專利名稱：貼附制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有堿性藥物鹽而且藥物的皮膚透過性非常優(yōu)異的經(jīng)皮吸收制劑。
為消除經(jīng)口給藥的這些缺陷，并達(dá)到使患者安全且持續(xù)地易于服用的目的，目前正積極開發(fā)經(jīng)皮給藥的制劑，而且已有產(chǎn)品上市。
但是經(jīng)皮吸收制劑中藥物的經(jīng)皮吸收性經(jīng)常不能令人滿意，而且由于許多藥物的經(jīng)皮吸收性低也使開發(fā)經(jīng)皮吸收制劑更加困難，所以上述目的還很難非常好地實(shí)現(xiàn)。正常的皮膚具有防止本來異物侵入體內(nèi)的屏障作用，因此常規(guī)經(jīng)皮吸收制劑所使用的基質(zhì)還經(jīng)常難以使配伍的藥物成分良好地經(jīng)皮吸收。
另外，主要是提高藥物通過皮膚角質(zhì)層的經(jīng)皮吸收性，一般情況下只是試驗(yàn)在基劑中配合經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑。例如，已有人提出使用二甲基乙酰胺和乙醇、異丙醇、棕櫚酸異丙基酯等作為組合低級(jí)烷基酰胺的吸收促進(jìn)劑(第3,472,931號(hào)美國(guó)專利)，以及組合2-吡咯烷酮和適當(dāng)?shù)挠汀⒅辨溨舅岷痛嫉孽?第4,017,641號(hào)美國(guó)專利)，組合低級(jí)醇和7-20個(gè)碳原子的醇、5-30個(gè)碳原子的脂肪酸烴、19-26個(gè)碳原子的脂肪酸羧酸的醇酯、10-24個(gè)碳原子的單或二醚、11-15個(gè)碳原子的酮和水(特開昭61-249934號(hào)公報(bào))。但是，這些現(xiàn)有的吸收促進(jìn)劑或者吸收促進(jìn)組合物還很難說對(duì)皮膚具有良好的安全性。
另外，還有報(bào)道通過組合藥物和有機(jī)酸作為經(jīng)皮給藥制劑。例如已有人提出以下方案在天然橡膠系粘合劑中組合吉草酸倍他米松和有機(jī)酸的粘膏劑(特開昭56-61312號(hào)公報(bào))，在丙烯酸烯系粘合劑中組合非甾體消炎鎮(zhèn)痛劑和有機(jī)酸的粘膏劑(特開昭62-126119號(hào)公報(bào)，相應(yīng)于第4,740,374號(hào)美國(guó)專利)，組合苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、作為活性成分的水楊酸甲酯、乳化劑、有機(jī)酸、增塑劑、粘性樹脂以及水的膏劑型制劑(特開昭63-159315號(hào)公報(bào))。但是上述公報(bào)中使用有機(jī)酸的目的是改善穩(wěn)定性、提高溶解性以及作為pH調(diào)節(jié)劑，另外所述藥物是酸性或中性的，而本發(fā)明使用有機(jī)酸的目的是通過形成離子對(duì)來提高生理活性物質(zhì)的皮膚透過性。
另外，也已有人試驗(yàn)了提高堿性生理活性物質(zhì)的皮膚透過性的方法。例如，公開了在丙烯酸系粘合劑中組合檸檬酸和鹽酸isopreterenol的粘膏劑(特開昭63-79820號(hào)公報(bào))、在丙烯酸粘合劑中組合有機(jī)酸和長(zhǎng)春西汀的粘膏劑(特開平5-25039號(hào)公報(bào))，但有剝離時(shí)產(chǎn)生刺激性的問題，而且藥物的釋放量還不能達(dá)到良好的效果。
本發(fā)明的目的是解決現(xiàn)有技術(shù)中的問題，提供能夠提高生理活性物質(zhì)的經(jīng)皮吸收性的基質(zhì)型貼附制劑。在WO 96/16642中，公開了一種在鹽形式的堿性藥物中含有有機(jī)酸鹽的貼附制劑，但沒有提示所含有機(jī)酸鹽的粒徑的作用。
因此，本發(fā)明涉及含有堿性藥物鹽和平均粒徑為0.1-100μm的有機(jī)酸鹽粉末的貼附制劑。
本發(fā)明還涉及有機(jī)酸鹽粉末的平均粒徑為0.1-10μm的上述貼附制劑。
本發(fā)明還涉及含有0.01-15重量％的有機(jī)酸鹽的上述貼附制劑。
本發(fā)明還涉及含有0.1-20重量％的堿性藥物的上述貼附制劑。
本發(fā)明還涉及上述貼附制劑，其中有機(jī)酸鹽為乙酸鹽。
本發(fā)明還涉及上述貼附制劑，其中有機(jī)酸鹽為乙酸鈉。
本發(fā)明還提供一種在以下方面都非常優(yōu)異的貼附制劑藥物的皮膚透過性、皮膚刺激性、含量的穩(wěn)定性基劑的物理穩(wěn)定性。
另外，本發(fā)明的貼附制劑優(yōu)選是基質(zhì)型制劑。
圖2是表示實(shí)施例6-8與比較例4-5的皮膚透過試驗(yàn)的結(jié)果。
圖3是表示實(shí)施例11-13與比較例8-9的皮膚透過試驗(yàn)的結(jié)果。
對(duì)于所述藥物，在使用較小粒徑的粉末時(shí)，可表現(xiàn)出優(yōu)異的藥物皮膚透過性。
本發(fā)明的實(shí)施方式作為本發(fā)明的實(shí)施方案，以下說明涉及本發(fā)明之貼附制劑的粘著層中的組成。
本發(fā)明之貼附制劑的粘著層中使用的有機(jī)酸鹽是脂族(單、二、三)羧酸(例如乙酸、丙酸、異丁酸、己酸、乳酸、馬來酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、酒石酸等)、芳香羧酸(例如鄰苯二甲酸、水楊酸、苯甲酸、乙酰水楊酸等)、烷基磺酸(例如乙烷磺酸、丙磺酸、丁烷磺酸、聚氧乙烯烷基醚磺酸等)、烷基磺酸衍生物(例如N-2-羥基乙基哌啶-N’-2-乙烷磺酸，以下簡(jiǎn)稱為HEPES)、膽酸(例如脫氫膽酸等)的各種水溶性無機(jī)鹽類，特別優(yōu)選的是乙酸鈉。另外，這些有機(jī)酸鹽可以是無水物或者水合物，當(dāng)用于疏水性粘著層中時(shí)優(yōu)選是無水物。
考慮到貼附制劑的充分透過性和皮膚的刺激性，以粘著層的全部組成的總重量計(jì)，這些有機(jī)酸鹽的配合量?jī)?yōu)選為0.01-15重量％，更優(yōu)選是0.1-10重量％，特別優(yōu)選是0.1-5重量％。
當(dāng)平均粒徑為約100μm以上的市售有機(jī)酸鹽粉末(乙酸鈉時(shí)一般的市售商品為平均粒徑約是500μm以上的粉末)時(shí)，為得到優(yōu)異的藥物經(jīng)皮吸收性，要在制造過程中將其粉碎至100μm以下，該粒徑優(yōu)選為0.1-100μm，更優(yōu)選為0.1-50μm，最好是0.1-10μm。另外，粉末的粒徑越小，可更好地促進(jìn)離子對(duì)的形成。有機(jī)酸鹽的粉碎方法可以使用干式粉碎預(yù)備好的粉末，或者未加粉碎而添加在含有其他基劑成分的溶解中，進(jìn)行濕式攪拌粉碎。例如，干式粉碎機(jī)有超音速噴射粉碎機(jī)噴射磨(日本ニュ-マチック工業(yè)(株)制)等，而濕式粉碎機(jī)有超微粉碎機(jī)マィクロス((株)奈良機(jī)械制造所制)等。
在本發(fā)明的貼附制劑的粘著層中所用的藥物對(duì)于種類沒有具體的限制，但應(yīng)是與有機(jī)酸或其鹽形成離子對(duì)的無機(jī)鹽或者由有機(jī)酸形成的堿性藥物鹽，例如催眠鎮(zhèn)靜藥(鹽酸氟西泮、鹽酸利馬扎封等)、解熱消炎鎮(zhèn)痛藥(酒石酸布托啡諾、檸檬酸哌立索唑等)、興奮劑(鹽酸去氧麻黃堿、鹽酸哌醋甲酯等)、精神神經(jīng)用藥(鹽酸氯丙嗪、鹽酸米怕明等)、局部麻醉劑(鹽酸利多卡因、鹽酸普魯卡因等)、泌尿器官用藥(鹽酸奧昔布寧等)、骨骼肌松弛劑(鹽酸替扎尼定、鹽酸乙哌立松、甲磺酸普立地諾等)、副交感神經(jīng)用藥(卡普氯銨、溴新斯的明等)、抗帕金森劑(鹽酸苯海索、鹽酸金剛烷胺等)、抗組胺藥(富馬酸氯馬斯丁、單寧酸苯海拉明等)、支氣管擴(kuò)張藥(鹽酸妥洛特羅、鹽酸丙卡特羅)、強(qiáng)心劑(鹽酸異丙腎上腺素、鹽酸多巴胺等)、冠狀血管擴(kuò)張劑(鹽酸地爾卓硫、鹽酸維拉帕米等)、末梢血管擴(kuò)張劑(檸檬酸煙卡酯、鹽酸妥拉唑林等)、循環(huán)器官用藥(鹽酸氟桂嗪、鹽酸尼卡地平等)、心律不齊用藥(鹽酸普萘洛爾、鹽酸阿普洛爾等)、抗過敏藥(富馬酸酮替芬、鹽酸氮卓斯汀等)、抗暈藥(甲磺酸信他司丁、鹽酸地芬尼多等)、5-羥色胺受體拮抗止吐劑、阿片類鎮(zhèn)痛劑(嗎啡、檸檬酸芬太尼)。
這些藥物可單獨(dú)使用或者2種以上合并使用，當(dāng)然包括藥物的無機(jī)鹽和有機(jī)鹽的形式。另外，考慮到貼附制劑的充分透過量以及發(fā)紅等的皮膚刺激性，以粘著層全部組成的總重量計(jì)，藥物的配合量?jī)?yōu)選為0.1-20重量％。
本發(fā)明的貼附制劑的粘著層中還含有吸收促進(jìn)劑，所用的吸收促進(jìn)劑是已知對(duì)皮膚吸收具有促進(jìn)作用的化合物，例如6-20個(gè)碳原子的脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯或醚類、芳香族有機(jī)酸、芳香族醇、芳香族有機(jī)酸酯或醚(以上化合物可為飽和或不飽和的、環(huán)狀、直鏈或支鏈的)、以及乳酸酯類、乙酸酯類、單萜烯系化合物、倍半萜系化合物、氮酮(Azone)、氮酮衍生物、甘油脂肪酸酯、脫水山梨醇脂肪酸酯類(Span系)、聚山梨酸酯類(Tween系)、聚乙二醇脂肪酸酯類、聚氧乙烯硬化蓖麻油類(HCO系)、蔗糖脂肪酸酯等。
具體的有辛酸、癸酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、月桂醇、十四烷醇、油醇、十六烷醇、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕櫚酸十六烷基酯、水楊酸、水楊酸甲酯、水楊酸甘油酯、肉桂酸、肉桂酸甲酯、甲酚、乳酸十六烷基酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、香葉醇、百里香酚、丁子香酚、萜品醇、1-薄荷醇、冰片、d-檸檬烯、異丁子香酚、異冰片、橙花醇、d1-樟腦、甘油單月桂酸酯、甘油單油酸酯、脫水山梨醇單月桂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、聚山梨酸酯20、丙二醇、聚乙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、HCO-60、1-[2-(癸硫基)乙基]氮雜環(huán)戊烷-2-酮(以下簡(jiǎn)稱為焦性硫代癸烷(ピロチォデカン))。
考慮到貼附制劑的充分透過性以及發(fā)紅、浮腫等皮膚刺激性，以貼附制劑的粘著層的全部組成總重量計(jì)，所述吸收促進(jìn)劑的配合量?jī)?yōu)選為0.01-20重量％，更優(yōu)選0.05-10重量％，最優(yōu)選低于0.1-5重量％。
本發(fā)明之貼附制劑的粘著層中所使用的脂溶性疏水性聚合物例如包括苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以下簡(jiǎn)稱為SIS)、異戊二烯橡膠、聚異丁烯(以下簡(jiǎn)稱為PIB)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(以下簡(jiǎn)稱為SBS)、苯乙烯-丁二烯橡膠(以下簡(jiǎn)稱為SBR)、丙烯酸系聚合物(包含2-乙基己基丙烯酸酯、乙酸乙烯基酯、甲基丙烯酸酯、甲氧基乙基丙烯酸酯、丙烯酸中的至少2種的共聚物)。優(yōu)選是SIS和PIB之2種物質(zhì)的摻混物或者是丙烯酸系聚合物。
考慮到粘著層的形成以及充分的透過性，以粘著層全部組成的總重量計(jì)，所述疏水性聚合物的配合量對(duì)于SIS、PIB等為10-60重量％、優(yōu)選為15-50重量％、更優(yōu)選為18-40重量％。同樣，丙烯酸系聚合物的配合量為10-98重量％、優(yōu)選為20-98重量％、更優(yōu)選為30-98重量％。
作為在本發(fā)明的貼附制劑的粘著層中使用的粘性樹脂，例如可以使用松香衍生物(例如松香、松香的甘油酯、氫化松香、氫化松香的甘油酯、松香的季戊四醇酯等)、脂族環(huán)飽和烴樹脂、脂族烴樹脂、萜烯樹脂、馬來酸樹脂等。特別優(yōu)選的是氫化松香的甘油酯、脂族環(huán)飽和烴樹脂、脂族烴樹脂、萜烯樹脂。
考慮到貼附制劑的充分粘著力和剝離時(shí)的皮膚刺激性，以粘著層全部組成的總重量計(jì)，這些粘性樹脂的配合量為10-70重量％，優(yōu)選為15-60重量％，更優(yōu)選為20-50重量％。
對(duì)于本發(fā)明之貼附制劑的粘著層中的增塑劑，例如可以是礦物油(例如石蠟系操作油、環(huán)烷烴系操作油、芳香族系操作油等)、三十碳烷、角鯊烯、植物油(例如橄欖油、山茶子油、蓖麻油、妥爾油、花生油等)、二元酸酯(例如鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二辛酯)、液體橡膠(例如聚丁烯、液體異戊二烯橡膠)、二乙二醇、聚乙二醇、乙二醇水楊酸酯、丙二醇、二丙二醇、クロタミトン等。特別優(yōu)選的是液體石蠟、聚丁烯、乙二醇水楊酸酯、クロタミトン。
考慮到保持充分的透過性以及貼附制劑的充分凝集力，以粘著層全部組分的總重量計(jì)，所述增塑劑的配合量為10-70重量％，優(yōu)選為15-60重量％，更優(yōu)選為20-50重量％。
另外，必要時(shí)可使用抗氧化劑、填充劑、交聯(lián)劑、防腐劑、紫外線吸收劑。其中抗氧化劑可以是生育酚及其酯衍生物、抗壞血酸、抗壞血酸硬脂酸酯、降二氫愈瘡木酸、二丁基羥基甲苯(BHT)、丁基羥基茴香醚等。填充劑可以是碳酸鈣、碳酸鎂、硅酸鹽(例如硅酸鈣、硅酸鎂等)、硅酸、硫酸鋇、硫酸鈣、鋅酸鈣、氧化鋅、氧化鈦等。交聯(lián)劑可以是氨基樹脂、酚樹脂、環(huán)氧樹脂、醇酸樹脂、不飽和聚酯等的熱塑性樹脂、異氰酸酯化合物、封端基異氰酸酯化合物、有機(jī)交聯(lián)劑、金屬或金屬化合物等的無機(jī)交聯(lián)劑。防腐劑可以是對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯等。紫外線吸收劑可以是對(duì)氨基苯甲酸衍生物、鄰氨基苯甲酸酸衍生物、水楊酸衍生物、香豆素衍生物、氨基酸系化合物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物、二惡烷衍生物等。
以粘著層全部組分的總重量計(jì)，上述抗氧化劑、填充劑、交聯(lián)劑、防腐劑和紫外線吸收劑的總量合計(jì)優(yōu)選為10重量％以下，更優(yōu)選為5重量％以下，最優(yōu)選為2重量％以下。
具有如上組成的粘著層可用已知的方法來制造。例如，熱熔包含藥物的基劑成分，涂敷在剝離紙或支持體上，貼合支持體或剝離紙，由此制得所述制劑。另外，包含藥物的基劑成分可溶解在諸如甲苯、己烷、乙酸乙酯等溶劑中，涂敷在剝離紙或支持體上，然后干燥除去溶劑，貼合支持體或剝離紙，由此制得所述制劑。
另外，本發(fā)明的貼附制劑，只要粘著層是包含有機(jī)酸鹽和藥物的上述組成，其他的構(gòu)成和各構(gòu)成部分材料可以是任何種類的。
例如，本發(fā)明的貼附制劑除上述粘著層外，還包括支持該粘著層的支持體層以及在粘著層上設(shè)計(jì)剝離紙層。
支持體層可以使用伸縮性或非伸縮性的支持體。例如可以選擇布、無紡布、聚氨酯、聚酯、聚乙酸乙烯酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、鋁箔、或者它們的復(fù)合材料。
皮膚透過速度(μg/cm2/hr)={樣品濃度(g/ml)×流量(ml)}/制劑的涂敷面積(cm2)產(chǎn)業(yè)上的利用性本發(fā)明的貼附制劑可提高藥物經(jīng)皮膚向血液中的吸收效率。另外，避免了經(jīng)口給藥時(shí)常見的消化器官副作用以及伴隨血藥濃度急劇上升而導(dǎo)致的中樞系統(tǒng)的副作用。再者，對(duì)皮膚的刺激性顯著降低。其是適用于經(jīng)皮給藥的外用制劑。
權(quán)利要求
1.一種貼附制劑，其含有堿性藥物鹽和平均粒徑為0.1-100μm的有機(jī)酸鹽粉末。
2.如權(quán)利要求1所述的貼附制劑，其中，有機(jī)酸鹽粉末的平均粒徑為0.1-10μm。
3.如權(quán)利要求1或2所述的貼附制劑，其含有0.01-15重量％的有機(jī)酸鹽。
4.如權(quán)利要求1或2所述的貼附制劑，其含有0.1-20重量％的堿性藥物。
5.如權(quán)利要求1-3之一所述的貼附制劑，其特征在于，有機(jī)酸鹽為乙酸鹽。
6.如權(quán)利要求5所述的貼附制劑，其特征在于，有機(jī)酸鹽為乙酸鈉。
全文摘要
本發(fā)明的貼附制劑能夠提高生理活性物質(zhì)的經(jīng)皮吸收,特別是涉及含有堿性藥物鹽和平均粒徑為0.1—100μm的有機(jī)酸鹽粉末的基質(zhì)型貼附制劑。
文檔編號(hào)A61K31/137GK1297349SQ99805120
公開日2001年5月30日 申請(qǐng)日期1999年4月8日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月17日
發(fā)明者栗田尚數(shù), 立石哲郎, 長(zhǎng)野英治, 肥后成人 申請(qǐng)人:久光制藥株式會(huì)社