專利名稱：一種拉莫拉唑固體分散物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療消化道潰瘍疾病的藥物，具體地是將化合物拉莫拉唑制備成固體分散物，該固體分散物可制成合適的制劑供人類使用。
消化道潰瘍是嚴(yán)重危害人類健康的常見多發(fā)病，拉莫拉唑?yàn)榫哂斜Ｗo(hù)胃粘膜、細(xì)胞壁作用兼具抑制胃酸分泌的質(zhì)子泵制劑。拉莫拉唑原粉直接制成的片劑在水中極難溶出，體外實(shí)驗(yàn)無法達(dá)到治療濃度所需水平。日本化學(xué)制藥公司，SusumaOkake等申請(qǐng)的專利GB2163747A為合成專利，非制劑專利，專利中只提到制劑配方，未提出解決其水不溶性的方法。
本發(fā)明的目的在于將拉莫拉唑制備成固體分散物，該固體分散物中的拉莫拉唑分子在水溶液和腸液中具有較好的溶出度。
本發(fā)明提供了一種拉莫拉唑固體分散物，其特征在于該固體分散物的成份和重量配比為拉莫拉唑1份，載體0.5～20份，其中載體選自PEG4000、PEG6000、PVP之一或幾種。較佳配比為拉莫拉唑1份，載體0.5～10份。最佳配比為拉莫拉唑1份，載體3～5份。固體分散物中還可以加入0.001～5份的吐溫-80。
本發(fā)明還提供了上述拉莫拉唑固體分散物的兩種制備方法，其中之一是將拉莫拉唑溶解于有機(jī)溶劑中，有機(jī)溶劑為任何在常溫或加熱條件下可溶解藥物的溶劑，選自乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈；將PEG4000和/或PEG6000載體熔化，溫度在30～150℃之間，將拉莫拉唑溶液加入到熔融載體中充分?jǐn)嚢柚寥軇]散冷凍至-273～20℃，時(shí)間0.5～30小時(shí)；真空干燥。
本發(fā)明先后考察了以PEG4000和PEG6000為載體，熔融法和溶劑-熔融法制備拉莫拉唑-PEG固體分散物，拉莫拉唑溶出度程度不同。
將載體PEG4000、PEG6000和PEG40000-PEG6000按比例混合物在60℃條件下熔融，拉莫拉唑結(jié)晶粉碎過100目篩，混懸于熔融載體中，充分?jǐn)嚢韬笱杆倮鋮s粉碎過100目篩，以37.5℃蒸餾水為溶出介質(zhì)溶出度分別為4.5％和6.4％。溶出介質(zhì)中加入吐溫-80后溶出度分別為11％和15％。未達(dá)到體外溶出要求。
將載體PEG4000和PEG6000在60℃條件下熔融，取拉莫拉唑溶于適量有機(jī)溶液中使其恰好完全溶解。所提及的有機(jī)溶劑為任何可在常溫或加熱條件下溶解主藥易揮發(fā)的有機(jī)溶劑。拉莫拉唑可在室溫下溶于二氯甲烷和氯仿中；在乙醇和乙腈中不能完全溶解，因此在制備過程中熱乙醇(乙腈)溫度控制在65℃左右，在熱乙醇和乙腈中一旦拉莫拉唑開始溶解，剩余的藥粉便很快溶解，因此在制備拉莫拉唑的熱乙醇(乙腈)溶液時(shí)，可以用盡可能少的乙醇(乙腈)，將拉莫拉唑有機(jī)溶液加入到熔融狀態(tài)下PEG中攪拌，待混合均勻后取出放入冰箱中冷凍1小時(shí)后取出粉碎，得到拉莫拉唑-PEG6G000固體分散物，該分散物在溶出介質(zhì)為水-吐溫80(100∶0.3)時(shí)溶出可達(dá)96％。
本發(fā)明所提供的另一種制備拉莫拉唑固體分散物的方法為將拉莫拉唑與PVP溶于有機(jī)溶劑中，有機(jī)溶劑選自乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈；水浴充分?jǐn)嚢枋褂袡C(jī)溶劑揮散；冷凍至-273～20℃，時(shí)間0.5～30小時(shí)；真空干燥。用上述方法制備出的拉莫拉唑固體分散物以37.5℃蒸餾水為溶出介質(zhì)隨固體分散物PVP量的增加，拉莫拉唑溶解度越大，紫外法測得溶出可達(dá)30％以上。在溶出介質(zhì)中加入吐溫-80可明顯增加藥物的溶出，可使拉莫拉唑與PVP比例為1∶4的固體分散物溶出度高達(dá)86.7％。經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在制備固體分散物時(shí)加入吐溫-80溶出效果更好，拉莫拉唑、PVP和吐溫-80以1∶4∶3混合溶解于有機(jī)溶劑后，水浴迅速揮散溶劑，真空干燥粉碎過100目篩，測定溶出度可達(dá)93.1％。本發(fā)明中提及的有機(jī)溶劑可為任何可溶解載體及主藥易揮發(fā)的有機(jī)溶劑，研究過程發(fā)現(xiàn)只要揮盡有機(jī)溶劑其種類與加量對(duì)溶出度均無影響。具體的，本發(fā)明主要考察了乙醇、二氯甲烷、氯仿和乙腈四種溶劑，在其他條件一致的情況下，四種溶劑制得的固體分散物的溶出度無顯著差異。
上述制備方法中，有機(jī)溶劑的溶解溫度不超過150℃。
本發(fā)明所提供的拉莫拉唑固體分散物加入適當(dāng)輔料，可用于制備成適用于人類口服的劑型，包括散劑、顆粒劑、混懸劑、膠囊劑和片劑。本發(fā)明提供的拉莫拉唑固體分散物在溶出介質(zhì)中溶出度可達(dá)80％以上。下面通過實(shí)施例詳述本發(fā)明。
實(shí)施例1制備拉莫拉唑-PVP共沉淀物將30ml乙醇加熱至45℃，然后在攪拌下加入250mg拉莫拉唑粉末，使之完全溶解，冷卻至室溫得溶液A。另取20ml乙醇加入1g PVP攪拌至完全溶解，然后加入至上述溶液A中混合均勻。將上速混合液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在水浴50～60℃下迅速揮散乙醇至粘稠狀，迅速低溫-20℃冷卻固化1hr然后置于真空干燥箱中放置24小時(shí)，取出粉碎研磨過100目篩，稱重上述粉末125mg。在37.5℃ 900ml腸液(含5％十二烷基硫酸鈉)條件下測定溶出度。紫外測定結(jié)果如下40分鐘溶出度為86.8％。實(shí)施例2拉莫拉唑-PVP共沉淀物膠囊劑的制備拉莫拉唑-PVP共沉淀物12.5g(含拉莫拉唑2.5g)十二烷基硫酸鈉 5g微粉硅膠 0.24g裝2號(hào)膠囊100粒十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠均過100目篩后混勻，裝于2號(hào)硬質(zhì)腸溶膠囊，每粒膠囊內(nèi)容物重0.1774g。
紫外測定結(jié)果溶出度為65％。
實(shí)施例3制備拉莫拉唑-PEG6000固體分散物取2.5g拉莫拉唑溶于適量熱乙醇中，將7.5g PEG4000或PEG6000置于蒸發(fā)皿中加熱至60℃熔融，將上述拉莫拉唑熱乙醇溶液加入至熔融PFEG中，充分混合后取出放入-20℃冰箱中冷凍1小時(shí)，真空干燥24 hr，取出粉碎過100目篩。稱取所得粉末100mg、37.5℃ 900ml腸液(含5％十二烷基硫酸鈉)條件下測定溶出度。
紫外測定結(jié)果40分鐘溶出度為96％。
實(shí)施例4拉莫拉唑-PEG固體分散物片劑的制備PEG6000固體分散物10g(含拉莫拉唑2.5g)十二烷基硫酸鈉5g羧甲基淀粉鈉 3.96g乳糖3.2gPVP 適量微粉硅膠 0.24g吐溫-80 適量合計(jì) 24g乳糖、淀粉過100目篩混勻，用含10％吐溫-80、30％PVP的水溶液適量制軟材過24目篩制粒，部分烘干后用40目篩整粒，完全烘干得顆粒。按配方加入其他輔料(均過100目篩)混合均勻后打片(每片含25mg拉莫拉唑)，所得片劑在37.5℃900ml腸液(含5％十二烷基硫酸鈉)條件下測定溶出度。
紫外測定結(jié)果45分鐘溶出度為72％。由于拉莫拉唑在酸性條件下不穩(wěn)定，因此制成片劑需包腸溶衣，包腸溶衣后測定片劑的溶出度為66％。
實(shí)施例5拉莫拉唑-PEG6000固體分散物腸溶膠囊的制備拉莫拉唑-PEG6000固體分散物 10g(含2.5g拉莫拉唑)十二烷基硫酸鈉 5g乳糖 2.5g微粉硅膠 0.24g合計(jì) 100粒膠囊制法及裝量同實(shí)施例2，紫外測定溶出度為75％。
實(shí)施例6拉莫拉唑-PVP共沉淀物腸溶片的制備PVP12.5g(含2.5g拉莫拉唑)其它配比及制備方法同實(shí)施例4，包腸液衣后測定片劑的溶出度為61％。
實(shí)施例7拉莫拉唑-PEG混合載體固體分散物的制備取2.5g拉莫拉唑溶于適量熱乙醇中，將7.5g PEG4000和PEG6000的混合物(比例為1∶2)置于蒸發(fā)皿中加熱至60℃熔融，將上述拉莫拉唑熱乙醇溶液加入到熔融PEG混合載體中，充分混合后取出放入-20℃冰箱中冷凍1小時(shí)，真空干燥24hr，取出粉末過100目篩，稱取所得粉末100mg、37.5℃ 900ml腸液(含5％十二烷基硫酸鈉)條件下測定溶出度為89％?；旌陷d體固體分散物的制劑工藝與單一載體相同。
上述實(shí)施例中可以看出本發(fā)明所述方法制備制劑可滿足體外溶出要求，使質(zhì)子泵抑制劑拉莫拉唑適用于人類消化道潰瘍疾病。
權(quán)利要求
1．一種拉莫拉唑固體分散物，其特征在于該固體分散物的成份和重量配比為拉莫拉唑1份，載體0.5～20份，其中載體選自PEG4000、PEG6000、PVP之一或幾種。
2．按照權(quán)利要求1所述拉莫拉唑固體分散物，其特征在于成份配比為拉莫拉唑1份，載體0.5～10份。
3．按照權(quán)利要求1所述拉莫拉唑固體分散物，其特征在于成份配比為拉莫拉唑1份，載體3～5份。
4．按照權(quán)利要求1所述拉莫拉唑固體分散物，其特征在于固體分散物中含有0.001～5份的吐溫-80。
5．一種權(quán)利要求1所述拉莫拉唑固體分散物的制備方法，其特征在于將拉莫拉唑溶解于有機(jī)溶劑中，有機(jī)溶劑為任何在常溫或加熱條件下可溶解藥物的溶劑，選自乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈；將PEG4000和/或PEG6000載體熔化，溫度在30～150℃之間，將拉莫拉唑溶液加入到熔融載體中充分?jǐn)嚢柚寥軇]散；冷凍至-273～20℃，時(shí)間0.5～30小時(shí)；真空干燥。
6．按照權(quán)同要求5所述拉莫拉唑固體分散物，其特征在于所述有機(jī)溶劑溶解拉莫拉唑的溫度不超過150℃。
7．一種權(quán)利要求1所述拉莫拉唑固體分散物的制備方法，其特征在于將拉莫拉唑與PVP溶于有機(jī)溶劑中，有機(jī)溶劑選自乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈；水浴充分?jǐn)嚢枋褂袡C(jī)溶劑揮散；冷凍至-273～20℃，時(shí)間0.5～30小時(shí)；真空干燥。
8．按照權(quán)利要求7所述拉莫拉唑固體分散物的制備方法，其特征在于有機(jī)溶劑溶解溫度不超過150℃。
9．權(quán)利要求1、2、3、4所述拉莫拉唑固體分散物用于制作片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑。
全文摘要
一種拉莫拉唑固體分散物,其特征在于:該固體分散物的成份和重量配比為拉莫拉唑1份,載體0.5～20份,其中載體選自PEG4000、PEG6000、PVP之一或幾種。其制備過程是將拉莫拉唑溶解于有機(jī)溶劑中,再加入到熔融載體中充分?jǐn)嚢柚寥軇]散;冷凍,真空干燥,或?qū)⒗蚺cPVP溶于有機(jī)溶劑中,水浴充分?jǐn)嚢枋褂袡C(jī)溶劑揮散;冷凍,真空干燥。本發(fā)明中的拉莫拉唑分子在水溶液和腸液中具有較好的溶出度。
文檔編號(hào)A61K31/41GK1234233SQ99112829
公開日1999年11月10日 申請(qǐng)日期1999年4月7日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月7日
發(fā)明者王昕 , 李賀然, 靳玲, 王瑞杰, 閻晉洲 申請(qǐng)人:沈陽東宇企業(yè)集團(tuán)有限公司研究院