專利名稱：胰島素含服制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)用配制品，特別是一種胰島素的含服制劑。
胰島素是一個由50個氨基酸組成的多肽激素，分子量大約為6000，由正常人體胰臟的β-細胞生成，其結晶體為白色或類白色結晶性粉未，在水和稀酸或稀堿溶液中易溶、等電點為pH5.3，在酸性溶液中穩(wěn)定、在微堿性溶液中則不穩(wěn)定，易受消化酶水解而失效?？杀粡娝?、強堿破壞，是正常人體調(diào)節(jié)糖代謝、降低血糖水平最重要的物質，胰島素缺乏或生成減少，將導致糖尿病，故糖尿病的治療將長期頻繁地依賴胰島素來維持病人可接受的血糖濃度。
自從胰島素問世以來其最常用的使用方法為皮下或靜脈注射，為了維持可接受的血糖濃度，通常需要每天注射胰島素2～3次，重病患者在必要時還需補充注射速效胰島素等。長期頻繁的注射治療，給病人帶來極大的痛苦而無法耐受，故提供可避免注射同時胰島素又可使機體利用的其它制劑和給藥途徑，長期以來一直是人們奮斗的目標。近年來盡管有胰島素的霧化吸入制劑、滴鼻劑、栓劑等制劑出現(xiàn)，但都因自身存在的各種原因而無法全面推廣應用與胰島素同類的多肽藥物均存在同樣的問題。
本發(fā)明的目的是提供一種關于胰島素含服制劑的生產(chǎn)和用于糖尿病人治療的方法，可使血液中葡萄糖在含服后30分鐘至1小時開始降低，2～4小時達到谷底，從而使胰島素的使用更方便更合理。同時，可將這一發(fā)明思路用于多肽類物的劑型改變。
本發(fā)明設計方案一種胰島素含服制劑，由活性劑、促進吸收劑和穩(wěn)定劑組成，各組份占溶質總重量的百分比為活性劑1％～25％，促進吸收劑1％～30％，穩(wěn)定劑20％～60％?；钚詣橐葝u素。活性劑亦可為干擾素、生長激素、降鈣素、促腎上腺皮質激素，各種抗體和可溶疫苗、腎素、桿菌肽等多肽素質中的一種。促進吸收劑包括下列各類物質中的一種或幾種①膽汁酸鹽及其衍生物；②脂肪酸類物質；③螯合物；④表面活性劑和非表面活性劑。穩(wěn)定劑包括以下載體材料中的種或幾種①各種雙糖單糖、糊精、淀粉和纖維素及其衍生物；②各種氨基酸；③有機酸類物質；④多肽和蛋白質；⑤聚乙烯醇及其衍生物；⑥果膠、明膠、葡聚糖等。本發(fā)明可制成溶液劑或片劑，片劑還可制成雙層片劑。
該制劑和給藥方法優(yōu)點是1、通過舌下含服給藥可使胰島素迅速發(fā)揮作用，在血液達到高濃度。
2、舌下含服為從舌下靜脈迅速吸收入血液，避免了肝藥酶的首過效應，減少了胰島素的損失。
3、舌下含服使藥物不通過胃腸道，從而避免了與胃腸消化酶的接觸，使胰島不被消化酶水解而破壞。
4、舌下含服給藥途徑使胰島素的使用量更加容易控制，以便使醫(yī)師或病人自己能夠準確的掌握胰島素的使用量。
5、該制劑極大的降低了糖尿病人對胰島素的使用條件避免了注射等方法帶來的痛苦和不便、使胰島素的使用更方便、合理。
6、該制劑的生產(chǎn)工藝相對簡單、易形成工業(yè)化生產(chǎn)，而且投資較為低廉，設備比較簡單，質量容易控制。
7、產(chǎn)品貯存條件要求不高，片劑常溫下可長期保存，溶液劑常溫下保存一周。
圖1為溶液包裝模式圖。圖中標號1為分隔剪斷部位、2為裝溶液劑部位、3為聚丙乙烯管、4為剪斷后成微型管(含胰島素4單位)。
圖2為本制劑中含服胰島素溶液劑人體實驗血糖濃度曲線?？v坐標為血糖濃度(mmol/l)、橫坐標為服藥前后采血時間(分鐘)。曲線上標號含義1為含服前血糖濃度、(mmol/l)2-6為含服后30分鐘～240分鐘血糖濃度，依次為11.2、10.74、9.84、8.66、9.26(mmol/l)。
實施例因舌下粘膜較薄、其滲透性較高，可使藥物分子迅速的穿過粘膜而進入血液，但胰島素是一個大分子物質，必需在藥物促進吸收劑的作用下通過粘膜而吸收入血，這些促進吸收劑可是①膽汁酸鹽類物質，②脂肪酸類物質、③螯合物、④表面活性劑和非表面活性劑。其作用機理為改變上皮細胞層的縱向緊密接合、干擾細胞膜而促進細胞的轉運，引起口腔及舌下粘膜的可逆性變化，使組織膨脹、疏松、構成間隙而利于藥物的滲透吸收，除了促進吸收劑還需加入可使胰島素在貯存過程中保持其穩(wěn)定性的物質，這種穩(wěn)定劑也可作為該制劑的載體材料，它們是①各種雙糖、單糖、糊精、淀粉和纖維素及其衍生物、②各種氨基酸、③有機酸類物質、④多肽和蛋白質、⑤聚乙烯醇及其衍生物、果膠、明膠等。
該制的劑型包括兩種一種為溶液劑，另一種為片劑均為下含服的制劑，其制備方法分述如下一、溶液劑配方一乳糖5.0415g甘露醇7.4085g去氧膽酸鈉鹽3.0000g胰島素100ml(每毫升含胰島素40單位)將上述物質依次加入胰島素溶液中，溶解后、調(diào)節(jié)PH為3-4，用優(yōu)質聚丙乙烯管包裝，用熱合機分隔成含胰島素4個單位的微型短管，模式見圖1。在病人使用時，將微型短管置于口內(nèi)咬破后舌下含10分鐘，待藥物吸收后，將包裝皮吐出。
配方二甘露醇7.50g 去氧膽酸鈉鹽3.00g胰島素100ml(含量同配方一)
將甘露醇和去氧膽酸鈉依次加入胰島素溶液中溶解，調(diào)節(jié)PH為3-4，包裝使用同配方一。
配方三其它同配方一，只是將去氧膽酸鈉改為牛黃膽酸鈉。
配方四其它同配方一，只是將甘露醇改為山梨醇，去氧膽酸鈉改為鵝去氧膽酸鈉。
配方五其它同配方一，只是將甘露醇改為乳糖，去氧膽酸鈉改為去氫膽酸鈉。
二片劑配方一、活性劑胰島素干粉1％、檸檬酸鈉11.5％、檸檬酸0.6％、甘露醇40％、去氧膽酸鈉15％、羥丙基纖維素31.0％、硬酯酸0.9％。混勻后，研細通過20目篩。
填充劑可溶性淀粉70％、露醇20％、明膠10％、混勻后研細通過20目篩。
用活性劑一份與填充劑4份充分混合過20目篩，將100mg(含胰島素5單位)該混合物置于壓片機，壓制成片劑后，嚴密包裝。使用時病人將該片劑置于舌下含化。
配方二方法司配方一，只是將去氧膽酸鈉改為牛黃膽酸鈉。
配方三
方法同配方一，只是將甘露醇改為38％加入2.0％重量的糊精。
配方四，方法同配方一只是將硬酯酸改為甘油二酯。
在前面的兩種劑型中還可加入調(diào)味劑，掩味劑、酶抑制劑、染料等物質，以改善制劑的口感、色澤和穩(wěn)定性。
該制劑也可制成雙層片劑，其活性劑位于中心，外層為填充劑。
人體試驗對一糖尿病患者服藥前采血測血糖為11.60mmol/l，含服含10單位的胰島素溶液后30分鐘、60分鐘、120分鐘、180分鐘、240分鐘各采血一次，測定后血糖濃度分別為11.2、10.74、9.84、8.66、9.26。符附合皮下注射曲線，曲線圖見圖2。
該發(fā)明還適用于干擾素、生長激素，降鈣素、促腎上腺皮質激素，各種抗體和可溶疫苗、腎素、桿菌肽等多肽藥物的制劑改型。
權利要求
1.一種胰島素含服制劑，由活性劑，促進吸收劑和穩(wěn)定劑組成，其特征在于各組份占溶質總重量的百分比為活性劑1％～25％，促進吸收劑1％～30％，穩(wěn)定劑20％～60％。
2.根據(jù)權利要求1所述的胰島素含服制劑，其特征在于活性劑為胰島素。
3.根據(jù)權利要求1、2所述的胰島素含服制劑，其特征在于活性劑亦可為干擾素、生長激素、降鈣素、促腎上腺皮質激素、各種抗體和可溶疫苗、腎素、桿菌肽等多肽物質中的一種。
4.根據(jù)權利要求1所述的胰島素含服制劑，其特征在于促進吸收劑包括下列各類物質中的一種或幾種①膽汁酸鹽及其衍生物；②脂肪酸類物質；③螯合物；④表面活性劑和非表面活性劑。
5.根據(jù)權利要求1所述的胰島素含服制劑，其特征在于穩(wěn)定劑包括以下載體材料中的一種或幾種①各種雙糖、單糖、糊精、淀粉和纖維素及其衍生物；②各種氨基酸；③有機酸類物質；④多肽和蛋白質；⑤聚乙烯醇及其衍生物；⑥果膠、明膠、葡聚糖。
6.根據(jù)權利要求1、2、3、4、5所述的胰島素含服制劑，其特征在于可制成溶液劑或片劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種醫(yī)用配制品,特別是一種胰島素的含服制劑。由于與胰島素同類的多肽類藥物不易貯存,且不能通過口服胃腸吸收,嚴重影響了使用范圍。本發(fā)明白活性劑1%～25%、促進吸收劑1%～30%、穩(wěn)定劑20%～60%組成,可制成溶液劑或片劑通過舌下含服。吸收效果好,易于貯存和使用。
文檔編號A61P3/00GK1287009SQ9911596
公開日2001年3月14日 申請日期1999年12月30日 優(yōu)先權日1999年12月30日
發(fā)明者石金運 申請人:石金運