專利名稱：含有改進的icodextrins的腹膜透析溶液的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明一般涉及腹膜透析和用于同樣目的的溶液。更具體地說，本發(fā)明涉及將腹膜透析溶液中的改進的icodextrins用作滲透劑和作為替代將葡萄糖用作滲透劑的另一種選擇。本發(fā)明還涉及在高壓滅菌條件下保持穩(wěn)定的腹膜透析溶液的制備方法。
透析為某些患者提供了補充或恢復腎功能的方法。一般來說，血液透析和腹膜透析是目前使用的兩種方法。
在血液透析中，患者的血液流過人工腎臟透析儀。儀器中的膜起清潔血液的人工腎臟的作用。因為它是一種需要特殊儀器的體外治療方法，所以血液透析伴隨有某些內(nèi)在的缺陷諸如透析儀的可用性和感染與污染的可能性。
為了克服與血液透析相關的缺陷，開發(fā)了腹膜透析。腹膜透析使用患者自身的腹膜作為半透膜。腹膜是身體腹骨盆壁的膜性襯層。腹膜能夠起天然半透膜的作用，這是因為其中存在大量血管和毛細管的原因。
在操作中，使用一種導管將腹膜透析溶液引入腹腔。在一段足夠的時間期限后，進行透析液與血液之間的交換。通過提供一種從透析液到血液的合適的滲透梯度而實現(xiàn)液體的流動以便使水從血液中流出。這使得在血液中實現(xiàn)合適的酸-堿、電解質(zhì)和流體平衡成為可能。在一段延續(xù)期限后，透析溶液或透析液通過導管從身體中流出。
常規(guī)的腹膜透析溶液含有葡萄糖作為滲透劑以便維持高于生理滲透壓(約285mOsmol／kg)的所述溶液的滲透壓。葡萄糖是一種優(yōu)選的滲透劑，因為它可提供快速的超濾速度。然而，某些缺陷已經(jīng)開始變得與葡萄糖的應用有關。
例如，公知葡萄糖在高壓滅菌或蒸氣滅菌過程中在水溶液中可分解成5-羥甲基糖醛(5-MHF)。Smith等《美國醫(yī)院藥物雜志》(AM．J．Hosp．Pharm．)，34205-206(1977)。因為將5-MHF看作是對腹膜有害的(Henderson等《現(xiàn)有純化》(Blood Purif．)，786-94(1989))，所以理想的情況是在高壓滅菌或蒸氣滅菌過程中使腹膜透析溶液含有與葡萄糖同樣有效的滲透劑而不會產(chǎn)生5-MHF或其它有害的分解產(chǎn)物。簡言之，需要替代葡萄糖的滲透劑。
能夠在腹膜透析溶液中用作滲透劑的一類化合物是icodextrins、包括麥芽糖糊精。然而，盡管這些化合物適合用作滲透劑，但是還公知它們在加熱滅菌過程中會降解成醛糖糖酸類和甲醛。因為在腹膜透析溶液中存在的甲醛因其生物相容性極差而不適用，所以將icodextrins、包括麥芽糖糊精用作替代葡萄糖的滲透劑是不能令人滿意的。
因此，存在一種對改進的腹膜透析溶液的需求，該溶液使用不是葡萄糖的滲透劑并且在高壓滅菌或蒸氣滅菌條件下保持穩(wěn)定。
發(fā)明概括本發(fā)明通過提供一種含有主要由α-1，4鍵連接的葡萄糖聚合物的滅菌腹膜透析溶液而提供了滿足上述需求的溶液。使用術(shù)語“主要”是因為預計在聚合物分子內(nèi)同樣也存在其它鍵諸如α-1，6鍵，但是數(shù)量較少。因此，本文所用的術(shù)語“主要”指的是至少為85％。由此，主要由α-1，4鍵連接的葡萄糖聚合物包括總計至少85％的α-1，4鍵。
在一個實施方案中，主要由α-1，4鍵連接的葡萄糖聚合物選自下列物質(zhì)組成的組具有下列通式的D-山梨醇(D-glucitol) 具有下列通式的葡糖酸 和具有下列通式的烷基苷 其中R選自CH3、CH3CH2和(CH2OH)2CH、CH2(OH)CH(OH)CH2、和(CH2OH)(CHOHCH2OH)CH組成的組。
在一個實施方案中，腹膜透析溶液中主要由α-1，4鍵連接的葡萄糖聚合物可以包括達10％的其它鍵包括但不限于α-1，6鍵。
在一個實施方案中，本發(fā)明的腹膜透析溶液基本上不含甲醛。
在一個實施方案中，本發(fā)明的腹膜透析溶液基本上不含糖醛。
在一個實施方案中，用作滲透劑的淀粉基本上不含末端醛基。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供了制備腹膜透析溶液的穩(wěn)定的滲透劑的方法，該方法包括下列步驟提供一種溶于水的淀粉溶液并向所述的部分水解的淀粉溶液中添加NaBH4以還原所述淀粉。
在一個實施方案中，本發(fā)明的方法進一步包括通過使所述還原的淀粉溶液通過陰離子交換樹脂而純化所述的還原的淀粉溶液的步驟。
在一個實施方案中，本發(fā)明方法的溶解和添加步驟在室溫下進行。
在一個實施方案中，本發(fā)明的方法進一步包括下列步驟在將NaBH4添加到所述淀粉溶液以還原淀粉后使所述溶液觀察約10分鐘。
在一個實施方案中，本發(fā)明的淀粉是麥芽糖糊精。
在一個實施方案中，本發(fā)明的方法將麥芽糖糊精還原成主要由α-1，4鍵連接的D-山梨醇并具有下列通式 在一個實施方案中，本發(fā)明提供了制備腹膜透析溶液的穩(wěn)定的滲透劑的方法，該方法包括下列步驟提供溶于水的淀粉溶液；提供NaOCl溶液；并將NaOCl溶液添加到淀粉溶液中以氧化所述的淀粉。
在一個實施方案中，本發(fā)明的方法進一步包括通過使所述氧化的淀粉溶液通過凝膠滲透層析而純化所述氧化的淀粉溶液的步驟。
在一個實施方案中，所述淀粉的氧化在室溫下進行。
在一個實施方案中，使混合的溶液穩(wěn)定約2小時。
在一個實施方案中，所述的淀粉是麥芽糖糊精。
在一個實施方案中，本發(fā)明的方法將麥芽糖糊精氧化成主要由α-1，4鍵連接的葡糖酸并具有下列通式
在一個實施方案中，可以以電化學方式氧化麥芽糖糊精。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供了制備用于腹膜透析溶液的穩(wěn)定的滲透劑的方法，該方法包括在酸和醇中溶解淀粉的步驟，所述的醇選自甲醇、丁醇、丙三醇或其它醇類組成的組。
在一個實施方案中，本方法進一步包括將所述的淀粉、醇和酸攪拌2-16小時的步驟。
在一個實施方案中，本方法進一步包括在約100℃的溫度下攪拌所述的淀粉、醇和酸的步驟。
在一個實施方案中，所述的淀粉是麥芽糖糊精。
在一個實施方案中，所述的酸是鹽酸或其它酸類諸如硫酸。
在一個實施方案中，本發(fā)明的方法將所述的淀粉水解并烷基化成主要由α-1，4鍵連接的烷基苷并具有下列通式 且其中R選自CH3、CH3CH2和(CH2OH)2CH組成的組。當對用高碘酸預處理的淀粉進行水解時，R是乙二醇裂解的葡萄糖單位的殘基。
因此本發(fā)明的優(yōu)點在于提供了一種改進的在高壓滅菌和蒸氣滅菌條件下能夠保持穩(wěn)定的腹膜透析溶液。
本發(fā)明的另一個優(yōu)點在于提供了一種改進的滲透劑作為葡萄糖的替代物。
本發(fā)明的另一個優(yōu)點在于提供了腹膜透析溶液的改進的制備方法。
本發(fā)明的另一個優(yōu)點在于提供了在高壓滅菌和蒸氣滅菌條件下保持穩(wěn)定的用于腹膜透析溶液的改進的滲透劑。
本文描述了本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點且從對目前優(yōu)選的實施方案的具體描述并參照附圖中可以看出這些優(yōu)點和特征是顯而易見的。
附圖的簡要說明附

圖1是通過按照本發(fā)明的糖基化制備的滲透劑的13C NMR光譜的圖解說明；且附圖2是通過按照本發(fā)明的糖基化制備的滲透劑的13C NMR光譜的圖解說明。
當前優(yōu)選實施方案的具體描述本發(fā)明提供了含有在高壓滅菌和蒸氣滅菌條件下保持穩(wěn)定的滲透劑的腹膜透析溶液。本發(fā)明的穩(wěn)定的滲透劑可以通過還原、氧化或糖基化來制備。當使用帶有還原端單位的icodextrin諸如麥芽糖糊精時，本發(fā)明的還原、氧化或糖基化將icodextrin分別轉(zhuǎn)化成相應的D-山梨醇類、葡糖酸類和烷基苷類。
實施例1通過從將15克麥芽糖糊精溶于20ml水開始制備還原的icodextrin。在室溫下將1克的NaBH4加入所述溶液并使所述溶液穩(wěn)定10小時。然后通過使之通過陰離子交換樹脂來純化所述溶液。
使用三種不同的麥芽糖糊精原料。使用具有3％聚合度(DP)的低分子量(LMW)的麥芽糖糊精，它包括1％的葡萄糖、37％的麥芽糖，20％的麥芽四糖和42％的高分子量寡糖類。第二，使用具有14％聚合度的高分子量麥芽糖糊(HMW1)并包括1％的葡萄糖、2％的麥芽糖、4％的麥芽四糖和94％的高分子量寡糖類。第三，使用具有9％聚合度的第二種高分子量的麥芽糖糊精(HMW2)，它含有1％的葡萄糖、3％的麥芽糖、7％的麥芽四糖和90％的高分子量寡糖類。使用13C NMR光譜分析產(chǎn)物和原料。與所述原料的還原端單位相關的信號在產(chǎn)物的光譜中完全消失。觀察到了某些解聚作用。
在中性pH的滅菌條件下檢測產(chǎn)物的穩(wěn)定性。對所述還原的化合物觀察滅菌后在284nm(ΔAbs)處的顯著減少的吸收度的變化。將來自實施例1中的還原的化合物列為表1中的HMW1 red、HMW2 red和LMW red。
實施例2在43℃的溫度下，使用相應于實施例1的上述三種不同的麥芽糖糊精樣品，通過將15克麥芽糖糊精溶于30ml水并將所述淀粉溶液與有效量的NaOCl溶于70ml含有氫氧化鈉并具有pH為8±0．5的所得溶液合并而對各樣品進行氧化反應。使合并的溶液穩(wěn)定約2小時并通過凝膠滲透層析純化產(chǎn)物溶液。此外，使用13C NMR光譜分析產(chǎn)物并在如表1中所說明的滅菌條件下檢測產(chǎn)物的穩(wěn)定性。盡管氧化產(chǎn)物HMW1ox、HMW2 ox和LMW ox表現(xiàn)出相反的結(jié)果，但是認為是由高分子量的未完全純化的氧化產(chǎn)物所造成的。
表1～5％Icodextrin和改進的Icodextrin溶液滅菌(121℃，45分鐘)后的吸收度(284nm)變化 *葡萄糖和D(+)-葡糖酸內(nèi)酯溶液在pH為7時是2．5％
ΔAbs=滅菌后和滅菌前之間吸收度的差異實施例3在按照本發(fā)明制備穩(wěn)定的滲透劑的第三種方法中，使icodextrin糖基化。使用淀粉作為原料和醇作為烷基化劑進行糖基化反應。選擇丁醇和丙三醇，因為它們具有生物相容性。反應產(chǎn)物的分子量取決于溫度、時間和所用的酸的濃度。
通過將200mg淀粉溶于含有60mg酸的540mg醇所得到的懸浮液在約100℃下攪拌約2小時來進行使用甲醇和丁醇的水解。從分別使用甲醇和丁醇的該反應中獲得的兩種產(chǎn)物的13C NMR光譜如附圖1和2中所示。表2表示了作為反應條件函數(shù)的聚合度(DP)和未取代還原端的百分比。從合適的NMR信號(DP值的1H NMR與未取代還原端的百分比的13C NMR)間的比例獲得這一數(shù)據(jù)。
表2-使用MeOH和ButOH的糖基化反應
實施例4就使用丙三醇醇解的情況而言，使用1克未干燥的淀粉(濕度9％)和2．7克的丙三醇并在100℃下與不同量的鹽酸攪拌不同的時間期限來進行該反應。通過在減壓條件下蒸發(fā)來去除過量的丙三醇并通過凝膠過濾進一步進行純化。結(jié)果如表3中所示。
表3-使用丙三醇的糖基化反應(標準反應條件未干燥的淀粉1g，丙三醇2．7g)
*反應條件淀粉200mg，丙三醇540mg**反應條件淀粉600mg，丙三醇1．62g***反應條件干淀粉1g，丙三醇2．7g完全解聚的產(chǎn)物和具有4．7聚合度的產(chǎn)物的13C NMR光譜如附圖2中所示。能夠觀察到糖苷異頭信號α(100．9ppm)和β(105．1ppm)、丙三醇的兩種取代的(α=71．3ppm，β=73ppm)和未取代的(65．3ppm)伯羥基的CH2信號、丙三醇的仲取代的羥基的CH信號(α=81．5ppm，β=83ppm)。
將表3中所示的一種產(chǎn)物的穩(wěn)定性用來檢測在滅菌條件下的穩(wěn)定性并將在284nm處觀察到的變化與葡萄糖和甲基苷的變化進行比較。
表4-丙三醇衍生物和甲基苷滅菌(121℃，45分鐘)后吸收度(284nm)的變化
在預測上述滲透劑的透析有效性的體外試驗中，使帶有以500道爾頓截斷值的光譜孔膜的小型透析袋(直徑15mm，15cm高)充滿3ml的不同濃度的水溶液(2．5，5．0％w／v的樣品)。將該袋浸入200ml的蒸餾水并在37℃時攪拌過量的透析溶液。在給定的時間(0、1、2、3、4、5、6小時)時，通過重量評估透析袋內(nèi)的體積增加量并將其表示為與起始體積之比的百分比(Δw％)。將平均結(jié)果表示在表5中并與葡萄糖和葡萄糖-1-磷酸的結(jié)果進行比較。
表5-改進的icodextrins的體外透析試驗的體積增加量 因此，本發(fā)明提供了大量熱穩(wěn)定性的作為葡萄糖的合適替代物的滲透劑、含有穩(wěn)定的滲透劑的改進的腹膜透析溶液以及產(chǎn)生改進的腹膜透析溶液的各種方法。
可以理解對目前本文所述的優(yōu)選實施方案進行各種改變和修改對于本領域技術(shù)人員來說是顯而易見的。可以進行這類改變和修改而不會脫離本發(fā)明的實質(zhì)和范圍且不會減少其附帶的優(yōu)點。因此這類改變和修改屬于所附權(quán)利要求的范圍。
權(quán)利要求
1．一種滅菌的腹膜透析溶液，包括含有通過鍵連接并選自具有下列通式的D-山梨醇 具有下列通式的葡糖酸 和具有下列通式的烷基苷組成的組的葡萄糖聚合物的淀粉 其中R選自CH3、CH3CH2、(CH2OH)2CH、CH2(OH)CH(OH)CH2和[CH2(OH)CH(OH)CH2(OH)]CH組成的組且其中所述的連接聚合物的鍵包括按數(shù)量計總計至少85％的α-1，4鍵。
2．權(quán)利要求1的腹膜透析溶液，其中所述的溶液不含甲醛。
3．權(quán)利要求1的腹膜透析溶液，其中所述的溶液不含糖醛類。
4．權(quán)利要求1的腹膜透析溶液，其中部分水解的淀粉不含末端醛基。
5．一種制備用于腹膜透析溶液的穩(wěn)定滲透劑的方法，包括下列步驟提供一種溶于水的淀粉溶液；向所述的淀粉溶液中添加NaBH4以還原淀粉。
6．權(quán)利要求5的方法，進一步包括下列步驟通過使所述還原的淀粉溶液通過陰離子交換樹脂而純化所述的還原的淀粉溶液。
7．權(quán)利要求5的方法，其中所述的溶解和添加步驟在室溫下進行。
8．權(quán)利要求6的方法，在添加步驟后和純化步驟前進一步包括下列步驟使所述溶液穩(wěn)定約10小時。
9．權(quán)利要求5的方法，其中所述的淀粉是麥芽糖糊精。
10．權(quán)利要求5的方法，其中將所述的淀粉還原成主要由α-1，4鍵連接的icodextrin并具有下列通式
11．一種制備用于腹膜透析溶液的穩(wěn)定滲透劑的方法，包括下列步驟提供溶于水的淀粉溶液；提供NaOCl溶液；將NaOCl溶液添加到淀粉溶液中以氧化所述的淀粉。
12．權(quán)利要求11的方法，進一步包括下列步驟通過使所述氧化的淀粉溶液通過凝膠滲透層析而純化所述的氧化的淀粉溶液。
13．權(quán)利要求11的方法，其中所述的添加步驟在室溫下進行。
14．權(quán)利要求12的方法，在添加步驟后和純化步驟前進一步包括下列步驟使所述溶液穩(wěn)定約2小時。
15．權(quán)利要求11的方法，其中所述的淀粉是麥芽糖糊精。
16．權(quán)利要求11的方法，其中將所述的淀粉氧化成主要由α-1，4鍵連接的icodextrin并具有下列通式
17．一種制備用于腹膜透析溶液的穩(wěn)定滲透劑的方法，包括下列步驟在酸和醇中溶解淀粉，所述的醇選自甲醇、丁醇和丙三醇組成的組。
18．權(quán)利要求17的方法，進一步包括下列步驟將所述的淀粉、醇和酸攪拌約2小時。
19．權(quán)利要求17的方法，其中所述的攪拌步驟在約100℃的溫度下進行。
20．權(quán)利要求17的方法，其中所述的淀粉是麥芽糖糊精。
21．權(quán)利要求17的方法，其中所述的酸是HCl。
22．權(quán)利要求17的方法，其中將所述的淀粉糖基化成主要由α-1，4鍵連接的icodextrin并具有下列通式 其中R選自CH3、CH3CH2和(CH2OH)2CH組成的組。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含有熱穩(wěn)定性的滲透劑的腹膜透析溶液,所述的滲透劑諸如分別通過還原、氧化或糖基化icodextrine產(chǎn)生的D－山梨醇類、葡糖酸類和烷基苷類。結(jié)果是提供了在高壓滅菌或加熱滅菌條件下保持穩(wěn)定的滲透劑,這可減少滅菌腹膜透析溶液中沒有生物兼容性的物質(zhì)的量。本發(fā)明還公開了制備D－山梨醇類、葡糖酸類和烷基苷類的方法。
文檔編號A61K31/718GK1290170SQ99802684
公開日2001年4月4日 申請日期1999年11月18日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月4日
發(fā)明者A·納吉, E·佩特雷拉, G·托里, B·卡素 申請人:巴克斯特國際有限公司