明該患者在5年前感染HIV，從1年2個(gè)月前，開始投給AZT/ddI/RTV。投給本發(fā)明的抗HIV感染癥劑前的CD4陽性淋巴細(xì)胞(以下簡稱CD4)數(shù)是121/mm3，體重是55.6kg。
對(duì)該患者，投給使用有效成分A的本發(fā)明處方1的抗HIV感染癥劑(有效成分A的投給量是1日500μg)，投給8周時(shí)，CD4數(shù)增加至181/mm3，體重增加至56.9kg。伴隨此，出現(xiàn)食欲增加，胸肌增加。
繼續(xù)對(duì)該患者投給使用有效成分A的本發(fā)明配方1的抗HIV感染癥劑(有效成分A的投給量是1日1000μg)16周。CD4數(shù)增加至192/mm3，體重增加至57.1kg。并且治愈作為ARC癥狀的支氣管哮喘。
臨床試驗(yàn)例2對(duì)7名ARC或者艾滋病發(fā)病患者，投給使用有效成分A的本發(fā)明處方1的抗HIV感染癥劑。各個(gè)患者的治療前的經(jīng)歷如下。
患者No.1(男性，35歲)，已查明在2年4個(gè)月前感染HIV，從7個(gè)月前開始投給AZT/3TC/IDV。在投給本發(fā)明的抗HIV感染癥劑前的CD4數(shù)是165/mm3，體重是76.3kg。
患者No.2(男性，42歲)，已查明在3年5個(gè)月前感染HIV，此后立即開始投給AZT/3TC/IDV。在投給本發(fā)明的抗HIV感染癥劑前的CD4數(shù)是92/mm3，體重是76.2kg。
患者No.3(男性，32歲)，已查明在1年9個(gè)月前感染HIV，艾滋病已發(fā)病。過去接受21周的AZT/3TC的投給，在投給本發(fā)明的抗HIV感染癥劑前的CD4數(shù)是180/mm3，體重是53.8kg。
患者No.4(男性，54歲)，已查明在7年2個(gè)月前感染HIV。從2年10個(gè)月前開始投給AZT/ddI，從1年11個(gè)月前追加RTV。在本發(fā)明的抗HIV劑投給開始前CD4緩慢增加后減少，在投給本發(fā)明的抗HIV感染癥劑前的CD4數(shù)是222/mm3，體重是76kg。
患者No.5(男性，32歲)，7年前感染HIV。在投給本發(fā)明的抗HIV感染癥劑前的CD4數(shù)為317/mm3。
患者No.6(女性，33歲)，4年2個(gè)月前感染HIV，1年8個(gè)月前開始投給ZAT/ddI。本發(fā)明的抗HIV感染癥劑投給前的CD4數(shù)是353/mm3，體重45.6kg。
患者No.7(男性，32歲)，3年4個(gè)月前感染HIV，開始投給AZT/ddI。9個(gè)月前變更為IDV/d4T/3TC。投給本發(fā)明抗HIV感染癥劑前的CD4數(shù)是254/mm3，體重58.2kg。
對(duì)患者分別投給使用有效成分A的本發(fā)明配方1的抗HIV感染癥劑(有效成分A的投給量是1日500μg)，在投給8周時(shí)，在大部分的患者中，CD4增加，體重也增加。伴隨此，出現(xiàn)食欲增加，是ARC的癥狀之一的發(fā)疹子減少，痔瘡治愈，失眠也得到改善。結(jié)果示于表2。
表2

#有效成分A投給第4周的體重正如該結(jié)果所清楚地表明，本發(fā)明的抗HIV感染癥劑的效果是顯著的。即使在配方2～4中，也看到同樣的效果。
產(chǎn)業(yè)上的應(yīng)用可能性HIV感染者，每年其中6％正成為艾滋病患者。艾滋病發(fā)病患者，細(xì)胞性免疫極度地降低，合并卡氏肺炎等機(jī)會(huì)感染癥、卡波濟(jì)氏肉瘤、腦障礙(癡呆狀態(tài))等，直至死亡。在這樣的艾滋病發(fā)病患者或發(fā)病前的HIV感染者患者的治療中，本發(fā)明的抗HIV感染癥劑能夠提供若干種效果。其中之一是增加CD4陽性淋巴細(xì)胞的效果。另外，是治愈與艾滋病相關(guān)的綜合癥(ARC)的效果。進(jìn)而，還可舉出食欲增加、體重增加的效果。通過這些效果，可預(yù)防或延遲艾滋病發(fā)病，延長HIV感染者的生命。當(dāng)然，HIV感染癥的治療是長期的，本發(fā)明的抗HIV感染癥劑毒性極低，副作用極小，安全性十分優(yōu)異，是治療HIV感染癥很有用的藥物。
本發(fā)明的抗HIV感染癥劑，考慮使巨噬細(xì)胞活化，其結(jié)果，提高生機(jī)的異物排除功能，增加CD4陽性淋巴球，治愈ARC。
權(quán)利要求
1.抗HIV感染癥劑，含有以通式(I)表示的化合物， 式中，R1、R2和R3可以相同，也可以不同，分別表示碳原子數(shù)1～4的烷基，X-是生理學(xué)上允許的一價(jià)陰離子；及以通式(II)表示的化合物組成的組中的至少一種感光色素作為有效成分， 式中，R4、R5和R6可以相同，也可以不同，分別表示碳原子數(shù)5～10的烷基，X-是生理學(xué)上允許的一價(jià)陰離子。
2.權(quán)利要求1記載的抗HIV感染癥劑，其中，選自以通式(I)表示的化合物和以通式(II)表示的化合物組成的組中的至少一種感光色素的每一天的投給量，每1kg體重是2μg～100μg。
3.權(quán)利要求1記載的抗HIV感染癥劑，其中，選自以通式(I)表示的化合物和以通式(II)表示的化合物組成的組中的至少一種感光色素，每一天的投給量，每1kg體重是5μg～40μg。
4.權(quán)利要求1～3中的任一項(xiàng)記載的抗HIV感染癥劑，其是經(jīng)口用劑。
5.權(quán)利要求1記載的抗HIV感染癥劑，其中，X-是鹵素陰離子。
6.權(quán)利要求1記載的抗HIV感染癥劑，其中，X-是碘陰離子。
7.權(quán)利要求1記載的抗HIV感染癥劑，其中，R1、R2和R3是乙基，R4、R5和R6是碳原子數(shù)7的直鏈狀烷基，X-是碘陰離子。
8.HIV感染癥的治療或者預(yù)防方法，其特征在于，包括投給選自以通式(I)表示的化合物， 式中，R1、R2和R3可以相同，也可以不同，分別表示碳原子數(shù)1～4的烷基，X-是生理學(xué)上能允許的一價(jià)陰離子；及以通式(II)表示的化合物組成的組中的至少一種感光色素； 式中，R4、R5和R6可以相同，也可以不同，分別表示碳原子數(shù)5～10的烷基，X-是生理學(xué)上允許的一價(jià)陰離子。
9.權(quán)利要求8記載的方法，其中，選自以通式(I)表示的化合物和以通式(II)表示的化合物組成的組中的至少一種感光色素的每一天的投給量，每1kg體重是2μg～100μg。
10.權(quán)利要求8記載的方法，其中，選自以通式(I)表示的化合物和以通式(II)表示的化合物組成的組中的至少一種感光色素的每一天的投給量，每1kg體重是5μg～40μg。
11.權(quán)利要求8～10中的任一項(xiàng)記載的方法，其中，該感光色素是經(jīng)口投給。
12.權(quán)利要求8記載的方法，其中，X-是鹵素陰離子。
13.權(quán)利要求8記載的方法，其中，X-是碘陰離子。
14.權(quán)利要求8記載的方法，其中，R1、R2和R3是乙基，R4、R5和R6是碳原子數(shù)7的直鏈狀烷基，X-是碘陰離子。
15.感光色素在制備抗HIV感染癥劑中的應(yīng)用，該感光色素是選自以通式(I)表示的化合物， 式中，R1、R2和R3可以相同，也可以不同，分別表示碳原子數(shù)1～4的烷基，X-是生理學(xué)上允許的一價(jià)陰離子；和以通式(II)表示的化合物組成的組中的至少一種感光色素， 式中，R4、R5和R6可以相同，也可以不同，分別表示碳原子數(shù)5～10的烷基，X-是生理學(xué)上允許的一價(jià)陰離子。
16.權(quán)利要求15記載的應(yīng)用，其中，選自以通式(I)表示的化合物和以通式(II)表示的化合物組成的組中的至少一種感光色素的每一天的投給量，每1kg體重是2μg～100μg。
17.權(quán)利要求15記載的應(yīng)用，其中，選自以通式(I)表示的化合物和以通式(II)表示的化合物組成的組中的至少一種感光色素的每一天的投給量，每1kg體重是5μg～40μg。
18.權(quán)利要求15～17中的任一項(xiàng)記載的應(yīng)用，其中，抗HIV感染癥劑是經(jīng)口用劑。
19.權(quán)利要求15記載的應(yīng)用，其中，X-是鹵素陰離子。
20.權(quán)利要求15記載的應(yīng)用，其中，X-是碘陰離子。
21.權(quán)利要求15記載的應(yīng)用，其中，R1、R2和R3是乙基，R4、R5和R6是碳原子數(shù)7的直鏈狀烷基，X-是碘陰離子。
22.抗HIV感染者藥物組合物，其特征在于，含有選自以通式(I)表示的化合物， 式中，R1、R2和R3可以相同，也可以不同，分別表示碳原子數(shù)1～4的烷基，X-是生理學(xué)上允許的一價(jià)陰離子；和以通式(II)表示的化合物組成的組中的至少一種感光色素以及醫(yī)藥上允許的載體， 式中，R4、R5和R6可以相同，也可以不同，分別表示碳原子數(shù)5～10的烷基，X-是生理學(xué)上允許的一價(jià)陰離子。
23.權(quán)利要求22記載的藥物組合物，其中，選自以通式(I)表示的化合物和以通式(II)表示的化合物組成的組中的至少一種感光色素的每一天的投給量，每1kg體重是2μg～100μg。
24.權(quán)利要求22記載的藥物組合物，其中，選自以通式(I)表示的化合物和以通式(II)表示的化合物組成的組中的至少一種感光色素的每一天的投給量，每1kg體重是5μg～40μg。
25.權(quán)利要求22～24中的任一項(xiàng)記載的藥物組合物是經(jīng)口用劑。
26.權(quán)利要求22記載的藥物組合物，其中，X-是鹵素陰離子。
27.權(quán)利要求22記載的藥物組合物，其中，X-是碘陰離子。
28.權(quán)利要求22記載的藥物組合物，其中，R1、R2和R3是乙基，R4、R5和R6是碳原子數(shù)7的直鏈狀烷基，X-是碘陰離子。
29.包含權(quán)利要求22記載的藥物組合物及記載有關(guān)在HIV感染癥的治療用途中能夠使用的，或者必須使用該醫(yī)藥組合物的商業(yè)包裝物。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于抗HIV感染癥劑,該抗HIV感染癥劑含有選自以通式(Ⅰ)表示的化合物和以通式(Ⅱ)表示的化合物(式中,R
文檔編號(hào)A61K31/427GK1327386SQ98814370
公開日2001年12月19日 申請(qǐng)日期1998年12月24日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月24日
發(fā)明者中川美典, 新山竹浩, 坪井諭志 申請(qǐng)人:株式會(huì)社林原生物化學(xué)研究所