專利名稱：異埃坡霉素、合成方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種大環(huán)內(nèi)酯的埃坡霉素的異構(gòu)物，具體地說是一種異埃坡霉素，合成方法及其用途。
1992年，紫杉醇被美國食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)為治療晚期卵巢癌以來，目前已在全世界包括中國在內(nèi)推廣應(yīng)用。幾年臨床應(yīng)用以來證實，由于紫杉醇具有與所有抗癌藥作用機制不同，因而在用其它所有抗癌藥不湊效時，用紫杉醇仍有較好的結(jié)果，但也存在許多缺點而限制了推廣應(yīng)用，主要是副作用較嚴(yán)重，如使中性細(xì)胞減少，導(dǎo)致周圍神經(jīng)病及過敏反應(yīng)，癌細(xì)胞易對紫杉醇產(chǎn)生耐藥性，水溶性差必須用賦料，而賦料也能導(dǎo)致心律不齊及加重過敏反應(yīng)，原料來之不易，治療費用非常昂貴，治療效率不高，治療范圍不廣等缺點，因而不能成為一種常規(guī)處方抗癌藥。
自發(fā)現(xiàn)紫杉醇的獨特抗癌作用機制以來，世界科學(xué)家就以紫杉醇作用機制的模型來大量篩選化合物，從約14萬個合成及天然樣品篩選中，1995年首次發(fā)現(xiàn)埃坡霉素具有相同紫杉醇抗癌作用機，但化學(xué)結(jié)構(gòu)全然不同。體外抗親本腫瘤細(xì)胞活性與紫杉醇差不多，但對多藥耐藥腫瘤細(xì)胞的毒作用比紫杉醇高三個數(shù)量級。(1)Bollag，D.M.，et al.，Cancer Research，1995，55，2325，一般說來大多抗癌藥能殺死癌細(xì)胞，但不能全部殺死，而殘存的癌細(xì)胞更頑固，易形成新的病灶導(dǎo)致癌的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)致病人于死地。因而研制對多藥耐藥腫瘤細(xì)胞殺傷力強的埃坡霉素倍受重視。最近動物體內(nèi)抗腫瘤試驗證實了其優(yōu)越性。(2)Su，D-S.，Danishefrry，S.J.，et al.，AngewChem.Int.Ed.Engl.，1997，36，2093。近來的研究又表明埃坡霉素沒有紫杉醇的細(xì)胞毒活性，這正是紫杉醇臨床副作用的原因之一，因而人們預(yù)計用埃坡霉素作抗癌藥不會具有紫杉醇那樣的副作用。(3)Muehlradt，P.E.，et al.，Cancer Research，1997，57，3344。
埃坡霉素具有七個手性中心及一個三取代雙鍵的16元大環(huán)內(nèi)酯的新型結(jié)構(gòu)化合物，可能存在256個異構(gòu)體，因而在合成上有很大難度。
自1996年埃坡霉素的立體化學(xué)公布以來，立即引起了世界全國學(xué)者的極大重視。埃坡霉素的全合成，構(gòu)效關(guān)系研究及生物學(xué)研究已形成新的研究熱點。目前國際上已有幾個小組合成了埃坡霉素，但合成路線長，或立體選擇性不高，或所用試劑太昂貴而無實用，因而尋求更好的合成路線也是當(dāng)今重要任務(wù)之一。(4)Nicolaou，K.C.，et al.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1997，36，2097.(8)Nicolaou，K.C.，et al.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1998，37，2015。由于世界有關(guān)公司都看好埃坡霉素應(yīng)用前景，都在搶先申請專利，Nicolaou為美國Squibb申請一份專利長達(dá)213頁.(5)CA12981625.PCT Int.Appl WO 9825929 AL 18 Jun 1998，213pp.Danishefrry申請的一份專利也長達(dá)175頁。(6)CA 130124934.PCT Int.Appl.WO 9901124 AI 14 Jan 1999，175PP。德國Schering公司申請的一份專利也長達(dá)185頁.(7)CA 130196529PCTInt.Appl WO 9907692 A2 18Feb.1999，185PP。因而創(chuàng)制一些新的類似物也是世界各國著名學(xué)者開動經(jīng)濟(jì)頭腦的研究方向，至今研究表明埃坡霉素B(化學(xué)式1)和D(化學(xué)式2)的生物活性最好，并發(fā)現(xiàn)碳12-13環(huán)氧，雙鍵為順式，反式或為α環(huán)氧及β環(huán)氧都對生物活性沒有多大的影響，即這區(qū)域是可以進(jìn)行化學(xué)改造的，至今有關(guān)埃坡霉素的發(fā)明專利已有多篇。主要的結(jié)構(gòu)變化為化學(xué)式3所示。X為S，O.Y＝O，或不含元素為12-13雙鍵。R1為各種烷基，含氧取代基。AA為O，NH，雙鍵，C3-5的碳鍵。R2為各種取代烷基，?；3為甲基，乙基。R4，R5為甲基或乙撐，R6為各種取代烷基，?；琙為O，NH等。
本發(fā)明目的提供一種類似埃坡霉素結(jié)構(gòu)的化合物，我們稱為異埃坡霉素。
本發(fā)明的另一目的是提供合成上述異埃坡霉素的方法。
本發(fā)明的目的還提供異埃坡霉素的用途，即用作抗癌藥的用途。
本發(fā)明的異埃坡霉素如結(jié)構(gòu)式4所描述，其中X為S或O。Y為O或無元素為碳11-12雙鍵。R7，R8為H、C1-6烷基或C1-6?；?。即本發(fā)明的異埃坡霉素可以是
本發(fā)明的異埃坡霉素可通過下述反應(yīng)式合成
上述反應(yīng)中X＝S或O，R7或R8＝H、C1-6的烷基或C1-6的?；?，R9＝三乙基硅、叔丁基二甲基硅，對甲氧基芐基；R10＝叔丁基二甲基硅，二苯基叔丁基硅或甲氧基甲基，R11＝丁基或苯基，R12＝三乙基硅或叔丁基二甲基硅，Bn為芐基，Ph為苯基。
本發(fā)明的異埃坡霉素合成方法可詳述如下化合物7氧化反應(yīng)在有機溶劑中，如2-5碳的氯代烴，1-5碳的羧酸酯(醇為1-6碳的酯)溶劑中，氧化劑為二氧化硒，過氧叔丁醇，過氧化氫，過苯甲酸，過乙酸，間氯過苯甲酸，單過氧鄰苯二甲酸等，或其混合物。化合物7和氧化劑的摩爾比為1∶0.6-4，反應(yīng)溫度為-10℃至80℃，反應(yīng)時間為10分鐘至8小時。經(jīng)氧化反應(yīng)獲得化合物8。所述的氯代烴可以是二氯甲烷，二氯乙烷，氯代叔丁烷，氯代戊烷等。
化合物8在有機溶劑中，如乙醚，四氫呋喃，乙二醇二甲醚，二氧六環(huán)，1-5碳氯代烴，苯，甲苯，二甲苯等溶劑中，以三苯膦，三甲氧膦，三乙氧基膦，三丁基膦作催化劑，取代試劑為苯異硫氰酸酯，反應(yīng)溫度為-10℃至50℃，反應(yīng)時間為半小時至三天。經(jīng)上述取代反應(yīng)后生成化合物9。反應(yīng)時，化合物8、苯異硫氰酸酯和催化劑的摩爾比為1∶0.8-3∶0.8-3.
化合物9在乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)，乙二醇二甲醚，二乙二醇二甲醚，甲苯，二甲苯及C1-5碳氯代烴等有機溶劑中，尤以六甲基磷酰胺，六甲基亞磷酰胺，二甲亞砜，作共溶劑為佳，丁基鋰，二異丙胺基鋰，六甲基二硅胺基鋰，六甲基二硅胺基鉀，六甲基二硅基鈉，乙基鋰或甲基鋰作堿，與化合物10，反應(yīng)溫度-100℃至50℃，反應(yīng)時間為半小時至二天。經(jīng)上述開環(huán)反應(yīng)后獲得化合物11。所述的化合物9、化合物10和堿的摩爾比為1∶0.3-5∶1-3.其中推薦有機溶劑與共溶劑的體積比為1∶005-0.5。
保護(hù)劑為叔丁基二甲基氯硅烷，二苯基叔丁基氯硅烷，甲氧基氯甲烷，二甲氧基甲烷，在1-5碳氯代烴，乙醚，二氧六環(huán)，四氫呋喃，苯，甲基，乙二醇二甲醚，二乙二醇二甲醚等有機溶劑中，以三乙胺，吡啶，2，6-二甲基吡啶，二異丙基乙基胺，二異丙基胺等為堿化劑，三氟化硼乙醚，對甲苯磺酸，五氧化二磷，高氯酸為酸催化劑時，化合物11與保護(hù)試劑、堿或酸催化劑在反應(yīng)溫度-10℃至50℃，反應(yīng)時間為半小時至48小時后獲化合物12。所述的化合物11，保護(hù)劑、堿化劑、酸催化劑的摩爾比是1∶0.8-5∶0.01-2。
化合物12經(jīng)脫硫醚反應(yīng)可獲化合物13，用一價金屬還原，如用Li，Na，K等還原，在一種或一種以上的液氨，甲醇，乙醇，丁醇，甲胺，乙胺與乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)溶劑中和反應(yīng)溫度為-100℃至50℃時，反應(yīng)時間10分鐘至8小時?；衔?2、一價金屬的摩爾比為1∶0.8-4。
化合物12也可用鎳、鈀等催化脫硫醚反應(yīng)，在如苯、甲苯、四氟呋喃、乙醚，1-5碳氯代烴的溶劑中，反應(yīng)溫度-10℃至50℃，反應(yīng)10分鐘至20小時后獲得化合物13?；衔?2和鎳或鈀的重量比為1∶0.1-5％。
化合物13經(jīng)氧化反應(yīng)可獲化合物14，氧化劑為三氧化硫吡啶復(fù)合物，鉻度劑，草酰氯，高價碘化物。在有機溶劑中，如1-5碳氯代烴，乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)，二甲基亞砜，二甲胺基甲酰胺等。在-10℃至80℃溫度下。反應(yīng)半小時至18小時?；衔?3和氧化劑的摩爾比為1∶0.5-5。
化合物14在乙醚，四氫呋呋，二氧六環(huán)，苯，甲苯，二甲苯，1-5碳氯代烴等有機溶劑中，堿為甲基鋰，丁基鋰，叔丁醇鉀等，反應(yīng)溫度為-10℃至80℃時，與化合物15和堿的堿反應(yīng)0.5小時至3天可獲化合物16。其中化合物15中X為S，O.R11為丁基或苯基?；衔?4、化合物15和堿的摩爾比為1∶0.8-5∶0.8-5。
在一種或一種以上的溶劑中，如醋酸，四氫呋喃，水，甲醇，乙醇，丁醇，丙醇等溶劑或混合溶劑?；衔?6在酸催化下反應(yīng)0.5小時至48小時可獲化合物17。所述的酸酸催化劑為對甲苯磺酸，硫酸，草酸，高氯酸，鹽酸，醋酸等，化合物16和酸催化劑的摩爾比為1∶0.4-300。
化合物17在醋酸，苯，甲苯，二甲苯，1-5碳氯代烴，乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)等有機溶劑中，反應(yīng)溫度為-30℃-50℃，與氧化劑反應(yīng)5分鐘至48小時可獲化合物18。其中所述的氧化劑可以是高碘酸，高碘酸鉀，高碘酸鈉，四醋酸鉛等，化合物17和氧化劑的摩爾比為1∶0.4-3。
化合物18在甲苯，二甲苯，乙醚，四氫呋喃等有機溶劑中，反應(yīng)溫度-100℃至50℃時，在堿存在下與化合物19反應(yīng)1分鐘至5小時，可獲化合物20。其中化合物19中，R9為叔丁基二甲基硅，三乙基硅，對甲氧基芐基。所述的堿是二異丙胺基鋰，六甲基二硅胺基鋰，六甲基二硅胺基鉀或六甲基二硅胺基鈉等?；衔?8、化合物19和堿的摩爾比是1∶1-8∶1.5-16。
化合物20在1-5碳氯代烴，乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)，乙二醇二甲醚，二乙二醇二甲醚，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜等有機溶劑中，在堿催化劑存在下與保護(hù)試劑反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-78℃至50℃，反應(yīng)時間為10分鐘至3天，保護(hù)試劑為三乙基氯硅烷，三乙基碘硅烷，三氟磺酸三乙基硅酯，叔丁基二甲基氯硅烷，叔丁基二甲碘硅烷或三氟磺酸叔丁基二甲基硅酯等。以三乙胺，二異丙胺，二異丙基乙基胺，吡啶，對二甲胺基吡啶，2，6-二甲基吡啶等為堿催化劑，所述的化合物20，保護(hù)試劑和堿催化劑的摩爾比為1∶0.8-5∶0.8-5。
上述反應(yīng)產(chǎn)物在甲醇，乙醇，水或其混合物溶劑中，反應(yīng)溫度為-10℃至50℃時，與堿水解反應(yīng)10分鐘至2天獲化合物21。所述的堿為碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鋰，氯氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋇等。前述反應(yīng)產(chǎn)物與堿的摩爾比是1∶0.8-10。
在1-5碳氯代烴，甲苯，二甲苯等有機溶劑中，反應(yīng)溫度為-100℃至50℃時，反應(yīng)5分鐘至8小時，化合物21與化合物22反應(yīng)脫保護(hù)劑獲化合物23。所述的化合物21和化合物22的摩爾比為1∶0.8-3。
反應(yīng)在乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)，1-5碳氯代烴等有機溶劑中和-30℃至120℃時，化合物23與環(huán)化試劑反應(yīng)10分鐘至2天獲化合物24.其中環(huán)化試劑為二環(huán)已基碳二亞胺(簡稱DCC)，對二甲胺基吡啶；2，4，6-三氯苯甲酰氯，三乙基胺，對二甲胺基吡啶等，化合物23和環(huán)化試劑摩爾比為1∶0.8-8。
在1-5碳氯代烴，乙醚，四氫呋喃，丙酮，甲醇，乙醇等有機溶劑中和-40℃至120℃時，化合物24與去保護(hù)試劑反應(yīng)10分鐘至5小時獲化合物25。所述的去保護(hù)試劑為四丁基氟化胺，三氟醋酸，草酸，對甲苯磺酸，硫酸，高氯酸，吡啶氫氟酸鹽等?；衔?4和去保護(hù)試劑摩爾比為1∶0.001-10。
化合物25或28在1-5碳氯代烴，四氫呋喃，乙醚，甲醇，乙醇等有機溶劑中和-10℃至50℃時，化合物25或28和去保護(hù)試劑反應(yīng)10分鐘至8小時，可分別獲得化合物26或29。其中去保護(hù)試劑為二氯二氰苯醌，三氟醋酸，對甲苯磺酸等。化合物25或28和去保護(hù)試劑的摩爾比為1∶0.8-1000。
化合物25在1-5碳氯代烴，四氫呋喃，乙醚，丙酮，丁酮等有機溶劑中和-78℃至50℃時，化合物25與氧化劑反應(yīng)5分鐘至10小時可獲化合物27。所述的氧化劑是過氧化氫，過乙酸，間氯苯甲酸，過氧丙酮，過氧三氟丙酮等。化合物25與氧化劑的摩爾比是1∶0.8-10。
在有機溶劑中，如乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、C1-5的氯代烷、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等溶劑，化合物26或29與烷化劑及堿在-10°-50℃時反應(yīng)10分鐘至3天可獲得化合物27或30(R7、R8＝C1-6的烷基)，化合物26或29，烷化劑和堿的摩爾比是1∶1-10∶1-10。所述的烷化劑為C1-6的鹵代烷，如C1-6的氯代烷、C1-6的溴代烷或C1-6的碘代烷。所述的堿是氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、叔丁基醇鉀、異丁醇鉀、C1-6的烷基鋰或氧化銀。
在乙醚、四氫呋喃、C1-5的氯代烷、三乙胺、吡啶或其混合溶劑中，在催化劑存在下化合物26或29與?；瘎┖蛪A反應(yīng)，反應(yīng)-30至50℃，反應(yīng)時間10分鐘至3天可獲得化合物27或30(R7、R8＝C1-6的?；?。其中化合物26或29、?；瘎A和催化劑的摩爾比為1∶0.8-3∶1-100.所述的?；瘎┦荂1-6的羧酸酐、C1-6的酰鹵、甲酸與C1-6的羧酸酐混合液，所述的堿是氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、叔丁醇鉀、異丁醇鉀、C1-6的烷基鋰、二異丙胺基鋰、六甲二硅胺基鋰六甲二硅胺基鉀或4-二甲胺基吡啶等。
上述二反應(yīng)也可以交叉進(jìn)行并分別控制化合物26和29與?；瘎┖屯榛瘎┑哪柋葹?∶0.8-1.5，即先?；笸榛蛳韧榛篚；磻?yīng)，所獲的化合物27或30中，可以是R7＝C1-6的烷基，R8＝C1-6的?；蛳喾礊镽7＝C1-6的烷基，R8＝C1-6的?；幕衔铩?br> 從已有文獻(xiàn)報導(dǎo)可知，在埃坡霉素碳12附近的雙鍵或環(huán)氧結(jié)構(gòu)的變化，只要保留大環(huán)內(nèi)酯基本骨架，均具有抗癌活性。本發(fā)明的異埃坡霉素保留了這類化合物的大環(huán)內(nèi)酯基本結(jié)構(gòu)，所以都應(yīng)具有抗癌活性，而且合成方法簡便，有望工業(yè)化生產(chǎn)。
通過下述實施例將有助于理解本發(fā)明，但并不能限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實施例1在30-100ml二氯甲烷中加入過氧叔丁醇35mL和二氧化硒1克，然后滴加化合物7 14.4克，室溫攪拌5小時后用10％KOH溶液20mL處理，有機溶液水洗至中性，無水Na2SO4干燥，減壓濃縮，殘余物用300克硅膠柱層析用石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1中沖洗得產(chǎn)物88.5g和原料6克?；厥赵显僦貜?fù)以上操作二次，又得產(chǎn)物8 6.8克，總產(chǎn)率～95％.
實施例2上述化合物83.2克溶于20mL四氫呋喃中，加PhSCN 2.5克，然后滴加三丁基磷3克，室溫攪拌過夜，濃縮，用100克硅膠柱層析，用石油醚∶乙酸乙酯＝95∶5沖洗得化合物9 4克，產(chǎn)率～90％。
實施例3化合物9 2克溶于四氫呋喃20mL，再加入六甲基磷酰胺1mL，冷至-78℃，滴加丁基鋰已烷溶液1.6M 3.9mL，加完后，滴加化合物10 1.2克的四氫呋喃溶液10mL，在此溫反應(yīng)2小時后，自然升至室溫，10小時后加入5mL甲醇和飽和氯化銨5mL溶液，3×50mL乙酸乙酯提取，有機相水洗2次(2×20mL)，無水Na2SO4干燥，濃縮，用80克硅膠柱層析，用石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2沖洗得化合物11 2.77克，產(chǎn)率90％。
實施例4將化合物11 1。2克溶于二氯甲烷50mL中，冷至-5℃，滴加二異丙基乙基胺2mL，然后再滴加甲氧基氯甲烷1.5mL，自然升溫至室溫，攪拌過夜，用乙酸乙酯50mL稀釋，依次用水洗、5％NaHCO3水溶液洗，無水Na2SO4干燥，濃縮.用60克硅膠柱層析，用石油醚∶乙酸乙酯＝85∶15沖洗，得產(chǎn)物12 13克，產(chǎn)率96％。
實施例5在20mL液氨中，冷至-78℃，加入金屬鋰或鈉0.3克，然后滴加入在四氫呋喃10mL的溶液中化合物12 1.32克，此溫下反應(yīng)1小時，加入飽和氯化銨10mL溶液，自然升溫過夜，讓氨氣揮發(fā)，加水20mL稀釋，用乙酸乙酯提取(3×20mL)，無水硫酸鈉干燥，濃縮。50克硅膠柱層析，石油醚∶乙酸乙酯＝8.2沖洗得化合物13 0.766克，產(chǎn)率93％。
實施例6化合物13 6.776克溶于50mL二氯甲烷中，加入Dess-Martin氧化劑2.9克，室溫攪拌3小時，加入飽和亞硫酸鈉20mL，攪拌半小時后，分出有機層，水相用乙酸乙酯提取(3×30mL)，合并有機相，水洗(2×20mL)無水硫酸鈉干燥，濃縮。20克硅膠柱層析，用石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1沖洗得化合物14 0.74克，產(chǎn)率96％。
實施例7將化合物15 2.8克溶于20mL四氫呋喃中，室溫加入叔丁醇鉀0.9克，反應(yīng)20分鐘后，加入化合物14 0.96克的5-20mL四氫呋喃溶液，然后室溫攪拌2小時。用20mL飽和氯化銨中止反應(yīng)。分出有機相，水相用乙酸乙酯提取(3×50mL)，合并有機相，然后水洗(2×30mL)，無水硫酸鈉干燥，濃縮。50克硅膠柱層析，用石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1沖洗，得化合物16 0.8克，產(chǎn)率91％。
實施例8化合物16 0.75克溶于80％的醋酸(20mL)溶液中，室溫攪拌2小時，50℃攪拌5小時，60mL乙酸乙酯稀釋，水相再用乙酸乙酯提出取(3×20mL)。合并有機相，無水硫酸鈉干燥，濃縮，用30克硅膠柱層檢，用石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2沖洗得化合物17 0.63克，產(chǎn)率92％.
實施例9將吸附有66毫克NaIO4的450毫克硅膠懸浮于4mL二氯甲烷中，然后加入84毫克化合物17在二氯甲烷(3mL)中的溶液，室溫攪拌10分鐘后，過濾除去固體物，濃縮得化合物18 72毫克備用。
向0.22mL二異丙胺在四氫呋喃(1mL)中的溶液滴加丁基鋰(1.39M，0.95mL)的乙醚溶液，室溫攪拌40分鐘，然后冷至-78℃，將化合物19 200毫克在四氫呋喃(1.5mL)的溶液滴加入，此溫保持70分鐘，然后滴加上述制得的化合物18的四氫呋喃(1.5mL)溶液，在此溫攪拌25分鐘后，加入飽和氯化銨(5mL)溶液。乙酸乙酯提取(4×20mL)，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶液后用15克硅膠柱層析，用石油醚∶乙酸乙酯＝6∶4沖洗得化合物20 106毫克備用。
實施例10100毫克化合物(20)溶于5mL二氯甲烷中，在0℃加入2，6-二甲基吡啶0.3mL和叔丁基二甲基硅三氟甲基磺酸酯0.4mL，室溫攪拌2小時，加入10％HCl(2mL)，然用乙酸乙酯提取(4×20mL)，有機層用水洗，無水硫酸鈉干燥后，減壓除去溶劑得油狀物。上述油狀物溶于5mL甲醇，然后加入140毫克碳酸鉀，反應(yīng)混合物強烈攪拌30分鐘。然后用10％HCl酸化至PH4～5，用50mL乙酸乙酯稀釋，水洗2次(2×10mL)，減壓除去溶劑得21的粗品，備用。
上述21的粗品溶于二氯甲烷20mL中，于-78℃滴加化合物22(0.2M的二氯甲烷溶液，1mL)，反應(yīng)30分鐘后加入三乙胺(0.1mL)，減壓除去溶劑，15克硅膠層析，用石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1沖洗得化合物23 48毫克和化合物16的6S、7R異構(gòu)體(43毫克)。
實施例11化合物(23)75毫克溶于四氫呋喃(1-5mL)中，在0℃，依次加入三乙胺(0.1mL)和2，4，6-三氯苯甲酰氯(0.1mL)，反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后加入二甲胺吡啶130毫克的甲苯(20mL)溶液，反應(yīng)混合物室溫攪拌2小時，減壓除去溶劑，殘余物用柱層析分離，得化合物24 31毫克及化合24的Δ12，13異構(gòu)物(15毫克)。
實施例1230毫克化合物24溶于三氟醋酸與二氯甲烷(2∶8，0.5mL)的混合液中，在0℃攪拌1.5小時，減壓除去溶劑，殘余物用柱層析純化得化合25 18毫克。
實施例1335毫克化合物25溶于二氯甲烷(1mL)和水(0.06mL)的混合液中，加入18毫克二氯二氰苯醌，室溫攪拌30分鐘，減壓除去溶劑，殘余物經(jīng)柱層析純化得異埃坡霉素D化合物26(R，X＝S)28毫克。
實施例1432毫克化合物25溶于2mL二氯甲烷，依次加入3毫克碳酸氫鈉，14毫克間氯過苯甲酸，室溫攪拌3小時，減壓除去溶劑，殘余物經(jīng)柱層析純化得化合物28 25毫克。
實施例1532毫克化合物28溶于1mL二氯甲烷和0.06mL水的混合物液中，加入18毫克二氯二氰苯醌室溫攪拌30分鐘，減壓除去溶劑，殘余物經(jīng)柱層析純化得異埃坡霉素B 29(X＝S)24毫克。
實施例16溶于四氫呋喃2mL，加入氫化鈉50％氫化鈉-礦物油混物48毫克1mmol在氮氣流下加入2mL四氫呋喃，然后加入化合物26(X＝S)25毫克，0.05mmol，碘甲烷0.062mL，1mmoL。室溫攪拌8小時，減壓除去溶劑，硅膠柱層析得27a(X＝S，R7＝R8＝CH3)22毫克(85％)。
實施例17化合物26(X＝O)24毫克0.05mmol溶于0.5mL吡啶，在-10℃加入乙酸酐0.092mL，(1mmoL)，然后室溫攪拌過夜，用20mL乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和硫酸銅洗(3×5ml)水洗(5ml)，無水硫酸鈉干燥減壓除去溶劑，殘余物經(jīng)柱層析純化得27b(X＝O，R7＝R8＝Ac)。26毫克(91％)。
實施例1850％氫化鈉-礦物油混合物48毫克，1mmoL在氮氣流下加入無水二甲基甲酰胺1ml及化合物29(X＝O)25毫克0.05mmoL，和碘丁烷0.114mL，(1mmoL)，室溫攪拌18小時，減壓除去溶劑，硅膠柱層析得30a(X＝S，R7＝R8＝Bu)22毫克(71％)。
實施例19化合物29(X＝S)25毫克0.05mmoL溶于0.5mL吡啶，在-10℃加入催化量4-二甲氨基吡啶～1毫克，(0.008mmoL)，丁酸酐0.13mL(0.8mmoL)，室溫攪拌過夜，用20mL乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和硫酸銅洗(3×5mL)，水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑得30b(X＝S，R7＝R8＝CH3CH2C(O)-)24毫克(76％)。
上述化合物分析結(jié)果8元素分析實測值C，68.24；H，10.74；Cl3H24O3計算值C，68.38；H，10.60。NMR，δ(CDCl3)5.35(m，1H)，4.02～3.92(m，3H)，3.87(dd，1H，J＝13.5，6.6Hz)，3.58(t，1H，J＝7.5Hz)，2.20～1.95(m，2H)，1 88(S，1H)，1.64(S，3H)，1.75～1.50(m，1H)，1.38(S，3H)，1.32(S，3H)，1.26～1.06(m，2H)，0.95(d，3H，J＝6.6Hz，)。MS(m/e)228(M+，8)，211(21)，153(69)，135(100)，123(20)，109(23)，95(61).[α]D20＝-22.9°(C，1.37，CHCl3)9元素分析實測值C，71.20；H，9.05；C19H28O2S計算值C，71.20；H，8.85。NMR，δ(CDCl3)7.40～7.17(m，5H)，5.17(brt，1H，J＝7.1Hz)，3.95(dd，1H，J＝6.1，7.6Hz)，3.83(dd，1H，J＝13.6，6.8Hz)，3.48(S，2H)，3.53(t，1H，J＝7.6Hz)，2.31～1.86(m，2H)，1.73(S，3H)，1.39(S，3H)，1.34(S，3H)，1.57～1.37(m，1H)，1.32～1.20(m，1H)1.12～0.97(m，1H)，6.91(d，J＝6.6Hz，3H)。MS(m/e)319(M+-1，2.5)，263(5)，245(10)，211(18)，177(9)，153(27)，135(100)，123(23)，109(44)，[α]D20＝-19.1°(C，1.64，CHCl3)11元素分析實測值C，72.35；H，8.58；C30H42O4S計算值C，72.2S；H，8.49。NMR，δ(CDCl3)7.50～7.10(m，10H)，5.07(brt，1H，J＝6.8Hz)，4.62(d，1H，J＝11.8Hz)，4.48(d，1H，J＝11.8Hz)，4 02～3.85(m，2H)，3.81(dd，1H，J＝6.8，13.3Hz)，3.60(brs，1H)，3.53～3.40(m，2H)，2.24(d，1H，J＝3.8Hz)，2.10～1.91(m，1H)，1.90～1.70(m，3H)，1.62(S，3H)，1.39(S，3H)，1.34(S，3H)，1.52～1.25(m，2H)，1.25～1.06(m，1H)，1.06～0.79(m，1H)。MS(m/e)497(M+-1，0.34)，440(0.95)，331(2.6)，261(2.5)，223(6)，181(5.92)，135(6)，109(11)，91(100)，81(13.92)。[α]D20＝-33°(C，0.21，CHCl3)12元素分析實測值C，66.12；H，10.64；C19H36O5計算值C，66.24；H，10.53。NMR，δ(CDCl3)5.20(brt，1H，J＝7.0Hz)，4.74(d，1H，J＝6.8H2)，4 64(d，1H，J＝6.8Hz)，4.03～3.88(m，1H)，3.92～3.82(m，1H)，3.82～3.69(m，1H)，3.64～3.56(m，1H)，3.52～3.43(m，1H)，3.44(S，3H)，3.10(d，1H，J＝7.6Hz)，2.20～1.86(m，4H)，1.72～1.64(m，1H)，1.64～1.44(m，2H)，1.40～1.25(m，1H)，1.20～1.06(m，1H)，1 68(S，3H)，1.48(S，3H)，1.43(S，3H)，1.22(d，3H，J＝6.6Hz)，1.06(d，3H，J＝6.6Hz)。MS(m/e)344(M+，1.65)，312(3.51)，255(7.52)，237(7.37)，225(4.01)，219(4.22)，191(4.30)，161(9.01)，201(3.88)，133(6.18)，121(13.21)，95(24.19)，81(30.8)，45(100)。14元素分析實測值C，66.69；H，10.18；C19H34O5計算值C，66.64；H，10.01。NMR，δ(CDCl3)5.14(brt，1H，J＝7.0Hz)，4.62～4.50(m，2H)，4.08～3.81(m，3H)，3.60(t，1H，J＝7.6Hz)，3.39(S，3H)，2.52～2.33(m，1H)，2.18(S，3H)，2.17-1.87(m，3H)，1.82～1.66(m，2H)，1.60(S，3H)，1.40(S，3H)，1.35(S，3H)，1.66～1.48(m，1H)，1.48～1.22(m，1H)，1.22～1.10(m，1H)，0.98(d，3H，J＝6.6Hz)。MS(m/e)342(M+，1.47)，327(1.12)，297(0.69)，248(2.96)，199(1.23)，173(2.87)，161(7.48)，131(2.33)，149(5.86)，118(9.66)，109(10.83)，93(13.55)，31(21.85)，45(100)，[α]D20＝-25.4°(C，2.75，CHCl3)16元素分析實測值C，65.83；H，9.13；C24H39O4NS計算值C，65.87；H，8.98 NMR，δ(CDCl3)6.94(S，1H)，6.45(S，1H)，5.10(t，1H，J＝7.2Hz)，4.64(d，1H，J＝6.6Hz)，4.49(d，1H，J＝6.6Hz)，4.10～3.93(m，2H)，3.92～3.77(m，1H)，3.62～3.50(m1，1H)，3.38(S，3H)，2.69(S，3H)，2.45～2.21(m，1H)，2.20～1.85(m，3H)，1.85～1.49((m，2H)，1.45～1.23(m，2H)，1.23～1.02(m，1H)，1.95(S，3H)，1.56(S，3H)，1.37(S，3H)，1.33(S，3H)，0.95(9，1H，J＝6 6Hz)。MS(m/e)438(M++1，0.1)，422(1.0)，392(0.93)，376(7.93)，318(6.29)，300(2.06)，212(39.0)，180(4.53)，164(11.24)，152(11.43)，45(100)。[α]D20＝-60.8℃(C，1.24，CHCl3)。17元素分析實測值C，63.35；H，9.28；N，3.56；C21H35O4NS計算值C，63.44；H，8.87；N，3.52。NMR，δ(CDCl3)6.98(S，1H)，6.49(S，1H)，5.24～5.03(m，1H)，4.66(d，1H，J＝6.6Hz)，4.51(d，1H，J＝6.6Hz)，4.11～3.99(m，1H)，3.76～3.47(m，3H)，3.40(S，3H)，2.90～2.66(brs，2H)，2.71(S，3H)，2.51～2.26(m，1H)，2.22～1.91(m，4H)，1.91～1.74((m，1H)，1.74～1.57(m，1H)，1.57～1.38(m，1H)，1.38～1.08(m，1H)，1.61(S，3H)，0.93(d，3H，J＝6.7H2)。MS(m/e)398(M++1，4.13)，380(1.9)，352(1.46)，336(23.6)，304(2.13)，219(9)，184(1.53)，164(5.7)，45(100)。[α]D20＝-51.9°(C，0.68，CHCl3)18，20，21，23，24，25，26 27，2823元素分析實測值C，66.04；H，8.99；N，1.86，計算值.C，66.18；H，8.81；N，1.88.NMR，δ(CDCl3)7.28～7.15(m，2H)，7.03～6.96(m，1H)，6.89～6.78(m，2H)，6.58(S，1H)，5.23～5.04(m，1H)，4.64(d，1H，J＝10.5Hz)，4.49(d，1H，J＝10.5H2)，4.38～4.24(m，1H)，4.14～4.00(m，1H)，3.81(S，3H)，3.86～3.78(m，1H)，3.11～2.94(m，1H)，2.72(S，3H)，2.61～2.32(m，2H)，2.10(S，3H)，2.40～2.25(m，2H)，2.18～1.94(m，2H)，1.64(S，3H)，1.48～1.20(m，5H)，1.17(S，3H)，1.11(S，3H)，1.08(d，3H，J＝6.5H2)，0.98～0.82(m，11H)，0.04(S，3H)，0.03(S，3H)。MS(m/e)727(M+-H2O+1，0.1)，121(100)。[α]D20＝-6.4(C0.6，CHCl3)。24元素分析實測值C；67.86；H，8.74；N，1.93。C41H63O6NSSi計算值C，67.82；H，8.75；N，1.93。NMR，δ(CDCl3)7.18(d，2H，J＝8.2H2)，6.98(S，1H)，6.86(d，2H，J＝8.2Hz)，6.58(S，1H)，5.44～5.32(m，1H)，5.13(t，1H，J＝9.8Hz)，4.62(d，1H，J＝10.2H2)，4.42(d，1H，J＝10.2H2)，4.23(d，1H，J＝6.5Hz)，3.84(d，1H，J＝6.8H2)，3.78(S，3H)，3.08(m，1H)，2.71(S，3H)，2.61～2.43(m，1H)，2.42～2.26(m，2H)，2.24～1.96(m，2H)，2.09(S，3H)，1.62(S，3H)1.60～1.10(m，5H)，1.17(S，3H)，1.13(S，3H)，1.04(S，3H)，0.92(d，3H，J＝6.4Hz)，0.91(S，9H)，0.05(S，3H)，0.04(S，3H)。MS(m/e)727(M++1，6.5)，693(20.5)，121(100)。[α]D20＝-32(C0.3，CHCl3)。25元素分析實測值C，68.68；H，8.01；N，2.29。C35H49O6NS計算值C，68.71；H，8.07；N，2.29。NMR，δ(CDCl3)7.16(d，2H，J＝8.2Hz)，6.96(S，1H)，6.84(d，2H，J＝8.2Hz)，6.52(S，1H)，5.42～5.30(m，1H)，5.10(t，1H，J＝9.8H2)，4.60(d，2H，J＝10.2Hz)，4.40(d，1H，J＝10.2Hz)，4.30(d，1H，J＝6.5Hz)，3.88(d，1H，J＝6.8Hz)，3.75(S，3H)，3.10(m，1H)，2.70(S，3H)2.68～2.48(m，1H)，2.48～2.28(m，2H)，2.24～1.94(m，2H)，2.14(S，3H)，1.60(S，3H)，1.67～1.13(m，5H)，1.17(S，3H)，1.10(S，3H)，1.02(S，3H)，0.93(d，3H，J＝6.4Hz)。MS(m/e)595(M+-H2O+1，0.2)，121(100).[α]D20＝-70(C1.7，CHCl3)。26元素分析實測值C，65.90；H，8.38；N，2.88.C27H41O5NS計算值C，66.00；H28.41；N，2.85.NMR，δ(CDCl3)6.98(S，1H)，6.53(S，1H)，5.40～5.28(m，1H)，5.23(t，1H，J＝8.7Hz)，4.20(d，1H，J＝6.6H2)，3.86(d，1H，J＝6.8Hz)，3.12(m，1H)，3.01(brs，2H)，2.71(S，3H)，2.70～2.61(m，1H)，2.48～2.38(m，2H)，2.28～1.98(m，2H)，2.10(S，3H)，1.89～1.69(m，2H)，1.63(S，3H)，1.32(S，3H)，1.31～1.21(m，4H)，1.11(d，3H，J＝6.5H2)，1.01(S，3H)，0.99(d，3H，J＝6.4Hz).MS(m/e)474(M+-H2O，0.2)，456(1.2)。[α]D20＝-86(C0.3，CHCl3)。27a元素分析實測值C，69.86；H，8.68；N，2.73。C29H45O5NS計算值C，67.02；H，8 73；N，2.70。δ(CDCl3)6.97(S，1H)，6.51(S，1H)，5.38～5.24(m，1H)，5.21(t，1H，J＝8.7Hz)，4.21(d，1H，J＝6.5Hz)，3.84(d，1H，J＝6.7Hz)，3.54(S，3H)，3.52(S，3H)，3.10(m，1H)，2.70(S，3H)，2.75～2.64(m，1H)，2.49～2.33(m，2H)，2.26～1.94(m，2H)，2.10(9，3H)1.86～1.64(m，2H)，1.60(S，3H)，1.30(S，3H)，1.30～1.18(m，4H)，1.10(d，3H，J＝6.5Hz)，1.00(S，3H)，0.97(d，J＝6.4H2)。MS(m/e)520(M+，0.2)，490(1.2)，460(6.5)。[α]D20＝-79(C0.4，CDCl3)。27b元素分析實測值C，64.50；H，7.80；N，2.46。C31H45O7NS計算值C，64.67；H，7.88；N，2.43。NMR，δ(CDCl3)6.86(S，1H)，6.46(S，1H)，5 30～5.20(m，1H)，5.20(t，1H，J＝8.5Hz)，5.10(d，1H，J＝6.5H2)，4.50(d，1H，J＝6.8Hz)，3.22(m，1H)，2.86(S，3H)，2.70～2.58(m，1H)，2 36～2.24(m，2H)，2.16(S，3H)2.08～1.88(m，2)，2.04(S，3H)，2.00(S，3H)，1.86～1.68m，2H)，1.68(S，3H)，1.33(S，3H)，1.30～1.19(m，4H)，1.10(d，3H，J＝6.4Hz)，1.00(S，3H)，0.94(d，3H，J＝6.3Hz).MS(m/e)516(M+-HOAr，0.1)，456(3.2)。[α]D20＝-84(C0.3，CHCl3)。27b元素分析實測值C，64.50；H，7.80；N，2.46。C31H45O7NS計算值C，64.67；H，7.88；N，2.43。NMR，δ(CDCl3)6.86(S，1H)，6.46(S，1H)，5.30～5.20(m，1H)，5.20(t，1H，J＝8.5Hz)，5.10(d，1H，J＝6.5H2)，4.50(d，1H，J＝6.8Hz)，3.22(m，1H)，2.86(S，3H)，2.70～2.58(m，1H)，2.36～2.24(m，2H)，2.16(S，3H)2.08～1.88(m，2)，2.04(S，3H)，2.00(S，3H)，1.86～1.68(m，2H)，1.68(S，3H)，1.33(S，3H)，1.30～1.19(m，4H)，1.10(d，3H，J＝6.4Hz)，1.00(S，3H)，0.94(d，3H，J＝6.3Hz)。MS(m/e)516(M+-HOAr，0.1)，456(3.2)。[α]D20＝-84(C0.3，CHCl3)。28元素分析實測值C，67.18；H，7.79；N，2.20。C35H48O7NS計算值C，67.06；H，7.72；N，2.23。NMR，δ(CDCl3)4.95(S，1H)，6.49(S，1H)，5.38(t，1H，J＝6.5Hz)，4.00(brs，2H)，3.65(d，1H，J＝6.2Hz)，3.20～3.02(m，1H)，2.93(t，1H，J＝5.0Hz)，2.70(S，3H)，2.61(brs，1H)，2.58～2.30(m，2H)，2.20～2.10(m，1H)，2.04(S，3H)，1.98～1.84(m，1H)，1.79～1.64(m，3H)，1.62～1.46(m，2H)，2.40～1.30(m，2H)，1.34(S，3H)，1.29(S，3H)，1.10(d，3H，J＝5.0Hz)，1.02(S，3H)，0.95(d，3H，J＝6.2Hz)。MS(m/e)490(M+-H2O+1，0.3)，472(1.2)。[α]D20＝-30(C，0.3，CDCl3)。30a元素分析實測值C，b4.88；H，8.00；N，2.19。C35H52O8NS計算值C，64.99；H，8.10；N，2.17。NMR，δ(CDCl3)6.98(S，1H)，6.51(S，1H)，5.32(t，1H，J＝6.5H2)，4.55(d，1H，J＝6.0Hz)，3.80～3.62(m，1H)，2.92(t，1H，J＝5.0H2)，2.69(S，3H)，2.68～2.52(m，1H)，2.58～2.34(m，2H)，2.26～2.04(m，5H)，2.00(S，3H)，1.98～1.82(m，1H)，1.78～1.60(m，3H)，1.60～1.46(m，2H)，1.43～1.26(m，6H)，1.25(S，3H)，1.28(S，3H)，1.18～1.02(m，6H)，0.98～0.88(m，9H)。MS(m/e)560(M+-C4H8O2，0.2)，472(1.2)。[α]D20＝-40(C0.3，CHCl3)。30b元素分析實測值C，67.84；H，9.07；N，2.29。C35H56O6NS計算值C，64.99；H，8.10；N，2.17。NMR，δ(CDCl3)6.94(S，1H)，6.43(S，1H)，5.37(t，1H，J＝6.4Hz)，3.65(d，1H，J＝6.2H2)，3.63～3.48(m，2H)，3.38～3.20(m，2H)，3.18～3.1(m，1H)，2.90(t，1H，J＝5.2H2)，2.69(S，3H)，2.40～2.30(m，7H)，2.24～2.08(m，5H)，2.00(S，3H)，1.98～1.80(m，1H)，1.79～1.64(m，3H)，1.60～1.40(m，2H)，1.40～1.28(m，2H)，1.32(S，3H)，1.29(S，3H)，1.20～1.02(m，5H)，1.01(S，3H)，0.98～0.82(m，6H)。MS(m/e)546(M+-C4H9，0.2)，473(1.2)。[α]D20＝-46(C0.2，CHCl3)。
權(quán)利要求
1.一種具有如下分子式的異埃坡霉素
其中X＝S或O，Y＝O或無元素時碳11-12雙鍵，R7或R8為H、C1-6的烷基或C1-6的?；?。
2.一種如權(quán)利要求1所述的異埃坡霉素，其特征是具有如下分子式
其中R7或R8為H、C1-6的烷基或C1-6的?；?br> 3.一種如權(quán)利要求1所述的異埃坡霉素，其特征是具有如下分子式
其中R7或R8為H、C1-6的烷基或C1-6的?；?。
4.一種如權(quán)利要求1所述的異埃坡霉素，其特征是具有如下分子式
其中R7或R8為H、C1-6的烷基或C1-6的?；?。
5.一種如權(quán)利要求1所述的異埃坡霉素，其特征是具有如下分子
其中R7或R8為H、C1-6的烷基或C1-6的?；?。
6.一種如權(quán)利要求1所述的埃坡霉素合成方法，其特征是通過下述步驟合成(1)分子式為
的化合物與氧化劑摩爾比為1∶0.6-4，有機溶劑中和-10℃至80℃時反應(yīng)10分鐘至8小時獲產(chǎn)物
所述的氧化劑是二氧化硒、過氧叔丁醇、過氧化氫、過苯甲酸、過乙酸、間氯過苯甲酸、單過氧鄰苯二甲酸或其混合物；(2)在有機溶劑中，
催化劑、取代試劑摩爾比為1∶0.8-3∶0.8-3時，在-10℃至50℃反應(yīng)半小時至三天獲得
，其中催化劑是三苯基膦、三甲氧膦、三乙氧基膦、三丁基膦，所述的取代試劑是苯異硫氰酸脂；(3)在有機溶劑中，
與堿的摩爾比為1∶0.3-5∶1-3，反應(yīng)溫度-100至50℃，反應(yīng)半小時至二天獲
所述的堿為二異丙基胺鋰、六甲基二硅胺鋰、六甲基二硅胺鉀、六甲基二硅鈉、乙基鋰或丁基鋰、甲基鋰；(4)在有機溶劑中，
保護(hù)劑，堿或酸催化劑摩爾比為1∶0.8-5∶0.01-1時，在-10至50℃反應(yīng)半小時至48小時獲
，所述的保護(hù)劑是叔丁基二甲基氯硅烷、二苯基叔丁基氯硅烷、甲氧基氯甲烷或二甲氧基甲烷，堿化劑是三乙胺、吡啶，2，6-二甲基吡啶、二異丙基乙基胺或二異丙基胺，酸催化劑是三氟化硼乙醚，對甲苯磺酸、五氧化二磷或高氯酸；(5)在一種或一種以上的溶劑中，
一份金屬摩爾比為1∶0.8-4和-100至50℃時，反應(yīng)10分鐘至8小時獲
，所述的一價金屬是Li、Na或K；(6)在有機溶劑中，
與鈀或鎳催化劑重量比為1∶0.001-0.05和-10至50℃時，反應(yīng)10分鐘至20小時獲
(7)在有機溶劑中，
與氧化劑摩爾比為1∶0.5-5和-10至80℃時，反應(yīng)半小時至18小時獲
，所述的氧化劑是三氧化硫吡啶復(fù)合物、鉻試劑、草酰氯、次氯酸叔丁酯或高碘化合物；(8)在有機溶劑中，
和堿摩爾比為1∶0.8-5∶0.8-5和-10至80℃時，反應(yīng)0.5小時至3天獲
(9)在一種或一種以上的溶劑中，
與酸化劑摩爾比為1∶0.01-1000和-30至100℃時，反應(yīng)0.5小時至48小時獲
所述的酸催化劑是對甲苯磺酸，硫酸，草酸，乙酸，甲酸，高氯酸，鹽酸；(10)在有機溶劑中，
與氧化劑摩爾比為1∶0.4-3和-30至50℃時，反應(yīng)5分鐘至48小時獲得
，所述的氧化劑是高碘酸，高碘酸鉀，高碘酸鈉或四醋酸鉛；(11)在有機溶劑中，
堿的摩爾比為1∶1-8∶1.5-16和-100至50℃時，反應(yīng)1分鐘至5小時獲
，所述的堿是二異丙胺基鋰、六甲基二硅胺基鋰、六甲基二硅胺基鉀或六甲基二硅胺基鈉；(12)在有機溶劑中，
、保護(hù)試劑和堿或酸催化劑摩爾比1∶0.8-5∶0.8-5，在-78至50℃時反應(yīng)10分鐘至3天，然后該產(chǎn)物與堿摩爾比為1∶0.8-10時，在-10至50℃時反應(yīng)10分鐘至2天獲得
所述的保護(hù)試劑是三乙基氯硅烷、三乙基碘硅烷、三氟磺酸三乙基硅酯、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁二甲碘硅烷或三氟磺酸叔丁基二甲基硅酯，堿催化劑是三乙胺、二異丙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、對二甲胺基吡啶或2，6-三甲基吡啶，所述的堿是碳酸鉀或鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇；(13)在有機溶劑中，
摩爾比1∶08-3和-100至50℃時，反應(yīng)5分鐘至8小時獲
(14)在有機溶劑中，
與環(huán)化試劑摩爾比為1∶0.8-8和-30至120℃時，反應(yīng)10分鐘至2天獲
，所述的環(huán)化試劑是二環(huán)已基碳二亞胺，對二甲胺基吡淀，2，4，6-三氯苯甲酰氯、三乙基胺或?qū)Χ装坊拎ぃ?15)在有機溶劑中，
與去保護(hù)試劑摩爾比為1∶0.001-10和-10至50℃時，反應(yīng)10分鐘至5小時獲
，所述的去保護(hù)試劑是四丁基氟化胺、三氟醋酸、草酸、對甲苯磺酸、硫酸、高氯酸或吡啶氫氟酸鹽；(16)在有機溶劑中
與去保護(hù)試劑摩爾比為1∶0.8-1000和-10至50℃時，反應(yīng)10分鐘至8小時分別獲得
，所述的去保護(hù)試劑為二氯二氰對苯醌，三氟醋酸或?qū)妆交撬幔?17)在有機溶劑中，
與氧化劑摩爾比為1∶0.8-10和-78至50℃時，反應(yīng)5分鐘至10小時獲
其中氧化劑是過氧化氫、過乙酸、間氯苯甲酸、過氧丙酮或過氧三氟丙酮；(18)在有機溶劑中，
與烷化劑及堿摩爾比為1∶1-10∶1-10時，在-10°-50℃反應(yīng)10分鐘至三天可獲
或
，所述的烷代劑是C1-6的氧化烷，所述的堿是氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、叔丁基醇鉀，C1-6的烷基鋰或氧化銀；(19)在有機溶劑中，
與?；瘎┖蛪A摩爾比為1∶08-3∶1-100時，反應(yīng)溫度為-30至50℃，反應(yīng)10分鐘至3天可獲
所述的?；瘎┦荂1-6的羧酸酐、C1-6的酰鹵、甲酸與C1-6的羧酸酐混合液，所述的堿是氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、叔丁醇鉀、異丁醇鉀、C1-6的烷基鋰、二異丙胺基鋰、六甲二硅胺基鋰、六甲二硅胺基鉀、4-二甲胺基吡啶或三乙胺；上述分子式中X＝S或O，R7或R8＝H，C1-6的烷基或C1-6的酰基，R9＝三乙基硅叔丁基二甲基硅，R10＝叔丁基二甲基硅、二苯基叔丁基硅或甲氧基甲基硅，R11＝丁基或苯基，R12＝三乙基硅或叔丁基二甲基硅，Bn為芐基，Ph為苯基。
7.一種如權(quán)利要求所述的合成方法，其特征是所述的(3)方法中的有機溶劑是乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯或C1-5碳的氯代烴有機溶劑與六甲基磷酰胺、六甲基亞磷酰胺或二甲亞砜的共溶劑的混合溶劑，其中有機溶劑與共溶劑的體積比為1∶0.05-5。
8.一種如權(quán)利要求1所述的異埃坡霉素的用途，其特征是用作抗癌藥。
全文摘要
本發(fā)明是一種具有如下分子式的異埃坡霉素、合成方法及其用于抗癌藥物的用途,其中X=S或O,Y=0或無元素時碳11—12雙鍵,R
文檔編號A61P35/00GK1254715SQ99124010
公開日2000年5月31日 申請日期1999年11月12日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月12日
發(fā)明者劉志煜, 張如洲, 陳澤成 申請人:中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所