專利名稱：一種含阿維菌素、伊維菌素或氯氰碘柳胺鈉的動(dòng)物用抗寄生蟲乳劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含阿維菌素、伊維菌素或氯氰碘柳胺鈉的動(dòng)物用抗寄生蟲乳劑，本發(fā)明屬于獸用抗寄生蟲藥。
八十年代美國(guó)MERCK公司成功地將阿維菌素和伊維菌素開發(fā)制成獸用抗寄生蟲藥，用于驅(qū)殺動(dòng)物的體內(nèi)線蟲和體外螨、蜱、虱、蠅蛆等寄生蟲，所用劑型包括粉劑、片劑、糊劑、口服液、注射液，其中口服液的使用方便，注射液的高效、速效優(yōu)勢(shì)不可代替，以往的阿維菌素或伊維菌素的注射液或口服液，其所用的溶劑主要是1，2-丙二醇、甘油縮甲醛等，而1，2-丙二醇在制劑中含量過多，注射用對(duì)組織部位有一定損傷，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致注射部位部分組織壞死(羅明左等，《藥劑輔料大全》，四川科學(xué)技術(shù)出版社，1993，P300)，口服用口感不好，動(dòng)物不易接受，甘油縮甲醛價(jià)格較貴，在制劑中用量越多，生產(chǎn)成本就越高。
作為抗肝片吸蟲的特效藥物，氯氰碘柳胺鈉傳統(tǒng)制劑為懸浮劑、糊劑、片劑、注射液、注射劑以1，2-丙二醇為主要溶劑，使用時(shí)易造成對(duì)肌體組織的損傷，其它劑型作用慢，生物利用度不高。乳劑克服了這些缺點(diǎn)。
阿維菌素或伊維菌素與氯氰碘柳胺鈉的復(fù)配，在驅(qū)殺消化道線蟲和外寄生蟲方面有協(xié)同使用，同時(shí)擴(kuò)大了殺蟲譜。對(duì)肝片吸蟲、節(jié)肢動(dòng)物幼蟲階段都有高度藥物活性。
基于以上原因，我們開發(fā)出含阿維菌素、伊維菌素或氯氰碘柳胺鈉的抗寄生蟲乳劑。
本發(fā)明的目的是克服已有劑型的不足，制成一種生產(chǎn)成本低，安全，高效，使用方便的獸用抗寄生蟲藥的新的劑型。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的該乳劑具體組成含量如下(重量百分?jǐn)?shù)，下同)阿維菌素或伊維菌素0.1～15％，氯氰碘柳胺鈉1～30％，表面活性劑0.5～80％，穩(wěn)定劑0.1～5％，溶劑2-80％，其余為水。
所述的乳劑，即可用于口服，也可用于注射。
所述的乳劑，包括四種劑型，普通乳劑，乳滴直徑1～100μm，亞微乳劑，乳滴直徑0.1～1μm，微乳劑，乳滴直徑∠0.1μm，復(fù)乳包括W/OW型和O/W/O型。
所述的乳劑，阿維菌素或伊維菌素最佳濃度范圍為0.5～5％，氯氰碘柳胺鈉的最佳濃度范圍為5～25％，阿維菌素或伊維菌素與氯氰碘柳胺鈉復(fù)配最佳比為1∶10～1∶20。
所述的表面活性劑為醫(yī)藥上可用的表面活性劑，包括陰離子表面活性劑、陽(yáng)離子表面活性劑、非離子表面活性劑、兩性離子表面活性劑、特殊表面活性劑、天然乳化劑、固體乳化劑。
所述的陰離子表面活性劑，包括硫酸酯鹽、羥酸鹽、磺酸鹽、磷酸酯鹽。
所述的陽(yáng)離子表面活性劑，包括胺鹽型陽(yáng)離子表面活性劑、季銨鹽型陽(yáng)離子表面活性劑。
所述的非離子型表面活性劑，包括聚乙二醇型、吐溫類、司盤類、平平加O類、聚氧乙烯脂肪醇醚類、聚氧乙烯烷基苯酚醚類、聚乙烯吡咯烷酮類、烷基酚聚氧乙烯醚類、聚乙烯醇類、蓖麻油聚氧乙烯醚類。
所述的兩性表面活性劑，包括氨基酸型兩性表面活性劑、甜菜堿型兩性表面活性劑、咪唑啉型兩性表面活性劑、氧化胺類。
所述的特殊類型表面活性劑，包括氟表面活性劑、硅表面活性劑、高分子表面活性劑、叔胺氧化物類表面活性劑、亞砜表面活性劑、寇醚類大環(huán)化合物。
所述的天然乳化劑，包括阿拉伯膠、大豆磷脂及卵磷脂、動(dòng)物膠、水溶性海藻酸鹽、膽固醇、西黃耆膠。
所述的固體乳化劑，包括O/W型固體乳化劑的高嶺土、氫氧化鋁、膨潤(rùn)土、W/O型固體乳化劑的滑石、硬脂酸鎂、甘油三硬脂酸酯、碳黑。
所述的非離子型表面活性中吐溫類，包括吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60、吐溫-80、吐溫-81司盤類包括司盤-20、司盤-40、司盤-60、司盤-80烷基酚聚氧乙烯醚類包括OP-4、OP-6、OP-7、OP-10、OP-20蓖麻油聚氧乙烯醚類包括EL-10、EL-20、EL-40。
所述的穩(wěn)定劑，包括黃源膠、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、阿拉伯膠、聚乙烯醇、甘油、非離子表面活性劑、1，2-丙二醇、正己醇。
所述的溶劑，包括乙醇、異丙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、正丁醇、異丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、丁酮、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等有機(jī)溶劑，這些溶劑即可單獨(dú)使用，也可兩種或兩種以上同時(shí)使用。
所述的乳劑中所含的阿維菌素、伊維菌素或氯氰碘柳胺鈉即可以單獨(dú)使用，也可以兩種復(fù)配。
制備過程為普通乳劑先用溶劑或助溶劑溶解阿維菌素、伊維菌素或氯氰碘柳胺鈉，加入乳化劑和少量水用乳勻機(jī)研磨剪切成初乳再加入穩(wěn)定劑和水，攪拌均勻，滅菌，最后經(jīng)檢驗(yàn)分裝入庫(kù)。
亞微乳劑先用溶劑或助溶劑溶解阿維菌素、伊維菌素或氯氰碘柳胺鈉，加入乳化劑和少量水，用乳勻機(jī)研磨剪切成粗乳，再將粗乳反復(fù)通過兩步高壓乳勻機(jī)，再加入穩(wěn)定劑和水，攪拌均勻，滅菌，最后經(jīng)檢驗(yàn)，分裝入庫(kù)。
微乳劑先用溶劑或助溶劑溶解阿維菌素、伊維菌素或氯氰碘柳胺鈉，加入乳化劑，攪拌均勻，再加入穩(wěn)定劑和水，攪拌均勻，滅菌，最后經(jīng)檢驗(yàn)分裝入庫(kù)。
復(fù)乳劑阿維菌素、伊維菌素或氯氰碘柳胺鈉分別助溶，溶解后加入表面活性劑攪拌混合均勻，加入穩(wěn)定劑，攪拌均勻，加入水?dāng)嚢杈鶆?，滅菌，?jīng)檢驗(yàn)分裝入庫(kù)。
本發(fā)明所述的阿維菌素是阿佛曼鏈霉菌Streptomyces avermitilis的發(fā)酵產(chǎn)物是由八個(gè)結(jié)構(gòu)十分相似的同系物組成的混合物即Avermectin A1a、A1b、A2a、A2b、B1a、B1b、B2a、B2b。一般多用B1a、 B1b的混合物稱之為Abamectin，它可以采用已有的技術(shù)提取和分離。伊維菌素Abamectin的加氫還原產(chǎn)物，稱之為Ivermectin(Willian C.Campbell，“l(fā)vermectin andAbamectin”Springer-Verlag，New York.Inc，1989，P1-23)。
所述的氯氰碘柳胺鈉為N-{5-d-4[(4-氯苯基)氰甲基]-2-甲苯基}-2-羥基-3，5-二碘苯甲酰鈉。
本發(fā)明的乳劑的優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明的乳劑較其它劑型有更加安全、高效、使用方便、生物利用度好，生產(chǎn)成本低的優(yōu)點(diǎn)。
下面用實(shí)例進(jìn)一步描述本發(fā)明的特點(diǎn)，但不是限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1本實(shí)施例是制備含阿維菌素0.5％的微乳劑。
取阿維菌素(純度95％)0.53公斤，置于200升配制罐中，加入2升二甲基乙酰胺，攪拌使之溶解后加入EL-20 10升攪拌均勻，再加入EL-40 10升攪拌均勻，再加入，1，2-丙二醇15升攪拌均勻，再加入水至100升，攪拌均勻，滅菌，經(jīng)含量測(cè)定合格后分裝，得0.5％的阿維菌素微乳劑。
用法用于口服或注射。
實(shí)施例2本實(shí)施例是制備含伊維菌素10％的乳劑。
稱取阿維菌素(純度95％)10.5公斤，置于2000升的乳化罐中，用30公斤N，N-二甲基乙酰胺溶解后加入阿拉伯膠2公斤，西黃耆膠2公斤，水56公斤，迅速乳化均勻。滅菌，經(jīng)含量測(cè)定合格后分裝得10％伊維菌素的乳劑。
用法用于口服或注射。
實(shí)施例3本實(shí)施例是制備含阿維菌素4％的微乳。
稱取阿維菌素(純度95％)4.2公斤，置于200升的配制罐中，用12公斤N，N-二甲基乙酰胺溶解后加入EL-20 10公斤，充分?jǐn)嚢杈鶆?，加入EL-40 10公斤，攪拌均勻，再加水至100公斤，攪拌均勻，滅菌，經(jīng)含量測(cè)定合格后分裝，得4％的阿維菌素微乳劑。
用法用于口服或注射。
實(shí)施例4本實(shí)施例是制備含阿維菌素1％、氯氰碘柳胺鈉10％的復(fù)方微乳。
稱取阿維菌素(純度95％)1.1公斤置于200升的配制罐中，用3.3公斤N，N-二甲基乙酰胺溶解后加入EL-20 5公斤充分?jǐn)嚢?，再加入EL-40 10公斤充分?jǐn)嚢璧靡后wA。
在另一罐中加入氯氰碘柳胺鈉(純度90％)11.1公斤，加入OP-10 23公斤，加熱攪拌溶解，徹底溶解后得液體B。
混合“A”“B”攪拌均勻加入1，2-丙二醇10公斤，混合均勻加水至100公斤，充分混合均勻后滅菌，經(jīng)含量測(cè)定合格后分裝，得含阿維菌素1％、氯氰碘柳胺鈉10％的微乳。
用法用于口服或注射。
實(shí)施例5本實(shí)施例是制備含伊維菌素1％的微乳劑。
取伊維菌素(純度90％)1.1公斤，置于200升配制罐中，加入3升N，N-二甲基乙酰胺，攪拌使之溶解后加入EL-20 10升，攪拌均勻再加入EL-40 10升，攪拌均勻再加入1，2-丙二醇15升攪拌均勻，再加入水至100升攪拌均勻，滅菌，經(jīng)含量測(cè)定合格后分裝，得1％的伊維菌素微乳劑。
用法用于口服或注射。
實(shí)施例6本實(shí)施例是制備含阿維菌素0.1％含氯氰碘柳胺鈉1％的微乳。
稱取阿維菌素(純度95％)0.11公斤，置于200升的配制罐中，用0.3公斤N，N-二甲基乙酰胺溶解后加入EL-20 5公斤充分?jǐn)嚢?，再加入EL-20 5公斤充分?jǐn)嚢瑁靡后wA。
在另一罐中加入氯氰碘柳胺鈉(純度90％)1.1公斤，加入OP-10 3公斤，加熱攪拌溶解，徹底溶解后得液體B。
混合“A”“B”攪拌均勻加入1，2-丙二醇20公斤混合均勻加水65.5公斤充分混合均勻，滅菌，經(jīng)含量測(cè)定合格后分裝，得含阿維菌素0.1％氯氰碘柳胺鈉1％的微乳。
用法用于口服或注射。
本實(shí)施例7本實(shí)施例是制備5％的氯氰碘柳胺鈉微乳。
取氯氰碘柳胺鈉(純度90％)5.5公斤，置于200升配制罐中，加入12公斤OP-10加熱攪拌使溶解加入EL-20 8公斤攪拌掛均勻加EL-40 8公斤攪拌均勻，再加1，2-丙二醇10公斤攪拌均勻，加水至100公斤充分?jǐn)嚢瑁瑴缇?，?jīng)含量測(cè)定合格后分裝，即得5％的氯氰碘柳胺鈉微乳。
用法用于口服或注射。
實(shí)施例8本實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的乳劑與普通阿維菌素或伊維菌素口服制劑、注射制劑作殺蟲活性方面的比較，結(jié)果見表1。
選取自然感染線蟲、肝片線蟲的同群綿羊進(jìn)行隨機(jī)分八組，每組羊分別按各自的體重用藥0.2mg/kg的阿維菌素乳劑和市售的阿維菌素口服制劑和注射劑，氯氰碘柳胺鈉則按2mg/kg給藥，各組動(dòng)物寄生蟲轉(zhuǎn)陰率并且藥物對(duì)動(dòng)物無(wú)毒副作用。
表1含阿維菌素或氯氰碘柳胺鈉的乳劑和其它口服制劑及注射劑對(duì)綿羊各類線蟲蟲卵(幼蟲)及肝片吸蟲幼蟲的驅(qū)殺效果。
注0.08％阿維菌素口服液為市售的阿維菌素口服液(法國(guó)Virbou)公司生產(chǎn)。阿維菌素注射劑為市售阿維菌素注射劑，北京農(nóng)業(yè)大學(xué)新技術(shù)開發(fā)總公司生產(chǎn)，由表1可知本發(fā)明含阿維菌素或氯氰碘柳胺鈉的乳劑其驅(qū)蟲效果優(yōu)于同類產(chǎn)品，而且動(dòng)物使用推薦量0.2mg/kg后無(wú)不良反應(yīng)，給藥后動(dòng)物表現(xiàn)溫和，說明藥物對(duì)動(dòng)物刺激性小，即說明它是安全的。
實(shí)施例9本實(shí)施例對(duì)本發(fā)明實(shí)施例5的乳劑與市售的伊維菌素注射劑(美國(guó)默克公司生產(chǎn))作血藥動(dòng)力學(xué)方面的比較。
以綿羊?yàn)閷?shí)驗(yàn)動(dòng)物在給藥后0.5、1、1.5、2.3、4.6、10、14、20天分別取血樣測(cè)定血藥濃度，并繪出藥物濃度時(shí)間曲線，并計(jì)算各藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)，結(jié)果表明，給藥后，兩種藥物同時(shí)出現(xiàn)血藥高峰，但乳劑血藥高峰濃度為30～36μg/ml，注射劑血藥高峰濃度為25～31μg/ml。
綜上所述本發(fā)明的乳劑與市售普通的口服制劑和注射制劑相比，驅(qū)蟲效果更好，但從生產(chǎn)和使用成本，使用方便性、安全性考慮，這種含阿維菌素、伊維菌素或氯氰碘柳胺鈉的乳劑(包括普通乳、亞微乳、微乳、復(fù)乳)遠(yuǎn)優(yōu)于已有的阿維菌素、伊維菌素或氯氰碘柳胺鈉的口服或注射制劑，具有十分廣闊的發(fā)展前景。
權(quán)利要求
1.一種含阿維菌素、伊維菌素或氯氰碘柳胺鈉的動(dòng)物用乳劑，其特征在于此劑型為乳劑。具體組成含量如下(重量百分比)，阿維菌素或伊維菌素0.1～15％，氯氰碘柳胺鈉1～30％，表面活性劑0.5％～80％，穩(wěn)定劑0.1％～5％，溶劑2％～80％，其余為水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乳劑，其特征在于即可用于口服，也可用于注射。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乳劑，其特征在于包括四種劑型，普通乳劑，乳滴直徑1～100μm，亞微乳劑，乳滴直徑0.1～1μm，微乳劑，乳滴直徑∠0.1μm，復(fù)乳包括W/O/W型和O/W/O型。
4.根據(jù)權(quán)利要求所述乳劑，其特征在于阿維菌素或伊維菌素的最佳濃度范圍為0.5～5％，氯氰碘柳胺鈉的最佳濃度范圍為5～25％，阿維菌素或伊維菌素與氯氰碘柳胺鈉復(fù)配最佳比為1∶10～1∶20。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述乳劑，其特征在于所述的表面活性劑為醫(yī)藥上可用的表面活性劑，包括陰離子表面活性劑、陽(yáng)離子表面活性劑、非離子表面活性劑、兩性離子表面活性劑、特殊表面活性劑、天然乳化劑、固體乳化劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的乳劑，其特征在于所述的陰離子表面活性劑，包括硫酸酯鹽、羧酸鹽、磺酸鹽、磷酸酯鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的乳劑，其特征在于所述的陽(yáng)離子表面活性劑，包括胺鹽型陽(yáng)離子表面活性劑、季銨鹽型陽(yáng)離子表面活性劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的乳劑，其特征在于所述的非離子型表面活性劑，包括聚乙二醇型、吐溫類、司盤類、平平加O類、聚氧乙烯脂肪醇醚類、聚氧乙烯烷基苯酚醚類、聚乙烯吡咯烷酮類、烷基酚聚氧乙烯醚類、聚乙烯醇類、蓖麻油聚氧乙烯醚類。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的乳劑，其特征在于所述的兩性表面活性劑，包括氨基酸型兩性表面活性劑、甜菜堿型兩性表面活性劑、咪唑啉型兩性表面活性劑、氧化胺類。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的乳劑，其特征在于所述的特殊類型表面活性劑，包括氟表面活性劑、硅表面活性劑、高分子表面活性劑、叔胺氧化物類表面活性劑、亞砜表面活性劑、寇醚類大環(huán)化合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求5所述的乳劑，其特征在于所述的天然乳化劑，包括阿拉伯膠、大豆磷脂及卵磷脂、動(dòng)物膠、水溶性海藻酸鹽、膽固醇、西黃耆膠。
12.根據(jù)權(quán)利要求5所述的乳劑，其特征在于所述的固體乳化劑，包括O/W型固體乳化劑的高嶺土、氫氧化鋁、膨潤(rùn)土、W/O型固體乳化劑的滑石、硬脂酸鎂、甘油三硬脂酸酯、碳黑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乳劑，其特征在于所述的穩(wěn)定劑，包括黃源膠、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、阿拉伯膠、聚乙烯醇、甘油、非離子表面活性劑、1，2-丙二醇、正己醇。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乳劑，其特征于所述的溶劑，包括乙醇、異丙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、正丁醇、異丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲脂、丙酮、丁酮、N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮、有機(jī)溶劑，這些溶劑可單獨(dú)使用，也可兩種或兩種以上同時(shí)使用。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乳劑，其特征在于所述的阿維菌素、伊維菌素、氯氰碘柳胺鈉，在乳劑中即可以單獨(dú)運(yùn)用也可以兩種或兩種以上復(fù)配。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乳劑的制備方法，其特征在于制備過程為單劑取定量阿維菌素、伊維菌素或氯氰碘柳胺鈉加入溶劑或助溶劑使其溶解，加入表面活性劑混勻，再加入穩(wěn)定劑和水，攪拌均勻，滅菌，最后經(jīng)檢驗(yàn)分裝入庫(kù)。復(fù)配制劑取定量氯氰碘柳胺鈉用助溶劑溶解，加入表面活性劑攪勻，得溶液A阿維菌素或伊維菌素溶解后加入表面活性劑攪勻得溶液B將“A”“B”混合均勻后加入穩(wěn)定劑和水，攪拌均勻，滅菌，最后經(jīng)檢驗(yàn)分裝入庫(kù)。
全文摘要
本發(fā)明是一種含阿維菌素、伊維菌素、氯氰碘柳胺鈉的動(dòng)物用抗寄生蟲乳劑(包括普通乳、復(fù)乳、亞微乳、微乳),可用于口服,也可用于注射,具體組成含量(重量百分?jǐn)?shù)):阿維菌素或伊維菌素0.1%～15%,氯氰碘柳胺鈉1%～30%,表面活性劑0.5%～80%,穩(wěn)定劑0.1～5%,溶劑2～80%,其余為水。配方中阿維菌素或伊維菌素最佳濃度范圍為0.2%～5%,氯氰碘柳胺鈉最佳濃度范圍為5～25%,阿維菌素或伊維菌素與氯氰碘柳胺鈉復(fù)配最佳比為1∶10～1∶20。
文檔編號(hào)A61K31/70GK1258505SQ9911129
公開日2000年7月5日 申請(qǐng)日期1999年8月6日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月6日
發(fā)明者王玉萬(wàn), 潘貞德, 戴曉曦, 高凌云, 薛彥, 那順 申請(qǐng)人:王玉萬(wàn)