專利名稱：作為用于缺鐵的預(yù)防或治療的治療組合物組分的鐵－葡聚糖化合物,用于制備所述鐵 ...的制作方法
作為用于缺鐵的預(yù)防或治療的治療組合物組分的鐵-葡聚糖化合物、用于制備所述鐵-葡聚糖化合物的方法和所述化合物在可胃腸外給藥的治療組合物制備中的用途發(fā)明背景和現(xiàn)有技術(shù)缺鐵性貧血被稱為全球范圍內(nèi)人類最普遍的病理學(xué)狀態(tài)之一-很可能是最普遍的。在豬和其他家畜的現(xiàn)代農(nóng)場飼養(yǎng)中，除非采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防性措施，缺鐵性貧血也是一個(gè)問題。
缺鐵性貧血通?？梢酝ㄟ^含鐵制劑的口服給藥得以預(yù)防或治愈，盡管如此，在很多情況下優(yōu)選使用可胃腸外給藥的鐵制劑，以避免口服給藥的生物利用度差異，確保有效的給藥。
因此，用于胃腸外用途、即皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥的含鐵制劑多年來一直為人或獸醫(yī)的醫(yī)務(wù)人員所采用。
不同含鐵物質(zhì)已經(jīng)被用作或者被提示作為抗缺鐵性貧血的可胃腸外注射的制劑組分，盡管如此，今天所接受的最普遍的制劑包含羥基氧化鐵(或氫氧化鐵)與葡聚糖的結(jié)合產(chǎn)物。葡聚糖是一種聚合的碳水化合物，由腸系膜明串珠菌這種微生物產(chǎn)生。
用于胃腸外注射的含鐵制劑顯然應(yīng)當(dāng)滿足下面幾個(gè)要求，包括易于獲得用于血紅蛋白合成的鐵、沒有局部或全身副作用和貯藏穩(wěn)定性，在環(huán)境溫度下能夠達(dá)到令人滿意的貯藏期限。
用于貧血治療的鐵-葡聚糖制劑上市已有幾十年，為了提高制劑的穩(wěn)定性，為了減少給藥時(shí)的副作用，在制備方法上和原料選擇上存在很多差異。
作為涉及這些問題的專利實(shí)例可以引用如下US2885393(1959)描述了制備鐵-葡聚糖配合物的基本方法，其中葡聚糖的平均分子量為30000至80000道爾頓或以下。從該專利說明書看不出這些配合物適合于人的治療。
USRe．24642(1959)包含對(duì)用于肌內(nèi)注射的鐵溶液的要求的詳細(xì)說明，引用在此作為參考文獻(xiàn)。該專利涉及氫氧化鐵與葡聚糖的基本上是非離子型的配合物，該葡聚糖在25℃下的平均特性粘度為約0．025至約0．25，以及用于制備該配合物的方法，該方法使所述葡聚糖與通過鐵鹽與堿之間的反應(yīng)就地生成的氫氧化鐵接觸。沒有給出關(guān)于葡聚糖的所需分子量的信息，除了部分解聚作用以外，也沒有提示葡聚糖的化學(xué)修飾。
US3093545(1963)公開了在制備一種產(chǎn)物的改進(jìn)方法中的一些詳細(xì)內(nèi)容，例如溫度和pH值，該產(chǎn)物非常類似于上述最后一篇專利中制備的產(chǎn)物。
GB1200902(1970)講授了與就地制備氫氧化鐵形成對(duì)照的是，在所控制的條件下預(yù)先生成氫氧化鐵是有利的，因?yàn)樵摎溲趸F易于與葡聚糖形成配合物。據(jù)稱，不僅部分解聚的葡聚糖，其重均分子量例如在500-50000道爾頓的范圍內(nèi)、優(yōu)選在1000-10000道爾頓的范圍內(nèi)，而且葡聚糖的修飾形式或衍生物、例如氫化葡聚糖或氧化葡聚糖或堿處理過的葡聚糖，在理論上都有加以考慮的可能性。不過，具體提到的葡聚糖只有平均分子量分別為3000和5000道爾頓的氧化葡聚糖。氫氧化鐵是在與葡聚糖接觸之前制備的。這意味著所得產(chǎn)物由羥基氧化鐵組成，葡聚糖在其上形成一層包衣，而不是通過就地沉淀氫氧化鐵所形成的更均勻的產(chǎn)物，后者意味著在葡聚糖的存在下。
DK 117730(1970)涉及一種方法，其中分子量在2000與10000道爾頓之間的氫化葡聚糖與氫氧化鐵在含水介質(zhì)中反應(yīng)。實(shí)施例中所用的葡聚糖的平均分子量沒有指出。不過，特性粘度據(jù)稱為大約0．05，可能相當(dāng)于大約5000道爾頓的平均分子量。
DK122398(1972)也公開了氫化葡聚糖在制備與氫氧化鐵的配位化合物中的用途，并說明，比使用非氫化葡聚糖得到相當(dāng)?shù)偷亩拘浴Ｔ搶＠闹黝}是一種方法，其中濕潤的氫氧化鐵與干燥的氫化葡聚糖混合，在可選地加入檸檬酸或檸檬酸鹽后，將混合物加熱并純化。
US3697502(1972)公開了用于制備鐵-葡聚糖制劑的方法，其中向葡聚糖中加入檸檬酸，同時(shí)加入堿金屬氫氧化物溶液和氯化鐵溶液。葡聚糖的平均分子量在3000與20000道爾頓之間。實(shí)施例中所用的葡聚糖分別具有7000和10000道爾頓的分子量。
DK 129353(1974)涉及用于制備氫氧化鐵-葡聚糖衍生物的相似方法，葡聚糖的平均分子量最高為50000道爾頓，其聚合物鏈的端基經(jīng)過修飾，使末端的還原性葡糖酐單元轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的羧酸根。所指出的對(duì)葡聚糖分子量的限制是非常寬的，即500至50000道爾頓，優(yōu)選為1000至10000道爾頓，盡管如此，唯一例舉的葡聚糖具有5000道爾頓的平均分子量。
DK 129942(1974)類似于上述最后一篇DK專利，涉及氫氧化鐵與葡聚糖hepton acid或糊精hepton acid的配合物的制備。hepton acid是通過水解對(duì)應(yīng)的cyanhydrids而制備的。
US 4827945(1989)和5102652(1992)都涉及超順磁性金屬氧化物，例如涂覆或締合葡聚糖等聚合材料的氧化鐵。聚合物與兩種不同氧化階段的金屬氧化物混合物接觸，得到超順磁性結(jié)合產(chǎn)物，然后進(jìn)行氧化，將所有金屬氧化物轉(zhuǎn)化為所述氧化步驟的最高一步。該產(chǎn)物尤其可作為造影劑，用于醫(yī)學(xué)診斷中的磁共振成像。不過，也提到了它們可以用于缺鐵性貧血的治療。包括葡聚糖等碳水化合物在內(nèi)的聚合物的分子量優(yōu)選為5000至250000道爾頓。
GB專利1076219描述了一種鐵制劑的制備，其中氫氧化鐵與一種配合物形成劑鍵合，后者由一定比例的山梨醇、葡糖酸和一種低聚糖組成，其中的山梨醇是主要組分。在該專利說明書的一個(gè)實(shí)施例中，使用平均分子量約為1000道爾頓的氫化葡聚糖作為低聚糖。從所描述的該葡聚糖的制備方法可以推斷，極低分子量組分的含量必須是高的。不過，關(guān)于本發(fā)明更為重要的是，在形成配合物的時(shí)候，存在大量氫化的葡聚糖單體，即山梨醇，這一點(diǎn)參見下文的解釋。
上述專利文獻(xiàn)反映了人們?yōu)榱烁倪M(jìn)用于貧血治療的鐵-葡聚糖制劑所作的努力，盡管如此，按照現(xiàn)有技術(shù)水平制備的制劑仍然存在某些不足。
這是因?yàn)?，在某些患者中，制劑可能?dǎo)致延遲過敏或嚴(yán)重的過敏性副作用，例如引起呼吸困難、低血壓、休克和死亡。還可能觀察到其他毒性反應(yīng)。
此外，若干現(xiàn)有技術(shù)制劑不能滿足目前關(guān)于穩(wěn)定性的要求。缺乏穩(wěn)定性可以表現(xiàn)為液體的膠凝或氫氧化鐵或羥基氧化鐵的沉淀。
發(fā)明概述基于研究、試驗(yàn)和實(shí)際經(jīng)驗(yàn)，我們現(xiàn)在已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，上述不足與用作原料的葡聚糖中存在不充分水解的相對(duì)高分子量的葡聚糖有關(guān)，盡管量是微小的，還與其中存在低分子量糖類有關(guān)。
一般認(rèn)為，高分子量葡聚糖引起過敏性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)高于低分子量葡聚糖。實(shí)際上，在臨床注入葡聚糖時(shí)，目前為了減少過敏性反應(yīng)的做法是通過注射低分子量葡聚糖對(duì)患者進(jìn)行預(yù)處理，例如重均分子量Mw為大約1000道爾頓的葡聚糖。
葡聚糖的制備通常涉及高分子量葡聚糖的酸水解，然后是分離和純化操作，包括加入例如一種醇，使葡聚糖從例如一種含水溶液中沉淀出來。
這樣的沉淀操作不僅沉淀出所需的葡聚糖部分，而且也會(huì)沉淀出任何高分子量葡聚糖，因此，所回收的葡聚糖部分通常含有高分子量葡聚糖，在進(jìn)行酸水解時(shí)還沒有分開。
由于即使非常小濃度的高分子量葡聚糖也能夠?qū)е虏豢深A(yù)知的并且通常是相當(dāng)嚴(yán)重的過敏性反應(yīng)，本發(fā)明的一個(gè)特征是必須避免這種葡聚糖的存在，即，在使所需的葡聚糖部分與鐵化合物接觸之前，用能夠非常有效除去高分子量葡聚糖存在的膜處理法代替或補(bǔ)充常規(guī)的沉淀方法。
不過，我們已經(jīng)體驗(yàn)到，從重均分子量例如為1000道爾頓的所需葡聚糖部分中除去高分子量葡聚糖不能確保所得鐵-葡聚糖是無毒的和穩(wěn)定的。另外也揭示了水解過程產(chǎn)生的單糖等低分子量碳水化合物的存在制造了一些困難。
該糖類的存在迄今被認(rèn)為是無關(guān)緊要的。不過，當(dāng)含有糖類的葡聚糖與鐵反應(yīng)時(shí)，由于在溶液中沉淀出氫氧化鐵，不僅形成葡聚糖-鐵締合化合物，而且糖類與鐵結(jié)合，形成配合物或締合化合物。
不過，這些以糖類為基礎(chǔ)的鐵化合物的穩(wěn)定性比葡聚糖-鐵化合物低得多，在含水溶液中它們生成一定濃度的游離鐵離子和低分子量糖，例如葡萄糖。
正如人們所熟知的，游離鐵離子當(dāng)存在于胃腸外給藥制劑中時(shí)產(chǎn)生毒性作用。此外，由于沉淀和／或凝膠形成反應(yīng)可能導(dǎo)致溶液在數(shù)天或數(shù)月內(nèi)完全固化，結(jié)果是不僅鐵離子、而且低分子量糖類導(dǎo)致含水鐵-葡聚糖溶液的不穩(wěn)定。此外，低分子量糖類的存在似乎增加鐵-葡聚糖溶液的胃腸外毒性，這顯然是因?yàn)樘穷惛蓴_鐵化合物與葡聚糖的鍵合，從而形成游離的或僅微弱鍵合的鐵離子。
盡管按照上述的低分子量糖類與鐵化合物之間的鍵合是相當(dāng)弱的，也足以妨礙通過滲析過程有效除去糖類和游離鐵化合物，滲析是一種常規(guī)的鐵-葡聚糖溶液的后處理方法。
因此，本發(fā)明的一個(gè)更重要的特征是葡聚糖部分在用于形成含鐵配合物或締合化合物的反應(yīng)之前必須用膜處理法純化，除去低分子量糖類。
本發(fā)明因此涉及鐵-葡聚糖化合物，極少發(fā)生并非所需的副作用，在作為含水溶液進(jìn)行滅菌和貯藏的過程中的穩(wěn)定性也是令人滿意的，該鐵-葡聚糖化合物可以用作治療組合物的組分，該組合物通過胃腸外給藥用于哺乳動(dòng)物或人缺鐵的預(yù)防或治療，該鐵-葡聚糖化合物的特征在于它包含重均分子量(Mw)在700與1400道爾頓之間、優(yōu)選為大約1000道爾頓、數(shù)均分子量(Mn)為400至1400道爾頓的氫化葡聚糖，其中90重量％葡聚糖的分子量低于2700道爾頓，10重量％最高分子量葡聚糖部分的Mw低于3200道爾頓，所述氫化葡聚糖已被截留值在340與800道爾頓之間的膜處理法進(jìn)行過純化，與羥基氧化鐵穩(wěn)定地締合。
關(guān)于本發(fā)明的“重均分子量”和“數(shù)均分子量”分別指在配合物的形成發(fā)生時(shí)的平均分子量，以來自單體及以上的所有葡聚糖分子為基礎(chǔ)。
據(jù)信，上文定義的分子量分布的葡聚糖還沒有發(fā)現(xiàn)其在鐵-葡聚糖化合物的制備中的商業(yè)應(yīng)用的原因是，對(duì)低分子量糖類的存在還沒有引起足夠的關(guān)注，為此體驗(yàn)到了毒性和不穩(wěn)定性，其原因還有對(duì)重均分子量在1000道爾頓左右的葡聚糖比常用在鐵制劑中的高分子量葡聚糖更好地被人或動(dòng)物有機(jī)體所耐受這樣一個(gè)事實(shí)還沒有引起足夠的關(guān)注。
當(dāng)用于胃腸外給藥時(shí)，將本發(fā)明化合物溶解或分散在一種含水液體中，也可以是市售成品，含鐵量優(yōu)選為5-20％w／v。另一方面，化合物的穩(wěn)定性足以用常規(guī)的干燥方法干燥而不變質(zhì)，例如噴霧干燥，為此化合物也可以作為干燥粉末的唯一成分或部分成分上市出售。其含鐵量一般為15-45％w／w。
在按照本發(fā)明加以考慮的相對(duì)低分子量的葡聚糖中，聚合物鏈上端基(部分氫化的醛基)的影響比高分子量葡聚糖更為顯著，這是因?yàn)槟┒斯倌軋F(tuán)的重量份數(shù)更大。這些末端官能團(tuán)通過涉及Fe3+與低分子量糖的反應(yīng)能夠降低穩(wěn)定性。因此，不存在Fe3+與低分子量糖甚至比處理高分子量葡聚糖更重要。
本發(fā)明也包含如上所述的鐵-葡聚糖化合物的制備方法，該方法的特征在于下列步驟通過水解降低葡聚糖的分子量，氫化葡聚糖，使末端醛基轉(zhuǎn)化為醇基；使氫化葡聚糖的含水溶液與至少一種水溶性鐵鹽結(jié)合；向所得溶液中加入堿，生成氫氧化鐵，將所得混合物加熱，使氫氧化鐵轉(zhuǎn)化為與葡聚糖締合的羥基氧化鐵，該方法的特征在于，在水解之后、與水溶性鐵鹽結(jié)合之前，將葡聚糖用一種或多種膜處理法純化，所用膜的截留值適合截留分子量在2700道爾頓以上的葡聚糖，可能的話再進(jìn)行進(jìn)一步的水解，然后是一種或多種膜處理法，所用膜的截留值在340與800道爾頓之間。
該方法的優(yōu)選實(shí)施方式包括如下制備一種含水溶液，包含純化過的氫化葡聚糖和至少一種水溶性鐵鹽；加入一種堿，調(diào)節(jié)所述含水溶液的pH為10以上；將混合物加熱至100℃以上的溫度，直到其變?yōu)楹谏虬底厣z體溶液為止，該溶液可以通過0．45μm濾器過濾；用過濾、加熱和膜處理法以及加入一種或多種穩(wěn)定劑進(jìn)行進(jìn)一步純化和穩(wěn)定化，可選地將溶液干燥，得到所需的鐵-葡聚糖化合物的穩(wěn)定粉末。將該粉末再次溶解、調(diào)節(jié)pH、過濾滅菌并灌裝在安瓿或小瓶內(nèi)，制備注射液。滅菌也可以是用壓熱器處理灌裝后的安瓿或小瓶。
或者，省略干燥操作，從純化后的溶液制備注射液，中間不經(jīng)過干燥。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式中，利用硼氫化鈉水溶液進(jìn)行葡聚糖的氫化。
適宜加入一種有機(jī)羥基酸的鹽進(jìn)行穩(wěn)定化，優(yōu)選為檸檬酸鹽。
本發(fā)明也包含由氫化葡聚糖組成或含有氫化葡聚糖的化合物的用途，該氫化葡聚糖的重均分子量為700-1400道爾頓、優(yōu)選為大約1000道爾頓，數(shù)均分子量(Mn)為400至1400道爾頓，其中90重量％葡聚糖的分子量低于2700道爾頓，10重量％最高分子量葡聚糖部分的Mw低于3200道爾頓，與羥基氧化鐵穩(wěn)定地締合，所述氫化葡聚糖已被截留值在340與800道爾頓之間的膜處理法進(jìn)行過純化，該化合物用于可胃腸外給藥的治療組合物的制備，該組合物用于動(dòng)物或人缺鐵性貧血的預(yù)防或治療。
利用下列非限制性實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明。
實(shí)施例1(ⅰ)葡聚糖的水解和氫化將2522kg作為截留值＜5000道爾頓的膜滲透物收集的葡聚糖在pH1．5和95℃溫度下水解。
水解用凝膠滲透色譜法(GPC)監(jiān)測，當(dāng)被水解原料的分子量估計(jì)已經(jīng)達(dá)到所需值時(shí)冷卻以終止水解，所需重均分子量為700-1400道爾頓。
通過水解產(chǎn)生低分子量葡聚糖，也生成了葡萄糖。冷卻和中和后，葡萄糖和極低分子量低聚物的量通過截留值為340-800道爾頓的膜處理法而減少了。通過該處理法后，用旋光度(αD20-200)測定葡聚糖的含量為1976kg，利用Somogyi試劑測定還原糖的量為36．8％。
硼氫化鈉處理可降低還原能力。在堿性pH下為1976kg葡聚糖而加入57kg硼氫化鈉。
硼氫化鈉處理后，測定還原能力為1．5％。
然后將溶液中和至pH＜7．0，隨后去離子化。用色譜法測定平均分子量和分子量分布。
色譜法測定也揭示達(dá)到了上述條件，即90重量％葡聚糖的分子量低于2700道爾頓，10重量％最高分子量葡聚糖部分的重均分子量(Mw)低于3200道爾頓。
測得Mw為1217，Mn為845道爾頓。葡聚糖去離子化后的最終量為1320kg，用旋光度測定。
(ⅱ)鐵-葡聚糖的合成將如上制備的120kg葡聚糖的18％溶液與150kg FeCl3·6H2O混合。
向攪拌的混合物中加入93kg Na2CO3的飽和水溶液，然后用24升濃的含水NaOH(27％w／v)使pH升至10．5。
將所得混合物加熱至100℃以上，直到變?yōu)楹谏底厣z體溶液為止，該溶液可以通過0．45μm濾器過濾，隨后冷卻。冷卻后，溶液用12升濃的氫氯酸中和，得到pH為5．80，用膜處理法純化，直到以含有5％w／v鐵的溶液為基礎(chǔ)計(jì)算溶液中氯化物含量低于0．68％時(shí)為止。
如果溶液的氯化物含量低于得到等滲溶液所需的值，則加入氯化鈉，最后調(diào)節(jié)pH為5．6，使溶液通過0．45μm(或者0．2μm)濾膜過濾。
將溶液噴霧干燥，得到鐵-葡聚糖粉末以備上市出售，或者進(jìn)一步加工。
作為噴霧干燥的替代選擇，溶液可以用于直接制備注射液，如上所述，含鐵量例如5％。
當(dāng)鐵-葡聚糖粉末用于制備注射液或輸液時(shí)，將粉末再次溶解在含水介質(zhì)中，檢查pH，必要時(shí)進(jìn)行調(diào)節(jié)，過濾滅菌后將溶液灌裝在安瓿或小瓶內(nèi)?；蛘?，滅菌可以是在灌裝安瓿或小瓶后用壓熱器處理。
實(shí)施例2(ⅰ)葡聚糖的水解和氫化這部分合成如上實(shí)施例1(ⅰ)下所述進(jìn)行，但是使用54kg硼氫化鈉，由此還原能力降低至3．0％。
(ⅱ)鐵-葡聚糖的合成將120kg上述葡聚糖的18％溶液與300kg FeCl3·6H2O混合。
向攪拌的混合物中加入180kg Na2CO3的飽和水溶液，然后用38升濃的含水NaOH(27％w／v)使混合物的pH升至11．5。
將所得混合物加熱至100℃以上，直到變?yōu)楹谏底厣z體溶液為止，該溶液可以通過0．45μm濾器過濾，隨后冷卻。冷卻后的溶液用25升濃的氫氯酸中和至pH5．60，用膜處理法純化，直到以含有10％w／v鐵的溶液為基礎(chǔ)計(jì)算溶液中氯化物含量低于1．1％時(shí)為止。
然后加入一種羥基酸，即6kg檸檬酸，用NaOH調(diào)節(jié)pH為8．0以上，將溶液溫度升至100℃以上60分鐘進(jìn)行穩(wěn)定化。
隨后，利用濃的氫氯酸調(diào)節(jié)pH至5．6。在溶液的氯化物含量低于所需值的情況下，加入NaCl進(jìn)行調(diào)整。然后使溶液通過通過0．45μm(或0．2μm)濾膜過濾。將溶液噴霧干燥，最終得到鐵-葡聚糖粉末。該粉末適用于制備含有大約10％w／v鐵的液體鐵-葡聚糖制劑。實(shí)施例3(ⅰ)葡聚糖的水解和氫化這部分合成如上實(shí)施例2進(jìn)行。(ⅱ)鐵-葡聚糖的合成將80kg上述葡聚糖的10％溶液與400kg FeCl3·6H2O混合。向攪拌的混合物中加入232kg Na2CO3的飽和水溶液，然后用60升濃的含水NaOH(27％w／v)使混合物的pH升至11．5。
將上述混合物加熱至100℃以上，直到變?yōu)楹谏?、暗棕色膠體溶液為止，該溶液可以通過0．45μm濾器過濾，隨后冷卻。冷溶液用15升濃的氫氯酸中和至pH5．60，用膜處理法純化，直到以含有20％w／v鐵的溶液為基礎(chǔ)計(jì)算溶液中氯化物含量低于1．8％時(shí)為止。
然后加入由8kg檸檬酸構(gòu)成的羥基酸，用NaOH調(diào)節(jié)pH為8．0以上，然后將溶液溫度升至100℃以上60分鐘進(jìn)行穩(wěn)定化。
隨后，用濃的氫氯酸調(diào)節(jié)pH至5．6。在溶液的氯化物含量低于所需值的情況下，加入NaCl調(diào)整氯化物含量。使溶液通過通過0．45μm(或0．2μm)濾膜過濾。
將溶液噴霧干燥，最終得到鐵-葡聚糖粉末。該粉末適用于制備含有20％w／v鐵的液體制劑。
在全部三個(gè)實(shí)施例中，鐵-葡聚糖粉末的產(chǎn)率以該方法所用的鐵為基礎(chǔ)計(jì)算在95％以上。
權(quán)利要求
1.用作治療組合物組分的鐵-葡聚糖化合物，該組合物通過胃腸外給藥用于動(dòng)物或人缺鐵的預(yù)防或治療，該鐵-葡聚糖化合物包含重均分子量(Mw)在700與1400道爾頓之間、優(yōu)選為大約1000道爾頓、數(shù)均分子量(Mn)為400至1400道爾頓的氫化葡聚糖，其中90重量％葡聚糖的分子量低于2700道爾頓，10重量％最高分子量葡聚糖部分的Mw低于3200道爾頓，所述氫化葡聚糖已被截留值在340與800道爾頓之間的膜處理法進(jìn)行過純化，與羥基氧化鐵穩(wěn)定地締合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于是干燥粉末的唯一成分或部分成分。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其特征在于化合物是唯一成分或部分成分的粉末的含鐵量為15-45％w／w。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于是溶解或分散在一種含水液體中的。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其特征在于它溶解或分散在含水液體中的量使所得溶液或分散系中的含鐵量為5-20％w／v。
6.用于制備如權(quán)利要求1所定義的鐵-葡聚糖化合物的方法，其中通過水解降低葡聚糖的分子量，氫化葡聚糖，使末端醛基轉(zhuǎn)化為醇基；使氫化葡聚糖的含水溶液與至少一種水溶性鐵鹽結(jié)合；向所得溶液中加入堿，生成氫氧化鐵，將所得混合物加熱，使氫氧化鐵轉(zhuǎn)化為與葡聚糖締合的羥基氧化鐵，該方法的特征在于，在水解之后、與水溶性鐵鹽結(jié)合之前，將葡聚糖用一種或多種膜處理法純化，所用膜的截留值適合截留分子量在2700道爾頓以上的葡聚糖，可能的話再進(jìn)行進(jìn)一步的水解，然后是一種或多種膜處理法，所用膜的截留值在340與800道爾頓之間。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其特征在于下列步驟制備一種含水溶液，包含所得氫化葡聚糖和至少一種水溶性鐵鹽；加入一種堿，調(diào)節(jié)所述含水溶液的pH為10以上；將混合物加熱至100℃以上的溫度，直到其變?yōu)楹谏?、暗棕色膠體溶液為止，該溶液可以通過0．45μm濾器過濾；用過濾、加熱和膜處理法以及加入一種或多種穩(wěn)定劑進(jìn)行溶液的純化和穩(wěn)定化，任選地將溶液干燥，得到所需的鐵-葡聚糖化合物的穩(wěn)定粉末。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其特征在于利用硼氫化鈉水溶液進(jìn)行葡聚糖的氫化。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其特征在于穩(wěn)定化包括加入至少一種有機(jī)羥基酸的鹽，優(yōu)選地選自檸檬酸鹽。
10.包含氫化葡聚糖的化合物的用途，該氫化葡聚糖的重均分子量(Mw)在700與1400道爾頓之間、優(yōu)選為大約1000道爾頓，數(shù)均分子量(Mn)為400至1400道爾頓，其中90重量％葡聚糖的分子量低于2700道爾頓，10重量％最高分子量葡聚糖部分的Mw低于3200道爾頓，所述氫化葡聚糖已被截留值在340與800道爾頓之間的膜處理法進(jìn)行過純化，與羥基氧化鐵穩(wěn)定地締合，該化合物用于可胃腸外給藥的治療組合物的制備，該組合物用于動(dòng)物或人缺鐵性貧血的預(yù)防或治療。
11.用于制備含有根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的注射液的方法，其特征在于將該化合物的干燥粉末溶于一種含水介質(zhì)，調(diào)節(jié)pH，必要時(shí)可選地加入穩(wěn)定劑，將該液體過濾滅菌，然后灌裝在安瓿或小瓶內(nèi)，或者在灌裝安瓿或小瓶之后用壓熱器處理。
12.用于制備含有根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的注射液的方法，其特征在于將權(quán)利要求6的方法所得液體純化，調(diào)節(jié)含鐵量和pH值，穩(wěn)定化，過濾滅菌，然后灌裝在安瓿或小瓶內(nèi)，或者在灌裝安瓿或小瓶之后用壓熱器處理。
全文摘要
用于缺鐵性貧血的胃腸外治療的鐵－葡聚糖化合物包含重均分子量(MW)在700與1400道爾頓之間、優(yōu)選為大約1000道爾頓、數(shù)均分子量(Mn)為400至1400道爾頓的氫化葡聚糖,其中90重量%葡聚糖的分子量低于2700道爾頓,10重量%最高分子量的葡聚糖部分的Mw低于3200道爾頓,所述氫化葡聚糖已被截留值在340與800道爾頓之間的膜處理法進(jìn)行過純化,與羥基氧化鐵穩(wěn)定地締合。制備該化合物所用的膜處理法可除去分子量高于大約2700道爾頓的葡聚糖,膜處理法還可從氫化葡聚糖中除去分子量低于大約340道爾頓的糖類,然后在所述葡聚糖的存在下沉淀出氫氧化鐵,再進(jìn)行加熱處理和純化。
文檔編號(hào)A61K33/26GK1293577SQ99804249
公開日2001年5月2日 申請(qǐng)日期1999年3月24日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月25日
發(fā)明者H·B·安德里森, L·克里斯坦森 申請(qǐng)人:法瑪科思莫斯控股有限公司