專利名稱：環(huán)八縮肽類和其用于防治體內(nèi)寄生蟲的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的環(huán)八縮肽類，它們制備的方法和它們防治寄生蟲的用途，特別是在獸醫(yī)和人體醫(yī)學(xué)中防治蠕蟲，以及涉及用于它們制備中的中間體。
文獻(xiàn)中描述了各種各樣的環(huán)縮肽具有抗寄生蟲活性。EP382173A2公開了指定為PF1022的環(huán)八縮肽。EP626376A1，EP634408A1和EP718293A1公開了另外的24-元環(huán)縮肽。它們的抗蠕蟲活性不是在所有的情況下都令人滿意。
1．發(fā)現(xiàn)了式(Ⅰ)的新的環(huán)八縮肽 其中R1代表氰基，C-C-連接的雜環(huán)基或者任選被取代的鏈烯基，炔烴基或芳基和R2代表氫或者代表和R1一樣的基團(tuán)。
2．另外，發(fā)現(xiàn)了制備式(Ⅰ)的化合物的方法 其中R1和R2各自如上定義，特征在于，在過渡金屬催化劑存在下，式(Ⅱ)的化合物與裂解基團(tuán)R1的合適的試劑反應(yīng)生成C-C鍵 其中X1代表溴，碘，-O-SO2-Rf，氨基或-N2+(X3)-，其中Rf代表氟化的C1-C4-烷基和X3代表穩(wěn)定重氮鹽的陰離子例如四氟硼酸根陰離子，和X2代表氫或者代表和X1相同的基團(tuán)。
3．其中X1代表溴，碘，或代表其中Rf代表氟化的C1-C4-烷基的-OSO2Rf的式(Ⅱ)的環(huán)八縮肽是新的，并且構(gòu)成本發(fā)明主題的一部分。
4．在下面的情況下得到了式(Ⅱ)的新的化合物a)在式(Ⅱ-a)的溴-取代的環(huán)八縮肽的情況下 其中X2-1代表氫或溴，對指定為PF1022的環(huán)八縮肽進(jìn)行溴化 或者b)在式(Ⅱ-b)的碘代環(huán)八縮肽的情況下 其中X2-2代表氫或碘，對指定為PF1022的環(huán)八縮肽進(jìn)行碘化或者c)在式(Ⅱ-c)的磺?；h(huán)八縮肽的情況下 其中Rf代表氟化的C1-C4-烷基，和X2-3代表氫或-O-SO2-Rf，則在酸結(jié)合劑存在下，使式(Ⅲ)的羥基-取代的環(huán)八縮肽與式(Ⅳ)的磺酸酐或者磺酰鹵反應(yīng) 其中X3代表羥基或氫，Rf-SO2-Y(Ⅳ)其中Y代表-O-SO2-Rf，F(xiàn)或氯，或者d)在式(Ⅱ-c)的磺酰基-環(huán)八縮肽的情況下，在式(Ⅵ)的磺酸存在下，反應(yīng)式(Ⅴ)的重氮化的氨基取代的環(huán)八縮肽 其中X4代表-N2+(X3)-或氫，X3代表穩(wěn)定重氮鹽的陰離子，HO-SO2-Rf(Ⅵ)其中Rf如上定義。
5．此外，發(fā)現(xiàn)式(Ⅰ)的化合物出色地適合在人體醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)中防治蠕蟲。
式(Ⅰ)和(Ⅱ)提供了新的環(huán)八縮肽的一般定義。
取代基X1和X2以及R1和R2優(yōu)選在對位或鄰位。特別優(yōu)選在對位。
優(yōu)選給出式(Ⅰ)的化合物，其中R1代表氰基，C5-C8-環(huán)烯基，C-C-連接的5-至10-元的任選一-或多不飽和的具有一個(gè)或多個(gè)選自氧和氮的雜原子的任選被C1-C4-烷基，芐基，C1-C4-烷基羰基或者叔丁氧羰基取代的雜環(huán)基，代表選自-C(R3)=CH2，-CH=CR4R5，-CH=C(R6)CO2R7或-C≡C-R8的基團(tuán)，或者代表任選被硝基，鹵素，C1-C6-烷基，C2-C4-鏈烯基，C1-C4-鹵代烷基，羥基，C1-C6-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，四氫吡喃基氧基，氨基，嗎啉代，哌啶子基，二-(C1-C4-烷基)氨基，C1-C3-烷基羰基氨基，C1-C4-烷氧羰基氨基，芐基氧基羰基氨基，羧基，C1-C4-烷氧羰基或苯基一或多獨(dú)立取代的苯基或萘基，其中R3代表C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷基羰基氧基，R4代表氰基或C1-C4-烷基，R5和R6各自代表氫或甲基，R7代表C1-C12-烷基，被鹵素一或多取代的或者被氰基，羥基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-二烷基氨基或者三-至八-元環(huán)氨基(=C2-C7-亞烷基氨基，其中一個(gè)亞甲基可以被一個(gè)氧，硫或者氮原子置換)一取代的C2-C12-烷基，代表(四氫)-糠基，C3-C6-2-鏈烯基，C3-C8-環(huán)烷基，任選被鹵素-取代的苯基或芐基和R8代表C1-C12-烷基，C3-C8-環(huán)烷基，C1-C8-羥基烷基，C1-C4-烷氧基-C1-C8-烷基，四氫吡喃基氧基-C1-C4-烷基，1-羥基-C3-C8-環(huán)烷基，α-氨基-C1-C8-烷基，α-C1-C4-烷基氨基羰基-氨基-C1-C4-烷基，羧基-C1-C11-烷基，C1-C4-烷氧羰基-C1-C11-烷基，苯氧基羰基-C1-C11-烷基，三(C1-C4-烷基)甲硅烷基，C1-C11-烷基羰基，任選被鹵素-取代的苯基-C1-C4-烷基或者α-羥基芐基。
R2代表氫或者代表對于R1所提到的基團(tuán)之一。
特別優(yōu)選給出式(Ⅰ)的化合物，其中R1代表氰基，C5-C8-環(huán)烯基，C-C-連接的5-至6-元的任選一至三不飽和的具有一個(gè)或兩個(gè)選自氧和氮的雜原子的任選被C1-C4-烷基，芐基，C1-C4-烷基羰基或叔丁氧羰基取代的雜環(huán)基，代表-C(R3)=CH2，-CH=CR4R5，-CH=C(R6)CO2R7或-C≡C-R8基團(tuán)之一，或者代表任選被硝基，氟，氯，溴，C1-C4-烷基，C2-C4-鏈烯基，羥基，C1-C4-烷氧基，四氫吡喃基氧基，被氟-或氯-取代的C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基，氨基，嗎啉代，哌啶子基，二-(C1-C4-烷基)氨基，C1-C3-烷基羰基氨基，C1-C4-烷氧羰基氨基，芐基氧基羰基氨基，羧基，C1-C4-烷氧羰基或苯基一至四獨(dú)立地取代的苯基或萘基，其中R3代表C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷基羰基氧基，R4代表氰基或C1-C4-烷基，R5和R6各自代表氫或甲基，R7代表C1-C8-烷基，正-C9-C12-烷基，被氟一或多取代的C2-C6-烷基或正-C7-C12-烷基，或在2位被氯，溴，氰基，羥基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-二烷基氨基或者五-至六-元環(huán)氨基(=C4-C5-亞烷基氨基，其中一個(gè)亞甲基可以被一個(gè)氧，硫或者氮原子置換)取代的乙基，代表(四氫)-糠基，C3-C6-2-鏈烯基，C3-C8-環(huán)烷基，任選被氟-，氯-或溴-取代的苯基或芐基和R8代表C1-C4-烷基，正-C5-C12-烷基，C5-C6-環(huán)烷基，α-羥基-C1-C8-烷基，ω-羥基-正-C2-C8-烷基，α-C1-C4-烷氧基-C1-C8-烷基，ω-四氫吡喃基氧基-正-C1-C4-烷基，1-羥基-C3-C6-環(huán)烷基，α-氨基-C1-C8-烷基，α-C1-C4-烷基氨基羰基氨基-C1-C3-烷基，ω-羧基-正-C1-C11-烷基，C1-C4-烷氧羰基-正-C1-C11-烷基，苯氧基羰基-C1-C11-烷基，三(C1-C4)烷基甲硅烷基，C1-C5-烷基羰基，正-C6-C11-烷基羰基，任選被氟-，氯-或溴-取代的苯基-C1-C2-烷基或者α-羥基芐基。
R2代表氫或者代表對于R1所提到的基團(tuán)之一。
非常特別給出式(Ⅰ)的化合物，其中R1代表氰基，1-環(huán)戊烯基，2-環(huán)戊烯基，1-環(huán)己烯基，2-環(huán)己烯基，呋喃基，二氫呋喃基，任選被甲基-，芐基-，乙酰基-，丙?；?或叔丁氧羰基N-取代的2-或3-吡咯基，吡咯啉-2-基，代表二氫吡喃基，1，3-二噁英基，基團(tuán)-C(R3)=CH2，-CH=CR4R5，-CH=C(R6)CO2R7或-C≡C-R8之一，或者代表任選地獨(dú)立地被硝基，氟，氯，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，乙烯基，1-丙烯-1-基，1-丁烯-1-基，羥基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，四氫吡喃基氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，氯代二氟甲氧基，氨基，嗎啉代，哌啶子基，二甲基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基，二異丙基氨基，乙酰基氨基，丙?；被?，甲氧基羰基氨基，乙氧基羰基氨基，芐基氧基羰基氨基，羧基，甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基或苯基一-至三-取代的苯基，其中R3代表甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，乙?；趸虮；趸琑4代表氰基或C1-C4-烷基，R5和R6各自代表氫或甲基，R7代表甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，新戊基，正戊基，2-乙基丁基，正己基，正庚基，2-乙基己基，正辛基，正壬基，正癸基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，1，1，1，3，3，3-六氟異丙基，七氟異丙基，2，2，3，3，4，4-六氟丁基，2-氯乙基，2-溴乙基，2-氰基乙基，2-羥基乙基，2-甲氧基甲基，2-乙氧基甲基，2-N，N-二甲基氨基甲基，2-N，N-二乙基氨基甲基，2-吡咯烷子基乙基，2-哌啶子基乙基，2-嗎啉代乙基，代表糠基，四氫糠基，烯丙基，2-丁烯基，環(huán)戊基，環(huán)己基，代表任選被氟，氯或溴獨(dú)立地一-至三取代的苯基或芐基，和R8代表甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基，正壬基，正癸基，環(huán)戊基，環(huán)己基，羥基甲基，1-羥基乙基，1-羥基-1-甲基乙基，1-羥基丙基，1-羥基-1-甲基丙基，1-羥基-2-甲基丙基，1-羥基丁基，1-羥基-1，2-二甲基-丙基，1-羥基-3-甲基丁基，1-羥基戊基，2-乙基-1-羥基-丁基，1-羥基-1，3-二甲基丁基，1-羥基-1，2，2-三甲基丙基，1-羥基己基，1-羥基-1，4-二甲基戊基，1-羥基-1-異丙基-2-甲基丙基，2-乙基-1-羥基-己基，2-羥基乙基，3-羥基丙基，4-羥基丁基，5-羥基戊基，6-羥基己基，2-四氫吡喃基氧基乙基，1-羥基環(huán)丙基，1-羥基環(huán)戊基，1-羥基環(huán)己基，1-氨基甲基，1-氨基乙基，1-氨基-1-甲基乙基，1-氨基-1-乙基丙基，甲基氨基羰基二甲基甲基，叔丁基氨基羰基二甲基甲基，羧基甲基，羧基乙基，羧基丙基，羧基丁基，羧基戊基，羧基己基，羧基庚基，羧基辛基，苯氧羰基甲基，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，丁基二甲基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基，乙?；?，丙?；□；?，異丁酰基，異戊?；?，己?；蛘呷芜x被氟，氯或溴獨(dú)立地一-至三取代的芐基，苯乙基或α-羥基芐基。
R2代表氫或者對于R1所提到的基團(tuán)之一。
優(yōu)選給出式(Ⅱ)的化合物，其中X1代表溴，碘，三氟甲基磺酰基氧基，九氟丁基磺酰基氧基，氨基或-N2+(X3)-，其中X3代表四氟硼酸根；X2代表對于X1提到的基團(tuán)或者代表氫。
特別優(yōu)選給出式(Ⅱ)的化合物，其中X1代表溴，碘或三氟甲基磺酰基氧基和X2代表氫或者對于X1提到的基團(tuán)之一。
非常特別優(yōu)選給出式(Ⅱ)的化合物，其中X1代表碘和X2代表氫或碘。
使用，例如，8-(2-溴芐基)-20-(4-溴芐基)-5，11，17，23-四異丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-1，7，13，19-四氧雜-4，10，16，22-四氮雜-環(huán)正二十四烷-3，6，9，12，15，18，21，24-八酮和4-三氟甲氧基苯基硼酸為起始物，則根據(jù)本發(fā)明方法(2)中的反應(yīng)過程可以通過下面的反應(yīng)式表示 使用，例如，8，20-二芐基-5，11，17，23-四異丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-1，7，13，19-四氧雜-4，10，16，22-四氮雜-環(huán)正二十四烷-3，6，9，12，15，18，21，24-八酮(PF1022)為起始物，和溴／I，I-二(三氟乙酰氧基)-碘代苯為試劑，則根據(jù)本發(fā)明方法(4a)中的反應(yīng)過程可以通過下面的反應(yīng)式表示 使用，例如，PF1022為起始物，和碘／I，I-二(三氟乙酰氧基)-碘代苯為試劑，則根據(jù)本發(fā)明方法(4b)中的反應(yīng)過程可以通過下面的反應(yīng)式表示 使用，例如，PF1022E和全氟丁基氟化物為起始物，則根據(jù)本發(fā)明方法(4c)中的反應(yīng)過程可以通過下面的反應(yīng)式表示 使用，例如，4-(14-芐基-5，11，17，23-四異丁基-4，8，10，16，20，22-六甲基-1，7，13，19-四氧雜-4，10，16，22-四氮雜-環(huán)正二十四烷-3，6，9，12，15，18，21，24-八酮-2-基-甲基)苯基氯化重氮物和三氟甲磺酸為起始物，則根據(jù)本發(fā)明方法(4d)中的反應(yīng)過程可以通過下面的反應(yīng)式表示 進(jìn)行本發(fā)明方法(2)所需要的式(Ⅱ)的一些環(huán)八縮肽是新的化合物。這些新的化合物可以通過方法(4a)，(4b)，(4c)或(4d)制備。
EP-A634408描述了通過催化還原相應(yīng)的硝基-取代的化合物制備其中R1和／或R2代表氨基的本發(fā)明式(Ⅰ)的化合物。EP-A634408的實(shí)施例14中描述了通過稱之為重氮煮濃的方法將氨基轉(zhuǎn)化為OH基團(tuán)。如果在低溫下(-50℃至+10℃)，優(yōu)選在-10℃至+5℃下進(jìn)行這里所描述的該反應(yīng)，則可以分離所研究的重氮鹽。在該方法中，可以獲得其中X1和／或X2代表重氮鹽基團(tuán)的式(Ⅱ)的化合物。
從EP382173A1得知進(jìn)行根據(jù)本發(fā)明方法(4a)和(4b)所需要的環(huán)八縮肽PF1022，并且該化合物可以例如通過發(fā)酵制備。
從JP06184126(CA122104043中引述)或者從WO97／11064(CA126293615中引述)中得知進(jìn)行根據(jù)本發(fā)明方法(4c)所需要的式(Ⅲ)的環(huán)八縮肽，例如作為PF1022E和PF1022H，或者它們可以類似于這里所描述的方法制備。
根據(jù)一般已知的方法，通過相應(yīng)的氨基化合物的重氮化作用，可以制備進(jìn)行根據(jù)本發(fā)明方法(4d)所需要的式(Ⅴ)的重氮化環(huán)八縮肽，其中所述相應(yīng)的氨基化合物是已知的，例如從EP634408A1，WO97／11064(CA126293615中引述)或者WO97／02256(CA126171904中引述)中得知或者它們可以以這里所提到的方法獲得。為了這個(gè)目的，可以使用無機(jī)亞硝酸鹽，例如含水酸例如鹽酸，三氟乙酸或四氟乙酸中的亞硝酸鈉，或者亞硝酸烷基酯，例如無水介質(zhì)例如含有氯化氫的乙酸中的亞硝酸異戊酯或亞硝酸丁酯。
進(jìn)行根據(jù)本發(fā)明方法(2)所使用的試劑的例子是式(Ⅶ)的化合物R1-1-H(Ⅶ)其中R1-1代表對于R1所提到的雜環(huán)基之一，其是C-C-連接的，或者對于R1所提到的任選被取代的鏈烯基或炔烴基之一，式(Ⅷ)的硼化合物 其中R1-2代表對于R1所提到的雜環(huán)基之一，其是C-C-連接的，任選被取代的烷基，鏈烯基或芳基，R9和R10各自代表氫，異丙基或者一起代表1，2-亞丙基，環(huán)辛-1，5-二基或者鄰-亞苯基，式(Ⅸ)的錫化合物R1-Sn(R11)3(Ⅸ)其中R1如上定義，和R11代表甲基，丁基或苯基，或者氰化鋅。
式(Ⅶ)的化合物是一般已知的有機(jī)化學(xué)的化合物。式(Ⅷ)的硼化合物，特別是硼酸，是已知的，并且它們中的一些可以購得，或者它們可以通過已知方法制備[參見，例如，Chem．Rev．45，2457(1995)；Pure Appl．Chem．66，213(1994)；Synlett 1990，221]。式(Ⅸ)的錫化合物是已知的或者可以通過已知方法制備[參見，例如，M．Pereyre，J．-P．Quintard，A．Rahm有機(jī)合成中的錫，Butterworths，倫敦，1987；有機(jī)化學(xué)(Org．Chem．)54，5064(1989)]。
適合進(jìn)行根據(jù)本發(fā)明方法(2)的催化劑的例子是元素周期表Ⅷ副族金屬的化合物，特別是配合物，所述金屬是例如鈀或鎳，優(yōu)選鈀。例子包括二-(1，5-環(huán)辛二烯)-鎳(O)，氯化鎳(Ⅱ)，二氯-二(三苯基膦)鎳，乙?；徭?Ⅱ)，乙酸鈀(Ⅱ)，氯化鈀(Ⅱ)，二氯-二(三苯基膦)鈀，二氯-二[三(2-甲基苯基)膦]-鈀，二乙腈二氯鈀，二[μ-(乙酸離子-κOκO’)-二[[2-二(2-甲基苯基)膦基-κP]苯基]甲基-κC]二鈀，三(二亞芐基丙酮)二鈀，二(二亞芐基丙酮)鈀，四(三苯基膦)鈀或者上述化合物之一與生成配合物的自由配體結(jié)合，所述生成配合物的自由配體是例如三苯基膦，三-鄰-甲苯基膦，三呋喃基膦，二(二苯基膦基)-乙烷，二(二苯基膦基)丙烷，二(二苯基膦基)丁烷，二苯基-膦基二茂鐵或者三苯基胂。適合用作鎳催化劑的是鎳(O)或鎳(Ⅱ)化合物。鎳(Ⅱ)化合物可以在合適的配體存在下例如通過鋅粉原位還原得到鎳(O)化合物。在與炔烴的偶聯(lián)中，可以使用也可以在與錫化合物反應(yīng)中使用的碘化銅作為助催化劑。
如果適當(dāng)，根據(jù)本發(fā)明方法(2)在反應(yīng)助劑存在下進(jìn)行，合適的反應(yīng)助劑是堿金屬鹵化物，例如氯化鋰，溴化鋰，氟化銫或酸結(jié)合劑。用于與式(Ⅷ)的硼化合物反應(yīng)的優(yōu)選的酸結(jié)合劑是堿土金屬或堿金屬的氫氧化物，乙酸鹽，碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋇或氫氧化銨，乙酸鈉，乙酸鉀，乙酸鈣或乙酸銨，碳酸鈉，碳酸鉀，或碳酸銨，碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，碳酸銀，磷酸鹽，例如磷酸三鈉或者磷酸三鉀，堿金屬氟化物，例如氟化銫，還有叔胺類，例如三甲胺，三乙胺，三丁基胺，乙基二異丙基胺，N，N-二甲基苯胺，N，N-二甲基-芐基胺，吡啶，N-甲基哌啶，N-甲基嗎啉，N，N-二甲基氨基吡啶，二氮雜雙環(huán)辛烷(DABCO)，二氮雜雙環(huán)壬烯(DBN)或二氮雜雙環(huán)十一烯(DBU)，在與式(Ⅱ)的氨基-取代的化合物的反應(yīng)中，對于重氮化作用使用堿金屬亞硝酸鹽，例如亞硝酸鈉。
根據(jù)本發(fā)明方法(2)優(yōu)選在稀釋劑存在下進(jìn)行。用于與式(Ⅷ)的硼化合物反應(yīng)中的合適的稀釋劑是水，有機(jī)溶劑和其任何混合物。例子包括脂肪族，脂環(huán)族或芳香族烴，例如石油醚，己烷，庚烷，環(huán)己烷，甲基環(huán)己烷，苯，甲苯，二甲苯或萘烷；鹵化烴，例如氯苯，二氯苯，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，三氯乙烷或四氯乙烯；醚類，例如乙醚，二異丙基醚，甲基叔丁基醚，甲基叔戊基醚，二噁烷，四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，1，2-二乙氧基乙烷，二甘醇二甲基醚或茴香醚；醇類，例如甲醇，乙醇，正-或異-丙醇，正-，異-仲-或叔丁醇，乙二醇，丙烷-1，2-二醇，乙氧基乙醇，甲氧基乙醇，二甘醇一甲基醚，二甘醇一乙基醚；水。在(重氮化)胺類的式(Ⅱ)的化合物的反應(yīng)中使用含水的酸，例如鹽酸，三氟乙酸或四氟乙酸，如果適當(dāng)，在加溶劑例如醇類，例如甲醇存在下使用。對于其它反應(yīng)有利的稀釋劑是偶極非質(zhì)子溶劑。實(shí)施例包括醚類，例如乙醚，二異丙基醚，甲基叔丁基醚，甲基叔戊基醚，二噁烷，四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，1，2-二乙氧基乙烷，二甘醇二甲基醚或茴香醚；酮類，例如丙酮，丁酮，甲基異丁基酮或環(huán)己酮；腈類，例如乙腈，丙腈，正-或異-丁腈或芐腈；酰胺類，例如甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基-N-甲酰苯胺，N-甲基-吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；亞砜類，例如二甲亞砜。對于用作酸結(jié)合劑的上面提到的胺類當(dāng)以相對大的過量使用時(shí)，同時(shí)也可以用作稀釋劑。
根據(jù)本發(fā)明方法(2)也可以在兩相體系中進(jìn)行，例如二氯甲烷／水，優(yōu)選使用合適的相轉(zhuǎn)移催化劑。這樣的催化劑的例子包括四丁基銨碘化物，四丁基銨溴化物或者四丁基銨氯化物，三丁基甲基鏻溴化物，三甲基-C13／C15-烷基銨氯化物或者三甲基-C13／C15-烷基銨溴化物，二芐基二甲基銨甲基硫酸鹽，二甲基-C12／C14-烷基芐基銨氯化物，15-冠醚-5，18-冠醚-6或三-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基]-胺。
當(dāng)進(jìn)行根據(jù)本發(fā)明方法(2)時(shí)，反應(yīng)溫度可以在相當(dāng)寬的范圍內(nèi)變化。一般情況下，反應(yīng)在20℃和200℃之間的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在50℃和150℃之間。在任選進(jìn)行重氮化作用的情況下，反應(yīng)最初在-20℃至+30℃下進(jìn)行。
進(jìn)行根據(jù)本發(fā)明方法(4a)時(shí)需要溴化劑。合適的溴化劑是例如在I，I-二(三氟乙酰氧基)-碘代苯存在下的溴。
根據(jù)本發(fā)明方法(4a)優(yōu)選在稀釋劑存在下進(jìn)行。合適的稀釋劑是水，有機(jī)溶劑和其任何混合物。例子包括脂肪族，脂環(huán)族或芳香族烴，例如石油醚，己烷，庚烷，環(huán)己烷，甲基環(huán)己烷，苯，甲苯，二甲苯或萘烷；鹵化烴，例如氯苯，二氯苯，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，三氯乙烷或四氯乙烯；醚類，例如乙醚，二異丙基醚，甲基叔丁基醚，甲基叔戊基醚，二噁烷，四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，1，2-二乙氧基乙烷，二甘醇二甲基醚或茴香醚；酮類，例如丙酮，丁酮，甲基異丁基酮或環(huán)己酮；腈類，例如乙腈，丙腈，正-或異-丁腈或芐腈；酰胺類，例如甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基-N-甲酰苯胺，N-甲基-吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；N-氧化物，例如N-甲基嗎啉N-氧化物；酯類，例如乙酸甲酯，乙酸乙酯或乙酸丁酯；亞砜類，例如二甲亞砜；砜類，環(huán)丁砜；醇類，例如甲醇，乙醇，正-或異-丙醇，正-、異-、仲-或叔丁醇，乙二醇，丙烷-1，2-二醇，乙氧基乙醇，甲氧基乙醇，二甘醇一甲基醚，二甘醇一乙基醚；水。
當(dāng)進(jìn)行根據(jù)本發(fā)明方法(4a)時(shí)，反應(yīng)溫度可以在相當(dāng)寬的范圍內(nèi)變化。一般情況下，反應(yīng)在-50℃和+50℃之間的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在-20℃和+30℃之間。
進(jìn)行根據(jù)本發(fā)明方法(4a)時(shí)，對于每摩爾PF1022一般使用0．5至5摩爾溴。如果一溴代化合物(X2-1=H)是需要的，則使用0．5至1．0摩爾的溴，如果二溴代化合物(X2-1=Br)是優(yōu)選的，則使用3-5摩爾的溴。一般情況下對于每摩爾溴使用1．0-1．2摩爾的I，I-二(三氟乙酰氧基)-碘代苯。
進(jìn)行根據(jù)本發(fā)明方法(4b)時(shí)，需要碘化試劑。合適的碘化試劑是例如I，I-二(三氟乙酰氧基)-碘代苯存在下的碘或者堿金屬碘酸鹽碘酸鈉存在下的碘，和質(zhì)子酸例如乙酸或硫酸存在下的碘，或者在質(zhì)子酸例如三氟甲磺酸或者四氟硼酸氫鹽存在下的二(吡啶)碘鎓(I)四氟硼酸鹽(J．Org．Chem．58，2058(1993))。
根據(jù)本發(fā)明方法(4b)優(yōu)選在稀釋劑存在下進(jìn)行。對于與I，I-二(三氟乙酰氧基)-碘代苯反應(yīng)的合適的稀釋劑是例如對于方法(4a)所列出的所有溶劑，而對于與碘酸鹽反應(yīng)的稀釋劑是例如乙酸和硫酸。
當(dāng)進(jìn)行根據(jù)本發(fā)明方法(4b)時(shí)，反應(yīng)溫度可以在相當(dāng)寬的范圍內(nèi)變化。一般情況下，當(dāng)使用I，I-二(三氟乙酰氧基)-碘代苯時(shí)，反應(yīng)在-50℃和+50℃之間的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在-20℃和+30℃之間；當(dāng)使用碘酸鹽時(shí)，在0℃和+100℃之間的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在20℃和+80℃之間。
進(jìn)行根據(jù)本發(fā)明方法(4b)時(shí)，對于每摩爾PF1022一般使用1至5摩爾碘。如果一碘代化合物(X2-2=H)是需要的，則使用1至5摩爾的碘和2至10摩爾的I，I-二(三氟乙酰氧基)-碘代苯。如果二碘代化合物(X2-2=I)是優(yōu)選的，則使用1．5至2摩爾的碘和0．5至1．5摩爾的碘酸鹽。
用于進(jìn)行根據(jù)本發(fā)明方法(4c)的合適的酸結(jié)合劑主要是有機(jī)堿。實(shí)施例包括叔胺類，例如三甲胺，三乙胺，三丁基胺，N，N，-二甲基苯胺，N，N，-二甲基-芐基胺，吡啶，N-甲基哌啶，N-甲基嗎啉，N，N-二甲基氨基吡啶，二氮雜雙環(huán)辛烷(DABCO)，二氮雜雙環(huán)壬烯(DBN)或二氮雜雙環(huán)十一烯(DBU)。
如果適當(dāng)，方法(4c)在稀釋劑存在下進(jìn)行。合適的稀釋劑是有機(jī)溶劑和其任何混合物。例子包括脂肪族，脂環(huán)族或芳香族烴，例如石油醚，己烷，庚烷，環(huán)己烷，甲基環(huán)己烷，苯，甲苯，二甲苯或萘烷；鹵化烴，例如氯苯，二氯苯，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，三氯乙烷或四氯乙烯；醚類，例如乙醚，二異丙基醚，甲基叔丁基醚，甲基叔戊基醚，二噁烷，四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，1，2-二乙氧基乙烷，二甘醇二甲基醚或茴香醚；以及過量的有機(jī)堿本身。
當(dāng)進(jìn)行根據(jù)本發(fā)明方法(4c)時(shí)，反應(yīng)溫度可以在相當(dāng)寬的范圍內(nèi)變化。一般情況下，反應(yīng)在-50℃和+50℃之間的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在-20℃和+30℃之間。
進(jìn)行根據(jù)本發(fā)明方法(4c)時(shí)，對于每當(dāng)量羥基-取代的式(Ⅲ)的環(huán)八縮肽，一般使用1至10摩爾，優(yōu)選1．2至5摩爾磺酸衍生物(Ⅳ)，和1至10摩爾，優(yōu)選1至5摩爾酸結(jié)合劑。
當(dāng)進(jìn)行根據(jù)本發(fā)明方法(4d)時(shí)，反應(yīng)溫度可以在相當(dāng)寬的范圍內(nèi)變化。一般情況下，反應(yīng)在50℃和180℃之間的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在60℃和140℃之間。如果需要，另外用發(fā)射UV射線的光源照射反應(yīng)。
一般以相對大的過量使用式(Ⅵ)的氟化磺酸。
根據(jù)本發(fā)明方法的反應(yīng)可以在大氣壓或者在升高的壓力下進(jìn)行。優(yōu)選在大氣壓下進(jìn)行。使用一般常規(guī)已知的方法進(jìn)行該反應(yīng)和進(jìn)行后處理和分離反應(yīng)產(chǎn)物。終產(chǎn)物優(yōu)選通過結(jié)晶，層析分離或者通過去除揮發(fā)成分，如果需要的話在減壓下進(jìn)行，來純化(也參見制備實(shí)施例)。
本發(fā)明活性化合物適于防治人和畜牧業(yè)和家畜飼養(yǎng)，農(nóng)業(yè)生產(chǎn)家禽，飼料，動(dòng)物園動(dòng)物，實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物，試驗(yàn)中使用的動(dòng)物，和寵物所遇到的病原體體內(nèi)寄生蟲，并且對于溫血?jiǎng)游镉械投拘?。它們有抗抗性和一般敏感性物種和抗害蟲發(fā)育的所有或一些階段的活性。通過防治病原體體內(nèi)寄生蟲，以減少疾病，避免家畜死亡并且避免產(chǎn)品量的減少(例如肉，奶，羊毛，皮革，蛋，蜂蜜等的生產(chǎn)中)，因此通過使用本發(fā)明活性化合物可以實(shí)現(xiàn)更經(jīng)濟(jì)更簡單的動(dòng)物的喂養(yǎng)。病原體體內(nèi)寄生蟲包括絳蟲屬(Cestodes)，Trematodes，線蟲屬(Nematodes)，特別是來自假葉目(Pseudophyllidea)例如裂頭絳蟲屬(Diphyllobothriumspp．)，裂頭絳蟲屬(Spirometra spp．)，裂首絳蟲屬(Schistocephalusspp．)，舌狀絳蟲屬(Ligula spp．)，溝槽絳蟲屬(Bothridium spp．)，Diphlogonoorus spp．。
來自圓葉目(Cyclophyllidea)，例如中殖孔絳蟲屬(Mesocestoidesspp．)，擬裸頭絳蟲屬(Anoplocephala spp．)，副裸頭絳蟲屬(Paranoplocephala spp．)，蒙尼絳蟲屬(Moniezia spp．)，燧體絳蟲屬(Thysanosmsa spp_Thysaniezia spp．)，無卵黃線絳蟲屬(Avitellinaspp．)，斯泰絳蟲屬(Stilesia spp．)，錫帶絳蟲屬(Cittotaenia spp．)，Anhyra spp_伯特絳蟲屬(Bertiella spp．)，帶絳蟲屬(Taenia spp．)，棘球絳蟲屬(Echinococcus spp．)，Hydratigera spp．戴維絳蟲屬(Davainea spp．)，瑞利絳蟲屬(Raillietina spp．)，膜殼絳蟲屬(Hymenolepsis spp．)，Echinolepsis spp_Echinocotyl spp_雙睪絳蟲屬(Diorchis spp．)，Dipylidium spp_Joyeuxiella spp_Diplopylidium spp．。
來自單殖亞綱(Monogenea)，例如Cyrodactylus spp_指環(huán)蟲屬(Dactylogyrus spp．)，多盤吸蟲屬(Polystoma spp．)。
來自復(fù)殖亞綱(Digenea)，例如雙穴吸蟲屬(Diplostomum spp．)，莖雙穴吸蟲屬(Posthodiplostomum spp．)，血吸蟲屬(Schistosomaspp．)，毛畢吸蟲屬(Trichobilharzia spp．)，鳥畢吸蟲屬(Ornithobilharzia spp．)，澳畢吸蟲屬(Austrobilharzia spp．)，巨畢吸蟲屬(Gigantobilharzia spp．)，彩蚴吸蟲屬(Leucochloridiumspp．)，短咽吸蟲屬(Brachylaima spp．)，棘口吸蟲屬(Echinostomaspp．)，棘緣吸蟲屬(Echinoparyphium spp．)，棘隙吸蟲屬(Echinochasmus spp．)，寡肉吸蟲屬(Hypoderaeum spp．)，肝片吸蟲屬(Fasciola spp．)，F(xiàn)asciolides spp_姜片吸蟲屬(Fasciolopsisspp．)，環(huán)腸吸蟲屬(Cyclocoelum spp．)，盲腔屬(Typhloccelum spp．)，同端盤吸蟲屬(Paramphistomum spp．)，杯殖吸蟲屬(Calicophoronspp．)，殖盤吸蟲屬(Cotylphoron spp．)，巨盤吸蟲屬(Gigantocotylespp．)，菲策吸蟲屬(Fischoederius spp．)，腹袋吸蟲屬(Gastrothylacusspp．)，背孔吸蟲屬(Notocotylus spp．)，下彎吸蟲屬(Catatropisspp．)，斜睪吸蟲屬(Plagiorchis spp．)，前殖吸蟲屬(Prosthogonismusspp．)，雙腔吸蟲屬(Dicrocoelium spp．)，肛瘤吸蟲屬(Collyriclumspp．)，小葉吸蟲屬(Nanophyetus spp．)，后睪吸蟲屬(Opisthorchisspp．)，Clonorchis spp_次睪吸蟲屬(Metorchis spp．)，Heterophyesspp_Metagonimus spp．。
來自嘴刺目(Enoplida)，例如鞭蟲屬(Trichuris spp．)，毛細(xì)線蟲屬(Capillaria spp．)，Trichlomosoides spp_毛線蟲(Trichinellaspp．)。
來自小桿亞綱(Rhabditia)，例如Micronema spp_類圓線蟲屬(Strongyloides spp．)。
來自圓線目(Strongylida)，例如圓線蟲(Stronylus spp．)，三齒線蟲(Triodontophorus spp．)，食道齒線蟲屬(Oesophagodontusspp．)，毛線線蟲屬(Trichonema spp．)，Gyalocephalus spp_Cylindropharynx spp_杯口線蟲屬(Poteriostomum spp．)，Cyclococercus spp_Cylicostephanus spp_結(jié)節(jié)線蟲屬(Oesophagostomum spp．)，夏柏線蟲屬(Chabertia spp．)，腎線蟲屬(Stephanurus spp．)，Ancylostoma spp_彎口線蟲屬(Uncinariaspp．)，Bunostomum spp_球頭線蟲屬(Globocephalus spp．)，比翼線蟲屬(Syngamus spp．)，杯口線蟲屬(Cyathostoma spp．)，后圓線蟲屬(Metastrongylus spp．)，網(wǎng)尾線蟲屬(Dictyocaulus spp．)，繆氏線蟲屬(Muellerius spp．)，原圓肺蟲(Protostrongylus spp．)，Neostrongylus spp_囊尾線蟲屬(Cystocaulus spp．)，肺圓線蟲屬(Pneumostrongylus spp．)，尖尾線蟲屬(spicocaulus spp．)，Elaphostrongylus spp_Parelaphostrongylus spp_環(huán)棘屬(Crenosoma spp．)，Paracrenosoma spp_鼠肺線蟲屬(Angiostrongylus spp．)，Aelurostrongylus spp_Filaroides spp_Parafilaroides spp_毛圓屬(Trichostrongylus spp．)，血矛屬(Haemonchus spp．)，奧斯特屬(Ostertagia spp．)，馬歇爾屬(Marshallagia spp．)，古伯屬(Cooperia spp．)，細(xì)頸屬(Nematodirusspp．)，豬圓屬(Hyostrongylus spp．)，若劍屬(Obeliscoides spp．)，Amidostomum spp_壺肛屬(Ollulanus spp．)。
來自尖尾目(Oxyurida)，例如尖尾屬(Oxyuris spp．)，住腸屬(Enterobius spp．)，釘尾屬(Passalurus spp．)，管線屬(Syphaciaspp．)，無剌屬(Aspiculuris spp．)，異刺屬(Heterakis spp．)。
來自蛔蟲目(Ascaridia)，例如蛔屬(Ascaris spp．)，弓蛔屬(Toxascaris spp．)，弓首屬(Toxoscara spp．)，副蛔屬(Parascarisspp．)，無飾屬(Anisakis spp．)，蛔型屬(Ascaridia spp．)。
來自旋尾屬(Spirurida)，例如顎口屬(Gnathostoma spp．)，泡翼屬(Physaloptera spp．)，雄突屬(Thelazia spp．)，筒線屬(Gongylonemaspp．)，柔線屬(Habronema spp．)，副柔線屬(Parabronema spp．)，德拉西屬(Draschia spp．)，龍線屬(Dracunculus spp．)。
來自線蟲目(Filariida)，例如Stephanofilaria spp_副絲蟲屬(Parafilaria spp．)，絲狀屬(Setaria spp．)，羅阿屬(Loa spp．)，噁絲蟲屬(Dirofilaria spp．)，Litomosoides spp_Brugia spp_吳策屬(Wuchereria spp．)，盤尾屬(Onchocerca spp．)。
來自巨吻棘頭蟲族(Gigantohynchida)，例如Filicollis spp_捻珠棘蟲屬(Moniliformis spp．)，Macracanthorhynchus spp_前巨睪棘頭蟲屬(Prosthenorchis spp．)。
本發(fā)明活性化合物具有例如出色的抗線蟲例如捻轉(zhuǎn)血矛線蟲(Haemonchus contortus)，長刺蛇形毛圓線蟲(Trichostrongyluscolubriformis)，Nematospiroides dubius和多泡異刺線蟲(Heterkisspumosa)的活性。
家畜和家禽包括哺乳動(dòng)物，例如牛，馬，綿羊，豬，山羊，駱駝，水牛，驢，兔子，馴鹿，黃占鹿，毛皮動(dòng)物，例如水貂，灰鼠，或浣熊，鳥類，例如雞，火雞，鴨，或鵝。
實(shí)驗(yàn)室和試驗(yàn)用動(dòng)物包括小鼠，大鼠，豚鼠，金色倉鼠，狗和貓。
寵物包括狗和貓。
給藥可以起預(yù)防性作用以及治療性作用。
活性物質(zhì)可以直接給藥或者以合適的制劑形式，通過腸內(nèi)，腸胃外，皮膚，鼻給藥，處理寄生處或者借助于含有活性化合物的有形物品，例如條子，片，帶子。
本發(fā)明活性化合物的經(jīng)腸胃給藥是有效的，例如以粉劑，栓劑，片劑，膠囊，糊劑，飲用劑，顆粒劑，頓服藥，巨丸劑，含藥飼料或飲用水來口服。皮膚施用是有效的，例如以浸浴，噴灑，洗浴，沖洗，涂敷和點(diǎn)施和撒粉。腸胃外給藥是有效的，例如以注射液形式(肌內(nèi)，皮下，靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi))或者通過埋入。
合適的制劑包括溶液，例如注射液，口服液，用于稀釋后口服給藥的濃縮液，用于皮膚或在體腔中使用的溶液，涂敷制劑，凝膠；用于口服或皮膚給藥和用于注射的乳劑和混懸劑；半固體制劑；其中活性化合物摻入到乳膏基質(zhì)或者水包油或油包水乳化物基質(zhì)中的制劑；固體制劑，例如粉劑，預(yù)混劑或濃縮液，顆粒劑，丸劑，片劑，巨丸劑，膠囊；氣霧劑和吸入劑，含有活性化合物的有形物品。
注射液是靜脈內(nèi)，肌內(nèi)和皮下給藥。
通過將活性化合物溶解于合適的溶劑中，并且如果需要，加入添加劑，例如加溶劑，酸，堿，緩沖鹽，抗氧化劑，或防腐劑來制備注射液。將溶液滅菌過濾并裝入容器中。
合適的溶劑包括生理可接受溶劑，例如水，醇，例如乙醇，丁醇，苯甲醇，甘油，烴類，丙二醇，聚乙二醇和N-甲基吡咯烷酮，及其混合物。
如果合適，活性化合物也可以溶解于生理可接受的適于注射的植物油或合成油中。
合適的加溶劑包括有利于活性化合物溶解于主要溶劑或者防止活性化合物沉淀的溶劑。加溶劑的例子是聚乙烯吡咯烷酮，多乙氧化蓖麻油和多乙氧基化脫水山梨糖醇酯。
防腐劑是苯甲醇，三氯丁醇，對羥基苯甲酸酯或正丁醇。
口服液直接給藥。濃縮液首先稀釋到給藥濃度后再口服。根據(jù)上述注射液情況下的說明制備口服液和濃縮液。不需要滅菌過程。
對皮膚施用的溶液是逐滴施用，平敷，涂揉，潑涂或噴施，或者通過浸浴，洗浴或沖洗施用。這些溶液根據(jù)上文有關(guān)注射液情況下的說明來制備。
在制備過程中加入增稠劑是有好處的。增稠劑是無機(jī)增稠劑，例如膨潤土，膠體二氧化硅，一硬脂酸鋁，或有機(jī)增稠劑，例如纖維素衍生物，聚乙烯醇及其共聚物，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。
凝膠被施用到皮膚或平敷到皮膚上或者施用到體腔內(nèi)。通過向根據(jù)對于注射液說明的形成澄清的組合物的溶液中加入一定量的增稠劑，使具有類軟膏劑稠度來制備凝膠。使用的增稠劑是上文指出的增稠劑。
涂敷和點(diǎn)施制劑是將制劑涂敷或潑涂到有限面積的皮膚上?；钚曰衔餄B透皮膚而在全身起作用，或者將其分布于身體表面。
通過將活性化合物溶解，懸浮在合適的為皮膚所耐受的溶劑或溶劑混合物中或者在合適的為皮膚所耐受的溶劑或溶劑混合物中乳化，來制備涂敷和點(diǎn)施制劑。如果合適，加入其它助劑，例如著色劑，生物吸收促進(jìn)劑，抗氧化劑，光穩(wěn)定劑或增粘劑。
合適的溶劑包括水，醇類，二醇類，聚乙二醇，聚丙二醇，甘油，芳香醇，例如苯甲醇，苯基乙醇或苯氧基乙醇，酯類，例如乙酸乙酯，乙酸丁酯或苯甲酸苯甲酯，醚類，例如亞烷基二醇烷基醚，例如二亞丙基二醇一甲基醚或二甘醇一丁基醚，酮類，例如丙酮或甲基乙基酮，芳烴和／或脂肪烴，植物油或合成油，DMF，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮或2，2-二甲基-4-氧基-亞甲基-1，3-二氧戊環(huán)。
著色劑是能溶解或懸浮的并且證明適用于動(dòng)物的所有著色劑。
生物吸收促進(jìn)劑的例子是DMSO，涂敷油，例如十四烷酸異丙酯，壬酸二亞丙基二醇酯，硅油，脂肪酸酯，甘油三酯或脂肪醇。
下面是抗氧化劑亞硫酸鹽或偏亞硫酸氫鹽，例如偏硫酸氫鉀，抗壞血酸，丁基羥基甲苯，丁基羥基苯甲醚或生育酚。
光穩(wěn)定劑的例子是選自二苯酮或novantisolic acid類的物質(zhì)。
增粘劑是例如纖維素衍生物，淀粉衍生物，聚丙烯酸酯或天然聚合物例如藻酸鹽或明膠。
乳劑可以口服，皮膚給藥或作為注射劑給藥。
乳劑可以是油包水型或水包油型。
通過將活性化合物溶解于疏水或親水相，并且通過借助于合適的乳化劑，用另一相的溶劑將該相勻化，并且如果合適，借助于其它助劑，例如著色劑，生物吸收促進(jìn)劑，防腐劑，抗氧化劑，光穩(wěn)定劑，和增粘物質(zhì)，來制備乳劑。
合適的疏水相(油)包括石蠟油，硅油，天然植物油，例如芝麻油，杏仁油或蓖麻油，合成的三甘油酯，例如正辛酸／正癸酸甘油二酯，與C8-12鏈長植物脂肪酸或其它具體選擇的天然脂肪酸的甘油三酯混合物，也可以包含羥基的飽和的或不飽和的脂肪酸的部分甘油酯的混合物，和C8／C10-脂肪酸甘油一-和二酯。
脂肪酸酯是例如硬脂酸乙酯，己二酸二正丁?；?，月桂酸己酯，壬酸二亞丙基二醇酯，具有中等鏈長支鏈脂肪酸與C16-C18-鏈長飽和脂肪醇的酯，十四烷酸異丙酯，十六烷酸異丙酯，C12-C18-鏈長飽和脂肪醇的正辛酸／正癸酸的酯，硬脂酸異丙酯，油酸油酯，油酸癸酯，油酸乙酯，乳酸乙酯，蠟脂肪酸酯，例如人工的鴨尾脂腺脂肪，苯二甲酸二丁酯，己二酸二異丙酯，與后者相關(guān)的酯混合物等。
脂肪醇是例如異十三烷基醇，2-辛基十二烷醇，十六烷基十八烷基醇或油醇。
脂肪酸是例如油酸及其混合物。
合適的親水相包括水，醇，例如丙二醇，甘油，山梨糖醇及其混合物。
合適的乳化劑包括非離子表面活性劑，例如多乙氧基化蓖麻油，多乙氧基化脫水山梨糖醇一油酸酯，脫水山梨糖醇一硬脂酸酯，甘油一硬脂酸酯，聚氧乙基硬脂酸酯或烷基苯酚聚乙二醇醚；
兩性表面活性劑是例如N-月桂基-β-亞氨基二丙酸二鈉或卵磷脂；陰離子表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉，脂肪醇醚硫酸鹽，及單／二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯的一乙醇胺鹽。
陽離子表面活性劑是例如十六烷基三甲基氯化銨。
其它合適的助劑包括提高乳劑粘度和穩(wěn)定性的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素，甲基纖維素和其它纖維素和淀粉衍生物，聚丙烯酸酯，藻酸鹽，明膠，阿拉伯膠，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，甲基乙烯基醚／馬來酸酐共聚物，聚乙二醇，蠟，膠體二氧化硅，或者所列物質(zhì)的混合物。
混懸劑可以口服給藥，皮膚給藥或作為注射劑給藥。其通過將活性化合物懸浮于液體賦形劑來制備，如果需要，加入其它助劑，例如濕潤劑，著色劑，生物吸收促進(jìn)劑，防腐劑，抗氧化劑和光穩(wěn)定劑。
合適的液體賦形劑包括所有均勻溶劑和溶劑混合物。
合適的濕潤劑(分散劑)包括上文指出的表面活性劑。
合適的其它助劑包括上文指出的那些助劑。
半固體制劑可以口服給藥或皮膚給藥。其只是根據(jù)其較高的粘度區(qū)別于上述混懸劑和乳化劑。
為了制備固體制劑，將活性化合物與合適的賦形劑混合，如果合適，加入助劑，并且根據(jù)需要配制混合物。
合適的賦形劑包括所有的生理可接受固體惰性物質(zhì)。適于該目的的是無機(jī)和有機(jī)物質(zhì)。無機(jī)物質(zhì)是例如食鹽，碳酸鹽例如碳酸鈣，碳酸氫鹽，氧化鋁，二氧化硅，粘土，沉積的或膠體二氧化硅，和磷酸鹽。
有機(jī)物質(zhì)是例如糖，纖維素，食料和動(dòng)物飼料，例如奶粉，動(dòng)物粉，谷粉，粗谷粉和淀粉。
助劑是上文已經(jīng)提到的防腐劑，抗氧化劑和著色劑。
其它合適的助劑是潤滑劑和滑動(dòng)劑，例如硬脂酸鎂，硬脂酸，滑石，膨潤土，崩解劑，例如淀粉或交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，粘合劑，例如淀粉，明膠或線性聚乙烯吡咯烷酮，和干粘合劑，例如微晶纖維素。
在制劑中，活性化合物也可以與協(xié)同劑或?qū)共≡詢?nèi)寄生蟲有活性的其它活性化合物的混合物存在。這樣的活性化合物的例子是L-2，3，5，6-四氫-6-苯基-咪唑并噻唑，苯并咪唑氨基甲酸酯，吡喹酮，噻嘧啶或苯硫氨酯。
即用型制劑含有10ppm至20％重量，優(yōu)選0．1-10％重量濃度的活性化合物。
使用前稀釋的制劑含有0．5-90％重量，優(yōu)選5-50％重量濃度的活性化合物。
一般情況下，發(fā)現(xiàn)每天每千克體重給藥量大約是1-100mg活性化合物以獲得有效結(jié)果是有利的。
下面的實(shí)施例說明本發(fā)明中間體或活性化合物的制備和應(yīng)用。
制備實(shí)施例實(shí)施例1制備PF1022的二碘代衍生物 氬氣下，將PF1022(0．95g，1mmol)懸浮于冰醋酸(4ml)中。加入硫酸(濃硫酸；0．44ml)后，計(jì)量加入碘酸鈉(166mg；0．84mmol)和碘(406mg；1．60mmol)。劇烈攪拌該混合物并且在油浴中加熱到70℃。7小時(shí)后，使該混合物冷卻并且加入一些氯仿稀釋。用亞硫酸鈉溶液(30％濃度水溶液)洗滌反應(yīng)混合物。相分離后，用碳酸鈉中和含水相并且再次用氯仿萃取。用碳酸氫鈉溶液(飽和的水溶液)洗滌合并的有機(jī)相并且接著用氯化鈉溶液(飽和的水溶液)洗滌。干燥有機(jī)相(硫酸鎂)然后蒸餾出溶劑。殘留的油狀物通過柱色譜純化(硅膠；φ×1=5cm×50cm；環(huán)己烷／乙酸乙酯=4+1)。得到0．9g(理論量的75％)無色固體。半制備HPLC(乙腈／H2O=75+25)得到0．6g異構(gòu)體二碘代芐基化合物。
FAB-MSm／z(標(biāo)稱質(zhì)量)1223(M+Na+)；1201(M+H+)m．p．84℃。
實(shí)施例2制備PF1022的一碘代衍生物 氬氣下，將PF1022(0．96g，1mmol)溶解于氯仿(25ml)中．0℃下加入I，I-二(三氟乙酰氧基)-碘代苯(=PhIL2)(2．76g，6．44mmol)后計(jì)量加入碘(1．10g；4mmol)。使混合物溫?zé)嶂潦覝?。室溫下反?yīng)7天后，將反應(yīng)溶液倒入亞硫酸鈉溶液(30％濃度，水溶液)中。分離各相。相分離后，用碳酸鈉中和含水相并且再次用氯仿萃取。用碳酸氫鈉溶液(飽和的水溶液)洗滌合并的有機(jī)相并且接著用氯化鈉溶液(飽和的水溶液)洗滌。干燥有機(jī)相(硫酸鎂)然后蒸餾出溶劑。殘留的油狀物通過柱色譜純化(硅膠；φ×1=5cm×50cm；環(huán)己烷／乙酸乙酯=4+1)。得到0．44g無色固體。利用半制備HPLC(乙腈／H2O=75+25)分離得到0．2g異構(gòu)體一碘代芐基化合物。
FAB-MSm／z1097(M+Na+)；1075(M+H+)m．p．95℃。
實(shí)施例3制備PF1022的二溴代衍生物 氬氣下，將PF1022(1．9 g，2mmol)溶解于氯仿(30ml)中。0℃下計(jì)量加入PhIL2(3．6 g，8．4mmol)后滴加溴(1．28 g；8mmol)。使混合物溫?zé)嶂潦覝?。室溫下反?yīng)5天后，將反應(yīng)混合物倒入亞硫酸鈉溶液(30％濃度，水溶液)中。分離各相。用氯仿萃取含水相，含水相與用于中和的碳酸鈉混合并且再次用氯仿萃取。用碳酸氫鈉溶液(飽和的水溶液)洗滌合并的有機(jī)相并且接著用氯化鈉溶液(飽和的水溶液)洗滌。干燥各相(硫酸鎂)然后蒸餾出溶劑。殘留的油狀物通過柱色譜純化(硅膠；φ×1=5cm×50cm；乙酸乙酯／環(huán)己烷=1+4)。得到1．24g(理論量的62％)異構(gòu)體二溴代芐基化合物。
FAB-MSm／z1127(M+Na+)；1105(M+H+)m．p．99℃。
實(shí)施例4制備PF1022的一溴代衍生物 通過實(shí)施例3的方法進(jìn)行反應(yīng)和后處理，但是是在1．5當(dāng)量溴和1．6當(dāng)量PhIL2存在下(見上文)。通過半制備HPLC(乙腈／H2O=70+30)去除仍然存在的PF1022得到0．3g異構(gòu)體一溴代芐基化合物。
FAB-MSm／z1049(M+Na+)m．p．136℃。
實(shí)施例5制備PF1022的一三氟甲磺酸酯衍生物 -20℃下，向一羥基化合物PF1022E(386mg；0．40mmol)的無水吡啶(2ml)的溶液滴加三氟甲磺酸酐(79．1μl；135．4mg；0．22mmol)。使混合物溫?zé)嶂?℃，并且在該溫度下又?jǐn)嚢?4小時(shí)。TLC后，將混合物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用10％濃度的鹽酸，水和飽和的氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥并且接著濃縮。殘留物通過柱色譜純化(硅膠；φ×1=5cm×50cm；環(huán)己烷／乙酸乙酯=4+1；調(diào)節(jié)+1％的三乙酸)。得到304．4mg(理論量的73％)20-芐基-5，11，17，23-四異丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-8-(4-三氟甲基磺酰基氧基芐基)-1，7，13，19-四氧雜-4，10，16，22-四氮雜正二十四烷-3，6，9，12，15，18，21，24-八酮。
ESI-MSm／z(標(biāo)稱質(zhì)量)1097(M+H+)；1119(M+Na+)。
實(shí)施例6制備PF1022的二(1-乙氧羰基乙烯-2-基)衍生物 氬氣下，首先加入得自實(shí)施例1的異構(gòu)體二碘代芐基化合物(0．87g，0．72mmol)和丙烯酸乙酯(0．36g，3．6mmol)的混合物。室溫?cái)嚢柘录尤肴』?0．4g，2．20mmol)和乙酸鈀(Ⅱ)(41mg，25mol％)。反應(yīng)在100℃下進(jìn)行27小時(shí)。后處理時(shí)，混合物溶解于10ml氯仿。有機(jī)相用水洗滌并且接著干燥(硫酸鎂)。通過柱色譜進(jìn)一步純化(1．環(huán)己烷；2．環(huán)己烷／乙酸乙酯=3+1；3．環(huán)己烷／乙酸乙酯=1+1)得到0．5g粗產(chǎn)物。利用半制備HPLC(乙腈／H2O=80+20)分離得到0．14g二1-乙氧羰基乙烯-2-基取代的產(chǎn)物。
FAB-MSm／z1167(M+Na+)實(shí)施例7PF1022的二碘代衍生物與2-甲基丁-3-炔-2-醇的反應(yīng) 氬氣下，首先加入得自實(shí)施例1的異構(gòu)體二碘代芐基化合物(0．80g，0．67mmol)和2-甲基丁-3-炔-2-醇(0．22g，2．6mmol)的混合物。室溫?cái)嚢柘录尤肴野?1ml)和二(三苯基膦)-鈀二氯化物(94mg，20mol％)和碘化銅(19mg；15mol％)。反應(yīng)在80℃下進(jìn)行15小時(shí)。后處理時(shí)，混合物溶解于10ml氯仿。有機(jī)相用水洗滌并且接著干燥(硫酸鎂)。通過柱色譜進(jìn)一步純化(環(huán)己烷／乙酸乙酯=1+1)得到0．5g粗產(chǎn)物。利用半制備HPLC(乙腈／H2O=70+30)將一-和二-取代的產(chǎn)物相互分離。
二(3-羥基-3-甲基-1-丁炔-1-基)衍生物(7-1)FAB-MSm／z1135(M+Na+)m．p．179℃一(3-羥基-3-甲基-1-丁炔-1-基)衍生物(7-2)FAB-MSm／z1053(M+Na+)m．p．85℃實(shí)施例8制備PF1022的二(4-甲氧基苯基)-衍生物
氬氣下，將得自實(shí)施例1的異構(gòu)體二碘代芐基化合物(0．50g，0．42mmol)和對-甲氧基苯基硼酸(0．14g，0．92mmol)的混合物溶解于甲苯(4ml)。室溫?cái)嚢柘录尤?M碳酸氫鈉溶液(0．6ml)和四(三苯基膦)-鈀(100mg，20mol％)。反應(yīng)在80℃下進(jìn)行18小時(shí)后，通過定量HPLC檢測沒有起始物。后處理時(shí)，混合物溶解于10ml氯仿。有機(jī)相用水洗滌并且接著干燥(硫酸鎂)。通過柱色譜進(jìn)一步純化(環(huán)己烷／乙酸乙酯=1+1)得到0．42g(理論量的85％)二甲氧基二苯基化合物。
FAB-MSm／z1183(M+Na+)實(shí)施例9制備PF1022的二氰基衍生物 氬氣下，將得自實(shí)施例3的異構(gòu)體二溴代芐基化合物(0．87g，0．79mmol)和氰化鋅(0．11g，0．9mmol)的混合物溶解于二甲基甲酰胺(5ml)。室溫?cái)嚢柘录尤胨?三苯基膦)-鈀(0．137g，15mol％)。反應(yīng)在80℃下進(jìn)行6小時(shí)后，后處理混合物。后處理時(shí)，混合物用甲苯稀釋。有機(jī)相用氨水洗滌并且接著干燥(硫酸鎂)。通過柱色譜進(jìn)一步純化(環(huán)己烷／乙酸乙酯=2+1)得到0．5g二氰基芐基化合物。
FAB-MSm／z1021(M+Na+)實(shí)施例10制備PF1022的二(氰基乙烯基)衍生物 氬氣下，首先在四氟乙酸(653μl；5．0mmol)中加入8，20-二-(4-氨基芐基)-5，11，17，23-四異丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-1，7，13，19-四氧雜-4，10，16，22-四氮雜環(huán)正二十四烷-3，6，9，12，15，18，21，24-八酮(979．2mg；1．0mmol)，加入水(1．5ml)并且在0℃下通過滴加亞硝酸鈉溶液(141．5mg；2．05mmol，在0．5ml脫氣水中)進(jìn)行重氮化作用。0℃下攪拌30分鐘后，加入甲醇(4ml)，丙腈(163．3μl；212．2mg；4．0mmol)和乙酸鈀(Ⅱ)(9mg)，接著混合物在回流下沸騰1-2小時(shí)。
TLC后，混合物通過助濾劑Celite_過濾，用二氯甲烷洗滌濾餅并且減壓蒸發(fā)濾液。柱色譜純化(硅膠；φ×1=2．5cm×32cm；環(huán)己烷／乙酸乙酯=1+1)得到370mg(理論量的35％)8，20-二-[4-(2-氰基乙烯基)芐基]-5，11，17，23-四異丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-1，7，13，19-四氧雜-4，10，16，22-四氮雜環(huán)正二十四烷-3，6，9，12，15，18，21，24-八酮。
ESI-MSm／z(標(biāo)稱質(zhì)量)1053(M+H+)應(yīng)用實(shí)施例實(shí)施例A小鼠體內(nèi)抗蠕蟲活性所有實(shí)驗(yàn)使用體重16-18g，SPF／CFW1品系的雄性小鼠。5只動(dòng)物一起豢養(yǎng)在Makrolon_籠(聚碳酸酯)中并且隨意進(jìn)食水和“Sniff”鼠食。用線蟲Nematospiroides dubius(=多旋類卷體線蟲(Heligmosomoides polygyrus))和有泡異刺線蟲(Heterakisspumosa)的混合物感染小鼠。感染后35-42天從小鼠結(jié)腸分離N．dubius線蟲L3幼蟲的感染物質(zhì)并且在27℃下孵育3星期。將試驗(yàn)物質(zhì)(1g)溶解于或懸浮于乳化劑Cremophor EL中。連續(xù)4天每天對小鼠服用溶液或懸浮液，每20g小鼠服用0．5ml。一只小鼠接受100mg／kg的劑量。分步進(jìn)行小鼠的混合感染。首先用90個(gè)有泡異刺線蟲的受孕卵口服感染小鼠，27天后，服用60-70個(gè)N．dubius的絲蟲狀幼蟲。感染后第46天開始用所述物質(zhì)治療并且在第49天終止。又8天后，用CO2殺死小鼠并解剖。從盲腸和結(jié)腸分離有泡異刺線蟲并且用顯微鏡計(jì)數(shù)。在十二指腸的壓片標(biāo)本中計(jì)數(shù)N．dubius線蟲。如果標(biāo)本中沒有看到寄生蟲，則得到3分。
在該項(xiàng)試驗(yàn)中，例如，下面的化合物表現(xiàn)出所述活性
p．o．口服2=好的活性(減少75-95％)；3=完全活性(減少95％以上)實(shí)施例B綿羊體內(nèi)抗蠕蟲活性用5000個(gè)捻轉(zhuǎn)血矛線蟲(Haemonchus contortus)L3幼蟲實(shí)驗(yàn)性感染體重25-35kg的Merino或Blackhead綿羊，并且在寄生蟲顯露前期期滿(3-4星期)后，用試驗(yàn)物質(zhì)治療。使用凝膠膠囊口服試驗(yàn)物質(zhì)。在長刺蛇形毛圓線蟲(Trichostrongylus colubriformis)情況下，使用12000L3幼蟲進(jìn)行感染。通過減少糞便排泄的卵數(shù)來測定抗蠕蟲活性。最后，根據(jù)常規(guī)的McMaster方法制備新獲得的糞便，并且測定每克糞便中的卵數(shù)。在治療前后經(jīng)6-8星期以有規(guī)律的間隔(3-4天)測定卵數(shù)。該試驗(yàn)中卵數(shù)的減少大于95％時(shí)指定為3。在該項(xiàng)試驗(yàn)中，例如，下面的化合物表現(xiàn)出所述活性
p．o．口服3=完全活性(減少95％以上)
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)的環(huán)八縮肽 其中R1代表氰基，C-C-連接的雜環(huán)基或者任選被取代的鏈烯基，炔烴基或芳基，和R2代表氫或者代表和R1一樣的基團(tuán)。
2．制備根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)的化合物的方法 其中R1代表氰基，C-C-連接的雜環(huán)基或者任選被取代的鏈烯基，炔烴基或芳基，和R2代表氫或者代表和R1一樣的基團(tuán)，特征在于，在過渡金屬催化劑存在下，式(Ⅱ)的化合物與裂解基團(tuán)R1的合適的試劑反應(yīng)生成C-C鍵 其中X1代表溴，碘，-O-SO2-Rf，氨基或-N2+(X3)-，其中Rf代表氟化的C1-C4-烷基，和X3代表穩(wěn)定重氮鹽的陰離子，和X2代表氫或者代表和X1相同的基團(tuán)。
3．式(Ⅱ)的環(huán)八縮肽 其中X1代表溴，碘，-OSO2Rf，其中Rf代表氟化的C1-C4-烷基，和X2代表氫或者和X1相同的基團(tuán)。
4．制備權(quán)利要求3的式(Ⅱ)的化合物的方法 其中X1代表溴，碘，-OSO2Rf，其中Rf代表氟化的C1-C4-烷基，和X2代表氫或者和X1相同的基團(tuán)，特征在于a)在式(Ⅱ-a)的溴-取代的環(huán)八縮肽的情況下 其中X2-1代表氫或溴，對下式指定為PF1022的環(huán)八縮肽進(jìn)行溴化 或者b)在式(Ⅱ-b)的碘代環(huán)八縮肽的情況下 其中X2-2代表氫或碘，對指定為PF1022的環(huán)八縮肽進(jìn)行碘化，或者c)在式(Ⅱ-c)的磺酸環(huán)八縮肽酯的情況下 其中Rf代表氟化的C1-C4-烷基，X2-3代表氫或代表-O-SO2-Rf，則在酸結(jié)合劑存在下，使式(Ⅲ)的羥基-取代的環(huán)八縮肽與式(Ⅳ)的磺酸酐或者磺酰鹵反應(yīng) 其中X3代表羥基或氫，Rf-SO2-Y(Ⅳ)其中Y代表-O-SO2-Rf，F(xiàn)或氯，其中Rf代表氟化的C1-C4-烷基，或者d)在式(Ⅱ-c)的磺酸環(huán)八縮肽酯的情況下，在式(Ⅵ)的磺酸存在下，反應(yīng)式(Ⅴ)的重氮化氨基-取代的環(huán)八縮肽 其中X4代表-N2+(X3)-或氫，X3代表穩(wěn)定重氮鹽的陰離子，HO-SO2-Rf(Ⅵ)其中Rf如上定義。
5．權(quán)利要求1的式(Ⅰ)的環(huán)八縮肽在人醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)中防治蠕蟲的用途。
6．權(quán)利要求1的式(Ⅰ)的環(huán)八縮肽制備在人醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)中防治體內(nèi)寄生蟲的組合物的用途。
7．防治體內(nèi)寄生蟲的組合物，特征在于它們含有權(quán)利要求1的式(Ⅰ)的環(huán)八縮肽和擴(kuò)充劑和稀釋劑和，如果需要，常規(guī)的添加劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的新的環(huán)八縮肽,其中R
文檔編號A61P33/10GK1293664SQ99804115
公開日2001年5月2日 申請日期1999年3月4日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月17日
發(fā)明者H·戴克, R·I·申克爾, J·舍爾肯貝克, A·哈德爾, N·門克, G·馮薩姆森－希默爾斯特耶納 申請人:拜爾公司