專利名稱：以草藥為主要成分的穩(wěn)定的抗癌組合物及其制造方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種把草藥作為主要成分的穩(wěn)定的抗癌組合物及其方法。
本發(fā)明者們曾獲得過專利號為72982號涉及一種具有把草藥作為主要成分的新抗癌作用的藥物學制劑其及制造方法的專利。
按該發(fā)明，提供了一種把白頭翁根[pulsatillae Radlix韓國白頭翁(pulsatilla Koreane)，日本白頭翁(pulsatilla)，粉紅色白色翁(P.danurica)，西洋白頭翁(P.S)，中國白頭翁，蒙古白頭翁]和/或鐵線蓮(Clematis Chinesis Osbeclo)為主劑，在其中添加從榆樹皮(UlmaceaeCortex)、杏仁(Armeniacae Semen)，人參(Ginseng Radix)及甘草(Glycyrrhizae Radix)中所選擇的輔助成分所制造的醫(yī)藥組合物及其制造方法。
白頭翁遍及世界各地，其根在中藥中作為消炎、收斂劑以及止血藥，并被用于治療痢疾。其白頭翁素可溶解在水、醇、氯仿或氯乙烯中。
鐵線蓮在其根中含有白頭翁素、白頭翁腦、皂草苷等，在中藥中用作痛風、利尿以及通徑藥。
榆樹皮含有粘蛋白和單寧是人們所知道的，而對其它成分尚不清楚，在中藥中用作潤澤劑及膠粘劑。
人參自古以來被認為是貴重藥材，用于壯力、急性胃炎、各種出血性疾病，最近也有報導人參具有除癌的效果。已經(jīng)知道人參中含有人參生物堿、人參皂草苷、精油等，但是還有很多尚不清楚的成分。
甘草中含有甘草甜、甘草根亭、甘草酊(licoricidin)、甘草糖苷等，常被用于鎮(zhèn)咳、去痰、發(fā)評、胃炎等。
本發(fā)明人的上述專利是涉及一種把白頭翁和/或鐵線蓮的根作為主劑，在其中添加由榆樹皮、杏仁、人參及甘草中所選擇的一種以上的草藥的粉末或提取物的抗癌效果非常優(yōu)良的草藥組合物。在該專利中，干燥各草藥后直接進行微粉化，或者在水、低級醇、氯仿、氯乙烯以及能溶解其它有效成分的溶劑中，在0℃到所用的溶劑的沸騰溫度間30分鐘到24小時萃取后，使用揮發(fā)溶劑的提取物或將該提取物或將該提取物溶解在水、醇或這些混合溶劑中使用。對這些有效成分的萃取可分別萃取各草藥或也可使二種以上草藥合在一起萃取成提取物，將這樣粉末化的提取物，使用作為賦形劑的乳糖、各種淀粉、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇；磷酸鈣、鋁硅酸鹽、硫酸鈣、碳酸鈣等無機鹽；作為結合劑的蔗糖、葡萄糖、淀粉、明膠、羧甲基纖維素、甲基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍膠、乙基纖維素、褐藻酸鈉、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、可溶性纖維素；作為崩解劑的淀粉、羧甲基纖維素、甲基纖維素、結晶纖維素；作為潤滑劑的硬脂酸鎂、硬脂酯鈣；作為保濕劑的甘油、丙二醇、山梨糖醇；作為防腐劑的苯甲酸鈉、甲基對羥基苯甲酸酯、丙基對羥基苯甲酸酯、氯化芐烷銨等陽離子表面活性劑、氯丁醇、脫氫乙酸鈉；作為助溶劑的水溶性醇類以及其衍生物、各種表面活性劑；作為抗氧化劑的亞硫酸鈉、焦硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、鵰白粉、抗壞血酸；作為等滲劑的氯化鈉、葡萄糖；作為無痛化劑的苯甲醇、氯丁醇；作為軟膏基劑的凡士林、液體石蠟、各種植物油、蠟、羊毛脂等，制成普通的制劑使用。
但是，經(jīng)本發(fā)明人長期研究發(fā)現(xiàn)，上述的制劑是非常不穩(wěn)定的制劑，通常若不在3-6個月內(nèi)使用；則不能充分地發(fā)揮其藥效。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種藥物學組合物和該組合物的制造方法，該藥物學組合物是把白頭翁根、榆樹皮或白頭翁根和榆樹皮的冷凍干燥粉作為主劑，在該主劑中添加從甘草、人參等所選擇的一種以上輔助草藥的冷凍干燥粉末與特別是在專利72982號中所使用的常用的助劑制造的草藥組合物，該草藥組合物即使被保管數(shù)年也穩(wěn)定并表其藥效全然不降低。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)只有在60℃以下用溶劑萃取各種草藥，并使這樣所萃取的溶液立即冷凍干燥，才能使藥效不降低并長期保存，進而完成了本發(fā)明。
作為在本發(fā)明所使用的主劑草藥，使用干燥草藥白頭翁根0-100重量份及榆樹皮0-100重量份，作為輔助成為可使用的人參0-70重量份以及甘草0-70重量份。這時，理想的總草藥成分中白頭翁根、榆樹皮、或者白頭翁和榆樹皮的總計為30重量％以上。
在作為注射劑使用時，在冷凍干燥草藥的浸出液前，按常用量添加作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲基丙酯等，作為等滲劑的氯化鈉、作為無痛化劑的苯甲醇等后進行冷凍干燥是理想的。
在作為除注射劑以外的膠囊、片劑或軟膏劑使用時，萃取草藥后用在專利第72982號中所使用的通常的制劑方法制成冷凍干燥了萃取液的冷凍干燥粉末。
作為在本發(fā)明所使用的萃取用溶劑使用水、低級醇、丙酮、硝酸乙酯、己烷或者這些的混合溶劑是理想的。
將在60℃以下溫度萃取并冷凍干燥得到的干燥粉末裝入小瓶，在使用時，加入注射用蒸餾水，或者到填充到膠囊中、或者制成片劑、或者制成軟膏劑使用。
本發(fā)明的組合物，按換算草藥的冷凍干燥粉末成分，可每日100mg-5g分成7日一次-1日1次至3次進行給藥。該給藥量依患者的性別、年齡、疾病程度可進行增減。
下面通過實施例及實驗例對本發(fā)明進行更詳細的說明。
比較例1將在精制水90ml中粉末化的白頭翁根6.26g在約60℃加熱并攪拌約60分鐘。把用3500rpm的離心分離器離心分離約30分鐘得到分離液約50ml在60℃以下的低溫無菌箱內(nèi)過濾后，以無菌狀態(tài)加入氯化鈉等成分滲液后，再進一步用細菌過濾器過濾后以無菌狀態(tài)分別填充到3ml安瓿瓶中每瓶2.5ml并密封制造注射劑。
比較例2將在精制水90ml中粉末化的白頭翁根4g、干燥榆樹皮2g、干燥人參以2g以及干燥甘草1g在約80℃只補充蒸發(fā)揮的水攪拌60分鐘。冷卻混合物到室溫，用3500rpm的離心器離心分離約30分鐘得到萃取液46ml。向其中加入適當量氯化鈉調(diào)節(jié)成等滲液后在低溫無菌箱內(nèi)進行一般過濾后再用無菌過濾器進行過濾，之后以無菌狀態(tài)填充到2ml的安瓿瓶中并保存在冰箱中。
比較例3將粉末的白頭翁根62.6g，人參31.3g、甘草10g加入到精制水900ml中，只補充蒸發(fā)水的量在約60℃進行60分鐘的萃取。過濾萃取液40ml后進行濃縮得到提取物約26.4g。
實施例1在精制水100ml中加入白頭翁根干燥粉末6g并在60℃以下的溫度上補充蒸發(fā)量的精制水攪拌60分鐘進行萃取。用5000rpm離心分器分離萃取液后，加入作為等滲劑的氯化鈉900mg以及防腐劑對羥基苯甲酸甲酯160mg，之后在無菌室用細菌過濾器過濾后分裝到5ml容量的小瓶20個內(nèi)并迅速地在-40℃以下冷凍干燥后密封制造粉末注射劑。
實施例2在蒸餾水100ml中加入粉末化白頭翁根6g、榆樹皮4g、甘草0.9g，并只補充蒸發(fā)量的精制水在60℃以下溫度攪拌約60分鐘進行萃取。用5000rpm離心分離器分離液后，加入作為等滲劑的氯化鈉900mg以及防腐劑對羥基苯甲酸甲酸160mg，之后在無菌室用細菌過濾器進行過濾，分裝到5ml的小瓶20個，迅速地在-40℃以下進行冷凍干燥后并密封制造粉末注射劑。
實施例3在蒸餾水100ml中加入粉末化的白頭翁根6g，人參3g以及甘草0.9g，只補充蒸發(fā)量的蒸餾水，在60℃以下溫度攪拌約60分鐘進行萃取。用5000rpm離心機分離浸出液后，添加作為等滲劑的氯化鈉900mg、防腐劑對羥基苯甲酸丙酯120mg及無痛化的無痛化劑苯甲醇500mg，在無菌室用細菌過濾器過濾后，分裝到5ml容量的小瓶20個內(nèi)，迅速地在-40℃以下冷凍干燥后密封制造粉末注射劑。
實施例4在精制水1000ml中加入粉末化的白頭翁根60g、榆樹皮40g以及甘草9g，只補充蒸發(fā)的蒸餾水量在60℃以下的溫度萃取約60分鐘。用5000rpm離心分離器分離萃取液后，在-40℃以下迅速地進行冷凍干燥，得到38.150mg(約38g)的冷凍干燥粉末。
實施例5在50％(V/V)的乙醇1000ml中加入粉末化的白頭翁根60g、榆樹皮60g以及甘草9g，只補充蒸發(fā)量的乙醇水溶液，在約50-60℃萃取約60分鐘。用5000rpm的離心分離器分離萃取液后，在-40℃以下冷凍干燥得到冷凍干燥粉末45.150mg(約45g)。
實施例6在50％(V/V)的丙酮水溶液中加入粉末化的白頭翁根60g、人參30g以及甘草9g，只補充蒸發(fā)量的丙酮水溶液，在約50-60℃萃取約60分鐘。用5000rpm離心分離器分離萃取液后，在-40℃以下冷凍干燥得到冷凍干燥粉末34.650mg(約35g)。
實施例7在70％J(V/V)的乙醇中加入粉末化的白頭翁根6g、榆樹皮4g、a級甘草0.9g，只補充蒸發(fā)量70％(V/V)的乙醇，同時在60℃以下的溫度下攪拌約60分鐘萃取。用5000rpm的離心分離器分離萃取液后，加入作為等滲劑約氯化鈉900mg及防腐劑對羥基苯甲酸甲酯160mg，此后在無菌室用無菌過濾，然后分裝到5ml的小瓶20個，迅速地在-40℃以下進行冷凍干燥后并密封制造粉末注射劑。
實施例8在50％(V/V)的乙醇100ml中加入粉末化的榆樹皮100g，只補充蒸發(fā)量的50％(V/V)乙醇在60℃以下攪拌約60分鐘進行萃取。用5000rpm離心分離器分離萃取液后，加入作用等滲劑的氯化鈉900mg、防腐劑對羥基苯甲酸甲酯160mg和無痛化劑苯甲醇200mg后，在無菌室用細菌過濾器使之過濾，分裝到5ml容量的小瓶20個內(nèi)，在-40℃以下迅速冷凍干燥后密封，制造粉末注射劑。
實施例9在己烷100ml中加入粉末化白頭翁根60g、榆樹皮60g、以及甘草9g，只補充蒸發(fā)量的己烷在60℃以下的溫度攪拌約90分鐘進行萃取。用5000rpm離心分離萃取液后在-40℃以下冷凍干燥得到冷凍干燥的粉末45g。
實施例10按下述處方，用通常的片劑制法打片用鋁箔包裝。
處方在實施例4所得的冷凍干燥的提取物150mg，結晶性纖維素50mg，乳糖50mg，硬酯酸鎂3mg。
實施例11按下述處方用通常的膠囊劑的制法，填充到明膠膠囊中并用鋁箔包裝。
處方在實施例6所得冷凍干燥的提取物150mg，乳糖30mg，玉米淀粉30mg，滑石5mg硬脂酸鎂3mg實施例12用實施例5所得的冷凍干燥的提取物1000mg及通常的軟膏基質適量，并按通常的軟膏劑的處方方法制造軟膏10g，填充到鋁管內(nèi)并密封，制造軟膏劑。
實驗例1(急性毒性實驗)在用體重234-276g的小鼠8只進行的急性毒性實驗中，實施例1的冷凍干燥粉末的LD50的值為800mg/kg。
實驗例2(效能實驗)對體重約為25g的30只小鼠，分別皮下注射肉瘤180細胞懸濁液0.1ml(1×106coll)，在發(fā)生癌變6日后，分別對10只按1日1次用實施例1所制粉末注射劑加注射用蒸餾水5ml使之溶解的注射劑0.15ml進行皮下注射，而對照組10只只皮下注射每日0.15ml生理食鹽水。用實施例1所制的注射劑及用比較例1所制的注射劑治療的各治療組10只中9只在15日的注射后全部治愈，而一只在發(fā)生癌后16日死亡。而對照組的10只小鼠在從發(fā)生癌10日后開始死亡，到15日全部死亡。
實驗例3(效能實驗)對體重約25g的小鼠30只分別皮下注射內(nèi)瘤180細胞懸濁液0.1ml(1×106coll)，6日后發(fā)生癌變，對10只用在實施例1所制粉末注射劑中加入注射用蒸餾水5ml使之溶解在注射劑每只0.15ml皮下注射(第1組)，對10只皮下注射每只0.15ml(第2組)，對10只分別每只皮下注射0.15ml 10日生理食鹽水(第3組)。在第1組，10只中有9只經(jīng)15日注射全部治愈，而1小只鼠，發(fā)癌病后17日死亡，在第2組注射15日后3只完全治愈，在第12日死亡一只，在15日死亡3只，在17日死亡3只。而第3組的10只小鼠從發(fā)生癌10日開始到15日全部死亡。
實驗例4(效能實驗)對體重約25g的小鼠48只皮下注射肉瘤180細胞懸濁液0.1ml(1×106cell)，在發(fā)生癌9日(癌末期)7只1日1次每次0.15ml給藥實施例3的注射液(第1組)，7只1日2次每次0.15ml分別皮下注射實施例3的注射劑(第2組)，7只1日2次每次0.15ml給藥比較例1的注射劑(第3組)，7只1日2次每次0.15ml給藥比較例1的注射劑(第4組)，7只1日1次每次0.15ml給藥將比較例1的注射劑在冰箱中保存3個月的注射劑(第5組)，7只1日1次每次0.15ml給藥將比較例1的注射劑在冰箱中保存6個月的注射劑(第6組)，另外6只作為對照組(第7組)。
在第1組及第3組，在癌癥發(fā)生后15日后各有一只、17日后各有一只，18日后各有一只以及20日后各有一只死亡，而3只在注射20日后(發(fā)生癌29日)治愈。
在第2組及第4組的發(fā)生癌16日分別各一只、18日后各一只、19日后各一只以及21日后各一只死亡，分別有3只在注射19日后(發(fā)生癌28日)完全治愈。
在第5組在發(fā)生癌15日后一只、17日后一只、18日后一只、19日后一只、21日后一只死亡，而2只在注射21日后完全治愈。
在第6組在發(fā)生癌15日后一只、16日后一只、18日后一只、19日后一只、20日后2只分別死亡，而只有一只注射20日后完全治愈。
在第7組于發(fā)生癌15日后全部死亡。
實驗例5(將實施例1的注射劑溶解在注射用蒸餾水中并用于對人體(自愿者)的給藥實驗)患者金明元(36)(大邱市東區(qū)新基洞牡丹2洞501號)；病名進行性甲狀腺癌；診斷1992年5月7日(大邱嶺南大學醫(yī)院)；給藥期間1992年5月17日-1992年10月20日每日一次每次12ml連續(xù)4日靜脈注射給藥與在外部的腫瘤內(nèi)每日2次，每次10ml直接注射，腫瘤直接注射1療程15次(8日)注射后休息25日再與靜脈注射相同的方法進行直接注射后，腫瘤完全消失治療結束。治療5年后經(jīng)嶺南大學醫(yī)院和忠南大學醫(yī)院確認全愈。
實驗例6(用在實施例2的注射劑中溶解注射用蒸餾水的注射劑進行人體(自源者)給藥實驗)患者金哲基(當時50歲)(漢城市良川區(qū)新井洞夭洞公寓1223棟404號)；病名進行性肺癌，因術后殘余癌變，體重減小和咳嗽、血痰，呼吸困難；診斷1989年5月18日延世醫(yī)大原州基督醫(yī)院；給藥期間1989年9月3日-1990年3月5日。
1日1次，每次10ml連續(xù)4日靜脈注射給藥后休息3周。4日間靜脈內(nèi)注射給藥增量，7個月內(nèi)反復給藥，全部的癥狀和癌數(shù)值正常完成治療。治療6年后經(jīng)延世醫(yī)大和忠南醫(yī)大確認全愈。
實驗例7(用注射用蒸餾水溶解在實施例2的注射劑并用于人體給藥實驗)患者徐相奉(當時35歲)慶南巨濟郡長牧面示方里756；
病名進行性直腸癌，在部分手術后殘留癌，不能恢復逐漸減少體重，劇疼；診斷1991年7月19日，釜山高新醫(yī)療院。
給藥期間1991年11月19日-1992年5月12日。
1日1次每次12ml連續(xù)4日靜脈內(nèi)注射給藥后休息3周。4日后靜脈注射增加給藥量，7個月反復給藥，殘留癌癥完全消失，完成治療。治療5年后經(jīng)釜山的高新醫(yī)療院和忠南醫(yī)大確認全愈。
實驗例8(用注射用蒸餾水溶解在實施例3的注射劑后進行人體(自愿者)給藥實驗)患者樸周相(當時45歲)，釜山市今井區(qū)釜谷1洞387-315/2。
病名進行性胃癌，腹脹，消化不良，體重減少。
診斷1989年12月29日釜山高新醫(yī)療院。
投藥期間1990年3月1日-1990年9月29日1日1次，每次12ml，連續(xù)4日靜脈內(nèi)注射，同時，每1次173mg、1日4次內(nèi)服，7個月內(nèi)服不休息，連續(xù)服用，而注射休息4周。在4日內(nèi)注射，在7個月內(nèi)反復給藥，在全部癥狀的治療和組織檢查中正常完成治療，治療6年后經(jīng)釜山醫(yī)療院確認全愈。
實驗例9(用注射用蒸餾水溶解實施例5的注射劑后進行人體(自愿者)給藥實驗)患者李福道(當時65歲)，慶北陽山郡華谷面草小里322-81；病名進行性肝癌，經(jīng)部分手術后殘留癌，消化不良，體重減少；診斷1994年4月8日，釜山高新醫(yī)療院；給藥期間1994年5月31日-1994年12月30日。
1日1次每次9ml連續(xù)4日靜脈注射和在肝臟的殘留腫瘤內(nèi)直接注射1日1次每次4ml 3日靜脈注射，給藥休息3周，同時進行反復給藥3次后從第4次只靜脈注射，在7個月反復給藥完成治療。治療3年后經(jīng)釜山高新醫(yī)療院和忠南醫(yī)大確認全愈。
穩(wěn)定性實驗例1
由本發(fā)明的實施例等制造的冷凍干燥的粉末注射劑保存2年后分別加注射用蒸餾水使之溶解，其結果完全無沉淀物，成黃褐色的透明液。
穩(wěn)定性實驗例2將在比較例2所制造的注射劑在冰箱中保存1個月、2個月、3個月。其結果，從1個月開始生成沉淀物，在貯藏了3個月后變成混濁的溶液，作為注射使用變得困難。
在以上的實驗中所確認的在如以往的方法中處理的抗癌草藥組合物對水分是極其敏感的，可以確認盡管在冰箱中保存，也變質不能長期貯藏，由于藥效降低，所以不能作為藥物使用。而按本發(fā)明的方法，通過將各草藥的萃取溫度為60℃以下并在萃取后立即冷凍干燥，即使長期保存，沒有藥效變化，也無性狀的變化，可以安全地使用。
權利要求
1．一種抗癌劑組合物，是用在藥物學上通常使用的方法制成冷凍干燥物得到的，該冷凍干燥物是在60℃以下溫度用溶劑萃取切細或粉末化的白頭翁根0-100重量份及榆樹皮0-100重量份后過濾并冷凍干燥的冷凍干燥物中添加劑或者在萃取的萃取液中添加助劑過濾后進行冷凍干燥所得到的。
2．一種抗癌劑組成，是用在藥物學上通常使用的制劑方法制劑冷凍干燥物所得到的，該冷凍干燥物是把切細或粉末化的白頭翁根0-100重量份，榆樹皮0-100重量份為主要成分(白頭翁根與榆樹皮的總計為30重量份以上)，并添加一種以上由人參0-70重量份以及甘草0-70重量份所選擇的輔助草藥在60℃以下溫度用溶劑萃取，過濾并冷凍干燥的冷凍干燥物中添加助劑或者在萃取的萃取液中添加助劑并過濾后進行冷凍干燥所得到的。
3．根據(jù)權利要求1或2所述的抗癌劑組合物，作為萃取溶劑使用從水、醇、丙酮、硝酸乙酯或己烷中所選擇的單獨溶劑或混合溶劑，并且制成散劑、顆粒劑，片劑、膠囊劑、粉末注射劑或軟膏劑等作為在藥物學上通常使用的制劑。
4．根據(jù)權利要求1或2所述的抗癌劑組合物，是添加從作為助劑的稀釋劑、崩解劑、保存劑、無痛化劑、等滲劑、潤滑劑中所選擇的一種以上的助劑并進行制劑化的。
5．一種抗癌劑的制造方法，是用在藥物學上通常使用的制劑方法制劑冷凍干燥物的方法，該冷凍干燥物是在60℃以下溫度用溶劑萃取切細或粉末化的白頭翁根0-100重量份以及榆樹皮0-100重量份后，過濾，并在冷凍干燥的冷凍干燥物中添加的助劑或在所萃取液中添加助劑后過濾使之冷凍干燥所得到的冷凍干燥物。
6．一種抗癌劑的制造方法，是用在藥物學上通常使用的制劑方法制劑冷凍干燥物的方法，該冷凍干燥物是在把切細或粉末化的白頭翁根0-100重量份及榆樹皮0-100重量份作為主要成分(白頭翁根與榆樹皮的總計為30重量份以上)，添加一種以上由人參0-70重量份以及甘草0-70重量份所選擇的輔助草藥，在60℃以下溫度用溶劑萃取，過濾并冷凍干燥的冷凍干燥物中添加助劑或者在萃取的萃取液中添加助劑并過濾后進行冷凍干燥所得到的。
7．根據(jù)權利要求5或6所述的抗癌劑的制造方法，作為萃取溶劑使用從水、醇、丙酮、硝酸乙酯所選擇的一種溶劑或混合溶劑，制成散劑、顆粒劑，片劑、膠囊劑、粉末注射劑或軟膏劑等作為在藥物學上通常使用的制劑。
8．根據(jù)權利要求5或6所述的抗癌劑制造方法，作為助劑的稀釋劑、結合劑、崩解劑、保存劑、無痛化劑、等滲劑、潤滑劑中所選擇的一種以上的助劑并進行制劑化的。
全文摘要
一種抗癌組合物是以白頭翁根和/或榆樹皮為主要成分,并用在藥物學上通常使用的制劑方法制成冷凍干燥物制得。該冷凍干燥物是在切細或粉末化的白頭翁(韓國、粉紅色、中國、蒙古或西洋白頭翁)和/或榆樹皮中根據(jù)需要添加從人參和甘草中所選擇的一種以上輔助成分在60℃以下溫度用溶劑進行萃取后過濾并冷凍干燥的冷凍干燥物中添加助劑或過濾所萃取的萃取液并添加助劑后冷凍干燥所得的。這種抗癌組合物是一種即使保存數(shù)年也是安全藥的而且完全不降低的穩(wěn)定的藥物組合物。
文檔編號A61K9/16GK1287490SQ99801976
公開日2001年3月14日 申請日期1999年11月3日 優(yōu)先權日1998年11月3日
發(fā)明者金松培 申請人:金松培