專利名稱：新的硝酮化合物,其制備方法以及含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的硝酮化合物、它們的制備方法以及含有它們的藥物組合物。
這些新的化合物是抗氧化劑，用于反應(yīng)性氧化物質(zhì)的捕集器，它們能夠在大腦區(qū)域內(nèi)對抗“氧化應(yīng)力”。
根據(jù)哈特曼氏(Hartman)有關(guān)老化的自由基理論，連續(xù)的氧化侵蝕產(chǎn)生了“氧化應(yīng)力”狀態(tài)，也就是說在有利于助氧化劑的保護系統(tǒng)之間產(chǎn)生了不平衡。
這種侵蝕導(dǎo)致了很多分子修飾，特別是多不飽和膜脂、蛋白質(zhì)和核酸的修飾。人和動物有機體具有各種協(xié)同作用的防衛(wèi)機構(gòu)。這些機構(gòu)是酶促性能機構(gòu)(超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶)或非酶促性能機構(gòu)(如能夠生理控制自由基活性的維生素E和C)。然而，隨著年齡的增長，保護系統(tǒng)效力變低，不是說無效，特別是由于大量酶(包括那些在這種防衛(wèi)機構(gòu)中涉及的酶)氧化失活。所以，對于某些與老化有關(guān)的病癥，如動脈粥樣硬化、白內(nèi)障、非胰島素依賴性糖尿病、癌癥或慢性神經(jīng)變性紊亂，許多研究能夠證明這類狀態(tài)與那些“氧化應(yīng)力”狀態(tài)有關(guān)。
由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的高氧消耗，它的抗氧化防衛(wèi)水平相對較低，某些大腦區(qū)域的鐵含量高，因此它對“氧化應(yīng)力”特別敏感。這就解釋了為什么“氧化應(yīng)力”可能是大腦老化以及慢性神經(jīng)變性紊亂，特別是阿耳茨海默氏病和基底神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)變性病的主要病因?qū)W因素之一。
在文獻中描述了作為抗氧化劑的各種自由基捕集器。這特別適合在專利申請WO 92/22290中描述的化合物。
除了本發(fā)明的化合物是新的以外，這些化合物被證明是強有利的抗氧劑(在文獻中介紹過)并且是無毒的。根據(jù)它們捕集自由基的效率，其中這些自由基或者是被碳化的(LUMO低)或者是被氧化的(HOMO高)，先進的理論HOMO/LUMO計算證明了這些產(chǎn)物的特性。這些特性因此使本發(fā)明化合物在治療和預(yù)防一些病變方面有潛在的應(yīng)用，所述病變一方面與老化(特別是大腦老化)有關(guān)，另一方面由氧化應(yīng)力引起。
于是，本發(fā)明的化合物構(gòu)成了這類治療劑，它們能夠用作抗氧化劑，能夠?qū)古c大腦老化或神經(jīng)變性紊亂相關(guān)的認(rèn)知病癥(cogntive disorders)，而且能夠?qū)共粌H與急性神經(jīng)變性紊亂(例如，局部缺血和癲癇)而且與進行性神經(jīng)變性紊亂(如，阿耳茨海默氏病、皮克氏病或基底神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)變性)有關(guān)的神經(jīng)元死亡。
更準(zhǔn)確地說，本發(fā)明的化合物是下式(I)化合物
其中W代表芳基；芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直鏈或支鏈；雜芳基；或雜芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直鏈或支鏈，R1代表直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基；直鏈或支鏈的(C2-C6)鏈烯基；直鏈或支鏈(C2-C6)炔基；芳基；環(huán)烷基；芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直鏈或支鏈；或環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直鏈或支鏈，R2代表氫原子；直鏈或支鏈(C1-C6)烷基；芳基；芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直鏈或支鏈；環(huán)烷基；環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直鏈或支鏈；雜環(huán)烷基；雜環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直鏈或支鏈；雜芳基；雜芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直鏈或支鏈；直鏈或支鏈(C1-C6)酰基；直鏈或支鏈(C1-C6)烷基磺?；?；芳基磺酰基；芳基-(C1-C6)烷基磺?；渲型榛糠挚梢允侵辨溁蛑ф?；或直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基，它們的異構(gòu)體，及其與藥物可接受的酸或堿的加成鹽。
在藥物可接受的酸中，不意味著任何限制，可以提及的是，鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、醋酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸和樟腦酸。
在藥物可接受的堿中，不意味著任何限制，可以提及的是，氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺等。
“環(huán)烷基”可理解為飽和的或不飽和的(但不是芳香環(huán))含有3-10個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)基團，這些基團的每一個都可以被一個或多個相同的或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵原子、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)?；?、氨基(其中氨基本身可以選擇性地被一個或兩個相同的或不同的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧羰基、巰基和直鏈或支鏈(C1-C6)烷硫基。
“雜環(huán)烷基”可理解為其中有一個、兩個或三個碳原子被相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子取代的環(huán)烷基。
“芳基”可理解為苯基、萘基、茚基、四氫萘基、二氫萘基或二氫茚基，每一個基團都可以選擇性地被一個或多個相同或不同的基團Q取代，Q代表鹵原子或下述基團之一羥基、氰基、硝基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基(可理解為，當(dāng)Q代表芳基或雜芳基時，那么所說的芳基或所說的雜芳基不可能被另一個芳基或雜芳基取代)、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈三鹵-(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈三鹵-(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)?；Ⅳ然?、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧羰基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷羰氧基、氨基(選擇性地被一個或兩個相同或不同的基團取代，所述取代基選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基；直鏈或支鏈羥基-(C1-C6)烷基；直鏈或支鏈烷氧基-(C1-C6)烷基；氨基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直鏈或支鏈；以及一或二烷氨基烷基，其中每個烷基部分可以是直鏈或支鏈且含有1-6個碳原子)、巰基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷硫基、氨基羰基(氨基部分可選擇性地被一個或兩個相同或不同的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)、直鏈或支鏈(C1-C6)烷羰基氨基、羥基磺?；?、直鏈或支鏈(C1-C6)烷磺?；蚍蓟酋；?。
“雜芳基”可理解為包含一個、兩個或三個相同或不同雜原子的帶5-12個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)芳基，其中雜原子選自氧、氮和硫，可以理解為雜芳基可以選擇性地被一個或多個相同或不同的在上文中定義的Q基團取代，并且當(dāng)雜芳基是雙環(huán)時，一個環(huán)可能被部分氫化。
根據(jù)特別有益的變化形式，本發(fā)明優(yōu)選的化合物是那些其中W基團連接到咪唑環(huán)2位上的化合物。根據(jù)本發(fā)明的另一個變化形式，優(yōu)選的化合物是那些其中取代的氮羰基基團(
)連接到咪唑環(huán)的2位上的化合物。
本發(fā)明優(yōu)選的取代基R1是直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。特別有益地，優(yōu)選的取代基R1是叔丁基。
本發(fā)明優(yōu)選的取代基R2是氫原子和直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。
本發(fā)明優(yōu)選的取代基W是芳基或雜芳基，特別是未取代或取代的苯基、未取代或取代的萘基、未取代或取代的吡啶基、未取代或取代的呋喃基、未取代或取代的噻吩基、未取代或取代的吡咯基、未取代或取代的咪唑基、未取代或取代的噻唑基、未取代或取代的喹啉基和未取代或取代的吲哚基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是(Z)-α-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-N-叔丁基硝酮。
優(yōu)選的化合物的異構(gòu)體以及優(yōu)選的化合物與藥物上可接受的酸或堿的加成鹽形成了本發(fā)明的完整部分。
本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)化合物作為起始物
其中W的定義同式(I)，R′代表氫原子或三氟甲基，·當(dāng)W連接到咪唑環(huán)的4位上并且R′代表氫原子時，在對甲苯磺酸存在下將式(II)化合物用原甲酸乙酯處理來生成式(III)化合物
其中W的定義同式(I)，在強堿存在下，用二甲基甲酰胺處理式(III)化合物，緊接著酸解以生成式(IV)化合物
其中W的定義同式(I)，將該式(IV)化合物*用取代的式(V)羥胺來處理HO-NH-R1(V)其中R1的定義同式(I)，生成式(I/a)化合物，為式(I)化合物的一種特例
其中W和R1的定義同式(I)，*或者，如果要求的話，依照有機合成的常規(guī)條件用親電子試劑處理以生成式(IV/A)和(IV/B)化合物
其中W的定義同式(I)并且R′2除了不可能代表氫原子以外具有與式(I)中R2相同的定義，如果要求的話，根據(jù)分離和純化的常規(guī)方法分離和/或純化式(IV/A)和式(IV/B)化合物，然后經(jīng)受上文中定義的式(V)化合物的作用以分別生成式(I/b)和(I/c)化合物，為式(I)化合物的特例
其中R1、R′2和W同上文中的定義，·或者，當(dāng)W連接到咪唑環(huán)的2位上并且R′代表三氟甲基時，將式(II)化合物
或者用氫氧化銨處理然后進行水解，或者用氫氧化鈉處理然后進行N-甲氧基-N-甲胺加成步驟緊接著是常規(guī)的還原反應(yīng)，來生成式(VI)化合物
其中W的定義同式(I)，該式(VI)化合物經(jīng)受上文定義的式(V)化合物的作用生成式(I/d)化合物，為式(I)化合物的一種特例
其中R1和W的定義同式(I)，或者，如果要求的話，將式(VI)化合物依照常規(guī)的有機合成條件用親電子試劑處理，生成式(VI/A)和(VI/B)化合物
其中W和R′2同上文中的定義，根據(jù)分離和純化的常規(guī)方法分離和/或純化式(IV/A)和式(IV/B)化合物，然后經(jīng)受式(V)化合物的作用以分別生成式(I/e)和(I/f)化合物，為式(I)化合物的特例
其中R1、R′2和W同上文中的定義，構(gòu)成本發(fā)明化合物的全部的式(I/a)至(I/f)化合物，如果需要的話，根據(jù)常規(guī)的純化技術(shù)將其純化，如果要求的話，根據(jù)常規(guī)的分離技術(shù)將其分離成不同的異構(gòu)體，如果要求的話，用藥物上可接受的酸或堿將其轉(zhuǎn)化成加成鹽。
式(II)和(IV)化合物或者是商業(yè)化合物，或著是根據(jù)有機合成的已知方法得到的，如在J.Med.Chem.1975，18，895，J.Org.Chem.1986，51，3228和Tetrahedron.Lett.，1981，3815文章中介紹的方法。
本發(fā)明還涉及包含至少一種式(I)化合物、它的旋光異構(gòu)體或由此形成的藥物上可接受的酸或堿的加成鹽作為活性成分的組合物，所述活性成分單獨地或與一種或多種藥物上可接受的、惰性的、無毒賦型劑或載體組合地包含于該藥物組合物中。
本發(fā)明的藥物組合物中可能涉及的特別是那些適于口服、非腸道(靜脈內(nèi)的、肌內(nèi)的或皮下)、經(jīng)皮或透皮、鼻、直腸、經(jīng)舌、眼或呼吸給藥，尤其是片劑或糖衣丸、舌下片、囊劑、明膠膠囊、錠劑、栓劑、乳膏、軟膏、皮膚凝膠、可注射的或可飲用的制劑、氣溶膠、滴眼劑或滴鼻劑等。
使用的量依病人的年齡和體重、給藥途徑、病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性以及病人可以接受的其他治療而定，每天以一次或幾次給藥的用量范圍是從10mg-500mg。
下述實施例舉例說明了本發(fā)明，但不以任何方式限定本發(fā)明。
使用的起始物是已知的產(chǎn)品或根據(jù)已知的步驟制備的。
實施例1(Z)-α-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-N-叔丁基硝酮步驟A2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑步驟與在J.Med.Chem.，1975，18，895-900中介紹的操作條件相一致，使用苯甲醛作為反應(yīng)物。
步驟B2-苯基-4-氰基-1H-咪唑?qū)⒉襟EA得到的化合物進行J.Org.Chem.，1986，51，3228-3231介紹的實驗步驟。
步驟C2-苯基-1H-4-咪唑羰基醛(carbaldehyde)將含有1.6mmol步驟B得到的化合物的3ml無水四氫呋喃溶液于-78℃放置在氬氣氛下并添加2.45ml二異丁基氫化鋁(1.1M的四氫呋喃溶液)。2.5小時后，再添加2.45ml反應(yīng)物，反應(yīng)1小時后，將溫度調(diào)整到-45℃。然后將1ml甲醇添加到反應(yīng)混合物中。攪拌20分鐘后，將溫度上升到-20℃，添加3ml1NHCl。連續(xù)攪拌30分鐘，使反應(yīng)混合物回復(fù)到室溫。然后用二氯甲烷稀釋該溶液，隨后用水萃取。然后將有機相在硫酸鎂上干燥，隨后在減壓狀態(tài)下濃縮，將沉淀物收集起來。濾掉沉淀物，用二氯甲烷清洗并干燥，將所需的產(chǎn)物分離出來。
步驟D(Z)-α-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-N-叔丁基硝酮將溶解于50ml乙醇中的0.05mol步驟C得到的化合物、0.07mol N-叔丁基羥胺鹽酸鹽和6g碳酸氫鈉于60℃在氬氣氛下攪拌20小時。然后將反應(yīng)混合物回復(fù)到室溫并用300ml二氯甲烷稀釋。有機相用水萃取，在硫酸鎂上干燥，然后在減壓狀態(tài)下濃縮。殘留油快速用乙醚吸收，結(jié)晶。通過過濾和在真空中干燥分離出所需產(chǎn)物。
熔點209-210℃元素微量分析C HN％計算值69.117.0417.27％實測值 68.857.0417.02實施例2(Z)-α-[2-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-叔丁基硝酮步驟同實施例1步驟A至D，在步驟A中使用4-甲基-苯甲醛作為反應(yīng)物。
熔點174-176℃元素微量分析C HN％計算值70.017.4416.33％實測值69.697.5716.03實施例3(Z)-α-[2-(甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮制備A4-羧基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑?qū)?.8g 2-(4-甲氧基苯基)-4-三氟甲基咪唑的40ml 2N氫氧化鈉溶液于90℃邊攪拌邊加熱1小時。待回復(fù)到室溫后，用2N鹽酸將溶液調(diào)整到pH6。濾掉沉淀物，用水沖洗并干燥生成所需的產(chǎn)物。
步驟A14-(N-甲基-N-甲氧基氨基羰基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑?qū)?5mmol O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸鹽、49mmolN，N-二異丙基乙胺和15mmol N-甲氧基甲胺添加到含有13mmol制備A得到的產(chǎn)物的130ml二氯甲烷溶液中。在室溫下反應(yīng)20小時后，反應(yīng)混合物用水洗滌。然后有機相在硫酸鎂上干燥，濾掉并在減壓狀態(tài)下濃縮。隨后用乙醚將殘留物研制，并將得到的固體濾掉，然后再干燥，使所需的產(chǎn)物分離出來。
步驟B12-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-羰基醛在氬氣氛圍內(nèi)將0.5g氫化鋁鋰添加到含有6.1mmol步驟A1得到的產(chǎn)物的50ml四氫呋喃溶液中。在-10℃反應(yīng)1小時后，添加0.2g氫化鋁鋰并于0℃攪拌1小時。反應(yīng)混合物通過添加水然后使用4N氫氧化鈉溶液來水解。過濾反應(yīng)混合物后，在減壓狀態(tài)下濃縮溶液。用硅膠色譜(二氯甲烷/甲醇9/1)
將所需產(chǎn)物分離出來。
步驟C1(Z)-α-[2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步驟同實施例1中步驟D，使用步驟B1得到的產(chǎn)物作為反應(yīng)物。
熔點198-201℃元素微量分析C HN％計算值 65.917.0115.37％實測值 65.657.3014.91實施例4(Z)-α-[2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步驟同實施例1步驟A至D，在步驟A中使用4-氯苯甲醛作為反應(yīng)物。
熔點212-215℃實施例5(Z)-α-[2-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步驟同實施例1步驟A至D，在步驟A中使用4-吡啶羰基醛作為反應(yīng)物。
熔點239-241℃元素微量分析C H N％計算值63.926.6022.93％實測值63.946.5823.03實施例6(Z)-α-[2-(2-萘基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步驟同實施例1步驟A至D，在步驟A中使用2-萘醛作為反應(yīng)物。
熔點200-202℃元素微量分析C H N％計算值 73.706.5314.32％實測值 73.696.7914.30實施例7(Z)-α-[2-(2-呋喃基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步驟同實施例1步驟A至D，在步驟A中使用2-呋喃基羰基醛作為反應(yīng)物。
熔點103℃(分解)實施例8(Z)-α-[1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步驟E1-甲基2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑在室溫將10mmolNaH添加到10mmol實施例1步驟A得到的化合物的15ml甲苯溶液中，然后于15分鐘后，再加入用3ml甲苯稀釋過的10mmol碘代甲烷。2小時后，反應(yīng)混合物在減壓狀態(tài)下濃縮，得到在加水之后沉淀的油。過濾使所需的產(chǎn)物分離出來。
步驟F(Z)-α-[1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步驟同實施例1步驟B至D，在步驟B中使用步驟E得到的產(chǎn)物。
實施例9(Z)-α-[1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-5-基]-N-叔丁基硝酮在合成實施例8化合物中作為副產(chǎn)物得到。
熔點155-157℃元素微量分析C H N％計算值70.017.4416.33％實測值70.217.4716.40實施例10(Z)-α-[2-(3-噻吩基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步驟同實施例1步驟A至D，在步驟A中使用3-噻吩基-羰醛作為反應(yīng)物。
熔點197-198℃元素微量分析C H N S％計算值57.816.0616.8512.86％實測值57.856.0716.4213.02實施例11(Z)-α-[2-(3-吡啶基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步驟同實施例1步驟A至D，在步驟A中使用煙醛作為反應(yīng)物。
熔點174-176℃元素微量分析C H N％計算值63.926.6022.93％實測值63.276.6722.24實施例12 (Z)-α-[2-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步驟同實施例1步驟A至D，在步驟A中使用2-吡啶羰基醛為反應(yīng)物。
熔點172-173℃
元素微量分析C H N％計算值63.926.6022.93％實測值63.746.6522.83實施例13(Z)-α-[2-(3-呋喃基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步驟同實施例1步驟A至D，在步驟A中使用3-呋喃基-羰醛作為反應(yīng)物。
熔點160℃實施例14(Z)-α-[2-(4-三氟甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步驟同實施例1步驟A至D，在步驟A中使用4-(三氟-甲基)苯甲醛作為反應(yīng)物。
熔點226℃元素微量分析C H N％計算值57.875.1813.50％實測值57.885.1213.50實施例15(Z)-α-[2-(1-萘基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步驟同實施例1步驟A至D，在步驟A中使用1-萘基羰醛作為反應(yīng)物。
熔點95℃(分解)實施例16(Z)-α-[2-(1H-咪唑-4-基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步驟同實施例1步驟A至D，在步驟A中使用1H-咪唑-4-羰基醛作為反應(yīng)物。
熔點220℃實施例17(Z)-α-[2(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步驟同實施例1步驟A至D，在步驟A中使用4-(氟)-苯甲醛作為反應(yīng)物。
熔點192-194℃元素微量分析C H N％計算值64.356.1716.08％實測值64.496.1515.88
實施例18(Z)-α-[2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步驟同實施例1步驟A至D，在步驟A中使用2-(氯)-苯甲醛作為反應(yīng)物。
熔點132-134℃元素微量分析C H N Cl％計算值60.545.8115.1312.76％實測值60.635.7215.0112.77實施例19(Z)-α-[2-(3-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步驟同實施例1步驟A至D，在步驟A中使用3-(氯)-苯甲醛作為反應(yīng)物。
熔點181-183℃元素微量分析C H N Cl％計算值60.545.8115.1312.76％實測值60.525.9114.9612.90實施例20(Z)-α-[2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步驟同實施例1步驟A至D，在步驟A中使用4-(硝基)-苯甲醛作為反應(yīng)物。
熔點253℃元素微量分析C H N％計算值58.335.5919.43％實測值57.955.5118.99實施例21(Z)-α-[2-(4-二甲基氨基苯基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步驟同實施例1步驟A至D，在步驟A中使用4-(二甲基氨基)-苯甲醛作為反應(yīng)物。
熔點190-192℃
元素微量分析C H N％計算值67.117.7419.56％實測值66.907.7819.30實施例22(Z)-α-[2-(2-噻唑基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步驟同實施例1步驟A至D，在步驟A中使用2-(噻唑基)-羰基醛作為反應(yīng)物。
熔點170℃實施例23(Z)-α-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步驟同實施例1步驟A至D，在步驟A中使用(3，4-二甲氧基)苯甲醛作為反應(yīng)物。
熔點202-205℃實施例24(Z)-α-[2-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步驟同實施例1步驟A至D，在步驟A中使用(3，4-亞甲二氧基)苯甲醛作為反應(yīng)物。
實施例25(Z)-α-[2-苯乙基-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步驟同實施例1步驟A至D，在步驟A中使用3-苯基丙醛作為反應(yīng)物。
實施例26(Z)-α-[2-(5-硝基-3-噻吩基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步驟同實施例1步驟A至D，在步驟A中使用2-硝基-噻吩-4-羰基醛作為反應(yīng)物。
實施例27(Z)-α-[2-(5-甲基-2-噻吩基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步驟同實施例1步驟A至D，在步驟A中使用5-甲基噻吩-2-羰基醛作為反應(yīng)物。
實施例28(Z)-α-[2-(4-甲硫基苯基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步驟同實施例1步驟A至D，在步驟A中使用4-(甲硫基)苯甲醛作為反應(yīng)物。
實施例29(Z)-α-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步驟同實施例1步驟A至D，在步驟A中使用1-甲基-吡咯-2-羰基醛作為反應(yīng)物。
實施例30(Z)-α-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步驟同實施例1步驟A至D，在步驟A中使用1-甲基-吲哚-3-羰基醛作為反應(yīng)物。
實施例31(Z)-α-[2-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步驟同實施例1步驟A至D，在步驟A中使用3-甲基-苯并[b]噻吩-2-羰基醛作為反應(yīng)物。
實施例32(Z)-α-[2-(4-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步驟同實施例1步驟A至D，在步驟A中使用4-甲氧基-1-萘醛作為反應(yīng)物。
實施例33(Z)-α-[2-(5-乙基-2-呋喃基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步驟同實施例1步驟A至D，在步驟A中使用5-乙基-糠醛作為反應(yīng)物。
實施例34(Z)-α-[2-(2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步驟同實施例1步驟A至D，在步驟A中使用2，5-二甲基-1-苯基吡咯-3-羰基醛作為反應(yīng)物。
實施例35(Z)-α-[2-(4-聯(lián)苯基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步驟同實施例1步驟A至D，在步驟A中使用4-苯基-苯甲醛作為反應(yīng)物。
實施例36(Z)-α-[2-(苯并[b]呋喃-2-基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步驟同實施例1步驟A至D，在步驟A中使用苯并[b]呋喃-2-羰基醛作為反應(yīng)物。
實施例37(Z)-α-[2-(4-乙酰氧基-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步驟同實施例1步驟A至D，在步驟A中使用4-乙酰氧基-3-甲氧基苯甲醛作為反應(yīng)物。
實施例38(Z)-α-[2-(3-喹啉基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步驟同實施例1步驟A至D，在步驟A中使用喹啉-3-羰基醛作為反應(yīng)物。
實施例39(Z)-α-[2-(2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步驟同實施例1步驟A至D，在步驟A中使用二氫吲哚-3-羰基醛作為反應(yīng)物。
實施例40(Z)-α-(4-苯基-1H-咪唑-2-基]-N-叔丁基硝酮步驟A24-苯基-1-三苯基甲基-1H-咪唑在氬氣氛圍下，將7.6mmol三苯基甲基氯的150ml二甲基甲酰胺溶液添加到6.9mmol 4-苯基-1H-咪唑的50ml二甲基甲酰胺和10ml三乙胺的溶液中。在室溫將溶液攪拌4小時。在添加水后，將得到的沉淀物在乙醚中研磨、過濾、然后再干燥，將得到的產(chǎn)物分離出來。
步驟B22-甲?；?4-苯基-1-三苯基甲基-1H-咪唑在氬氣氛圍下，在0℃在250ml無水四氫呋喃中攪拌25.7mmol步驟A2得到的產(chǎn)物，然后慢慢地添加25ml正丁基鋰(1.6M的己烷溶液)。反應(yīng)2小時后，添加8ml二甲基甲酰胺。于室溫攪拌2小時后，添加250ml水，然后在減壓狀態(tài)下將四氫呋喃蒸發(fā)掉。使用二氯甲烷提取水相，緊接著干燥后濃縮有機相，使得到的油在乙醚中結(jié)晶，生產(chǎn)出所需的產(chǎn)物。
步驟C2(Z)-α-(4-苯基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-2-基)-N-叔丁基硝酮步驟同實施例1中的步驟D，使用步驟B2中得到的產(chǎn)物作為反應(yīng)物。
步驟D2(Z)-α-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-N-叔丁基硝酮將11.5mol步驟C2得到的產(chǎn)物在60ml含有5ml醋酸的乙醇溶液中在回流下加熱。反應(yīng)5小時后，將反應(yīng)混合物在減壓狀態(tài)下濃縮，用二氯甲烷溶解，用5％碳酸氫鈉溶液沖洗，然后再用水沖洗。在硫酸鎂上干燥有機相并在減壓狀態(tài)下濃縮后，用乙醚研磨產(chǎn)生的殘留油，使所需的產(chǎn)物以結(jié)晶形式分離出來。
熔點166℃元素微量分析C H N％計算值69.117.0417.27％實測值69.077.0217.15實施例41(Z)-α-(1-芐基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-N-叔丁基硝酮步驟E21-芐基-2-苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑步驟同實施例8中的步驟E，使用芐基氯作為反應(yīng)物。
步驟F2(Z)-α-(1-芐基-2-苯基-1H-咪唑4-基)-N-叔丁基硝酮步驟同實施例8中的步驟F，使用步驟E2中得到的化合物作為反應(yīng)物。
實施例42(Z)-α-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-基)-1H-咪唑4-基]-N-叔丁基硝酮步驟同實施例1步驟A至D，在步驟A中使用2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-羰基醛作為反應(yīng)物。
實施例43(Z)-α-[2-(2，2-二氟-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1H-咪唑4-基]-N-叔丁基硝酮步驟同實施例1步驟A至D，在步驟A中使用2，2-二氟-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-羰基醛作為反應(yīng)物。本發(fā)明化合物的藥理學(xué)研究實施例44使用L-高半胱氨酸進行細胞毒性試驗本試驗是通過測定它們對抗由鼠科動物HT22海馬細胞暴露于L-高半胱氨酸而引起的細胞毒性的能力而在體外評價試驗化合物的神經(jīng)保護性能(Neuron.2，1989，1547-1558)。
在研究的“抗氧化”劑7種濃度(5，10，25，50，75，100和200μM)存在下預(yù)先在培養(yǎng)基中孵育鼠科動物HT22海馬細胞24小時。然后在抗氧化劑存在下或不存在下將細胞培養(yǎng)物暴露在2mM L-高半胱氨酸中24小時。用3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基-四唑溴化物還原方法評價細胞毒性(Immunol.Methods，1983，65，55-63)。結(jié)果表示成PC50，代表與抗氧化劑不存在下細胞培養(yǎng)物中測量的細胞毒性相比較50％護的濃度。在該試驗中，實施例1中的化合物具有的PC50值是88μM。
實施例45致死率試驗該試驗是通過測量試驗化合物對抗由能引起編程性細胞死亡型神經(jīng)變性的氧化劑叔丁基氫過氧化物在小鼠的大腦室內(nèi)投藥而引起的致死率的能力而在體內(nèi)測定神經(jīng)保護性能(Free Radical Biol.Med.，1993，15，195-202和Mol.Chem.Neuropathol.，1991，26，95-106)。
叔丁基氫過氧化物(1μl 70％溶液)的大腦室內(nèi)投藥在雄性NMRI小鼠(30-35g)中發(fā)生了的致死率。在叔丁基氫過氧化物給藥后2小時測定致死率，致死率用與投予研究的“抗氧化”劑載體的動物致死率相比較的保護百分比表示。在叔丁基氫過氧化物給藥之前，后者通過腹膜內(nèi)途徑以30分鐘150mg/kg的劑量給藥。在該試驗中，實施例1中的化合物提供了80％的保護。
實施例46抗氧化劑在體溫上的療效評價在文獻中介紹的所有抗氧化化合物在引起低體溫的劑量下都是神經(jīng)保護劑，這在給藥時就構(gòu)成了缺陷。
以150mg/kg的劑量通過腹膜內(nèi)途徑給予待研究的抗氧化劑后，在30、60、90和120分鐘使用直腸探針測量成年雄性NMRI小鼠(25-30g)的體溫。結(jié)果用在處理過的動物上測量的體溫與只接受研究的抗氧化劑載體(20ml/kg)的對照動物體溫比較的平均最大差值表示。在該試驗中，實施例1中的化合物未引起有關(guān)的低體溫，結(jié)果對該類化合物而言特別出乎意料并且引人關(guān)注。
實施例47在大鼠中暫時球形大腦缺血試驗該試驗是評價試驗化合物的神經(jīng)保護(抗-局部缺血)性能。它是根據(jù)Pulsinelli和Brierley介紹的方法進行的(Stroke，10，1979，267-272)。
體重280-320g的成年雄性Wistar大鼠用戊巴比妥(60mg/kg i.p.)麻醉。用烙術(shù)將兩個椎動脈永久閉合，在2個公共頸動脈周圍放上無創(chuàng)傷夾鉗。第二天，在清醒的大鼠身上通過夾緊頸動脈夾鉗10分鐘來導(dǎo)致暫時球形大腦缺血。夾緊頸動脈導(dǎo)致動物馬上喪失正位反射，并且持續(xù)到局部缺血的整個階段。在夾緊頸動脈之前，使用適當(dāng)?shù)娜軇?2ml/kg)將研究的產(chǎn)物經(jīng)腹膜內(nèi)途徑給藥30分鐘。只是將研究產(chǎn)物的溶劑供給對照動物。局部缺血后七天，殺死動物，將大腦移去并在-30℃下儲存。在冷凍狀態(tài)下取得大腦額切片(7μM)并用曙紅-蘇木精著色。在光學(xué)顯微鏡下通過神經(jīng)元計數(shù)來測定由局部缺血引發(fā)的海馬神經(jīng)元(CA1層)的神經(jīng)變性。測量的參數(shù)是用非-局部缺血的對照動物測定參數(shù)的百分比來表示的存活神經(jīng)元數(shù)目。
以100mg/kg i.p.的劑量，叔丁基苯基硝酮使局部缺血動物的海馬神經(jīng)元的死亡減少到原來的1/2.3。
以75mg/kg i.p.的劑量，實施例14的化合物使局部缺血動物的海馬神經(jīng)元的死亡減少到原來的1/3。
實施例48藥物組合物制備1000片(每片含有20mg活性成分)的配方實施例1化合物…………………………20g羥基丙基纖維素………………………… 3g聚乙烯吡咯烷酮………………………… 3g小麥淀粉………………………………… 10g乳糖……………………………………… 100g硬脂酸鎂………………………………… 3g
權(quán)利要求
1.式(I)化合物
其中W代表芳基；芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直鏈或支鏈；雜芳基；或雜芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直鏈或支鏈，R1代表直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基；直鏈或支鏈的(C2-C6)鏈烯基；直鏈或支鏈(C2-C6)炔基；芳基；環(huán)烷基；芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直鏈或支鏈；或環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直鏈或支鏈，R2代表氫原子；直鏈或支鏈(C1-C6)烷基；芳基；芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直鏈或支鏈；環(huán)烷基；環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直鏈或支鏈；雜環(huán)烷基；雜環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直鏈或支鏈；雜芳基；雜芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直鏈或支鏈；直鏈或支鏈(C1-C6)?；?；直鏈或支鏈(C1-C6)烷基磺酰基；芳基磺?；?；芳基-(C1-C6)烷基磺?；渲型榛糠挚梢允侵辨溁蛑ф?；或直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基，它們的異構(gòu)體，及其與藥物可接受的酸或堿的加成鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其特征在于W連接到咪唑環(huán)的2位上，它們的異構(gòu)體及其與藥物可接受的酸或堿的加成鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其特征在于取代的氮羰基基團(
)連接到咪唑環(huán)的2位上，它們的異構(gòu)體及其與藥物可接受的酸或堿的加成鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其特征在于R1代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，它們的異構(gòu)體及其與藥物可按受的酸或堿的加成鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求4的式(I)化合物，其特征在于R1代表叔丁基，它們的異構(gòu)體及其與藥物可接受的酸或堿的加成鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其特征在于W代表選擇性取代的芳基或選擇性取代的雜芳基，它們的異構(gòu)體及其與藥物可接受的酸或堿的加成鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求6的式(I)化合物，其特征在于W代表未取代或取代的苯基、未取代或取代的萘基、未取代或取代的吡啶基、未取代或取代的呋喃基、未取代或取代的噻吩基、未取代或取代的吡咯基、未取代或取代的咪唑基、未取代或取代的噻唑基、未取代或取代的喹啉基或者未取代或取代的吲哚基，它們的異構(gòu)體及其與藥物可接受的酸或堿的加成鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其特征在于R2代表氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，它們的異構(gòu)體及其與藥物可接受的酸或堿的加成鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，它是(Z)-α-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-N-叔丁基硝酮。
10.制備式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)化合物作為起始物
其中W的定義同式(I)，R′代表氫原子或三氟甲基，·當(dāng)W連接到咪唑環(huán)的4位上并且R′代表氫原子時，在對甲苯磺酸存在下將式(II)化合物用原甲酸乙酯處理生成式(III)化合物
其中W的定義同式(I)，在強堿存在下，用二甲基甲酰胺處理式(III)化合物，緊接著酸解以生成式(IV)化合物
其中W的定義同式(I)，將該式(IV)化合物*用取代的式(V)羥胺來處理HO-NH-R1(V)其中R1的定義同式(I)，生成式(I/a)化合物，為式(I)化合物的一種特例
其中W和R1的定義同式(I)，*或者，如果要求的話，依照有機合成的常規(guī)條件用親電子試劑處理以生成式(IV/A)和(IV/B)化合物
其中W的定義同式(I)并且R′2除了不可能代表氫原子以外具有與式(I)中R2相同的定義，如果要求的話，根據(jù)分離和純化的常規(guī)方法分離和/或純化式(IV/A)和式(IV/B)化合物，然后經(jīng)受上文中定義的式(V)化合物的作用以分別生成式(I/b)和(I/c)化合物，為式(I)化合物的特例
其中R1、R′2和W同上文中的定義，·或者，當(dāng)W連接到咪唑環(huán)的2位上并且R′代表三氟甲基時，將式(II)化合物
或者用氫氧化銨處理然后進行水解，或者用氫氧化鈉處理然后進行N-甲氧基-N-甲胺加成步驟緊接著是還原反應(yīng)，來生成式(VI)化合物
其中W的定義同式(I)，該式(VI)化合物經(jīng)受上文定義的式(V)化合物的作用生成式(I/d)化合物，為式(I)化合物的一種特例
其中R1和W的定義同式(I)，或者，如果要求的話，將式(VI)化合物依照常規(guī)的有機合成條件用親電子試劑處理生成式(VI/A)和(VI/B)化合物
其中W和R′2同上文中的定義，根據(jù)分離和純化的常規(guī)方法分離和/或純化式(IV/A)和式(IV/B)化合物，然后經(jīng)受式(V)化合物的作用以分別生成式(I/e)和(I/f)化合物，為式(I)化合物的特例
其中R1、R′2和W同上文中的定義，構(gòu)成本發(fā)明化合物的全部的式(I/a)至(I/f)化合物，如果需要的話，根據(jù)常規(guī)的純化技術(shù)將其純化，如果要求的話，根據(jù)常規(guī)的分離技術(shù)將其分離成不同的異構(gòu)體，如果要求的話，用藥物上可接受的酸或堿將其轉(zhuǎn)化成加成鹽。
11.包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至9中任何一項所述的式(I)化合物作為活性成分的藥物組合物，該藥物組合物還可以含有一種或多種藥物上可接受的、惰性的、無毒賦型劑或載體。
12.用作抗氧化劑的包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至9中任何一項所述活性成分的權(quán)利要求11的藥物組合物。
13.包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至9中任何一項所述活性成分的權(quán)利要求11的藥物組合物，它在治療與大腦老化或神經(jīng)變性紊亂有關(guān)的認(rèn)知病癥，和/或治療急性和進行性神經(jīng)變性紊亂中用作抗氧化劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了新的硝酮化合物,及制備方法和含有它們的藥物組合物。式(Ⅰ)化合物:其中:W代表芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基,這些基團的每一個都可以選擇性地被取代;R
文檔編號A61K31/4164GK1245169SQ9911121
公開日2000年2月23日 申請日期1999年6月25日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月26日
發(fā)明者S·高德斯特恩, A·德哈納特, A·狄佐特, B·洛克哈特, P·雷斯塔吉 申請人:阿迪爾公司