專利名稱：芳基－環(huán)己胺衍生物抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽
其中Ar1為苯基、萘基或四氫萘基，它們可選被羥基、低級(jí)烷氧基、硝基、氨基或甲磺酰胺取代；Ar2為苯基、萘基或四氫萘基，它們可選被低級(jí)烷基或鹵素取代；X為C、CH、C(OH)或N；Y為-CH2-、CH或O；Z為-CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-；R1為氫、低級(jí)烷基或乙酰基；A為C＝O或-(CHR2)n-，其中R2為氫、低級(jí)烷基或羥基低級(jí)烷基；B為-(CH2)n-、O、-CH(OH)(CH2)n-、-CH(CH2OH)(CH2)n-、-(CH2)nCH(OH)-或-CH(CH2OH)-；---可以是一條鍵；且n為0-4。
大多數(shù)被描述的芳基衍生物是已知的化合物。EP 503411和EP481299中描述了具有抗心律失常和親精神活性的N-苯基-4-氨基-哌啶。WO 9715549中描述了本式I化合物，它們具有有效刺激β-3腎上腺素受體的作用。這些化合物可用于治療泌尿機(jī)能紊亂，例如尿頻與尿失禁、消化道運(yùn)動(dòng)功能痙攣與惡化、肥胖和糖尿病。
式I化合物及其鹽因具有重要的治療性質(zhì)而著稱?，F(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物是NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸鹽)-受體亞型的選擇性阻滯劑，在調(diào)節(jié)神經(jīng)元活性和可塑性方面具有關(guān)鍵作用，從而使它們?cè)谡{(diào)解作為CNS發(fā)展的基礎(chǔ)的進(jìn)程中以及在學(xué)習(xí)和記憶形成中扮演重要角色。
在急性與慢性神經(jīng)變性的病理?xiàng)l件下，NMDA受體的過度激活作用是引發(fā)神經(jīng)元細(xì)胞死亡的關(guān)鍵一環(huán)。NMDA受體由來自兩個(gè)亞單位家族的受體組成，即，發(fā)源于不同基因的NR-1(8種不同的剪接變體)和NR-2(A至D)。來自兩種亞單位家族的成員在不同腦區(qū)的分布是顯著不同的。NR-1成員與不同NR-2亞單位的不同數(shù)組合使NMDA受體顯示不同的藥學(xué)性質(zhì)。NMDA受體亞型的特異性阻滯劑可能的治療適應(yīng)證包括由例如中風(fēng)和腦外傷導(dǎo)致的急性神經(jīng)變性，和慢性神經(jīng)變性，例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、ALS(肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化)，以及與細(xì)菌或病毒感染有關(guān)的神經(jīng)變性。
本發(fā)明的目的是提供式I化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽在治療或預(yù)防由相應(yīng)NMDA受體亞型的過度激活作用所導(dǎo)致的疾病中的用途、含有式I化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的藥物和式I化合物在制備相應(yīng)藥物中的用途。
本發(fā)明涵蓋外消旋混合物和它們所有相應(yīng)的對(duì)映體。
基團(tuán)-N(R1)-A-B-Ar2可以在位置2(在Y是CH2的情況下)、3或4取代，這因X而異。
下列用在本說明書中的通用術(shù)語定義無論該術(shù)語單獨(dú)出現(xiàn)還是結(jié)合使用，都是適用的。
本文所用的術(shù)語“低級(jí)烷基”表示含有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等等。
術(shù)語“鹵素”表示氯、碘、氟和溴。
術(shù)語“低級(jí)烷氧基”表示的是其中的烷基部分定義同上的基團(tuán)。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的酸加成鹽”涵蓋了與無機(jī)酸和有機(jī)酸所生成的鹽，酸例如是鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等等。
術(shù)語“離去基團(tuán)”具有慣用的含義，例如指鹵素、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基等等。本發(fā)明中最優(yōu)選的離去基團(tuán)是一種鹵素。
本發(fā)明化合物可以細(xì)分為下列亞組
或
其中Z為-CH(CH3)-或C(CH3)2-，Ar1、Ar2、X、A、B、虛線和R1意義同上，X1為C(OH)或N。
在本發(fā)明范圍內(nèi)優(yōu)選的式Ia化合物如下反式-4-[4-(3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚，反式-4-[4-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-環(huán)己基]-苯酚，反式-4-[4-[乙基-(3-苯基-丙基)-氨基]-環(huán)己基]-苯酚，反式-4-[4-(4-苯基-丁氨基)-環(huán)己基]-苯酚，反式-4-[4-[3-(4-氟-苯基)-丙氨基]-環(huán)己基]-苯酚，反式-4-(4-[[3-(4-氟-苯基)-丙基]-甲基-氨基]-環(huán)己基)-苯酚，
反式-4-[4-[甲基-(2-對(duì)甲苯氧基-乙基)-氨基]-環(huán)己基]-苯酚，(RS)-4-[反式-4-(1-羥甲基-3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚，(RS)-4-[反式-4-(2-羥甲基-3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚，和反式-N-(4-[4-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-環(huán)己基]-苯基)-甲磺酰胺。
下列例子是優(yōu)選的式Ib化合物順式-4-[1-羥基-4-(3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚，4-[4-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-哌啶-1-基]-苯酚，和4-[4-(3-苯基-丙氨基)-哌啶-1-基]-苯酚。
一種優(yōu)選的式Ic化合物是(1RS，3RS，4RS)-4-[3-甲基-4-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-環(huán)己基]-苯酚。
進(jìn)一步優(yōu)選的是一種式Id化合物，它是反式-4-[5-(3-苯基-丙氨基)-[1，3]二噁烷-2-基]-苯酚。
上述式I及其亞組(Ia-Id)化合物可以按照已知方法制備，例如a)使一種式II化合物
與一種式III的胺反應(yīng)，
其中Ar1、Ar2、X、Y、Z、A、B和R1意義同上，或者b)使一種式IV化合物
與一種式V化合物反應(yīng)，
其中L是一種離去基團(tuán)，Ar1、Ar2、X、Y、Z、A、B和R1意義同上，或者c)使一種式IV化合物
與一種式VI化合物反應(yīng)，
得到一種式I-1化合物，
其中Ar1、Ar2、X、Y、Z和B意義同上，或者d)從一種式VII化合物中裂去O-保護(hù)基團(tuán)，
其中Ar1、Ar2、X、Y、Z、R1、A、B和R1意義同上，P是一種保護(hù)基團(tuán)，然后如果需要的話，將所得式I化合物轉(zhuǎn)化為一種藥學(xué)上可接受的鹽。
進(jìn)一步地，硝基可以被氫化為氨基，氨基可以被烷基化或被轉(zhuǎn)化為基團(tuán)NHSO2CH3，方法是本領(lǐng)域所已知的。
按照反應(yīng)步驟a)，在一種諸如甲苯這樣的適當(dāng)溶劑中將式II化合物與式III的胺在迪安斯塔克設(shè)備中加熱。適用的胺例如苯乙胺。在一種適當(dāng)?shù)娜軇┲杏靡环N氫化物供體還原亞胺中間體，例如在甲醇中用氫硼化物進(jìn)行還原。
按照反應(yīng)步驟b)，將式IV化合物用式V化合物處理，其中最優(yōu)選的離去基團(tuán)是溴。該反應(yīng)是在K2CO3的存在下，用常規(guī)方法進(jìn)行的。
方法變體c)描述了式IV化合物與對(duì)應(yīng)的式VI酸衍生物的反應(yīng)。該反應(yīng)是在CDI(羰基二咪唑)的存在下，在0℃下進(jìn)行約1小時(shí)。
按照方法變體d)，將式VII化合物去保護(hù)為通式I化合物。適用的保護(hù)基團(tuán)和裂去方法對(duì)任何本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是熟悉的，不過當(dāng)然僅僅可以使用這樣一些保護(hù)基團(tuán)，它們可以通過一定條件下的方法裂去，在這些條件下，其他結(jié)構(gòu)元素不受影響。芐基是一種優(yōu)選的O-保護(hù)基團(tuán)。該過程是用常規(guī)方法進(jìn)行的。例如，將式VII化合物溶于一種適當(dāng)?shù)娜軇┗蛉軇┗旌衔?，如甲醇，然后氫化?br> 藥學(xué)上可接受的鹽可以用本身已知的且對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是熟悉的方法制備。式I化合物的酸加成鹽尤其適用于藥學(xué)用途。
流程1-7中描述了式I化合物的制備過程，原料是已知的化合物或者是可以用常規(guī)方法制備的化合物。
式II、III、VIII、IX、XII、XV、XVI、XVIII和IXX原料是商品，或者可以按照本身已知的方法制備。實(shí)施例1-86中對(duì)式I化合物的制備進(jìn)行了更為詳盡的描述。
流程1
其中各取代基如上所述。
流程2
其中各取代基如上所述。
流程3
其中各取代基如上所述。
流程4
其中各取代基如上所述。
流程5
其中各取代基如上所述。
流程6
其中各取代基如上所述。
流程7
其中各取代基如上所述。
如前文所述，式I化合物及其藥學(xué)上可用的酸加成鹽具有重要的藥效學(xué)性質(zhì)。它們是NMDA-受體亞型的選擇性阻滯劑，在調(diào)節(jié)神經(jīng)元活性和可塑性方面具有關(guān)鍵作用，從而使它們?cè)谡{(diào)解作為CNS發(fā)展的基礎(chǔ)的進(jìn)程中以及在學(xué)習(xí)和記憶形成中扮演重要角色。
按照下文給出的試驗(yàn)，對(duì)化合物進(jìn)行了研究。
試驗(yàn)方法3H-Ro 25-6981結(jié)合(Ro 25-6981是[R-(R*，S*)]-a-(4-羥基-苯基)-b-甲基-4-(苯基-甲基)-1-哌啶丙醇)使用體重為150-200克的雄性Füllinsdorf白化鼠。在25倍體積冷的Tris-HCl 50mM、EDTA 10mM、pH7.1緩沖液中，用Polytron勻化除去小腦和延髓的全腦(10.000rpm，30秒)，藉此制備膜。在4℃下，組織勻漿以48.000g離心10分鐘。用Polytron將顆粒狀物重新懸浮在同體積的緩沖液中，組織勻漿在37℃下恒溫10分鐘。離心后，顆粒狀物在相同的緩沖液中勻化，在-80℃下冷凍至少16小時(shí)，但不超過10天。將組織勻漿在37℃下解凍，離心，顆粒狀物如上在Tris-HCl 5mM、pH7.4冷緩沖液中洗滌三次，進(jìn)行結(jié)合測(cè)定。將最終的顆粒狀物再次懸浮在相同的緩沖液中，以最終濃度200mg蛋白質(zhì)/ml使用。
利用Tris-HCl 50mM、pH7.4緩沖液進(jìn)行3H-Ro 25-6981結(jié)合試驗(yàn)。使用5nM的3H-Ro 25-6981進(jìn)行替換試驗(yàn)，使用10mM四氫異喹啉沒有測(cè)量到特異性結(jié)合，該結(jié)果通常占總量的10％。在4℃下恒溫時(shí)間為2小時(shí)，在Whatmann GF/B玻璃纖維濾紙(Unifilter-96，Packard，瑞士蘇黎士)上過濾，測(cè)定結(jié)束。濾紙用冷緩沖液洗滌5次。加入40mL microsciht 40(Canberra Packard S.A.，瑞士蘇黎士)后，在Packard Top-count microplate閃爍計(jì)數(shù)器上測(cè)量濾紙的放射性。
測(cè)量最少8種濃度的化合物的作用，并至少重復(fù)一次。用非線性回歸計(jì)算程序進(jìn)行分析收集到的標(biāo)準(zhǔn)化值，得到IC50值，相對(duì)置信限為上下95％(RS1，BBN，USA)。
按照上述方法測(cè)定的優(yōu)選化合物的IC50(μM)在大約0.004-0.01的范圍內(nèi)。
下表給出了活性化合物的某些數(shù)據(jù)
本文所述的式I化合物及其鹽可以被制成標(biāo)準(zhǔn)的藥物劑型，例如用于口服或胃腸外用藥，與常用的藥物助劑原料進(jìn)行配制，例如有機(jī)或無機(jī)惰性載體原料，如水、明膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、樹膠、聚亞烷基二醇等等。藥物制劑可以被制成一種固體劑型，例如片劑、栓劑、膠囊劑，或一種液體劑型，例如溶液、混懸液或乳液?？梢约尤胨幬镏鷦┰希ǚ栏瘎?、穩(wěn)定劑、潤濕或乳化劑、鹽類，以改變滲透壓或起到緩沖劑的作用。藥物制劑也可以含有其他治療活性物質(zhì)。
劑量可以在寬泛的限度內(nèi)變化，當(dāng)然在每個(gè)具體情況下，劑量應(yīng)適合個(gè)體需要。在口服給藥的情況下，劑量范圍為每劑約0.1mg至每天1000mg通式I化合物，不過很顯然，也可以超過該上限。
下列實(shí)施例更為詳盡地闡述本發(fā)明。不過，它們并非意圖以任何方式限制本發(fā)明范圍。全部溫度均以攝氏度給出。實(shí)施例1(1RS，2RS)-4-(2-苯乙氨基-環(huán)己基)-苯酚在0℃下，向順式-[2-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-苯乙胺(1.45g，4.69mmol)的CH2Cl2溶液中加入1M BBr3-CH2Cl2溶液(9.4ml，9.4mmol)。攪拌2小時(shí)后，反應(yīng)混合物傾倒在冰上，用飽和NaHCO3溶液處理，用CH2Cl2萃取。殘余物經(jīng)SiO2(Merck 230-400目)色譜法純化，用CH2Cl2-MeOH-25％含水NH3140∶10∶1洗脫，用乙醚-己烷研制后得到570mg(1RS，2RS)-4-(2-苯乙氨基-環(huán)己基)-苯酚，為淺棕色粉末，熔點(diǎn)121℃，MSm/e＝296.3(M+H+)。實(shí)施例2
(1RS，2SR)-4-(2-苯乙氨基-環(huán)己基)-苯酚按照實(shí)施例1的一般方法，將(1RS，2SR)-[2-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-苯乙胺(0.9g，2.9mmol)轉(zhuǎn)化為(1RS，2SR)-4-(2-苯乙氨基-環(huán)己基)-苯酚，得到0.63g淺棕色粉末。MSm/e＝296.3(M+H+)。實(shí)施例3(1RS，2RS)-[-2-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-苯乙胺和(1RS，2SR)-[2-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-苯乙胺將2-(4-甲氧基苯基)-環(huán)己酮(按照W.E.Bachmann等人在《美國化學(xué)會(huì)會(huì)志》1950，72，1995中所述的方法制備)(2.0g，9.79mmol)、苯乙胺(1.19g，9.79mmol)、甲苯(40ml)和催化量的對(duì)甲苯磺酸的混合物在迪安斯塔克設(shè)備中回流過夜。除去溶劑后，將殘余物溶于MeOH(25ml)，加入硼氫化鈉(過量)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，向殘余物中加入H2O。用CH2Cl2萃取，有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)SiO2(Merck 230-400目)色譜法純化，用AcOEt洗脫，得到(1RS，2RS)-[2-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-苯乙胺(1.5g，50％，淺黃色油，MSm/e＝310.2(M+H+))和(1RS，2SR)-[2-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-苯乙胺(0.95g，31％，淺黃色油，MSm/e＝310.2(M+H+))。實(shí)施例4(1RS，2RS)-4-[2-(3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚按照實(shí)施例1的一般方法，將(2RS，3RS)-[2-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-(3-苯基-丙基)-胺(0.4g，1.24mmol)轉(zhuǎn)化為(1RS，2RS)-4-[2-(3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚，得到0.27g淺黃色油。MSm/e＝310.3(M+H+)。實(shí)施例5(1RS，2SR)-4-[2-(3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚按照實(shí)施例1的一般方法，將(2RS，3SR)-[2-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-(3-苯基-丙基)-胺(0.28g，0.87mmol)轉(zhuǎn)化為(1RS，2SR)-4-[2-(3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚，得到0.17g淺棕色固體。MSm/e＝310.3(M+H+)。實(shí)施例6(2RS，3RS)-[2-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-(3-苯基-丙基)-胺和(2RS，3SR)-[2-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-(3-苯基-丙基)-胺按照實(shí)施例3的一般方法，從2-(4-甲氧基苯基)-環(huán)己酮(2.0g，9.8mmol)和3-苯基丙胺(1.32g，9.8mmol)制備(2RS，3RS)-[2-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-(3-苯基-丙基)-胺(510mg，16％，無色的油，MSm/e＝324.4(M+H+))和(2RS，3SR)-[2-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-(3-苯基-丙基)-胺(310mg，10％，無色的油，MSm/e＝324.4(M+H+))。實(shí)施例7(1RS，2RS)-4-[2-(4-苯基-丁氨基)-環(huán)己基]-苯酚按照實(shí)施例1的一般方法，將(2RS，3RS)-[2-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-(3-苯基-丁基)-胺(1.75g，5.19mmol)轉(zhuǎn)化為(1RS，2RS)-4-[2-(3-苯基-丁氨基)-環(huán)己基]-苯酚，得到0.50g白色固體。MSm/e＝324.3(M+H+)。實(shí)施例8(1RS，2SR)-4-[2-(4-苯基-丁氨基)-環(huán)己基]-苯酚按照實(shí)施例1的一般方法，將(2RS，3SR)-[2-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-(3-苯基-丁基)-胺(0.95g，2.81mmol)轉(zhuǎn)化為(1RS，2SR)-4-[2-(3-苯基-丁氨基)-環(huán)己基]-苯酚，得到0.45g淺棕色固體。MSm/e＝324.3(M+H+)。實(shí)施例9(1RS，2RS)-[2-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-(4-苯基-丁基)-胺和(1RS，2SR)-[2-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-(4-苯基-丁基)-胺按照實(shí)施例3的一般方法，從2-(4-甲氧基苯基)-環(huán)己酮(2.0g，9.8mmol)和4-苯基丁胺(1.46g，9.8mmol)制備(2RS，3RS)-[2-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-(3-苯基-丁基)-胺(1.8g，54％)，淺黃色油，MSm/e＝338.3(M+H+))和(2RS，3SR)-[2-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-(3-苯基-丁基)-胺(1.0g，30％，淺黃色油，MSm/e＝338.3(M+H+))。實(shí)施例10(1RS，2RS)-3-(2-苯乙氨基-環(huán)己基)-苯酚將鹽酸(1RS，2RS)-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-苯乙胺(1∶1)(0.7g，2.26mmol)先用NaHCO3處理，然后按照實(shí)施例1的一般方法，使其轉(zhuǎn)化為(1RS，2RS)-3-(2-苯乙氨基-環(huán)己基)-苯酚，得到0.51g淺棕色粉末。MSm/e＝296.3(M+H+)。實(shí)施例11(1RS，2SR)-3-(2-苯乙氨基-環(huán)己基)-苯酚按照實(shí)施例1的一般方法，將(1RS，2SR)-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-苯乙胺(1.7g，5.49mmol)轉(zhuǎn)化為(1RS，2SR)-3-(2-苯乙氨基-環(huán)己基)-苯酚，得到1.04g白色結(jié)晶性物質(zhì)。熔點(diǎn)164-165℃，MSm/e＝296.3(M+H+)。實(shí)施例12鹽酸(1RS，2RS)-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-苯乙胺(1∶1)和(1RS，2SR)-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-苯乙胺按照實(shí)施例3的一般方法，從2-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己酮(5.0g，24.5mmol)和苯乙胺(2.97g，24.5mmol)制備(2RS，3RS)-[2-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-苯乙胺(其鹽酸鹽是在乙醚中與HCl制備的1.3g，15％，淺棕色固體，MSm/e＝310.2(M+H+))和(2RS，3SR)-[2-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-苯乙胺(1.7g，22％，淺黃色油，MSm/e＝310.2(M+H+))。實(shí)施例13(1RS，2RS)-3-[2-(3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚按照實(shí)施例1的一般方法，將(1RS，2RS)-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-(3-苯基-丙基)-胺(1.6g，4.95mmol)轉(zhuǎn)化為(1RS，2RS)-3-[2-(3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚，得到0.85g白色結(jié)晶性物質(zhì)。熔點(diǎn)112-113℃。MSm/e＝310.2(M+H+)。實(shí)施例14(1RS，2SR)-3-[2-(3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚按照實(shí)施例1的一般方法，將(1RS，2SR)-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-(3-苯基-丙基)-胺(1.2g，3.71mmol)轉(zhuǎn)化為(1RS，2SR)-3-[2-(3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚，得到0.65g白色結(jié)晶性物質(zhì)。熔點(diǎn)112-113℃。MSm/e＝310.2(M+H+)。實(shí)施例15(1RS，2RS)-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-(3-苯基-丙基)-胺和(1RS，2SR)-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-(3-苯基-丙基)-胺按照實(shí)施例3的一般方法，從2-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己酮(5.0g，24.5mmol)和3-苯基丙胺(3.31g，24.5mmol)制備(2RS，3RS)-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-(3-苯基-丙基)-胺(1.63g，21％，淺黃色油，MSm/e＝324.4(M+H+))和(2RS，3SR)-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-(3-苯基-丙基)-胺(1.28g，16％，淺黃色油，MSm/e＝324.4(M+H+))。實(shí)施例16(1RS，2RS)-3-[2-(4-苯基-丁氨基)-環(huán)己基]-苯酚按照實(shí)施例1的一般方法，將(1RS，2RS)-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-(4-苯基-丁基)-胺(1.6g，4.95mmol)轉(zhuǎn)化為(1RS，2RS)-3-[2-(4-苯基-丁氨基)-環(huán)己基]-苯酚，得到0.64g淺棕色結(jié)晶性物質(zhì)。熔點(diǎn)115-116℃。MSm/e＝324.3(M+H+)。實(shí)施例17(1RS，2SR)-3-[2-(4-苯基-丁氨基)-環(huán)己基]-苯酚按照實(shí)施例1的一般方法，將(1RS，2SR)-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-(4-苯基-丁基)-胺(1.6g，4.95mmol)轉(zhuǎn)化為(1RS，2SR)-3-[2-(4-苯基-丁氨基)-環(huán)己基]-苯酚，得到0.98g淺棕色結(jié)晶性物質(zhì)。熔點(diǎn)131-132℃。MSm/e＝324.3(M+H+)。實(shí)施例18鹽酸(1RS，2RS)-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-(4-苯基-丁基)-胺(1∶1)和(1RS，2SR)-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-(4-苯基-丁基)-胺按照實(shí)施例3的一般方法，從2-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己酮(5.0g，24.5mmol)和4-苯基丁胺(3.65g，24.5mmol)制備(2RS，3RS)-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-(4-苯基-丁基)-胺(其鹽酸鹽是在乙醚中與HCl制備的1.8g，20％，淺棕色固體，MSm/e＝338.2(M+H+))和(2RS，3SR)-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-(4-苯基-丁基)-胺(1.6g，19％，淺黃色油，MSm/e＝338.2(M+H+))。實(shí)施例19順式-4-(4-苯乙氨基-環(huán)己基)-苯酚按照實(shí)施例22b的一般方法，將順式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-苯乙胺(140mg)氫化，得到順式-4-(4-苯乙氨基-環(huán)己基)-苯酚，為白色晶體(52mg，49％)。MSm/e＝296.4(M+H+)。實(shí)施例20反式-4-(4-苯乙氨基-環(huán)己基)-苯酚a)順式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-苯乙胺和反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-苯乙胺按照實(shí)施例3的一般方法，從4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己酮(1.8g，6.4mmol)和苯乙胺(0.78g，6.4mmol)制備順式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-苯乙胺(260mg，11％，淺黃色油，MSm/e＝386.2(M+H+))和反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-苯乙胺(370mg，15％，白色晶體，MSm/e＝386.3(M+H+))。
b)反式-4-(4-苯乙氨基-環(huán)己基)-苯酚按照實(shí)施例22b的一般方法，氫化反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-苯乙胺(190mg)，得到反式-4-(4-苯乙氨基-環(huán)己基)-苯酚，為白色晶體(125mg，86％)。MSm/e＝296.4(M+H+)。實(shí)施例21鹽酸順式-4-[4-(3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚(1∶1)按照實(shí)施例22b的一般方法，氫化順式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-(3-苯基-丙基)-胺(200mg，0.5mmol)，得到順式-4-[4-(3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚。在乙醚中與HCl制備鹽酸鹽，得到白色晶體(145mg，84％)。MSm/e＝310.2(M+H+)。實(shí)施例22反式-4-[4-(3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚a)順式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-(3-苯基-丙基)-胺和反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-(3-苯基-丙基)-胺按照實(shí)施例3的一般方法，從4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己酮(3.0g，10.7mmol)和3-苯基丙胺(1.45g，10.7mmol)制備順式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-(3-苯基-丙基)-胺(710mg，17％，淺黃色油，MSm/e＝400.4(M+H+))和反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-(3-苯基-丙基)-胺(1.26g，30％，白色晶體，MSm/e＝400.4(M+H+))。
b)反式-4-[4-(3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚將反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-(3-苯基-丙基)-胺(200mg，0.5mmol)、Pd/C 10％(20mg)和MeOH(20ml)的混合物在室溫下氫化3小時(shí)。除去催化劑，蒸發(fā)溶劑，所得殘余物用乙醚研制，得到反式-4-[4-(3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚(130mg，84％)，為白色結(jié)晶性物質(zhì)。MSm/e＝310.3(M+H+)。實(shí)施例23鹽酸順式-4-[4-(4-苯基-丁氨基)-環(huán)己基]-苯酚(1∶1)a)順式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-(4-苯基-丁基)-胺和反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-(4-苯基-丁基)-胺按照實(shí)施例3的一般方法，從4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己酮(3.0g，10.7mmol)和4-苯基丁胺(1.6g，10.7mmol)制備順式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-(4-苯基-丁基)-胺(780mg，18％，淺黃色油，MSm/e＝414.4(M+H+))和反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-(4-苯基-丁基)-胺(1.25g，28％，白色晶體，MSm/e＝414.4(M+H+))。
b)鹽酸順式-4-[4-(4-苯基-丁氨基)-環(huán)己基]-苯酚(1∶1)按照實(shí)施例22b的一般方法，氫化順式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-(4-苯基-丁基)-胺(200mg，0.48mmol)，得到順式-4-[4-(4-苯基-丁氨基)-環(huán)己基]-苯酚。在乙醚中與HCl制備鹽酸鹽，得到白色晶體(140mg，80％)。MSm/e＝324.4(M+H+)。實(shí)施例24反式-4-[4-(4-苯基-丁氨基)-環(huán)己基]-苯酚按照實(shí)施例22b的一般方法，氫化反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-(4-苯基-丁基)-胺(200mg)，得到反式-4-[4-(4-苯基-丁氨基)-環(huán)己基]-苯酚，為白色晶體(150mg，96％)。MSm/e＝324.3(M+H+)。實(shí)施例25(1RS，3SR)-4-(3-苯乙氨基-環(huán)己基)-苯酚按照實(shí)施例1的一般方法，將(1RS，3SR)-[3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-苯乙胺(0.565g，1.83mmol)轉(zhuǎn)化為(1RS，3SR)-4-(3-苯乙氨基-環(huán)己基)-苯酚(0.15g，28％，白色固體，MSm/e＝296.4(M+H+))。實(shí)施例26(1RS，3RS)-4-(3-苯乙氨基-環(huán)己基)-苯酚按照實(shí)施例1的一般方法，將(1RS，3RS)-[3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-苯乙胺(0.23g，0.74mmol)轉(zhuǎn)化為(1RS，3RS)-4-(3-苯乙氨基-環(huán)己基)-苯酚(0.13g，59％，淺黃色固體，MSm/e＝296.4(M+H+))。實(shí)施例27(1RS，3SR)-[3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-苯乙胺和(1RS，3RS)-[3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-苯乙胺將(RS)-[3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基]-苯乙胺(1.5g，4.88mmol)、10％Pd/C(0.3g)和MeOH(30ml)的混合物氫化3小時(shí)。除去催化劑，蒸發(fā)溶劑，經(jīng)SiO2(Biotage 40，90g)急驟色譜法分離異構(gòu)體，用AcOEt洗脫，得到(1RS，3SR)-[3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-苯乙胺(0.57g，38％，淺黃色油，MSm/e＝310.2(M+H+))和(1RS，3RS)-[3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-苯乙胺(0.25g，17％，淺黃色油，MSm/e＝310.2(M+H+))。實(shí)施例28(RS)-[3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基]-苯乙胺將3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯酮(按照CA54-10947d所述的程序制備)(2.0g，9.89mmol)、苯乙胺(1.20g，9.89mmol)、甲苯(50ml)和催化量的對(duì)甲苯磺酸的混合物在迪安斯塔克設(shè)備中回流過夜。除去溶劑后，將殘余物溶于MeOH(30ml)，加入硼氫化鈉(過量)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，向殘余物中加入H2O。用CH2Cl2萃取，有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)SiO2(Biotage-40，90g)急驟色譜法純化，用CH2Cl2-MeOH 95∶5洗脫，得到(RS)-[3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基]-苯乙胺(1.7g，56％，淺黃色固體，MSm/e＝308.2(M+H+))。實(shí)施例29(RS)-4-(3-苯乙氨基-環(huán)己-1-烯基)-苯酚按照實(shí)施例1的一般方法，將(RS)-[3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基]-苯乙胺(0.15g，0.49mmol)轉(zhuǎn)化為(RS)-4-(3-苯乙氨基-環(huán)己-1-烯基)-苯酚，得到0.04g淺黃色固體。MSm/e＝294.3(M+H+)。實(shí)施例30(1RS，3SR)-4-[3-(3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚按照實(shí)施例1的一般方法，將(1RS，3SR)-[3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-(3-苯基-丙基)-胺(0.635g，1.96mmol)轉(zhuǎn)化為(1RS，3SR)-4-[3-(3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚(0.3g，49％，淺黃色油，MSm/e＝310.2(M+H+))。實(shí)施例31(1RS，3RS)-4-[3-(3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚按照實(shí)施例1的一般方法，將(1RS，3RS)-[3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-(3-苯基-丙基)-胺(0.31g，0.96mmol)轉(zhuǎn)化為(1RS，3RS)-4-[3-(3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚(0.15g，51％，淺黃色油，MSm/e＝310.3(M+H+))。實(shí)施例32(1RS，3SR)-[3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-(3-苯基-丙基)-胺和(1RS，3RS)-[3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-(3-苯基-丙基)-胺將(RS)-[3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基]-(3-苯基-丙基)-胺(1.54g，4.79mmol)、10％Pd/C(0.3g)和MeOH(30ml)的混合物氫化3小時(shí)。除去催化劑，蒸發(fā)溶劑，經(jīng)SiO2(Biotage 40，90g)急驟色譜法分離異構(gòu)體，用AcOEt洗脫，得到(1RS，3SR)-[3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-(3-苯基-丙基)-胺(0.64g，41％，淺黃色油，MSm/e＝324.4(M+H+))和(1RS，3RS)-[3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-(3-苯基-丙基)-胺(0.34g，22％，淺黃色油，MSm/e＝324.4(M+H+))。實(shí)施例33(RS)-[3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基]-(3-苯基-丙基)-胺按照實(shí)施例28的一般程序，從3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯酮(3.0g，14.8mmol)和3-苯基丙胺(2.0g，14.8mmol)制備(RS)-[3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基]-(3-苯基-丙基)-胺(1.9g，40％，淺黃色油，MSm/e＝322.3(M+H+))。實(shí)施例34(RS)-4-[3-(3-苯基-丙氨基)-環(huán)己-1-烯基]-苯酚按照實(shí)施例1的一般方法，將(RS)-[3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基]-(3-苯基-丙基)-胺(0.20g，0.62mmol)轉(zhuǎn)化為(RS)-4-[3-(3-苯基-丙氨基)-環(huán)己-1-烯基]-苯酚，得到0.06g淺黃色油。MSm/e＝308.3(M+H+))。實(shí)施例35(1RS，3SR)-4-[3-(4-苯基-丁氨基)-環(huán)己基]-苯酚按照實(shí)施例1的一般方法，將(1RS，3SR)-[3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-(4-苯基-丁基)-胺(1.1g，3.26mmol)轉(zhuǎn)化為(1RS，3SR)-4-[3-(4-苯基-丁氨基)-環(huán)己基]-苯酚(0.7g，66％，淺黃色油，MSm/e＝324.4(M+H+))。實(shí)施例36(1RS，3RS)-4-[3-(4-苯基-丁氨基)-環(huán)己基]-苯酚按照實(shí)施例1的一般方法，將(1RS，3RS)-[3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-(4-苯基-丁基)-胺(0.4g，1.19mmol)轉(zhuǎn)化為(1RS，3RS)-4-[3-(4-苯基-丁氨基)-環(huán)己基]-苯酚(0.16g，42％，淺黃色油，MSm/e＝324.4(M+H+))。實(shí)施例37(1RS，3SR)-[3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-(4-苯基-丁基)-胺和(1RS，3RS)-[3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-(4-苯基-丁基)-胺將(RS)-[3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基]-(4-苯基-丁基)-胺(2.4g，7.15mmol)、10％Pd/C(0.48g)和MeOH(50ml)的混合物氫化3小時(shí)。除去催化劑，蒸發(fā)溶劑，經(jīng)SiO2(Biotage 40，90g)急驟色譜法分離異構(gòu)體，用AcOEt洗脫，得到(1RS，3SR)-[3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-(4-苯基-丁基)-胺(1.2g，50％，淺黃色油，MSm/e＝338.3(M+H+))和(1RS，3RS)-[3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-(4-苯基-丁基)-胺(0.43g，18％，淺黃色油，MSm/e＝338.3(M+H+))。實(shí)施例38(RS)-[3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基]-(4-苯基-丁基)-胺按照實(shí)施例28的一般程序，從3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯酮(3.0g，14.8mmol)和4-苯基丁胺(2.21g，14.8mmol)制備(RS)-[3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基]-(3-苯基-丁基)-胺(2.8g，56％，淺黃色油，MSm/e＝336.2(M+H+))。實(shí)施例39反式-4-{4-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-環(huán)己基}-苯酚a)反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-(3-苯基-丙基)-胺將反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-(3-苯基-丙基)-胺(0.4g，1.0mmol)、36.5％含水甲醛(0.12ml)和MeOH(7ml)的混合物在室溫下攪拌過夜。然后加入過量硼氫化鈉，繼續(xù)攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，加入H2O，用CH2Cl2萃取，有機(jī)層用Na2SO4干燥，蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)SiO2(Merck 230-400目)色譜法純化，用CH2Cl2-MeOH-25％含水NH3140∶10∶1洗脫，得到反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-(3-苯基-丙基)-胺(0.41g，99％)，為無色的油。MSm/e＝413(M+)。
b)反式-4-{4-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-環(huán)己基}-苯酚按照實(shí)施例22b的一般方法，氫化反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-(3-苯基-丙基)-胺(400mg，0.97mmol)，得到反式-4-{4-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-環(huán)己基}-苯酚(173mg，55％)，為白色晶體。熔點(diǎn)156-158℃。MSm/e＝324.4(M+H+)。實(shí)施例40反式-4-{4-[乙基-(3-苯基-丙基)-氨基]-環(huán)己基}-苯酚a)反式-N-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-N-(3-苯基-丙基)-乙酰胺將反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-(3-苯基-丙基)-胺(0.4g，1.0mmol)、吡啶(4ml)和乙酸酐(2ml)的混合物在0℃下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物用己烷結(jié)晶，得到反式-N-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-N-(3-苯基-丙基)-乙酰胺(0.26g，59％)，為白色晶體。熔點(diǎn)80.0-81.5℃，MSm/e＝441(M+)。
b)反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-乙基-(3-苯基-丙基)-胺在氬氣下，向0℃的LiAlH4(74mg，1.95mmol)和THF(10ml)的混合物中加入反式-N-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-N-(3-苯基-丙基)-乙酰胺(0.43g，0.97mmol)的THF(10ml)溶液?；鞈乙涸谑覝叵聰嚢?小時(shí)，再在回流下攪拌1小時(shí)。冷卻至0℃后，小心地加入H2O(0.4ml)，然后是15％NaOH(0.4ml)和H2O(0.4ml)。過濾除去沉淀，濾液經(jīng)Na2SO4干燥，并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)SiO2(Merck 230-400目)色譜法純化，用CH2Cl2-MeOH 95∶5洗脫，得到反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-乙基-(3-苯基-丙基)-胺(0.11g，26％)，為無色的油。MSm/e＝328.5(M+H+)。
c)反式-4-{4-[乙基-(3-苯基-丙基)-氨基]-環(huán)己基}-苯酚按照實(shí)施例22b的一般方法，氫化100mg反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-乙基-(3-苯基-丙基)-胺，得到反式-4-{4-[乙基-(3-苯基-丙基)-氨基]-環(huán)己基}-苯酚(16mg，20％)，為白色晶體。熔點(diǎn)163-166℃。MSm/e＝338.3(M+H+)。實(shí)施例41反式-4-{4-[甲基-(2-苯氧基-乙基)-氨基]-環(huán)己基}-苯酚a)反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-(2-苯氧基-乙基)-胺按照實(shí)施例39a的一般方法，使反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-(2-苯氧基-乙基)-胺(300mg)進(jìn)行N-甲基化反應(yīng)，得到反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-(2-苯氧基-乙基)-胺(296mg，95％)，為淺黃色晶體。熔點(diǎn)67-69℃，MSm/e＝316.3(M+H+)。
b)反式-4-{4-[甲基-(2-苯氧基-乙基)-氨基]-環(huán)己基}-苯酚按照實(shí)施例22b的一般方法，氫化反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-(2-苯氧基-乙基)-胺(200mg)，得到反式-4-{4-[甲基-(2-苯氧基-乙基)-氨基]-環(huán)己基}-苯酚(83mg，53％)，為白色晶體。熔點(diǎn)90-92℃。MSm/e＝326.3(M+H+)。實(shí)施例42順式-4-[4-(2-苯氧基-乙氨基)-環(huán)己基]-苯酚按照實(shí)施例22b的一般方法，氫化順式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-(2-苯氧基-乙基)-胺(120mg)，得到順式-4-[4-(2-苯氧基-乙氨基)-環(huán)己基]-苯酚(69mg，92％)，為淺黃色晶體。熔點(diǎn)149-154℃，MSm/e＝312.2(M+H+)。實(shí)施例43反式-4-[4-(2-苯氧基-乙氨基)-環(huán)己基]-苯酚a)順式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-(2-苯氧基-乙基)-胺和反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-(2-苯氧基-乙基)-胺將4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己酮(8.2g，29mmol)、鹽酸芐氧基羥基胺(4.7g，29mmol)和乙醇的混合物在回流下加熱2小時(shí)。除去溶劑，殘余物結(jié)晶，得到4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己酮的芐氧基肟的白色晶體(10.2g，90％)。將后者在THF(300ml)中用LiAlH4(4g，105mmol)回流4天。加入H2O(30ml)、NaOH 15％(30ml)和H2O(30ml)后，過濾除去固體，濾液蒸發(fā)。使殘余物在H2O和二氯甲烷之間分配，有機(jī)層干燥并蒸發(fā)。殘余物用色譜法純化(SiO2，CH2Cl2-MeOH-含水NH3140∶10∶1)，得到順式與反式4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己胺的混合物(3.8g)，在此階段中不進(jìn)行分離。將一部分該混合物(1g，3.5mmol)以及2-苯氧基乙基溴(0.78g，3.55mmol)、K2CO3(1g)和2-丁酮(20ml)回流3天?；旌衔镎舭l(fā)，加入H2O。用CH2Cl2萃取，干燥并蒸發(fā)溶劑后，得到一殘余物，用色譜法純化(SiO2，CH2Cl2-MeOH 98∶2)，得到順式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-(2-苯氧基-乙基)-胺(140mg，無色的油，MSm/e＝402.5(M+H+))和反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-(2-苯氧基-乙基)-胺(200mg，白色固體，熔點(diǎn)95-98℃，MSm/e＝402.5(M+H+))。
b)反式-4-[4-(2-苯氧基-乙氨基)-環(huán)己基]-苯酚按照實(shí)施例22b的一般方法，氫化反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-(2-苯氧基-乙基)-胺，得到反式-4-[4-(2-苯氧基-乙氨基)-環(huán)己基]-苯酚，為白色晶體。熔點(diǎn)160-162℃，MSm/e＝312.2(M+H+)。實(shí)施例44反式-4-[4-[甲基-(2-對(duì)甲苯氧基-乙基)-氨基]-環(huán)己基]-苯酚a)反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-(2-對(duì)甲苯氧基-乙基)-胺將反式-2-{[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-氨基}-乙醇(0.3g，0.88mmol)、對(duì)甲酚(96mg，0.88mmol)、三苯基膦(232mg，0.88mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(154mg，0.88mmol)和THF的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物用MeOH/H2O(3∶1，50ml)和己烷(50ml)處理。含水層用己烷(30ml)萃取。合并了的己烷萃取液干燥并蒸發(fā)。殘余物用色譜法純化(SiO2，CH2Cl2-MeOH95∶5)，得到反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-(2-對(duì)甲苯氧基-乙基)-胺(135mg，69％，白色固體，MSm/e＝430.5(M+H+))。
b)反式-4-[4-[甲基-(2-對(duì)甲苯氧基-乙基)-氨基]-環(huán)己基]-苯酚按照實(shí)施例22b的一般方法，氫化反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-(2-對(duì)甲苯氧基-乙基)-胺(200mg)，得到反式-4-[4-[甲基-(2-對(duì)甲苯氧基-乙基)-氨基]-環(huán)己基]-苯酚(110mg，70％)，為白色晶體。MSm/e＝340.3(M+H+)。實(shí)施例45順式-4-[4-[甲基-(2-對(duì)甲苯氧基-乙基)-氨基]-環(huán)己基]-苯酚a)順式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-(2-對(duì)甲苯氧基-乙基)-胺按照實(shí)施例44a的一般程序，將順式-2-{[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-氨基}-乙醇(100mg)和對(duì)甲酚(32mg)轉(zhuǎn)化為順式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-(2-對(duì)甲苯氧基-乙基)-胺(60mg，47％)，為淺黃色油，MSm/e＝430.5(M+H+))。
b)順式-4-[4-[甲基-(2-對(duì)甲苯氧基-乙基)-氨基]-環(huán)己基]-苯酚按照實(shí)施例22b的一般方法，氫化順式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-(2-對(duì)甲苯氧基-乙基)-胺(60mg)，得到順式-4-[4-[甲基-(2-對(duì)甲苯氧基-乙基)-氨基]-環(huán)己基]-苯酚(33mg，70％)，為無色的油。MSm/e＝340.3(M+H+)。實(shí)施例46反式-4-(4-{[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-甲基-氨基}-環(huán)己基)-苯酚a)反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-甲基-胺按照實(shí)施例44a的一般程序，將反式-2-{[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-氨基}-乙醇(300mg)和4-氟-苯酚(99mg)轉(zhuǎn)化為反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-甲基-胺(208mg，54％)，為淺黃色固體，MSm/e＝434.4(M+H+))。
b)反式-4-(4-{[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-甲基-氨基}-環(huán)己基)-苯酚按照實(shí)施例22b的一般方法，氫化反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-甲基-胺(200mg)，得到反式-4-(4-{[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-甲基-氨基}-環(huán)己基)-苯酚，為淺黃色固體(110mg，69％，MSm/e＝344.3(M+H+))。實(shí)施例47反式-4-{4-[甲基-(2-間甲苯氧基-乙基)-氨基]-環(huán)己基}-苯酚a)反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-(2-間甲苯氧基-乙基)-胺按照實(shí)施例44a的一般程序，將反式-2-{[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-氨基}-乙醇(300mg)和間甲酚(108mg)轉(zhuǎn)化為反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-(2-間甲苯氧基-乙基)-胺(148mg，39％，淺黃色固體，MSm/e＝430.5(M+H+))。
b)反式-4-{4-[甲基-(2-間甲苯氧基-乙基)-氨基]-環(huán)己基}-苯酚按照實(shí)施例22b的一般方法，氫化反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-(2-間甲苯氧基-乙基)-胺(140mg)，得到反式-4-{4-[甲基-(2-間甲苯氧基-乙基)-氨基]-環(huán)己基}-苯酚(110mg，99％)，為淺黃色固體。MSm/e＝340.3(M+H+)。實(shí)施例48反式-4-[4-[甲基-(2-鄰甲苯氧基-乙基)-氨基]-環(huán)己基]-苯酚a)順式-2-{[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-氨基}-乙醇和反式-2-{[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-氨基}-乙醇按照實(shí)施例3的一般方法，從4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己酮(2.4g，8.6mmol)和2-甲氨基-乙醇(0.64g，8.6mmol)制備順式-2-{[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-氨基}-乙醇(193mg，7％，淺黃色固體，MSm/e＝340.3(M+H+))和反式-2-{[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-氨基}-乙醇(1.3g，45％，白色晶體，MSm/e＝340.3(M+H+))。
b)反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-(2-鄰甲苯氧基-乙基)-胺按照實(shí)施例44a的一般程序，將反式-2-{[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-氨基}-乙醇(300mg)和鄰甲酚(96mg)轉(zhuǎn)化為反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-(2-鄰甲苯氧基-乙基)-胺(187mg，49％，淺黃色固體，MSm/e＝430.5(M+H+))。
c)反式-4-[4-[甲基-(2-鄰甲苯氧基-乙基)-氨基]-環(huán)己基]-苯酚按照實(shí)施例22b的一般方法，氫化反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-(2-鄰甲苯氧基-乙基)-胺(170mg)，得到反式-4-[4-[甲基-(2-鄰甲苯氧基-乙基)-氨基]-環(huán)己基]-苯酚，為白色固體。(120mg，89％，MSm/e＝340.3(M+H+))。實(shí)施例49(RS)-1-[順式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基氨基]-3-苯基-丙-2-醇和(RS)-1-[反式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基氨基]-3-苯基-丙-2-醇a)(RS)-1-[順式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基氨基]-3-苯基-丙-2-醇和(RS)-1-[反式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基氨基]-3-苯基-丙-2-醇將順式與反式4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己胺(其制備方法見實(shí)施例43a，1.0g，3.55mmol)、MeOH(100ml)和2，3-環(huán)氧丙基-苯(480mg，3.55mmol)的混合物回流3天。加入另一部分2，3-環(huán)氧丙基-苯(480mg，3.55mmol)，繼續(xù)攪拌2天。蒸發(fā)溶劑，殘余物用色譜法純化(SiO2，AcOEt-己烷1∶1)，得到(RS)-1-[順式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基氨基]-3-苯基-丙-2-醇(430mg，無色的油，MSm/e＝416.3(M+H+))和(RS)-1-[反式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基氨基]-3-苯基-丙-2-醇(85mg，白色晶體，熔點(diǎn)137.5-138℃，MSm/e＝416.3(M+H+))。
b)(RS)-4-[順式-4-(2-羥基-3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚按照實(shí)施例22b的一般方法，氫化(RS)-1-[順式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基氨基]-3-苯基-丙-2-醇(410mg，0.99mmol)，得到(RS)-4-[順式-4-(2-羥基-3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚(240mg，75％)，為白色晶體。熔點(diǎn)52-57℃，MSm/e＝326.4(M+H+)。實(shí)施例50(RS)-4-[反式-4-(2-羥基-3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚按照實(shí)施例22b的一般方法，氫化(RS)-1-[反式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基氨基]-3-苯基-丙-2-醇(65mg，0.16mmol)，得到(RS)-4-[反式-4-(2-羥基-3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚(39mg，77％)，為白色晶體。熔點(diǎn)56-62℃，MSm/e＝326.5(M+H+)。實(shí)施例51順式-(4-苯基-環(huán)己基)-(3-苯基-丙基)-胺和反式-(4-苯基-環(huán)己基)-(3-苯基-丙基)-胺按照實(shí)施例3的一般方法(但是使用AcOEt-己烷1∶1用于色譜法)，從4-苯基-環(huán)己酮(2g，11.5mmol)和3-苯基丙胺(1.55g，11.5mmol)制備順式-(4-苯基-環(huán)己基)-(3-苯基-丙基)-胺(330mg，7％，淺黃色油，MSm/e＝294.4(M+H+))和反式-(4-苯基-環(huán)己基)-(3-苯基-丙基)-胺(660mg，20％，白色固體，MSm/e＝294.4(M+H+))。實(shí)施例52順式-[4-(4-硝基-苯基)-環(huán)己基]-(3-苯基-丙基)-胺和反式-[4-(4-硝基-苯基)-環(huán)己基]-(3-苯基-丙基)-胺按照實(shí)施例3的一般方法，從4-(4-硝基-苯基)-環(huán)己酮和3-苯基丙胺(6.2g，45.6mmol)制備順式-[4-(4-硝基-苯基)-環(huán)己基]-(3-苯基-丙基)-胺(橙色的油，MSm/e＝294.4(M+H+))和反式-[4-(4-硝基-苯基)-環(huán)己基]-(3-苯基-丙基)-胺(淺粉紅色晶體，MSm/e＝294.4(M+H+))。通過用乙醚進(jìn)行結(jié)晶，可以從粗的異構(gòu)體混合物中除去反式異構(gòu)體(9.3g，60％)。然后如實(shí)施例3所述，將母液用色譜法純化，得到純的順式異構(gòu)體(2.8g，18％)。實(shí)施例53
反式-4-[4-(3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯胺按照實(shí)施例22b的一般方法，氫化反式-[4-(4-硝基-苯基)-環(huán)己基]-(3-苯基-丙基)-胺(200mg，0.59mmol)，得到反式-4-[4-(3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯胺(160mg，88％)，為淺橙色晶體。熔點(diǎn)60-63℃，MSm/e＝309.3(M+H+)。實(shí)施例54反式-甲基-[4-(4-硝基-苯基)-環(huán)己基]-(3-苯基-丙基)-胺按照實(shí)施例39a的一般方法，使反式-[4-(4-硝基-苯基)-環(huán)己基]-(3-苯基-丙基)-胺(3.0g，8.9mmol)進(jìn)行N-甲基化反應(yīng)，得到反式-甲基-[4-(4-硝基-苯基)-環(huán)己基]-(3-苯基-丙基)-胺(2.2g，70％)，為淺黃色晶體。熔點(diǎn)55-56℃，MSm/e＝353.3(M+H+)。實(shí)施例55反式-4-{4-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-環(huán)己基}-苯胺按照實(shí)施例22b的一般方法，氫化反式-甲基-[4-(4-硝基-苯基)-環(huán)己基]-(3-苯基-丙基)-胺(1.6g，4.5mmol)，得到反式-4-{4-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-環(huán)己基}-苯胺(1.35g，92％)，為橙色的油，靜置后固化。MSm/e＝323.4(M+H+)。實(shí)施例56反式-N-(4-{4-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-環(huán)己基}-苯基)-甲磺酰胺將反式-4-{4-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-環(huán)己基}-苯胺(300mg，0.93mmol)、吡啶(10ml)和甲磺酰氯(118mg，1.02mmol)的混合物在0℃下攪拌。2小時(shí)后，另外加入甲磺酰氯(118mg，1.02mmol)，繼續(xù)攪拌24小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物用色譜法純化(CH2Cl2-MeOH-含水NH3140∶10∶1)，得到反式-N-(4-{4-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-環(huán)己基}-苯基)-甲磺酰胺(306mg，82％)，為橙色的油，靜置后固化。MSm/e＝401.6(M+H+)。實(shí)施例57(RS)-4-[反式-4-[甲基-(1-甲基-3-苯基-丙基)-氨基]-環(huán)己基]-苯酚a)(RS)-[反式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-(1-甲基-3-苯基-丙基)-胺按照實(shí)施例39a的一般方法，使(RS)-[反式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-(1-甲基-3-苯基-丙基)-胺(800mg，1.9mmol)進(jìn)行N-甲基化反應(yīng)，得到(RS)-[反式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-(1-甲基-3-苯基-丙基)-胺(530mg，64％)，為無色的油，靜置后固化。熔點(diǎn)54.5-55.5℃，MSm/e＝428.5(M+H+)。
b)(RS)-4-[反式-4-[甲基-(1-甲基-3-苯基-丙基)-氨基]-環(huán)己基]-苯酚按照實(shí)施例22b的一般方法，氫化(RS)-[反式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-(1-甲基-3-苯基-丙基)-胺(410mg，0.96mmol)，得到(RS)-4-[反式-4-[甲基-(1-甲基-3-苯基-丙基)-氨基]-環(huán)己基]-苯酚(165mg，51％)，為白色晶體。MSm/e＝338.3(M+H+)。實(shí)施例584-[反式-4-[(RS)-1-甲基-3-苯基-丙氨基]-環(huán)己基]-苯酚按照實(shí)施例22b的一般方法，氫化(RS)-[反式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-(1-甲基-3-苯基-丙基)-胺(300mg，0.72mmol)，得到4-[反式-4-[(RS)-1-甲基-3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚(168mg，72％)，為白色晶體。熔點(diǎn)155-160℃，MSm/e＝324.4(M+H+)。實(shí)施例594-[順式-4-[(RS)-1-甲基-3-苯基-丙氨基]-環(huán)己基]-苯酚a)(RS)-[順式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-(1-甲基-3-苯基-丙基)-胺和(RS)-[反式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-(1-甲基-3-苯基-丙基)-胺按照實(shí)施例3的一般方法，從2-(4-甲氧基苯基)-環(huán)己酮(3.0g，10.7mmol)和3-氨基-1-苯基丁烷(1.6g，10.7mmol)制備(RS)-[順式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-(1-甲基-3-苯基-丙基)-胺(1.90g，43％，淺棕色油，MSm/e＝414.4(M+H+))和(RS)-[反式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-(1-甲基-3-苯基-丙基)-胺(1.26g，29％，淺黃色固體，熔點(diǎn)70-72℃，MSm/e＝414.4(M+H+))。
b)4-[順式-4-[(RS)-1-甲基-3-苯基-丙氨基]-環(huán)己基]-苯酚按照實(shí)施例22b的一般方法，氫化(RS)-[順式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-(1-甲基-3-苯基-丙基)-胺(1.6g，3.9mmol)，得到4-[順式-4-[(RS)-1-甲基-3-苯基-丙氨基]-環(huán)己基]-苯酚(369mg，30％)，為白色晶體。熔點(diǎn)44-49℃，MSm/e＝324.4(M+H+)。實(shí)施例60反式-4-[4-(3-對(duì)甲苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚a)順式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-(3-對(duì)甲苯基-丙基)-胺和反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-(3-對(duì)甲苯基-丙基)-胺將順式與反式4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己胺(其制備方法見實(shí)施例43a，1.25g，4.44mmol)、K2CO3(1.23g，8.88mmol)、1-(3-溴-丙基)-4-甲基-苯(1.18g，4.44mmol)和2-丁酮的混合物在80℃下攪拌48小時(shí)。然后加入水，產(chǎn)物用AcOEt萃取。干燥有機(jī)層(Na2SO4)、蒸發(fā)，殘余物用色譜法純化(SiO2，CH2Cl2-MeOH-含水NH3140∶10∶1)，得到順式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-(3-對(duì)甲苯基-丙基)-胺(180mg，10％，淺黃色固體，MSm/e＝414.4(M+H+))和反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-(3-對(duì)甲苯基-丙基)-胺(38mg，2％，淺黃色固體，MSm/e＝414.4(M+H+))。
b)反式-4-[4-(3-對(duì)甲苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚按照實(shí)施例22b的一般方法，氫化反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-(3-對(duì)甲苯基-丙基)-胺(35mg)，得到反式-4-[4-(3-對(duì)甲苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚(20mg，73％)，為白色固體。MSm/e＝324.4(M+H+)。實(shí)施例61反式-4-(4-{[3-(4-氟-苯基)-丙基]-甲基-氨基}-環(huán)己基)-苯酚a)反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-甲基-胺按照實(shí)施例39a的一般程序，使反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-胺(700mg)進(jìn)行N-甲基化反應(yīng)，得到反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-甲基-胺，為淺黃色固體(650mg，90％)，MSm/e＝432.4(M+H+))。
b)反式-4-(4-{[3-(4-氟-苯基)-丙基]-甲基-氨基}-環(huán)己基)-苯酚按照實(shí)施例22b的一般方法，氫化反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-甲基-胺(600mg)，得到反式-4-(4-{[3-(4-氟-苯基)-丙基]-甲基-氨基}-環(huán)己基)-苯酚(200mg，42％)，為白色固體。MSm/e＝342.3(M+H+)。實(shí)施例62反式-4-[4-[3-(4-氟-苯基)-丙氨基]-環(huán)己基]-苯酚a)反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-胺按照實(shí)施例3的一般方法，從2-(4-甲氧基苯基)-環(huán)己酮(0.7g)和3-(4-氟苯基)丙胺(0.4g)制備反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-胺(135mg，13％，白色固體，MSm/e＝418.4(M+H+))。在這種情況下，順式異構(gòu)體沒有分離。
b)反式-4-[4-[3-(4-氟-苯基)-丙氨基]-環(huán)己基]-苯酚按照實(shí)施例22b的一般方法，氫化反式-[4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-胺(130mg)，得到反式-4-[4-[3-(4-氟-苯基)-丙氨基]-環(huán)己基]-苯酚(100mg，98％)，為白色固體。MSm/e＝328.3(M+H+)。實(shí)施例63(RS)-4-[反式-4-[(3-羥基-3-苯基-丙基)-甲基-氨基]-環(huán)己基]-苯酚a)(RS)-3-[[反式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-氨基]-1-苯基-丙-1-醇按照實(shí)施例39a的一般方法，使(RS)-3-[反式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基氨基]-1-苯基-丙-1-醇(300mg)進(jìn)行N-甲基化反應(yīng)，得到(RS)-3-[[反式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-氨基]-1-苯基-丙-1-醇(270mg，87％)，為白色固體，MSm/e＝430.5(M+H+)。
b)(RS)-4-[反式-4-[(3-羥基-3-苯基-丙基)-甲基-氨基]-環(huán)己基]-苯酚按照實(shí)施例22b的一般方法，氫化(RS)-3-[[反式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-氨基]-1-苯基-丙-1-醇(200mg)，得到(RS)-4-[反式-4-[(3-羥基-3-苯基-丙基)-甲基-氨基]-環(huán)己基]-苯酚(150mg，95％)，為白色固體。MSm/e＝340.3(M+H+)。實(shí)施例64(RS)-4-[反式-4-(3-羥基-3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚a)(RS)-3-[反式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基氨基]-1-苯基-丙-1-醇按照實(shí)施例3的一般方法，從2-(4-甲氧基苯基)-環(huán)己酮(5.56g)和3-羥基-3-苯基丙胺(3.0g)(該胺的制備方法見T.M.Koenig，D.Mitchell《四面體快報(bào)》1994，1339-1342)制備(RS)-3-[反式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基氨基]-1-苯基-丙-1-醇(840mg，10％，白色晶體，MSm/e＝416.3(M+H+))。在這種情況下，順式異構(gòu)體沒有分離。
b)(RS)-4-[反式-4-(3-羥基-3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚按照實(shí)施例22b的一般方法，氫化(RS)-3-[反式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基氨基]-1-苯基-丙-1-醇(200g)，得到(RS)-4-[反式-4-(3-羥基-3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚(120mg，77％)，為白色固體。MSm/e＝326.3(M+H+)。實(shí)施例65(RS)-4-[反式-4-[(1-羥甲基-3-苯基-丙基)-甲基-氨基]-環(huán)己基]-苯酚a)(RS)-2-[[反式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-氨基]-4-苯基-丁-1-醇按照實(shí)施例39a的一般方法，使(RS)-2-[反式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基氨基]-4-苯基-丁-1-醇(500mg，1.116mmol)進(jìn)行N-甲基化反應(yīng)，得到(RS)-2-[[反式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-氨基]-4-苯基-丁-1-醇，為無色的油(357mg，69％，MSm/e＝444.4(M+H+))。
b)(RS)-4-[反式-4-[(1-羥甲基-3-苯基-丙基)-甲基-氨基]-環(huán)己基]-苯酚按照實(shí)施例22b的一般方法，氫化(RS)-2-[[反式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-氨基]-4-苯基-丁-1-醇(250mg，0.56mmol)，得到(RS)-4-[反式-4-[(1-羥甲基-3-苯基-丙基)-甲基-氨基]-環(huán)己基]-苯酚，為白色固體(190mg，95％，MSm/e＝354.4(M+H+))。實(shí)施例66(RS)-4-[反式-4-(1-羥甲基-3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚a)(RS)-2-氨基-4-苯基-丁-1-醇按照實(shí)施例40b的一般方法，用LiAlH4還原DL-高苯丙氨酸(5.0g，27.9mmol)，得到(RS)-2-氨基-4-苯基-丁-1-醇(3.6g，78％，MSm/e＝166(M+H+))，為淺黃色固體。
b)(RS)-2-[順式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基氨基]-4-苯基-丁-1-醇和(RS)-2-[反式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基氨基]-4-苯基-丁-1-醇按照實(shí)施例3的一般方法，從2-(4-甲氧基苯基)-環(huán)己酮(5.9g，21mmol)和(RS)-2-氨基-4-苯基-丁-1-醇(3.48g，21mmol)制備(RS)-2-[順式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基氨基]-4-苯基-丁-1-醇(白色晶體，600mg，6.6％，MSm/e＝430.5(M+H+))和(RS)-2-[反式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基氨基]-4-苯基-丁-1-醇(4.5g，50％，白色晶體，MSm/e＝430.5(M+H+))。
c)(RS)-4-[反式-4-(1-羥甲基-3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚按照實(shí)施例22b的一般方法，氫化(RS)-2-[反式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基氨基]-4-苯基-丁-1-醇(250mg，0.58mmol)，得到(RS)-4-[反式-4-(1-羥甲基-3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚，為白色固體(160mg，81％，MSm/e＝340.3(M+H+))。實(shí)施例67(RS)-4-[反式-4-[(4-羥基-3-苯基-丁基)-甲基-氨基]-環(huán)己基]-苯酚a)(RS)-4-[[反式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-氨基]-2-苯基-丁-1-醇按照實(shí)施例39a的一般方法，使(RS)-4-[反式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基氨基]-2-苯基-丁-1-醇(500mg，1.16mmol)進(jìn)行N-甲基化反應(yīng)，得到(RS)-4-[[反式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-氨基]-2-苯基-丁-1-醇，為無色的油(285mg，55％，MSm/e＝444.4(M+H+))。
b)(RS)-4-[反式-4-[(4-羥基-3-苯基-丁基)-甲基-氨基]-環(huán)己基]-苯酚按照實(shí)施例22b的一般方法，氫化(RS)-4-[[反式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-氨基]-2-苯基-丁-1-醇(240mg，0.54mmol)，得到(RS)-4-[反式-4-[(4-羥基-3-苯基-丁基)-甲基-氨基]-環(huán)己基]-苯酚，為白色晶體(79mg，41％，MSm/e＝354.4(M+H+))。實(shí)施例68(RS)-4-[反式-4-(4-羥基-3-苯基-丁氨基)-環(huán)己基]-苯酚a)(RS)-4-[順式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基氨基]-2-苯基-丁-1-醇和(RS)-4-[反式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基氨基]-2-苯基-丁-1-醇按照實(shí)施例3的一般方法，從2-(4-甲氧基苯基)-環(huán)己酮(4.9g，17.55mmol)和(RS)-4-氨基-2-苯基-丁-1-醇(2.9g，17.55mmol)制備(RS)-4-[順式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基氨基]-2-苯基-丁-1-醇(白色固體，910mg，12％，MSm/e＝430.5(M+H+))和(RS)-4-[反式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基氨基]-2-苯基-丁-1-醇(940mg，13％，白色晶體，熔點(diǎn)140-142℃，MSm/e＝430.5(M+H+))。
b)(RS)-4-[反式-4-(4-羥基-3-苯基-丁氨基)-環(huán)己基]-苯酚按照實(shí)施例22b的一般方法，氫化(RS)-4-[反式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基氨基]-2-苯基-丁-1-醇(300mg，0.67mmol)，得到(RS)-4-[反式-4-(4-羥基-3-苯基-丁氨基)-環(huán)己基]-苯酚，為白色晶體(210mg，89％，MSm/e＝340.3(M+H+))。實(shí)施例69(RS)-4-[反式-4-[(2-羥甲基-3-苯基-丙基)-甲基-氨基]-環(huán)己基]-苯酚a)(RS)-2-芐基-3-[[反式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-氨基]-丙-1-醇按照實(shí)施例39a的一般方法，使(RS)-2-芐基-3-[反式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基氨基]-丙-1-醇(300mg，0.7mmol)進(jìn)行N-甲基化反應(yīng)，得到(RS)-2-芐基-3-[[反式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-氨基]-丙-1-醇，為無色的油(300mg，97％，MSm/e＝444.4(M+H+))。
b)(RS)-4-[反式-4-[(2-羥甲基-3-苯基-丙基)-甲基-氨基]-環(huán)己基]-苯酚按照實(shí)施例22b的一般方法，氫化(RS)-2-芐基-3-[[反式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲基-氨基]-丙-1-醇(250mg，0.56mmol)，得到(RS)-4-[反式-4-[(2-羥甲基-3-苯基-丙基)-甲基-氨基]-環(huán)己基]-苯酚，為白色晶體(190mg，95％，MSm/e＝354.4(M+H+))。實(shí)施例70(RS)-4-[反式-4-(2-羥甲基-3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚a)(RS)-2-芐基-3-[順式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基氨基]-丙-1-醇和(RS)-2-芐基-3-[反式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基氨基]-丙-1-醇按照實(shí)施例3的一般方法，從2-(4-甲氧基苯基)-環(huán)己酮(4.9g，17.5mmol)和(RS)-3-氨基-2-芐基-丙-1-醇(2.9g，17.5mmol)制備(RS)-2-芐基-3-[順式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基氨基]-丙-1-醇(白色固體，870mg，12％，MSm/e＝430.5(M+H+))和(RS)-2-芐基-3-[反式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基氨基]-丙-1-醇(2.83g，38％，白色晶體，MSm/e＝430.5(M+H+))。
b)(RS)-4-[反式-4-(2-羥甲基-3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚按照實(shí)施例22b的一般方法，氫化(RS)-2-芐基-3-[反式-4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己基氨基]-丙-1-醇(250mg，0.58mmol)，得到(RS)-4-[反式-4-(2-羥甲基-3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚，為白色固體(184mg，93％，MSm/e＝340.3(M+H+))。實(shí)施例71順式-4-[1-羥基-4-(3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚a)4-(4-芐氧基-苯基)-4-羥基-環(huán)己酮從鎂屑(2.33g，96mmol)和4-芐氧基溴苯(25g，95mmol)制得格利雅試劑，向該試劑的THF(150ml)溶液中加入1，4-環(huán)己二酮縮單乙二醇(10g，64mmol)的THF(150ml)溶液。反應(yīng)完成后，將該溶液加入到200ml含水NH4Cl中，用CH2Cl2萃取。有機(jī)層干燥并蒸發(fā)后，得到一殘余物，使其從AcOEt-己烷中結(jié)晶，得到8-(4-芐氧基-苯基)-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-醇(17.5g，54％，MSm/e＝340(M+))。將該中間體(9g，26.4mmol)用H2O(80ml)和三氟乙酸(18.2ml)水解(室溫下72小時(shí))，用CH2Cl2萃取后，得到4-(4-芐氧基-苯基)-4-羥基-環(huán)己酮(6.39g，81.5％，MSm/e＝296(M+)。
b)順式-1-(4-芐氧基-苯基)-4-(3-苯基-丙氨基)-環(huán)己醇按照實(shí)施例3的一般方法，從4-(4-芐氧基-苯基)-4-羥基-環(huán)己酮(1g，3.37mmol)和3-苯基丙胺(0.456g，3.37mmol)制備順式-1-(4-芐氧基-苯基)-4-(3-苯基-丙氨基)-環(huán)己醇(淺黃色固體，250mg，18％，MSm/e＝416.3(M+H+))。
c)順式-4-[1-羥基-4-(3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚按照實(shí)施例22b的一般方法，氫化順式-1-(4-芐氧基-苯基)-4-(3-苯基-丙氨基)-環(huán)己醇(200mg，0.48mmol)，得到順式-4-[1-羥基-4-(3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚，為白色晶體(從乙腈中結(jié)晶，85mg，55％，MSm/e＝326.4(M+H+))。實(shí)施例72反式-4-[1-羥基-4-(3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚a)鹽酸(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-(3-苯基-丙基)-胺(1∶1)將環(huán)己二酮縮單乙二醇(4g，25.6mmol)、3-苯基丙胺(3.46g，25.6mmol)、pTosOH(催化量)和甲苯(100ml)的混合物在迪安斯塔克設(shè)備中回流過夜。然后蒸發(fā)溶劑，加入THF(100ml)、MeOH(10ml)和NaBH3CN(1.89g)。加入HCl/MeOH調(diào)pH為3-4。攪拌4小時(shí)后，混合物用飽和NaHCO3溶液(150ml)處理，并用CH2Cl2萃取。有機(jī)層蒸發(fā)，殘余物用色譜法純化(SiO2，CH2Cl2-MeOH-含水NH3140∶10∶1)，得到黃色的油(4.01g)。將其溶于MeOH(10ml)，滴加HCl/MeOH。加入乙醚(100ml)，收集白色沉淀，得到鹽酸(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-(3-苯基-丙基)-胺(1∶1)(3.8g，48％，MSm/e＝276.3(M+H+))。
b)4-(3-苯基-丙氨基)-環(huán)己酮將鹽酸(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-(3-苯基-丙基)-胺(1∶1)(3.35g，10.7mmol)、H2O(25ml)和三氟乙酸(2.47ml，32.2mmol)的混合物置于室溫下48小時(shí)。加入NaHCO3(10％，100ml)，溶液用CH2Cl2萃取。有機(jī)層干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)，得到4-(3-苯基-丙氨基)-環(huán)己酮，為輕微有顏色的油(2.4g，97％，MSm/e＝232.2(M+H+))。
c)(4-氧-環(huán)己基)-(3-苯基-丙基)-氨基甲酸芐基酯將4-(3-苯基-丙氨基)-環(huán)己酮(1.9g，8.21mmol)、K2CO3(1.15g，8.3mmol)、氯甲酸芐基酯(1.42g，8.3mmol)和CH2Cl2(20ml)的混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。加入H2O(50ml)，混合物用CH2Cl2萃取。有機(jī)層干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)，殘余物用色譜法純化(SiO2，CH2Cl2-MeOH95∶5)，得到(4-氧-環(huán)己基)-(3-苯基-丙基)-氨基甲酸芐基酯，為黃色的油(2.7g，90％，MSm/e＝365(M+))。
d)反式-4-[1-羥基-4-(3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚從THF(100ml)中的鎂屑(0.3g，12.3mmol)和4-芐氧基溴苯(2.7g，10.26mmol)制得格利雅試劑，向該試劑中加入(4-氧-環(huán)己基)-(3-苯基-丙基)-氨基甲酸芐基酯(2.5g，6.84mmol)的THF(50ml)溶液?；亓?小時(shí)后，冷卻至0℃，加入含水NH4Cl(100ml)，用CH2Cl2萃取，有機(jī)層干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)，殘余物用色譜法純化(SiO2，CH2Cl2-MeOH 98∶2)，得到芐基化的中間體(565mg，15％)。按照實(shí)施例22b的一般方法，氫化該中間體(200mg，0.364mmol)，得到反式-4-[1-羥基-4-(3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚，為淺黃色晶體(53mg，45％，MSm/e＝326.4(M+H+))。實(shí)施例73(1RS，3RS，4RS)-4-[3-甲基-4-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-環(huán)己基]-苯酚a)(1RS，2RS，4RS)-[4-(4-芐氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己基]-甲基-(3-苯基-丙基)-胺按照實(shí)施例39a的一般方法，使(1RS，2RS，4RS)-[4-(4-芐氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己基]-(3-苯基-丙基)-胺(160mg，0.39mmol)進(jìn)行N-甲基化反應(yīng)，得到(1RS，2RS，4RS)-[4-(4-芐氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己基]-甲基-(3-苯基-丙基)-胺，為無色的油(116mg，70％，MSm/e＝428.6(M+H+))。
b)(1RS，3RS，4RS)-4-[3-甲基-4-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-環(huán)己基]-苯酚按照實(shí)施例22b的一般方法，氫化(1RS，2RS，4RS)-[4-(4-芐氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己基]-甲基-(3-苯基-丙基)-胺(100mg，0.23mmol)，得到(1RS，3RS，4RS)-4-[3-甲基-4-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-環(huán)己基]-苯酚，為淺黃色油(42mg，53％，MSm/e＝338.3(M+H+))。實(shí)施例74(1RS，3RS，4RS)-4-[3-甲基-4-(3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚a)(2RS，4RS)-4-(4-芐氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己酮在-75℃下，向LDA(23.6mmol)的THF(80ml)溶液中歷時(shí)20分鐘加入4-(4-芐氧基-苯基)-環(huán)己酮(6g，21.4mmol)的THF(50ml)溶液。在-75℃下1小時(shí)后，加入碘甲烷(3.2g，22.5mmol)，繼續(xù)在室溫下攪拌過夜。然后將溶液酸化，使其在H2O和AcOEt之間分配。用AcOEt萃取，有機(jī)層干燥、蒸發(fā)，殘余物用色譜法純化(SiO2，AcOEt-己烷1∶6)，得到第一級(jí)分(3.15g)，為一甲基衍生物，和第二級(jí)分(1.02g)，為二甲基衍生物。將第一級(jí)分從乙醚中結(jié)晶分離，得到標(biāo)題化合物(2RS，4RS)-4-(4-芐氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己酮(1.941g，白色晶體，28％，MSm/e＝294(M+))。
b)(1RS，2RS，4RS)-[4-(4-芐氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己基]-(3-苯基-丙基)-胺按照實(shí)施例3的一般方法，從(2RS，4RS)-4-(4-芐氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己酮(1.0g，3.4mmol)和3-苯基丙胺(0.46g，3.4mmol)制備(1RS，2RS，4RS)-[4-(4-芐氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己基]-(3-苯基-丙基)-胺(白色固體，30lmg，21.4％，MSm/e＝414.4(M+H+))。
c)(1RS，3RS，4RS)-4-[3-甲基-4-(3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚按照實(shí)施例22b的一般方法，氫化(1RS，2RS，4RS)-[4-(4-芐氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己基]-(3-苯基-丙基)-胺(110mg，0.27mmol)，得到(1RS，3RS，4RS)-4-[3-甲基-4-(3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚，為淺黃色晶體(76mg，88％，MSm/e＝324.4(M+H+))。實(shí)施例754-{4-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-哌啶-1-基}-苯酚按照實(shí)施例1的一般方法，將[1-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-甲基-(3-苯基-丙基)-胺(0.5g，1.5mmol)轉(zhuǎn)化為4-{4-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-哌啶-1-基}-苯酚，得到0.22g(46％)白色固體。MSm/e＝325.4(M+H+)。實(shí)施例76[1-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-甲基-(3-苯基-丙基)-胺按照實(shí)施例39a的一般方法，使[1-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-(3-苯基-丙基)-胺(750mg)進(jìn)行N-甲基化反應(yīng)，得到[1-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-甲基-(3-苯基-丙基)-胺(540mg，69％)，為無色的油。MSm/e＝339.3(M+H+)。實(shí)施例774-[4-(3-苯基-丙氨基)-哌啶-1-基]-苯酚按照實(shí)施例1的一般方法，將[1-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-(3-苯基-丙基)-胺(0.5g，1.5mmol)轉(zhuǎn)化為4-[4-(3-苯基-丙氨基)-哌啶-1-基]-苯酚，得到0.2g(44％)白色固體。MSm/e＝311.2(M+H+)。實(shí)施例78[1-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-(3-苯基-丙基)-胺按照實(shí)施例40b的一般程序，用LiAlH4還原N-[1-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺(1.87g，5.53mmol)，得到[1-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-(3-苯基-丙基)-胺(1.64g，91％，MSm/e＝325.4(M+H+))，為白色固體。實(shí)施例79N-[1-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺a)1-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-酮肟將1-(對(duì)甲氧基苯基)-4-哌啶酮(按照Scherer，T.等人在Recl.Trav.Chim.Pays-Bas(1993)，112(10)，535-48中報(bào)道的程序制備)(5.13g，25mmol)、K2CO3(6.22g，45mmol)、鹽酸羥胺(2.606g，37.5mmol)和乙醇的混合物回流20分鐘。冷卻后，加入H2O(50ml)，收集1-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-酮肟的白色晶體(4.56g，83％，熔點(diǎn)116-119℃，MSm/e＝220(M+))。
b)1-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺將1-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-酮肟(4.55g，20.6mmol)、“Red-Al”(70％甲苯溶液，23.4ml)和甲苯(10ml)的混合物在140℃下加熱2小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物傾倒在H2O(100ml)上。溶液用二氯甲烷萃取，有機(jī)層干燥，溶劑蒸發(fā)，殘余物用色譜法純化(SiO2，CH2Cl2-MeOH-含水NH3140∶10∶1)，得到1-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺(3.5g，89％，白色晶體，MSm/e＝207.2(M+H+))。
c)N-[1-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺將3-苯基丙酸(360mg，2.4mmol)、CDI(410mg，2.5mmol)和DMF(20ml)的混合物在50℃下攪拌1小時(shí)。冷卻至0℃后，加入1-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺(500mg，2.4mmol)，繼續(xù)攪拌1小時(shí)。加入H2O(60ml)后，收集白色沉淀，得到N-[1-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺(618mg，76％，MSm/e＝339.3(M+H+))。實(shí)施例80(3RS，4RS)-4-[3-甲基-4-(3-苯基-丙氨基)-哌啶-1-基]-苯酚按照實(shí)施例22b的程序，氫化(3RS，4RS)-[1-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-哌啶-4-基]-(3-苯基-丙基)-胺(90mg)，得到(3RS，4RS)-4-[3-甲基-4-(3-苯基-丙氨基)-哌啶-1-基]-苯酚(70mg，99％，淺黃色油，m/e＝325.4(M+H+))。實(shí)施例81(3RS，4SR)-4-[3-甲基-4-(3-苯基-丙氨基)-哌啶-1-基]-苯酚a)(RS)-1-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-哌啶-4-酮和1-(4-芐氧基-苯基)-3，3-二甲基-哌啶-4-酮按照實(shí)施例74a的程序，將1-對(duì)芐氧基苯基-4-哌啶酮(4.7g，16.7mmol)(按照Scherer，T.等人在Recl.Trav.Chim.Pays-Bas(1993)，112(10)，535-48中報(bào)道的程序制備)轉(zhuǎn)化為(RS)-1-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-哌啶-4-酮(710mg，14％，白色固體，MSm/e＝296.3(M+H+))和1-(4-芐氧基-苯基)-3，3-二甲基-哌啶-4-酮(498mg，10％，白色固體，MSm/e＝309(M+))。
b)(E)-和/或(Z)-1-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-哌啶-4-酮肟按照實(shí)施例79a的程序，將(RS)-1-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-哌啶-4-酮(730mg)轉(zhuǎn)化為(E)-和/或(Z)-1-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-哌啶-4-酮肟(560mg，73％，淺黃色固體，MSm/e＝311.2(M+H+))。
c)(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-1-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-哌啶-4-基-胺的混合物按照實(shí)施例79b的程序，將(E)-和/或(Z)-1-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-哌啶-4-酮肟(500mg)轉(zhuǎn)化為(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-1-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-哌啶-4-基-胺的混合物(410mg，86％，淺黃色固體，MSm/e＝297.3(M+H+))。
d)(3RS，4RS)-N-[1-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-哌啶-4-基]-3-苯基-丙酰胺和(3RS，4SR)-N-[1-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-哌啶-4-基]-3-苯基-丙酰胺按照實(shí)施例79c的程序，將(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-1-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-哌啶-4-基-胺的混合物(395mg)轉(zhuǎn)化為(3RS，4RS)-N-[1-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-哌啶-4-基]-3-苯基-丙酰胺(170mg，30％，白色固體，m/e＝429.5(M+H+))和(3RS，4SR)-N-[1-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-哌啶-4-基]-3-苯基-丙酰胺(216mg，38％，白色固體，m/e＝429.5(M+H+))，用色譜法分離。
e)(3RS，4SR)-[1-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-哌啶-4-基]-(3-苯基-丙基)-胺按照實(shí)施例40b的程序，將(3RS，4SR)-N-[1-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-哌啶-4-基]-3-苯基-丙酰胺(220mg)轉(zhuǎn)化為(3RS，4SR)-[1-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-哌啶-4-基]-(3-苯基-丙基)-胺(200mg，94％，淺黃色固體，m/e＝415.4(M+H+))。
f)(3RS，4RS)-[1-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-哌啶-4-基]-(3-苯基-丙基)-胺按照實(shí)施例40b的程序，將(3RS，4RS)-N-[1-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-哌啶-4-基]-3-苯基-丙酰胺(160mg)轉(zhuǎn)化為(3RS，4RS)-[1-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-哌啶-4-基]-(3-苯基-丙基)-胺(100mg，65％，淺黃色固體，m/e＝415.4(M+H+))。
g)(3RS，4SR)-4-[3-甲基-4-(3-苯基-丙氨基)-哌啶-1-基]-苯酚按照實(shí)施例22b的程序，氫化(3RS，4SR)-[1-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-哌啶-4-基]-(3-苯基-丙基)-胺(190mg)，得到(3RS，4SR)-4-[3-甲基-4-(3-苯基-丙氨基)-哌啶-1-基]-苯酚(134mg，90％，淺黃色油，m/e＝325.4(M+H+))。實(shí)施例82(RS)-4-[3，3-二甲基-4-(3-苯基-丙氨基)-哌啶-1-基]-苯酚a)(E)-和/或(Z)-1-(4-芐氧基-苯基)-3，3-二甲基-哌啶-4-酮肟按照實(shí)施例79a的程序，將1-(4-芐氧基-苯基)-3，3-二甲基-哌啶-4-酮(450mg)轉(zhuǎn)化為(E)-和/或(Z)-1-(4-芐氧基-苯基)-3，3-二甲基-哌啶-4-酮肟，得到白色固體(460mg，MSm/e＝325.3(M+H+))。
b)(RS)-1-(4-芐氧基-苯基)-3，3-二甲基-哌啶-4-基-胺按照實(shí)施例79b的程序，還原(E)-和/或(Z)-1-(4-芐氧基-苯基)-3，3-二甲基-哌啶-4-酮肟(420mg)，得到(RS)-1-(4-芐氧基-苯基)-3，3-二甲基-哌啶-4-基-胺(237mg，59％)，所得為淺黃色固體(MSm/e＝311.2(M+H+))。
c)(RS)-N-[1-(4-芐氧基-苯基)-3，3-二甲基-哌啶-4-基]-3-苯基-丙酰胺按照實(shí)施例79c的程序，將(RS)-1-(4-芐氧基-苯基)-3，3-二甲基-哌啶-4-基-胺(230mg)轉(zhuǎn)化為(RS)-N-[1-(4-芐氧基-苯基)-3，3-二甲基-哌啶-4-基]-3-苯基-丙酰胺(243mg，74％)，所得為淺棕色固體(MSm/e＝443.4(M+H+))。
d)(RS)-[1-(4-芐氧基-苯基)-3，3-二甲基-哌啶-4-基]-(3-苯基-丙基)-胺按照實(shí)施例40b的程序，用LiAlH4還原(RS)-N-[1-(4-芐氧基-苯基)-3，3-二甲基-哌啶-4-基]-3-苯基-丙酰胺(450mg)，得到(RS)-[1-(4-芐氧基-苯基)-3，3-二甲基-哌啶-4-基]-(3-苯基-丙基)-胺，為白色固體(260mg，60％，MSm/e＝429.4(M+H+))。
e)(RS)-4-[3，3-二甲基-4-(3-苯基-丙氨基)-哌啶-1-基]-苯酚按照實(shí)施例22b的程序，氫化(RS)-[1-(4-芐氧基-苯基)-3，3-二甲基-哌啶-4-基]-(3-苯基-丙基)-胺(200mg)，得到(RS)-4-[3，3-二甲基-4-(3-苯基-丙氨基)-哌啶-1-基]-苯酚(125mg，79％)，為白色固體(MSm/e＝339.4(M+H+))。實(shí)施例834-[4-(4-苯基-丁氨基)-哌啶-1-基]-苯酚a)N-[1-(4-芐氧基-苯基)-哌啶-4-基]-4-苯基-丁酰胺按照實(shí)施例79c的程序，將4-苯基丁酸(261mg)和1-(4-芐氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺(450mg)轉(zhuǎn)化為N-[1-(4-芐氧基-苯基)-哌啶-4-基]-4-苯基-丁酰胺(520mg，76％)，所得為白色晶體(MSm/e＝429.5(M+H+))。
b)[1-(4-芐氧基-苯基)-哌啶-4-基]-(4-苯基-丁基)-胺按照實(shí)施例40b的程序，用LiAlH4還原N-[1-(4-芐氧基-苯基)-哌啶-4-基]-4-苯基-丁酰胺(450mg)，得到[1-(4-芐氧基-苯基)-哌啶-4-基]-(4-苯基-丁基)-胺(75mg，17％)，為淺黃色固體(MSm/e＝415.4(M+H+))。
c)4-[4-(4-苯基-丁氨基)-哌啶-1-基]-苯酚按照實(shí)施例22b的程序，氫化[1-(4-芐氧基-苯基)-哌啶-4-基]-(4-苯基-丁基)-胺(60mg)，得到4-[4-(4-苯基-丁氨基)-哌啶-1-基]-苯酚(34mg，72％)，為無色的油，靜置后固化(MSm/e＝325.4(M+H+))。實(shí)施例844-(4-苯乙氨基-哌啶-1-基)-苯酚a)1-(4-芐氧基-苯基)-哌啶-4-酮肟按照實(shí)施例79a的程序，從1-(對(duì)芐氧基苯基)-4-哌啶酮(9.1g)(按照Scherer，T.等人在Recl.Trav.Chim.Pays-Bas(1993)，112(10)，535-48中報(bào)道的程序制備)制備1-(4-芐氧基-苯基)-哌啶-4-酮肟。得到白色固體(9.16g，96％，MSm/e＝296(M+))。
b)1-(4-芐氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺按照實(shí)施例79b的程序，還原1-(4-芐氧基-苯基)-哌啶-4-酮肟(8.16g)，得到1-(4-芐氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺，所得為淺棕色固體(4.31g，MSm/e＝283.1(M+H+))。
c)N-[1-(4-芐氧基-苯基)-哌啶-4-基]-2-苯基-乙酰胺按照實(shí)施例79c的程序，將4-苯基乙酸(338mg)和1-(4-芐氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺(700mg)轉(zhuǎn)化為N-[1-(4-芐氧基-苯基)-哌啶-4-基]-4-苯基-乙酰胺(487mg，49％)，所得為白色晶體(MSm/e＝401.4(M+H+))。
d)[1-(4-芐氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯乙基-胺按照實(shí)施例40b的程序，用LiAlH4還原N-[1-(4-芐氧基-苯基)-哌啶-4-基]-2-苯基-乙酰胺(200mg)，得到[1-(4-芐氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯乙基-胺(65mg，34％)，為白色固體(MSm/e＝387.3(M+H+))。
e)4-(4-苯乙氨基-哌啶-1-基)-苯酚按照實(shí)施例22b的程序，氫化[1-(4-芐氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯乙基-胺(50mg)，得到4-(4-苯乙氨基-哌啶-1-基)-苯酚(22mg，57％)，為淺黃色油(MSm/e＝297.3(M+H+))。實(shí)施例85反式-4-[5-(3-苯基-丙氨基)-[1，3]二噁烷-2-基]-苯酚1∶1丁-2-烯二酸按照實(shí)施例40b的一般程序，還原反式-N-[2-(4-羥基-苯基)-[1，3]二噁烷-5-基]-3-苯基-丙酰胺(2.5g，7.6mmol)，得到反式-4-[5-(3-苯基-丙氨基)-[1，3]二噁烷-2-基]-苯酚(470mg，20％)。用富馬酸(150mg)的乙醚溶液處理，得到標(biāo)題化合物(160mg，78％，MSm/e＝314.3(M+H+))。實(shí)施例86反式-N-[2-(4-羥基-苯基)-[1，3]二噁烷-5-基]-3-苯基-丙酰胺和順式-N-[2-(4-羥基-苯基)-[1，3]二噁烷-5-基]-3-苯基-丙酰胺a)N-(2-羥基-1-羥甲基-乙基)-3-苯基-丙酰胺使用3-苯基丙酸和絲氨醇，進(jìn)行實(shí)施例79c的程序。反應(yīng)結(jié)束后，蒸發(fā)DMF，向殘余物中加入CH2Cl2。收集白色結(jié)晶狀物，得到純的N-(2-羥基-1-羥甲基-乙基)-3-苯基-丙酰胺，為白色固體(56％，MSm/e＝224.2(M+H+))。
b)反式-N-[2-(4-羥基-苯基)-[1，3]二噁烷-5-基]-3-苯基-丙酰胺和順式-N-[2-(4-羥基-苯基)-[1，3]二噁烷-5-基]-3-苯基-丙酰胺將N-(2-羥基-1-羥甲基-乙基)-3-苯基-丙酰胺(1.7g，7.6mmol)、甲苯(70ml)、4-羥基苯甲醛(1.856g，15.2mmol)和催化量的對(duì)甲苯磺酸的混合物回流3小時(shí)?；旌衔镎舭l(fā)，向殘余物中加入CH2Cl2。濾出沉淀，從熱AcOEt(50ml)中重結(jié)晶。收集所生成的淺棕色晶體，得到反式-N-[2-(4-羥基-苯基)-[1，3]二噁烷-5-基]-3-苯基-丙酰胺(1.41g，MSm/e＝328.2(M+H+))。濾液濃縮，在4℃下放置過夜。收集新生成的晶體，得到順式-N-[2-(4-羥基-苯基)-[1，3]二噁烷-5-基]-3-苯基-丙酰胺(0.401g，m/e＝326.4(M-H+))。實(shí)施例A片劑配方(濕法造粒)項(xiàng)目 成分mg/片5mg 25mg 100mg 500mg1式1化合物525100 5002乳糖無水DTG 125 105 301503Sta-Rx 1500 66 6 304微晶纖維素 30 30301505硬脂酸鎂 11 1 1總計(jì) 167 167 167 835制備步驟
1.將第1、2、3和4項(xiàng)混合，用純化水造粒。
2.將顆粒在50℃下干燥。
3.使顆粒通過適當(dāng)?shù)哪ニ樵O(shè)備。
4.加入第5項(xiàng)，混合三分鐘；在適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)上壓片。實(shí)施例B膠囊劑配方項(xiàng)目 成分5mg 25mg 100mg 500mg1式1化合物 525 100 5002含水乳糖159 123 148 -3玉米淀粉25 35 40704滑石10 15 10255硬脂酸鎂122 5總計(jì)200 200 300 600制備步驟1.將第1、2和3項(xiàng)在適當(dāng)?shù)幕旌蠙C(jī)中混合30分鐘。
2.加入第4和5項(xiàng)，混合3分鐘。
3.裝填在適當(dāng)?shù)哪z囊中。
權(quán)利要求
1.通式I化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽在制備藥物中的用途，
其中Ar1為苯基、萘基或四氫萘基，它們可選被羥基、低級(jí)烷氧基、硝基、氨基或甲磺酰胺取代；Ar2為苯基、萘基或四氫萘基，它們可選被低級(jí)烷基或鹵素取代；X為C、CH、C(OH)或N；Y為-CH2-、CH或O；Z為-CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-；R1為氫、低級(jí)烷基或乙酰基；A為C＝O或-(CHR2)n-，其中R2為氫、低級(jí)烷基或羥基低級(jí)烷基；B為-(CH2)n-、O、-CH(OH)(CH2)n-、-CH(CH2OH)(CH2)n-、-(CH2)nCH(OH)-或-CH(CH2OH)-；---可以是一條鍵；且n為0-4，所述藥物代表著NMDA受體亞型的特異性阻滯劑的治療適應(yīng)證。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述化合物是式Ia化合物
其中Ar1、Ar2、A、B、R1和虛線含義同權(quán)利要求1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中所述化合物是反式-4-[4-(3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚，反式-4-[4-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-環(huán)己基]-苯酚，反式-4-[4-[乙基-(3-苯基-丙基)-氨基]-環(huán)己基]-苯酚，反式-4-[4-(4-苯基-丁氨基)-環(huán)己基]-苯酚，反式-4-[4-[3-(4-氟-苯基)-丙氨基]-環(huán)己基]-苯酚，反式-4-(4-[[3-(4-氟-苯基)-丙基]-甲基-氨基]-環(huán)己基)-苯酚，反式-4-[4-[甲基-(2-對(duì)甲苯氧基-乙基)-氨基]-環(huán)己基]-苯酚，(RS)-4-[反式-4-(1-羥甲基-3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚，(RS)-4-[反式-4-(2-羥甲基-3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚，或反式-N-(4-[4-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-環(huán)己基]-苯基)-甲磺酰胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述化合物是式Ib化合物
其中Ar1、Ar2、A、B和R1含義同權(quán)利要求1，X1為-C(OH)-或N。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其中所述化合物是順式-4-[1-羥基-4-(3-苯基-丙氨基)-環(huán)己基]-苯酚，4-[4-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-哌啶-1-基]-苯酚或4-[4-(3-苯基-丙氨基)-哌啶-1-基]-苯酚。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述化合物是式Ic化合物
其中Ar1、Ar2、A、B、R1、虛線和X含義同權(quán)利要求1，Z為-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中所述化合物是(1RS，3RS，4RS)-4-[3-甲基-4-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-環(huán)己基]-苯酚。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述化合物是式Id化合物
其中Ar1、Ar2、A、B和R1含義同權(quán)利要求1。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的用途，其中所述化合物是反式-4-[5-(3-苯基-丙氨基)-[1，3]二噁烷-2-基]-苯酚。
10.一種藥物，該藥物含有權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的一種或多種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種惰性載體，它適用于NMDA受體亞型的特異性阻滯劑的治療適應(yīng)證。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物，其中該治療適應(yīng)證包括由例如中風(fēng)和腦外傷導(dǎo)致的急性神經(jīng)變性，和慢性神經(jīng)變性，例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、ALS(肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化)以及與細(xì)菌或病毒感染有關(guān)的神經(jīng)變性。
全文摘要
通式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽在制備藥物中的用途,其中Ar
文檔編號(hào)A61P25/28GK1248439SQ9911791
公開日2000年3月29日 申請(qǐng)日期1999年8月17日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月18日
發(fā)明者A·阿蘭恩, B·巴特爾曼, M－P·海茨, 內(nèi)德哈特, E·皮納德, R·懷勒 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司