專利名稱：：含有血管緊張素Ⅱ2型受體激動劑的藥物制劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有血管緊張素II2型受體激動劑的藥物制劑，以及預(yù)防和治療消化道障礙例如消化不良、過敏性腸綜合癥和多發(fā)性器官衰竭的方法。
背景技術(shù)：
：胃腸道功能障礙是很常見的疾病，其特征是沒有器質(zhì)性疾病例如消化性潰瘍和潰瘍性結(jié)腸炎的癥狀表現(xiàn)。這種癥狀特點可能是由于器質(zhì)性疾病例如消化性潰瘍疾病所致，或者更一般地說，這種癥狀可能沒有任何已知起源，即在腸中沒有通過各種診斷方法證實的器質(zhì)性病理改變。在臨床慣例中，這種癥狀綜合征通常被分成2類“消化不良”(“非潰瘍性消化不良”、“功能性消化不良”、“非器質(zhì)性消化不良”)或“過敏性腸綜合征”，這是根據(jù)癥狀是從腸上部還是下部引起的來劃分的。此外，在單獨基礎(chǔ)上，在這兩類癥狀之間可能會有相當(dāng)大的重疊。消化不良和過敏性腸綜合癥是兩種人們通常所遇到的最常見健康狀況問題。據(jù)流行病學(xué)研究報道，如果按具有復(fù)發(fā)性腹部癥狀的人來計，每年的流行比率為25-30％。到目前為止，功能性胃腸道不適的準(zhǔn)確機理還是未知的。據(jù)信，它們與沿著腸各部分的功能狀態(tài)的失調(diào)有關(guān)，和／或與介導(dǎo)知覺的感覺系統(tǒng)的敏感性增加有關(guān)。在本領(lǐng)域內(nèi)已經(jīng)變得明顯的是，自覺癥狀是對腸子功能的綜合反應(yīng)；即自身消化過程和粘膜保護屏障功能(保護性分泌、能動性和免疫宿主防衛(wèi)系統(tǒng))之間的平衡。一類眾所周知的消化不良癥狀是“與酸有關(guān)的消化不良”。與酸有關(guān)的消化不良的定義是表示，當(dāng)通過使用抗酸劑或酸分泌抑制劑降低胃酸時可緩解癥狀。與酸有關(guān)的消化不良癥狀的先決條件是，消化腔中的酸到達感覺受體所位于的表面粘膜細(xì)胞。在正常條件下這是不會發(fā)生的，因為連續(xù)轉(zhuǎn)運的流體和碳酸氫鹽在粘膜表面上提供了中性隔間。粘膜表面上這種重要的酸中和作用依賴于堿性物質(zhì)分泌和腔中組分通過腸壁協(xié)調(diào)運動的混合轉(zhuǎn)運。如果這種表面中和作用被下調(diào)，例如由于一些緊張狀態(tài)或藥物(例如非甾體抗炎藥物)所致的下調(diào)，則粘膜可能會發(fā)生酸化，從而感覺到腹部不適，這是由于粘膜酸受體被直接激活所致，或者是由于通過腸肌肉層中傷害感受器受體所感覺到的腸壁運動改變而間接導(dǎo)致的。消化性潰瘍導(dǎo)致的消化不良可通過攝取抗酸劑或胃酸分泌抑制劑來治愈。沒有已知器質(zhì)性病因的類潰瘍消化不良癥狀通常對類似治療敏感。如上所述，與酸有關(guān)的消化不良是通過其癥狀由于攝取中和劑或由于使用質(zhì)子泵抑制劑或組胺2型受體拮抗劑導(dǎo)致的胃酸分泌抑制而得到緩解來劃定的。然而，酸中和藥物的作用持續(xù)時間很短，因此在治療期間必須反復(fù)給予酸中和藥物。質(zhì)子泵抑制劑或組胺2型受體拮抗劑的缺點是價格昂貴，并且由于抗胃酸狀態(tài)增加了腸和／或系統(tǒng)感染的危險性而對腸生理機能有很大影響。前動力藥物，例如調(diào)節(jié)腸壁運動性的西沙比利；抑制酸分泌和腸壁收縮的抗膽堿化合物；以及用于保持粘膜完整性的前列腺素類似物是用來治療消化不良癥狀和IBS的其它藥物，其通常具有低效力和副作用高發(fā)生率。它們在治療腸功能障礙的治療方案嚴(yán)重缺乏以及被嚴(yán)重副作用損害的治療之后采用。其中腸粘膜保護功能被擾亂的另一病癥是多發(fā)性器官衰竭，MOF。對生物體嚴(yán)重的身體壓力(由于例如燒傷或機械性多創(chuàng)傷導(dǎo)致的危及生命的危險疾病)會引起與非生命必需器官、主要是腸系膜器官的功能狀態(tài)下調(diào)有關(guān)的血管調(diào)節(jié)反應(yīng)。失調(diào)的粘膜保護功能與酸依賴性腸腐蝕和出血有關(guān)(“出血緊張性胃腸炎”)，并且使腸病原體通過腸粘膜，并穿過粘膜上皮以最終經(jīng)過淋巴和血管擴散到系統(tǒng)器官中。后者可能會引起嚴(yán)重后果，因為微生物移位會引起系統(tǒng)炎性反應(yīng)，全身炎性反應(yīng)與起初受危害的體循環(huán)一起導(dǎo)致不同遠(yuǎn)處器官例如腎、心臟、肺的功能衰竭和出血。例如，這種毀壞性后發(fā)病的后繼發(fā)展被定義為多發(fā)性器官衰竭(MOF)。多發(fā)性器官衰竭的治療非常昂貴，并且在加強養(yǎng)護單位中導(dǎo)致長期治療。目前在MOF治療中的治療努力方向主要集中在生命維持治療方面，例如給予抗生素、體積擴展和呼吸幫助。MOF病變中的關(guān)鍵因素是粘膜屏障機能障礙，這使得能支持腸粘膜保護功能的治療措施可改善或阻止該病癥。腎素-血管緊張素系統(tǒng)是受控制的軸，其主要參與循環(huán)穩(wěn)態(tài)，但是對腸功能也有很大影響。腎素-血管緊張素系統(tǒng)中的一個重要因子是血管緊張素II。血管緊張素II是多肽，更具體來說是八肽，其存在于包括人在內(nèi)的哺乳動物的血清中。血管緊張素II是當(dāng)哺乳動物處于緊張狀態(tài)時釋放的激素，其具有血管收縮功能，并因此具有升高血壓作用。血管緊張素II還刺激醛固酮從腎上腺中分泌，這有助于升高血壓作用。血管緊張素II是在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)中在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE的作用下由血管緊張素I轉(zhuǎn)化來的。雖然人們懷疑存在血管緊張素II受體亞型已有一段時間，但是只是通過最近報道的非肽血管緊張素II受體拮抗劑例如原型化合物DuP753(losartan)和PD123177才獲得了血管緊張素II受體多相性的確切證據(jù)。對DuP753具有高度親和力的位點稱為位點1-血管緊張素II1型受體，對PD123177具有高度親和力的位點稱為位點2-血管緊張素II2型受體。盡管已經(jīng)進行了很多研究，但是血管緊張素II2型受體的功能仍是不確定的。在各種緊張狀態(tài)下，血管緊張素II2型受體的激活參與降低腸系膜血流量和減小粘膜保護功能狀態(tài)。因此，阻止消化不良癥狀和MOF的一種可能途徑是阻斷血管緊張素II的形成。這可通過給予血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE抑制劑)，即能阻斷血管緊張素II形成的化合物來實現(xiàn)。例如，據(jù)顯示該方法能改善嚴(yán)重休克期間腸系膜的氧合作用。然而，ACE抑制劑在治療腸疾病中的應(yīng)用被下述事實妨礙它們是非特異性酶抑制劑，會導(dǎo)致幾種血管活性肽例如緩激肽、P物質(zhì)、和內(nèi)源性阿片樣肽積聚。這會導(dǎo)致不穩(wěn)定的血壓調(diào)控，以及增加變應(yīng)性表現(xiàn)和上導(dǎo)氣管刺激的危險性。阻止MOF的另一方法是阻斷血管緊張素II1型受體。這可從專利申請PCT／SE96／00602(該申請要求瑞典專利申請第9501881-8號的優(yōu)先權(quán))中得知，其中描述了使用血管緊張素II1型受體拮抗劑來治療和預(yù)防MOF。這些激動劑的作用是藥理特異性阻斷血管緊張素II1型受體，從而增加胃腸組織氧合作用，結(jié)果增強上胃腸道粘膜屏障功能。發(fā)明簡述本發(fā)明的目的是提供用于治療消化道障礙、例如消化不良、過敏性腸綜合癥或多發(fā)性器官衰竭的藥物制劑和方法。本發(fā)明是基于新的、迄今為止仍未知的血管緊張素II受體亞類的功能性作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，選擇性刺激血管緊張素II2型受體能引起胃十二指腸粘膜堿分泌和腸運動性的深度激活，這可增強腸粘膜，由此抵抗消化道病癥例如消化不良、過敏性腸綜合癥或多發(fā)性器官衰竭。因此，本發(fā)明涉及藥物制劑，其中包含至少一種血管緊張素II2型受體激動劑或其生理可接受鹽。本發(fā)明還涉及血管緊張素II2型受體激動劑或其生理可接受鹽在制備用于治療和／或預(yù)防消化道障礙例如消化不良或多發(fā)性器官衰竭的藥物中的應(yīng)用。此外，本發(fā)明還涉及在患者中治療和／或預(yù)防選自消化道障礙例如消化不良、過敏性腸綜合癥和／或多發(fā)性器官衰竭的疾病的方法，其特征在于，將有效量的至少一種血管緊張素II2型受體激動劑或其可藥用鹽對所述患者給藥。提供閱讀下述說明書和所附權(quán)利要求書，本發(fā)明的特征將顯而易見。發(fā)明詳述本說明書所用術(shù)語“血管緊張素II2型受體激動劑”包括能特異性結(jié)合并由此刺激血管緊張素II2型受體的所有化合物。本說明書所用術(shù)語“患者”包括需要依據(jù)本發(fā)明治療和／或預(yù)防的包括人在內(nèi)的所有哺乳動物。因此，本發(fā)明使用血管緊張素II2型受體激動劑或其可藥用鹽。依據(jù)本發(fā)明使用的激動劑可以是天然或通過化學(xué)和／或基因工程方法合成的、具有血管緊張素II2型受體激動劑作用的所有物質(zhì)。所述激動劑可以是具有高度血管緊張素II2型受體選擇性的肽或肽模擬物。具有血管緊張素II2型受體激動劑作用、并因此適于依據(jù)本發(fā)明使用的肽的實例是對氨基苯丙氨酸6-血管緊張素II或N-α-煙?；?Tyr-(N-α-CBZ-Arg)-Lys-His-Pro-Ile-OH。當(dāng)使用對氨基苯丙氨酸6-血管緊張素II時，優(yōu)選將其直接給藥到患者血液內(nèi)。該肽具有短的半衰期，僅在有限時間內(nèi)起作用。這使得其作用易于控制。然而，因為包括對氨基苯丙氨酸6-血管緊張素II在內(nèi)的許多肽由于溶解性差、胃腸道吸收不好以及生物半衰期短而難以直接作為藥物使用，所以使用肽模擬物是有利的。肽模擬物可包含能增強肽立體限制的單元，并且肽模擬物可保留肽的一些特征?；蛘唠哪M物可能沒有肽片段并由有機分子組成。肽模擬物可以是包含二芳基、芳基雜芳基、或二雜芳基部分的有機分子，其中所述二芳基、芳基雜芳基、或二雜芳基部分可通過1、2或3個連接原子連接到含氮單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)上。選擇性血管緊張素II2型受體激動劑可以是非選擇性血管緊張素II2型受體配體的類似物，例如5，7二甲基-2-乙基-3-[[4-[2-(正丁氧基羰基磺酰氨基)-5-異丁基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑并[4，5-b]吡啶。優(yōu)選使用選擇性血管緊張素II2型受體激動劑。然而，也可以使用非選擇性血管緊張素II2型受體激動劑。為了阻斷這些非選擇性血管緊張素II2型受體激動劑由于其影響血管緊張素II1型受體所導(dǎo)致的消極作用，將它們與血管緊張素II1型受體拮抗劑聯(lián)合使用來阻斷血管緊張素II1型受體是適合的。有數(shù)種血管緊張素II1型受體拮抗劑在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的；合適的血管緊張素II1型受體拮抗劑的實例描述在例如專利申請PCT／SE96／00602(該申請要求瑞典專利申請第9501881-8號的優(yōu)先權(quán))中。本發(fā)明藥物制劑可以是任何一種常用制劑。除了血管緊張素II2型受體激動劑以外，本發(fā)明藥物制劑還可以包含其它物質(zhì)例如生理可接受添加劑，例如溶劑、輔料、載體和／或適當(dāng)防腐劑。本發(fā)明藥物制劑優(yōu)選呈注射液劑型，但是也可以是例如用于口服、舌下或直腸給藥的溶液劑、混懸劑、片劑或膠囊。本發(fā)明藥物制劑可特別用于預(yù)防和／或治療多發(fā)性器官衰竭、消化不良和其它消化道障礙。依據(jù)本發(fā)明，能治療和／或預(yù)防消化道障礙或胃腸道障礙。這類障礙的實例包括口腔干燥、胃-食道回流疾病、食管炎、胃炎、胃輕癱、胃十二指腸潰瘍疾病、非潰瘍性消化不良、胃酸過多、胰腺炎、膽道障礙、腹腔炎(coeliacia)、局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、腹瀉、便秘、過敏性腸病、急腹痛、吞咽困難、肥胖、嘔吐、惡心、消化不良和斯耶格倫氏綜合癥。下面用實施例來進一步解釋本發(fā)明。這些實施例只是為了舉例說明本發(fā)明，不應(yīng)當(dāng)理解為對本發(fā)明范圍的限制。實施例1在該體內(nèi)實施例中，使用購自SIGMA的肽，即血管緊張素II2型受體激動劑對氨基苯丙氨酸6-血管緊張素II(ProductNo．A1811)。將該激動劑對用氯醛糖麻醉的、制備用來在原位測定十二指腸粘膜堿分泌的大鼠靜脈內(nèi)給藥(Flemstrom等人在《美國生理學(xué)雜志》(Am．J．Physiol．)1982，243G348中描述的方法)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，如下表所示，增加該化合物的輸注速度以劑量-依賴方式顯著地刺激了粘膜堿分泌。為了進一步舉例說明該激動劑的受體特異性，還在特異性血管緊張素II2型受體拮抗劑(PD123319，200μg／kg靜脈內(nèi)給藥)存在下將其給藥，對全身參數(shù)例如平均動脈血壓沒有任何顯著副作用。則粘膜的堿分泌作用被抵消了。下表1在右邊一欄中也說明了這一點。在表中給出的值代表輸注30分鐘后獲得的分泌水平的組平均值(±標(biāo)準(zhǔn)誤差)。表1<tablesnum="001"><table>激動劑劑量μg／(kg．h)粘膜堿分泌μEg／(cm腸．h)用激動劑治療的大鼠(n=5)在拮抗劑存在下用激動劑治療的大鼠(n=5)012±111±1．50．7511±112±22．519±312±27．525±414±2．52525±318±4</table></tables>實施例2在該體內(nèi)實施例中，使用購自NEOSYSTEMS．A．，F(xiàn)rance的肽，即選擇性血管緊張素II2型受體激動劑CGP42112A(N-α-煙?；?Tyr-(N-α-CZB-Arg)Lys-His-Pro-Ile-OH)(ProductNo．SC431)。如實施例1所述，將該激動劑對用氯醛糖麻醉的、制備用來在原位測定十二指腸粘膜堿分泌的大鼠靜脈內(nèi)給藥。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，如下表2所示，單劑量的CGP42112A(0．1μg／kg×分鐘)增加了十二指腸粘膜碳酸氫鹽分泌。如下表所示，將其與特異性血管緊張素II1型受體拮抗劑洛沙坦(losartan)(10mg／kg靜脈內(nèi)給藥)聯(lián)合給藥對刺激反應(yīng)沒有影響。為了進一步舉例說明該激動劑的受體特異性，還將CGP42112A與特異性血管緊張素II2型受體拮抗劑PD123319(200μg／kg靜脈內(nèi)給藥)一起給藥。則十二指腸粘膜的堿分泌被有效地阻斷了。該結(jié)果同樣如表2所示。表2實施例3在該體內(nèi)實施例中，使用購自SIGMA的血管緊張素II受體的內(nèi)源性配體-血管緊張素II。如實施例1所述，將該激動劑對用氯醛糖麻醉的、制備用來在原位測定的大鼠靜脈內(nèi)給藥。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，如下表3所述，僅給予血管緊張素II不能增加十二指腸粘膜的堿分泌。用特異性血管緊張素II1型受體拮抗劑洛沙坦(10mg／kg靜脈內(nèi)給藥)預(yù)處理后，如下表所述，輸注血管緊張素II刺激了十二指腸粘膜的堿分泌。如下表所述，與特異性血管緊張素II2型受體拮抗劑PD123319(200μg／kg靜脈內(nèi)給藥)聯(lián)合給藥有效地抵消了該刺激反應(yīng)。表3實施例4在該體內(nèi)實施例中，使用非選擇性血管緊張素II受體激動劑L-162，312-一非肽類化合物。如實施例1所述，將該激動劑對用氯醛糖麻醉的、制備用來在原位測定的大鼠(n=6)靜脈內(nèi)給藥。用血管緊張素II1型受體特異性拮抗劑洛沙坦(10mg／kg靜脈內(nèi)給藥)預(yù)處理后，輸注L-162，312(0．3mg／kg靜脈快速濃注，然后繼續(xù)輸注0．03mg／kg×小時)刺激了十二指腸粘膜的堿分泌，與基準(zhǔn)相比，堿分泌提高了86％。在用洛沙坦預(yù)處理的動物中，與特異性血管緊張素II2型受體拮抗劑PD123319(200μg／kg靜脈內(nèi)給藥)聯(lián)合給藥有效地抵消了L-162，313的刺激反應(yīng)。權(quán)利要求1．包含至少一種血管緊張素II2型受體激動劑或其生理可接受鹽的藥物制劑。2．權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述激動劑是天然物。3．權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述激動劑是合成物質(zhì)。4．權(quán)利要求1-3任一項的藥物制劑，其中所述激動劑是選擇性血管緊張素II2型受體激動劑。5．權(quán)利要求1-3任一項的藥物制劑，其中所述激動劑是非選擇性血管緊張素II2型受體激動劑，并且所述藥物制劑還包含至少一種血管緊張素II1型受體拮抗劑。6．權(quán)利要求1-5任一項的藥物制劑，其中所述激動劑是肽。7．權(quán)利要求6的藥物制劑，其中所述肽是對氨基苯丙氨酸6-血管緊張素II或N-α-煙酰基-Tyr-(N-α-CBZ-Arg)-Lys-His-Pro-Ile-OH。8．權(quán)利要求1-5任一項的藥物制劑，其中所述激動劑是肽模擬物。9．權(quán)利要求8的藥物制劑，其中所述肽模擬物是在結(jié)構(gòu)上與非選擇性血管緊張素II2型受體配體相關(guān)的有機分子，例如5，7二甲基-2-乙基-3-[[4-[2-(正丁氧基羰基磺酰氨基)-5-異丁基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑并[4，5-b]吡啶。10．用于預(yù)防和／或治療消化道障礙的權(quán)利要求1-9任一項的藥物制劑。11．用于預(yù)防和／或治療消化不良和過敏性腸綜合癥的權(quán)利要求1-9任一項的藥物制劑。12．用于預(yù)防和／或治療多發(fā)性器官衰竭的權(quán)利要求1-9任一項的藥物制劑。13．血管緊張素II2型受體激動劑或其生理可接受鹽在制備用于治療和／或預(yù)防消化道障礙例如消化不良、過敏性腸綜合癥或多發(fā)性器官衰竭的藥物中的應(yīng)用。14．權(quán)利要求13的應(yīng)用，其中所述激動劑是天然物。15．權(quán)利要求13的應(yīng)用，其中所述激動劑是合成物質(zhì)。16．權(quán)利要求13-15任一項的應(yīng)用，其中所述激動劑是選擇性血管緊張素II2型受體激動劑。17．權(quán)利要求13-15任一項的應(yīng)用，其中所述激動劑是非選擇性血管緊張素II2型受體激動劑，并且所述藥物還包含至少一種血管緊張素II1型受體拮抗劑。18．權(quán)利要求13-17任一項的應(yīng)用，其中所述激動劑是肽。19．權(quán)利要求18的應(yīng)用，其中所述肽是對氨基苯丙氨酸6-血管緊張素II或N-α-煙?；?Tyr-(N-α-CBZ-Arg)-Lys-His-Pro-Ile-OH。20．權(quán)利要求13-17任一項的應(yīng)用，其中所述激動劑是肽模擬物。21．權(quán)利要求20的應(yīng)用，其中所述肽模擬物是在結(jié)構(gòu)上與非選擇性血管緊張素II2型受體配體相關(guān)的有機分子，例如5，7二甲基-2-乙基-3-[[4-[2-(正丁氧基羰基磺酰氨基)-5-異丁基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑并[4，5-b]吡啶。22．在患者中治療和／或預(yù)防選自消化道障礙例如消化不良、過敏性腸綜合癥和／或多發(fā)性器官衰竭的疾病的方法，其特征在于，將有效量的至少一種血管緊張素II2型受體激動劑或其可藥用鹽對所述患者給藥。23．權(quán)利要求22的方法，其中所述激動劑是天然物。24．權(quán)利要求22的方法，其中所述激動劑是合成物質(zhì)。25．權(quán)利要求22-24任一項的方法，其中所述激動劑是選擇性血管緊張素II2型受體激動劑。26．權(quán)利要求22-24任一項的方法，其中所述激動劑是非選擇性血管緊張素II2型受體激動劑，并且該激動劑與至少一種血管緊張素II1型受體拮抗劑聯(lián)合給藥。27．權(quán)利要求22-26任一項的方法，其中所述激動劑是肽。28．權(quán)利要求27的方法，其中所述肽是對氨基苯丙氨酸6-血管緊張素II或N-α-煙?；?Tyr-(N-α-CBZ-Arg)-Lys-His-Pro-Ile-OH。29．權(quán)利要求22-26任一項的方法，其中所述激動劑是肽模擬物。30．權(quán)利要求29的方法，其中所述肽模擬物是在結(jié)構(gòu)上與非選擇性血管緊張素II2型受體配體相關(guān)的有機分子，例如5，7二甲基-2-乙基-3-[[4-[2-(正丁氧基羰基磺酰氨基)-5-異丁基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑并[4，5-b]吡啶。全文摘要包含血管緊張素Ⅱ2型受體激動劑的藥物制劑,其中所述激動劑可以是肽或肽模擬物,所述藥物制劑可用于治療和預(yù)防消化道障礙例如消化不良、過敏性腸綜合征、和多發(fā)性器官衰竭。血管緊張素Ⅱ2型受體激動劑在制備用于治療和/或預(yù)防消化道障礙例如消化不良、過敏性腸綜合征、和多發(fā)性器官衰竭的藥物中的應(yīng)用。在患者中治療和/或預(yù)防選自消化道障礙例如消化不良、過敏性腸綜合征、和多發(fā)性器官衰竭的病癥的方法,包括將有效量的血管緊張素Ⅱ2型受體激動劑對所述患者給藥。文檔編號A61K38/08GK1291104SQ99803230公開日2001年4月11日申請日期1999年2月24日優(yōu)先權(quán)日1998年2月24日發(fā)明者L·芬德里克斯,A·彼得松,A·哈爾貝里申請人:A+科學(xué)投資有限公司