專利名稱：用于愈合傷口的局部藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于愈合傷口的局部藥物組合物，特別是涉及促進灼傷或曬傷痊愈復原的局部藥物組合物。
皮膚與粘膜分布人類體表，作為人體與外在環(huán)境的屏障。然因此皮膚與粘膜，特別是皮膚，特別易受到環(huán)境中的機械性(如割傷)、物理性(如燙傷或凍傷)與化學性(如接觸化學藥劑)傷害。而以現(xiàn)今社會發(fā)展情形而論，即使一般民眾也經(jīng)?？赡茉獾捷p微創(chuàng)傷、灼(燙)傷或曬傷等皮膚傷害。
不論是輕微創(chuàng)傷、灼(燙)傷或曬傷，皮膚(或粘膜)受到傷害以后首先會引發(fā)發(fā)紅、腫脹、發(fā)熱及疼痛等程度不一的外部癥狀，稍后因處理不當亦可能引發(fā)感染，甚或波及全身。及至傷口復原階段，也可能因組織再生引發(fā)疤痕形成或毛細血管增生(化膿性肉芽腫)，此二者使新生皮膚色素沉積及表面角質(zhì)化或隆起，雖無后遺癥，但嚴重時會影響外觀。
用于人體愈合傷口的外用藥物在醫(yī)藥領(lǐng)域中已為人所熟知。通常使用的外用藥物包括殺菌劑，如聚烯吡酮碘及磺胺嘧啶銀(silversulfadiazine)等；抗生素，如新霉素；及含有皮質(zhì)類固醇激素(如可的松類)的藥劑。然而常規(guī)的殺菌劑多半具有強烈刺激性或毒性，且殺菌劑本身僅有殺死皮膚及粘膜傷口細菌的功效。施用抗生素則常因病原存在抗藥性而影響其殺菌功效，且外用抗生素(如新霉素)有時會引起接觸性皮膚炎。至于皮質(zhì)類固醇激素，固然為有效的外用抗炎藥，然其會使毛囊皮脂性疾病(如痤瘡)加重，而且長期或大量使用偶而會引發(fā)皮膚萎縮及色素消退等后遺癥，在兒童甚至可發(fā)生腦下垂體活動受到抑制的現(xiàn)象。
最重要的是，前述傳統(tǒng)用藥皆無阻止結(jié)痂或肉芽腫等不良副作用的功效。因此遭受皮膚創(chuàng)傷或灼傷的病患，即使在痊愈之后也會有皮膚粗糙或在皮膚上留有疤痕或凸起等情形，尤其當其發(fā)生在頭、臉及手等部位時，很容易因外觀改變而持續(xù)影響患者的生活。
有鑒于此，亟需一種用于愈合傷口的醫(yī)藥品，其不但可以促進作口愈合，且在愈合過程不會引起結(jié)痂或肉芽腫等不良結(jié)果，并使新生皮膚或粘膜保持適當?shù)娜彳浥c彈性。
本發(fā)明的目的在于提供一種用于愈合傷口的局部藥物組合物，該組合物不僅能減少對受傷皮膚或粘膜的刺激并促進傷口愈合，而在愈合過程不會引起結(jié)痂或肉芽腫等不良結(jié)果，并使新生皮膚或粘膜保持適當?shù)娜彳浥c彈性。進而，本發(fā)明的局部藥物組合物特別有利于治療因曬傷及灼傷所引起的皮膚或粘膜傷害。
本發(fā)明提供用于愈合傷口的局部藥物組合物，其包括(a)0.1至5重量％的龍腦，及(b)3至15重量％的堿式?jīng)]食子酸鉍(bismuth subgallate)，以及藥物學上可接受的賦形劑或載體。
本發(fā)明的前述及其他所涵蓋的目的、特征及優(yōu)點將于下列具體事實中說明。


圖1顯示兔子以手術(shù)方式灼傷后，相對于賦形劑(凡士林)對照組，使用本發(fā)明藥物組合物對于傷口復原的效果，-◇-(A)凡士林，-●-(O)未處理，-○-(F)本發(fā)明藥物組合物。
圖2顯示兔子以手術(shù)方式灼傷后，相對于單一有效成份(硼酸)對照組，使用本發(fā)明藥物組合物對于傷口復原的效果，-■-(B)硼酸，-●-(O)未處理，-○-(F)本發(fā)明藥物組合物。
圖3顯示兔子以手術(shù)方式灼傷后，相對于單一有效成份(對氨基苯磺酰胺)對照組，使用本發(fā)明藥物組合物對于傷口復原的效果，-◆-(C)對氨基苯磺酰胺，-●-(O)未處理，-○-(F)本發(fā)明藥物組合物。
圖4顯示兔子以手術(shù)方式灼傷后，相對于單一有效成份(磺胺嘧啶銀)對照組，使用本發(fā)明藥物組合物對于傷口復原的效果，-口-(D)磺胺嘧啶銀，-●-(O)未處理，-○-(F)本發(fā)明藥物組合物。
圖5顯示兔子以手術(shù)方式灼傷后，相對于單一有效成份(龍腦)對照組，使用本發(fā)明藥物組合物對于傷口復原的效果，-口-(E)龍腦，-●-(O)未處理，-○-(F)本發(fā)明藥物組合物。
圖6顯示兔子以手術(shù)方式灼傷后，相對于單一有效成份(堿式?jīng)]食子酸鉍)對照組，使用本發(fā)明藥物組合物對于傷口復原的效果，-*-(G)堿式?jīng)]食子酸鉍，-●-(O)未處理，-○-(F)本發(fā)明藥物組合物。
圖7顯示兔子以手術(shù)方式灼傷后使用不同方式處理所造成復原皮膚的外觀，傷口A以賦形劑(凡士林)處理，傷口C以對氨基苯磺酰胺處理，傷口D以磺胺嘧啶銀處理，傷口F以本發(fā)明藥物組合物處理。
本發(fā)明所揭示的是一種用于愈合傷口的局部藥物組合物，其包括(a)0.1至5重量％的龍腦，及(b)3至15重量％的堿式?jīng)]食子酸鉍，以及藥物學上可接受的賦形劑或載體。
龍腦(borneol)以其可由龍腦香樹(Dryobalanops aromatica)等植物提煉而得名，然目前已可人工合成，其分子式為C10H17OH。龍腦具有特殊氣味，可作為調(diào)味劑(例如US 4983394)，或在醫(yī)藥品中作為非活性添加劑(例如US 5164184、US 5190757及US 5593691等)，而由其衍生而得的酯已經(jīng)普遍用于制造香水。另外，US 4931475曾提出以龍腦為主成份的膽結(jié)石溶藥。
堿式?jīng)]食子酸鉍為沒食子酸、冰醋酸及硝酸鉍于水溶液中反應而得，分子式為C6H2(OH)3COOBi(OH)2。堿式?jīng)]食子酸鉍可作為口服止瀉劑治療急性或慢性下痢，因其可與腸道中由于異常發(fā)酵產(chǎn)生的大量硫化氫形成硫化鉍，減少氣體對大腸刺激所造成的腹瀉及疼痛。堿式?jīng)]食子酸鉍屬苯的衍生物，故亦有防腐作用。
本發(fā)明的藥物組合物可進一步包括常規(guī)的消毒劑，例如硼酸。通常在本發(fā)明的藥物組合物中，消毒劑的量為約0.5至約25重量％。
本發(fā)明的藥物組合物可進一步包括常規(guī)的抗菌劑，例如對氨基苯磺酰胺。通常在本發(fā)明的藥物組合物中，抗菌劑的量為約0.5至約25重量％。
在一具體實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物進一步同時包括硼酸及對氨基苯磺酰胺。
除了上述必要成份以外，在不損及本發(fā)明效果的情形下，本發(fā)明的局部藥物組合物中亦可包含其他已知可幫助傷口愈合的成份，如消炎劑、收斂劑、止痛劑、消腫劑、潤膚劑等。本發(fā)明局部藥物組合物與常規(guī)藥劑的聯(lián)用對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是顯而易見的。
本發(fā)明的局部藥物組合物可使用例行用于調(diào)制液態(tài)、膠狀、糊狀、膏狀、霜、粉末、乳液、噴霧劑及固態(tài)等劑型的賦形劑或載體。
本發(fā)明局部藥物組合物的應用并無特別限制，可以作為外用醫(yī)藥品或以其他方式應用。例如，本發(fā)明的局部藥物組合物可以添加在化妝品、防曬劑、洗劑中以便治療或調(diào)理因暴露于日光(紫外線)下所引起的皮膚曬傷。
本發(fā)明局部藥物組合物可以任何合適的常規(guī)方式調(diào)制而成，此類調(diào)制方法及步驟對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案將進一步示范說明于下列實施例中。
實施例以下實施例說明本發(fā)明的各層面的實施，唯非用以限制本發(fā)明范圍。實施例1本發(fā)明藥物組合物的調(diào)制將下列表1所列諸成份以常規(guī)方式混合而制成膏狀制劑。
表1

實施例2調(diào)制作為對照組的組合物將下列表2所列組合物分別以常規(guī)方式混合而制成膏狀制劑。
表2

實施例3動物實驗1、方法及步驟1.1、實驗動物取出生后三個月的雌性新西蘭大白兔(New Zealand，平均體重2.25公斤)10只置于通風良好的籠中，并飼以常規(guī)飲食，在室溫下維持12小時光/暗周期。
1.2、外科手術(shù)手術(shù)當天動物以氯胺酮(35毫克/公斤)及Citosol(50毫克/公斤)進行一般麻醉并隨后進行利多卡因浸潤。手術(shù)時在每只兔子背部兩側(cè)各將2個矩形區(qū)域(1.5cm×2cm)除毛，隨后以500℃的鉻鐵于兔子背部除毛區(qū)域接觸3秒鐘，造成燒燙傷口。
1.3、手術(shù)后處理將上述實施例1中本發(fā)明藥物組合物(處理方式代號編為F)、市售以磺胺嘧啶銀為主要成份的火傷治療軟膏(膚美凈軟膏(Flamazinecream)，Smith & Nephew，England，其處理方式代號編為D)及實施例2中所調(diào)制的五種組合物(處理方式代號編為A、B、C、E、G)，分別涂敷于兔子傷口上，每種組合物均隨機施用于10只兔子中5只的背部傷口之一，另留有5個傷口未予任何處理(處理方式代號編為O)。動物編號及其傷口處理方式的排列見下表3。在處理及未處理傷口上均覆以滅菌完全(以環(huán)氧乙烯氣體滅菌)的不沾粘紗布塊(YIYONGBUZHANSHABU，康好股份有限公司，臺灣)，傷口每天換藥，每個傷口所使用的組合物量約為2克。每隔2天描繪傷口形狀并計算其面積，觀察期間到手術(shù)后第20天為止。
表3

2、結(jié)果2.1、不同處理方式對傷口面積的影響表4顯示兔子傷口施用實施例1本發(fā)明藥物組合物(處理方式F)，實施例2中五種組合物(處理方式A、B、C、E及G)及市售火傷治療軟膏(處理方式D)、以及對傷口未加處理(處理方式O)諸方式對于傷口愈合的效果。該表中每組處理方式所得面積計算數(shù)值是取五個傷口的中間數(shù)，其以平方厘米表示。
表4

下列表5進一步顯示表4中傷口面積變化的百分比。
表5

由表4及表5可知，僅以賦形劑(凡士林，處理方式A)處理傷口雖然可以隔離傷口與外界環(huán)境，使傷口復原較未處理傷口為佳(傷口面積減少為63％)，但使用本發(fā)明藥物組合物處理的傷口于手術(shù)后第20天觀察已完全愈合，遠優(yōu)于使用凡士林處理傷口所得結(jié)果(圖1)。以同樣方式比較，使用以硼酸為單一活性成份的組合物處理傷口(處理方式B)，傷口面積在手術(shù)后第20天僅減少為50％(圖2)。使用以對氨基苯磺酰胺為單一活性成份的組合物處理傷口(處理方式C)，可以發(fā)現(xiàn)在手術(shù)后20天內(nèi)傷口愈合情況并不理想，傷口面積僅減少為70％(圖3)。使用市售火傷治療軟膏處理傷口(處理方式D)，雖然傷口面積在手術(shù)后第20天大幅減少為30％，但是仍未完全愈合；且使用本發(fā)明藥物組合物處理的傷口自手術(shù)后第8天開始就增加愈合速率，類似的情形在手術(shù)后第14天才能在處理方式D中觀察到(圖4)。使用以龍腦為單一活性成份的組合物處理傷口(處理方式E)，傷口愈合情況(圖5)與處理方式A及C相仿(傷口面積減少為67％)。使用以堿式?jīng)]食子酸鉍為單一活性成份的組合物處理傷口(處理方式G)，傷口愈合情況(圖6)與未加處理的傷口(處理方式O)情形類似。
2.2、傷口表面組織復原的觀察手術(shù)后4天內(nèi)，每組處理方式均有部分傷口面積增加。手術(shù)后第6天時各組傷口面積均漸縮小，且有部分灼傷結(jié)痂傷口有潰爛現(xiàn)象。手術(shù)后第8天時各組大部分的傷口面積縮小，且結(jié)痂傷口有部分開始脫落，但各傷口潰爛情形有增加趨勢。手術(shù)后第12天各組傷口面積又見縮小，且各組傷口結(jié)痂脫落的情形增加，結(jié)痂脫落后的傷口，大部分呈現(xiàn)潰爛現(xiàn)象，僅處理方式D及F的傷口為干燥現(xiàn)象，尤其處理方式F中傷口面積迅速縮小，且無潰爛現(xiàn)象。
手術(shù)后第18天時，處理方式F中有部分傷口已完全復原，呈現(xiàn)兔子原有的皮質(zhì)，其余各組傷口結(jié)痂大部分持續(xù)脫落，但大部分都有潰爛現(xiàn)象，傷口面積則持續(xù)縮小。
手術(shù)后第20天時，使用本發(fā)明藥物組合物(處理方式F)治療的傷口已全部復原，其他各組傷口面積持續(xù)縮小，結(jié)痂脫落傷口，部分仍有潰爛現(xiàn)象，僅處理方式D中的傷口較為干燥。如圖7為編號3的動物于手術(shù)后第20天所攝的照片，其中顯示傷口A(僅以賦形劑凡士林處理)已愈合但有明顯疤痕；傷口C(以對氨基苯磺酰胺處理)除了尚有結(jié)痂而未完全愈合外，已愈合皮膚部分粗糙而有突起；傷口D(以磺胺嘧啶處理)大部分亦處結(jié)痂狀態(tài)而未完全愈合；傷口F(以本發(fā)明藥物組合物處理)則不但完全愈合，且復原的皮膚均呈現(xiàn)兔子原有的皮質(zhì)，觸感柔細有彈性。
以處理方式D治療的傷口雖然部分于手術(shù)后第20天亦完全復原，然而就傷口復原的皮質(zhì)比較，處理方式D所造成復原皮膚的觸感較粗糙，且有因傷口緊繃所造成的細紋，而使用本發(fā)明藥物組合物(處理方式F)治療的傷口，在復原后的肌膚則舒緩有彈性，柔嫩而沒有緊繃的細紋。
在動物試驗中，處理方式F中傷口在復原過程中均未產(chǎn)生肉芽腫性反應，處理方式D中傷口則有輕微的肉芽反應(就部分已復原傷口而論)，其余各處理方式中因傷口在手術(shù)后第20天并未痊愈，故無法判知復原后的傷口是否會產(chǎn)生肉芽腫性反應。
以上提供的實施例僅是用于說明本發(fā)明內(nèi)容，而非用以限制本發(fā)明范圍?？闪私獾氖?，在不偏離本發(fā)明的教示下所進行的修飾與改變，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員均為明顯的，并且被預期在本申請之權(quán)利要求的范疇中。
權(quán)利要求
1.一種用于愈合傷口的局部藥物組合物，其包括(a)0.05至10重量％的龍腦；(b)1至30重量％的堿式?jīng)]食子酸鉍，以及藥物學上可接受的賦形劑或載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的局部藥物組合物，其中，所述龍腦的量為0.1至5重量％。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的局部藥物組合物，其中，所述龍腦的量為0.5至1重量％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的局部藥物組合物，其中，所述堿式?jīng)]食子酸鉍的量為3至15重量％。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的局部藥物組合物，其中，所述堿式?jīng)]食子酸鉍的量為4至8重量％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的局部藥物組合物，其進一步包括0.5至24重量％的藥物學上可接受的消毒劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的局部藥物組合物，其中，所述藥物學上可接受的消毒劑為硼酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的局部藥物組合物，其進一步包括0.5至24重量％的藥物學上可接受的殺菌劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的局部藥物組合物，其中，所述藥物學上可接受的殺菌劑為對氨基苯磺酰胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的局部藥物組合物，其進一步包括1至6重量％的對氨基苯磺酰胺及1至6重量％的硼酸。
全文摘要
本發(fā)明提供用于愈合傷口的局部藥物組合物,其包括有效量的(a)龍腦及(b)堿式?jīng)]食子酸鉍。本發(fā)明的局部藥物組合物不僅能減少對受傷皮膚或粘膜的刺激并促進傷口愈合,且在愈合過程不會引起結(jié)痂或肉芽腫等不良結(jié)果,由此使新生皮膚或粘膜保持適當?shù)娜彳浥c彈性。
文檔編號A61K31/555GK1249931SQ99100719
公開日2000年4月12日 申請日期1999年2月10日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月5日
發(fā)明者陳俊廷, 陳俊斌 申請人:友合生化科技股份有限公司