專(zhuān)利名稱(chēng)：用于預(yù)防和治療由眼底組織細(xì)胞病變引起的疾病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于預(yù)防和治療由眼底組織細(xì)胞病變引起的疾病的藥物。
背景技術(shù)：
眼底組織包含視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜血管、視網(wǎng)膜色素上皮、視神經(jīng)盤(pán)、脈絡(luò)膜、和鞏膜，并構(gòu)成了將光刺激通過(guò)視神經(jīng)細(xì)胞從晶狀體傳送到腦中的器官。因此，眼底組織細(xì)胞損傷會(huì)引起在許多情況下導(dǎo)致失明的嚴(yán)重疾病。眼底組織細(xì)胞損傷通常是由于局部缺血和不同生物物質(zhì)發(fā)生改變、例如興奮性氨基酸水平增加以及ATP減少所致。此外，系統(tǒng)疾病例如高血壓和糖尿病、衰老、和創(chuàng)傷也會(huì)損害眼底組織細(xì)胞。雖然已使用激光光致凝固法來(lái)抑制或消除糖尿病性視網(wǎng)膜病和黃斑變性中的新生血管、消除視網(wǎng)膜血管閉塞中的血管閉塞等，但是該方法會(huì)帶來(lái)諸如由于激光照射位點(diǎn)附近的循環(huán)發(fā)生改變而引起的眼底組織細(xì)胞病變、由于光致凝固法的發(fā)熱而導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)等問(wèn)題。
由眼底組織損傷引起的疾病之所以會(huì)形成是由于上述不同因素或不同因素的并發(fā)組合所致。由眼底組織損傷引起的疾病包括視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病(例如視網(wǎng)膜血管異常如視網(wǎng)膜血管閉塞、視網(wǎng)膜靜脈周炎、伊爾斯氏病、局部缺血性眼睛綜合征、視網(wǎng)膜小動(dòng)脈巨動(dòng)脈瘤等；由高血壓或腎病引起的視網(wǎng)膜?。惶悄虿⌒砸暰W(wǎng)膜?。灰暰W(wǎng)膜色素上皮炎；視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良；黃斑營(yíng)養(yǎng)不良；視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮；視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎；黃斑變性；黃斑水腫；視網(wǎng)膜色素上皮脫落；視網(wǎng)膜脫落；變性視網(wǎng)膜劈裂癥；腫瘤例如成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜色素上皮瘤、視神經(jīng)頭毛細(xì)血管瘤等；視神經(jīng)病例如局部缺血性視神經(jīng)病等；視神經(jīng)盤(pán)腫脹例如視神經(jīng)乳頭水腫/視神經(jīng)乳頭水腫等)；和由眼底組織細(xì)胞病變引起的青光眼(例如開(kāi)角型青光眼、低壓型青光眼、角閉型青光眼等)；以及由光致凝固法引起的后并發(fā)癥例如黃斑水腫、視網(wǎng)膜脫落、視神經(jīng)炎、視野異常、光覺(jué)異常、和色覺(jué)缺陷。本說(shuō)明書(shū)所用術(shù)語(yǔ)“由光致凝固法引起的后并發(fā)癥”是指，由于激光照射位點(diǎn)附近的循環(huán)發(fā)生改變(由于光致凝固法所采用的激光照射所致)而引起的眼底組織細(xì)胞病變、光致凝固法的發(fā)熱而導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)、以及由這些障礙引起的疾病。
作為治療由眼底組織細(xì)胞病變所引起的疾病的常用藥物療法，微循環(huán)改善劑例如煙酸生育酚-一種維生素E制劑、己酮可可堿等，各種甾體藥物、抗前列腺素劑、和抗炎酶制劑是通過(guò)口服給藥的。然而，這些治療不是足夠有效或具有副作用問(wèn)題例如低血壓或胃腸道障礙。作為青光眼的治療用藥，匹魯卡品所代表的膽堿能激動(dòng)劑；擬交感神經(jīng)藥例如腎上腺素、腎上腺素雙特戊酸酯等；和β-腎上腺素能拮抗劑例如噻嗎洛爾、吲哚洛爾、喹酮心安等可通過(guò)局部給藥(例如滴眼)來(lái)使用，但是這些藥物的作用機(jī)制會(huì)引起不同副作用。
最近有人報(bào)道，具有鈣蛋白酶抑制活性的化合物能抑制局部缺血性細(xì)胞死亡[Lee K.,Frank S.,Vanderklish,P.,Aria A.,LynchG.,Proc.Natl.Acad.Sci.,88,7233-7237(1991),Rami A.,Krieglstein J.,Brain Res.,609,67-70(1993)]。然而，這些報(bào)道僅描述了對(duì)與hypocampus中神經(jīng)元死亡有關(guān)的細(xì)胞死亡的抑制作用，并沒(méi)有指出這些藥物對(duì)眼底組織細(xì)胞病變的抑制作用、或它們?cè)谘劭茖W(xué)領(lǐng)域內(nèi)的用途。
此外，迄今為止所用的這類(lèi)抑制劑在轉(zhuǎn)運(yùn)到組織和不利反應(yīng)方面存在很多缺陷。EP0771565提出，半胱氨酸蛋白酶抑制劑可用于抑制糖尿病性視網(wǎng)膜病中的新血管形成，但是沒(méi)有提及在由眼底組織細(xì)胞病變引起的疾病中的應(yīng)用，甚至連暗示也沒(méi)有。
本發(fā)明的目的是提供克服了上述缺點(diǎn)、用于預(yù)防和治療眼底組織細(xì)胞病變的藥物。本發(fā)明的另一目的是，提供用于預(yù)防和治療由眼底組織細(xì)胞病變引起的疾病的藥物，以及預(yù)防和治療這類(lèi)疾病的方法。
應(yīng)當(dāng)理解，在本說(shuō)明書(shū)上下文中，術(shù)語(yǔ)“眼底組織”表示包括視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜血管、視網(wǎng)膜色素上皮、視神經(jīng)盤(pán)、脈絡(luò)膜、鞏膜、和玻璃體基質(zhì)，并且在這些組織中，有時(shí)把視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜血管、視網(wǎng)膜色素上皮、視神經(jīng)盤(pán)、和脈絡(luò)膜一起稱(chēng)為視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜。
本發(fā)明的公開(kāi)本發(fā)明者們努力地開(kāi)發(fā)用于預(yù)防和治療眼底組織細(xì)胞病變、能有效地改善眼底組織細(xì)胞病變并且安全的藥物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，式(Ⅰ)化合物及其可藥用鹽表現(xiàn)出顯著的抗眼底組織細(xì)胞病變的預(yù)防或治療效力 其中R1代表具有1-4個(gè)碳原子的烷基或可任選被取代的具有6-10個(gè)碳原子的芳基；R2和R3可相同或不同，并分別代表氫或具有1-4個(gè)碳原子的烷基，或者R2和R3可連在一起形成具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)；R4代表可任選被芳基、環(huán)烷基、或芳雜環(huán)基取代的低級(jí)烷基。
附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明附

圖1是代表對(duì)大鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損傷的作用的圖表?？v座標(biāo)代表神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的數(shù)目。在該圖表中，a)表示通過(guò)“學(xué)生”t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)的與正常組的顯著性差異(p＜0.01)；b)表示通過(guò)“學(xué)生”t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)的與對(duì)照組的顯著性差異(p＜0.01)。
附圖2是代表對(duì)大鼠視網(wǎng)膜內(nèi)胞核層細(xì)胞損傷的作用的圖表。縱座標(biāo)代表內(nèi)胞核層細(xì)胞的數(shù)目。在該圖表中，a)表示通過(guò)“學(xué)生”t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)的與正常組的顯著性差異(p＜0.01)；b)表示通過(guò)“學(xué)生”t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)的與對(duì)照組的顯著性差異(p＜0.01)。
附圖3(a)和附圖3(b)是SDS電泳圖譜，其表示的是將視網(wǎng)膜組織均化所獲得的細(xì)胞內(nèi)血影蛋白的分裂產(chǎn)物，并且電泳是在將大鼠視網(wǎng)膜組織在低氧條件下培養(yǎng)后測(cè)定的，其中附圖3(a)和附圖3(b)分別表示培養(yǎng)3小時(shí)和6小時(shí)后測(cè)定的SDS電泳圖譜。在這兩個(gè)附圖中，M是分子量標(biāo)記，1表示在氧存在下在含有葡萄糖的培養(yǎng)基中培養(yǎng)的視網(wǎng)膜組織，2表示在低氧條件下在不含有葡萄糖的培養(yǎng)基中培養(yǎng)的視網(wǎng)膜組織，3表示在低氧條件下在不含有葡萄糖、但是補(bǔ)充有100μMN-(4-氟苯基磺酰基)-L-纈氨?；?L-亮氨醛(1eucinal)(下文中簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物1)的培養(yǎng)基中培養(yǎng)的視網(wǎng)膜組織，4表示在低氧條件下在不含有葡萄糖、但是補(bǔ)充有100μMCbz-Val-Phe-H(下文中簡(jiǎn)稱(chēng)為MDL)的培養(yǎng)基中培養(yǎng)的視網(wǎng)膜組織。220 kDa蛋白譜帶表示完整的血影蛋白分子，145和150 kDa蛋白譜帶表示血影蛋白的分裂產(chǎn)物。
用于本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物及其可藥用鹽是在第43464/1997號(hào)未審查日本專(zhuān)利出版物(EP 0771565)中公開(kāi)的已知化合物，并且一般可通過(guò)其中所描述的方法制得。
在式(Ⅰ)中，當(dāng)氨基酸部分是以旋光異構(gòu)體形式存在時(shí)，除非另外指出，否則它們是L-異構(gòu)體。
在式(Ⅰ)中，R1所代表的C1-C4烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。當(dāng)然，其中甲基是優(yōu)選的。
R1所代表的C6-C10芳基包括苯基、萘基、茚基、甘菊環(huán)基等。苯基和萘基是優(yōu)選的。
可存在于該芳基上的取代基包括，例如鹵素(例如氟、氯等)、直鏈或支鏈C1-C5烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基等)、三氟甲基、直鏈或支鏈C1-C5烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基等)、羥基、C2-C5酰氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基等)、羧基、C2-C5?；?例如乙?；⒈；⒍□；?、異丁?；?、戊?；?、異戊?；?、新戊酰基等)。鹵素和C1-C5烷基是優(yōu)選的。更優(yōu)選氟、氯和甲基。
R1所代表的任選被取代的C6-C10芳基的優(yōu)選實(shí)例是4-氟苯基、4-氯苯基、對(duì)甲苯基、和2-萘基。
R2和R3所代表的直鏈或支鏈C1-C4烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。丙基、異丙基、和叔丁基是優(yōu)選的。最優(yōu)選異丙基。
對(duì)于R2和R3，其中一個(gè)優(yōu)選為氫，另一個(gè)為丙基、異丙基、異丁基、或叔丁基。更優(yōu)選的是，R2是丙基、異丙基、異丁基、或叔丁基，且R3是氫。同樣更優(yōu)選的是，R2是異丙基，且R3是氫。
可由R2和R3連在一起所形成的C3-C7環(huán)包括亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基、亞環(huán)庚基等。亞環(huán)戊基和亞環(huán)己基是特別優(yōu)選的。
R4所代表的低級(jí)烷基包括具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。甲基和異丁基是優(yōu)選的。上述低級(jí)烷基可被下述芳基、環(huán)烷基、或芳雜環(huán)基取代。
所述芳基包括苯基、1-萘基、2-萘基等。苯基是特別優(yōu)選的。
所述環(huán)烷基優(yōu)選包括C3-C6環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。環(huán)己基是特別優(yōu)選的。
所述芳雜環(huán)基包括分別含有至少一個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子作為環(huán)原子的雜單環(huán)基及其相應(yīng)的稠合雜環(huán)基。所述雜單環(huán)基包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基等。稠合雜環(huán)基包括但不限于吲哚基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲唑基、喹唑啉基、酞嗪基、喹喔啉基等。吲哚基是特別優(yōu)選的。
R4所代表的、可被芳基、環(huán)烷基或芳雜環(huán)基取代的低級(jí)烷基的優(yōu)選實(shí)例是異丁基、芐基、環(huán)己基甲基、和吲哚-3-基甲基。
代表性式(Ⅰ)化合物是N-(2-萘磺?；?-L-纈氨?；?L-亮氨醛、N-(4-氟苯磺?；?-L-纈氨?；?L-亮氨醛、N-(4-氯苯磺?；?-L-纈氨?；?L-亮氨醛、N-(4-甲基苯磺酰基)-L-纈氨?；?L-亮氨醛、N-(4-氟苯磺?；?-L-纈氨酰基-L-苯丙氨醛(phenylalaninal)、N-(2-萘磺酰基)-L-纈氨?；?L-苯丙氨醛、N-(4-氯苯磺?；?-L-纈氨酰基-L-苯丙氨醛、N-(4-甲基苯磺?；?-L-纈氨?；?L-苯丙氨醛、N-(4-氯苯磺?；?-L-纈氨?；?L-色氨醛(tryptophanal)、N-(4-氟苯磺?；?-L-纈氨?；?L-環(huán)己基丙氨醛(cyclohexylalaninal)、N-(2-萘磺?；?-L-纈氨?；?L-環(huán)己基丙氨醛、N-(4-氯苯磺?；?-L-纈氨?；?L-環(huán)己基丙氨醛、以及它們的可藥用鹽。
N-(4-氟苯磺酰基)-L-纈氨?；?L-亮氨醛及其可藥用鹽是特別優(yōu)選的。
式(Ⅰ)化合物的可藥用鹽包括與無(wú)機(jī)堿形成的鹽，例如堿金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽等，堿土金屬鹽例如鈣鹽、鎂鹽等，鋁鹽、銨鹽等；與有機(jī)堿例如三甲胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己基胺、N,N-二芐基乙二胺等形成的鹽；與無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的鹽；與有機(jī)酸例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸等形成的鹽；和與氨基酸例如精氨酸、賴(lài)氨酸、鳥(niǎo)氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等形成的鹽。
可任選以本領(lǐng)域任何已知?jiǎng)┬吞峁┍景l(fā)明預(yù)防和治療用藥物，所述劑型可通過(guò)已知制藥技術(shù)制得，包括例如將活性化合物與可藥用載體或賦形劑混合或溶解。在這些劑型當(dāng)中，適用于人的口服劑型包括粉劑、粒劑、片劑、膠囊劑、糖漿劑、以及其它液體制劑?？扇芜x用適用于固體制劑的可藥用載體制備粉劑、粒劑、片劑等，所述載體有例如賦形劑(例如淀粉、葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖等)、潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣等)、崩解劑(例如淀粉、微晶纖維素等)、粘合劑(例如淀粉、阿拉伯膠等)等。可任選用包衣劑(例如明膠、蔗糖等)或腸溶衣材料(例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、異丁烯酸共聚物、蟲(chóng)膠等)將這些固體制劑包衣，以使活性化合物可特定在腸中釋放。為了制備糖漿劑以及其它液體制劑，可適當(dāng)?shù)丶尤敫鞣N添加劑例如穩(wěn)定劑(例如乙二胺四乙酸鈉等)、懸浮劑(例如阿拉伯膠、羧甲基纖維素等)、矯味劑(例如單純糖漿、葡萄糖等)、香料等。非口服系統(tǒng)給藥劑型包括注射劑、栓劑等?？捎孟率鑫镔|(zhì)制備注射劑溶劑(例如注射用水等)、穩(wěn)定劑(例如乙二胺四乙酸鈉等)、等滲劑(例如氯化鈉、甘油、甘露醇等)、pH控制劑(例如鹽酸、檸檬酸、氫氧化鈉等)、懸浮劑(例如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等)、以及其它適當(dāng)添加劑。為了制備栓劑，可適當(dāng)?shù)厥褂盟▌┗|(zhì)(例如可可脂、大粒凝膠等)。局部給藥劑型包括例如滴眼劑和眼藥膏。為了制備滴眼劑和眼藥膏，可適當(dāng)?shù)剡x擇使用各種已知物質(zhì)，例如溶劑(例如生理鹽水、無(wú)菌純化水等)、穩(wěn)定劑(例如乙二胺四乙酸鈉、檸檬酸等)、乳化劑(例如聚乙烯吡咯烷酮等)、懸浮劑(例如羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素等)、表面活性劑(例如吐溫80、氫化聚氧乙烯蓖麻油等)、防腐劑(例如苯扎氯銨、對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇等)、緩沖劑(例如硼酸、硼砂(硼酸鈉)、乙酸鈉、檸檬酸緩沖液、磷酸緩沖液等)、等滲劑(例如氯化鈉、甘油、甘露醇等)、PH控制劑(例如鹽酸、氫氧化鈉等)、和軟膏劑基質(zhì)(例如白凡士林、羊毛脂等)。
本發(fā)明預(yù)防和治療用藥物可用于預(yù)防和治療由眼底組織細(xì)胞病變引起的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病、青光眼和眼壓過(guò)高，和由光致凝固法引起的后并發(fā)癥。視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病包括但不限于視網(wǎng)膜血管異常例如視網(wǎng)膜血管閉塞、視網(wǎng)膜靜脈周炎、伊爾斯氏病、局部缺血性眼睛綜合征、視網(wǎng)膜小動(dòng)脈巨動(dòng)脈瘤等；由高血壓或腎病引起的視網(wǎng)膜??；糖尿病性視網(wǎng)膜??；視網(wǎng)膜色素上皮炎；視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良；黃斑營(yíng)養(yǎng)不良；視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮；視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎；黃斑變性；黃斑水腫；視網(wǎng)膜色素上皮脫落；視網(wǎng)膜脫落；變性視網(wǎng)膜劈裂癥；腫瘤例如成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜色素上皮瘤、視神經(jīng)頭毛細(xì)血管瘤等；視神經(jīng)病例如局部缺血性視神經(jīng)病等；和視神經(jīng)盤(pán)腫脹例如視神經(jīng)乳頭水腫/視神經(jīng)乳頭水腫等。本發(fā)明預(yù)防和治療用藥物可特別用于預(yù)防和治療視網(wǎng)膜血管閉塞與黃斑變性。由眼底組織細(xì)胞病變引起的青光眼和眼高壓包括開(kāi)角型青光眼、低壓型青光眼、角閉型青光眼等，和具有視野缺陷的眼壓過(guò)高。本發(fā)明預(yù)防和治療用藥物可特別用于預(yù)防和治療低壓型青光眼。光致凝固法引起的后并發(fā)癥包括黃斑水腫、視網(wǎng)膜脫落、視神經(jīng)炎、視野異常、光覺(jué)異常、和色覺(jué)缺陷。
本發(fā)明式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽的劑量取決于欲治療的疾病、患者的臨床狀況和其它狀況、給藥途徑、以及其它因素。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于口服給藥，1-1000mg、優(yōu)選10-500mg的常規(guī)劑量可達(dá)到目標(biāo)作用，或?qū)τ诜俏改c道給藥，一般0.1-300mg、優(yōu)選1-150mg的常規(guī)劑量可達(dá)到目標(biāo)作用。對(duì)于局部給藥，可將濃度為0.001-1.0w/v％、優(yōu)選0.01-0.5w/v％的滴眼劑以20-50μl/次給藥的劑量滴注，每天給藥頻率約5-6個(gè)劑量。
只要不防礙本發(fā)明的目的，可將本發(fā)明預(yù)防和治療用藥物與其它活性組分聯(lián)合使用。可提及的其它活性組分有抗凝劑例如華法林鉀、尿激酶、阿司匹林等；血管保護(hù)劑/止血?jiǎng)├缒I色氨脲磺鈉等；外周血管舒張劑例如血管舒緩素、己酮可可堿、鹽酸沙波格來(lái)、煙酸生育酚等；腎上腺類(lèi)皮質(zhì)激素例如倍他米松、地塞米松、強(qiáng)的松龍等；抗炎(antiphologistic)酶制劑例如沙雷肽酶、鏈激酶、鏈道酶等；抗青光眼藥物例如β-阻斷劑、甘露醇、乙酰唑胺等，和抗前列腺素。
實(shí)施例提供下述實(shí)施例和測(cè)試實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步詳細(xì)地舉例說(shuō)明本發(fā)明，但決不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。在下述實(shí)施例和測(cè)試實(shí)施例中，化合物1表示N-(4-氟苯基磺?；?-L-纈氨?；?L-亮氨醛。
實(shí)施例1片劑化合物150mg乳糖 80mg淀粉 17mg硬脂酸鎂3mg微晶纖維素 10mg片劑是通過(guò)常規(guī)方法制得的，其中每一片中含有上述組分作為材料?？砂凑招枰贸Ｒ?guī)腸溶衣材料(例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯)、糖包衣材料、或膜包衣材料(例如乙基纖維素)將片劑包衣。
實(shí)施例2膠囊化合物175mg甘露醇 75mg淀粉 17mg硬脂酸鈣3mg對(duì)于每個(gè)膠囊，將上述組分作為材料均勻混合，通過(guò)常規(guī)方法制粒，并裝入硬膠囊中。在裝入膠囊中前，可按照需要用常規(guī)腸溶衣材料(例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯)、糖包衣材料、或膜包衣材料(例如乙基纖維素)將顆粒包衣。
實(shí)施例3非胃腸道給藥懸浮劑化合物1750mg羧甲基纖維素鈉 500mg注射用水 加至100ml通過(guò)常規(guī)方法將上述組分無(wú)菌混合，以制得非胃腸道給藥懸浮劑。
實(shí)施例4滴眼劑化合物1 50mg硼酸 700mg硼砂 適量氯化鈉500mg羥甲基纖維素 0.5g乙二胺四乙酸鈉0.05mg苯扎氯銨 0.005mg無(wú)菌純化水 加至 100ml測(cè)試實(shí)施例1對(duì)大鼠眼底組織細(xì)胞病變的作用方法使用雄性SD大鼠(體重150g)，在用5w/v％鹽酸氯胺酮/2w/v％鹽酸賽拉嗪(3∶1,0.5ml,i.p.)麻醉下，用動(dòng)脈瘤小夾把中央視網(wǎng)膜動(dòng)脈閉合以阻止血流75分鐘。在正常組中，將中央視網(wǎng)膜動(dòng)脈露置，但是不誘導(dǎo)局部缺血。再灌注5天后制備組織標(biāo)本。將用作組織樣本的摘出眼球在4％甲醛中固定，并以常規(guī)方式包埋在石蠟中。然后，通過(guò)沿著與包括視神經(jīng)盤(pán)的視網(wǎng)膜表面成直角的方向橫向切割來(lái)制備薄切片(厚3μm)，并用蘇木精曙紅染色。使用光學(xué)顯微鏡，在距離視神經(jīng)盤(pán)的預(yù)定距離處(1-2mm)，計(jì)數(shù)每0.25mm視網(wǎng)膜切片跨度上視網(wǎng)膜神經(jīng)元(神經(jīng)節(jié)細(xì)胞)和內(nèi)胞核層細(xì)胞的數(shù)目。在動(dòng)脈閉合前15分鐘、再灌注后即刻，將作為測(cè)試藥物的、在實(shí)施例3中制得的非胃腸道給藥懸浮劑以100mg化合物1/kg體重的劑量腹膜內(nèi)給藥，之后每天給藥1次(化合物1給藥組)。給對(duì)照組和正常組類(lèi)似地給予實(shí)施例3中使用的載體。在陽(yáng)性對(duì)照組中，給予100mg/kg劑量的Cbz-Val-Phe-H[S.C.Hong等人，Stroke,25(3),663-669,1994](MDL給藥組)。
結(jié)果結(jié)果如附圖1和2所示。
與正常組相比，動(dòng)脈閉合后神經(jīng)節(jié)細(xì)胞計(jì)數(shù)和內(nèi)胞核層細(xì)胞計(jì)數(shù)都顯著減少了。給藥化合物1顯著地抑制了由動(dòng)脈閉塞引起的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞計(jì)數(shù)和內(nèi)胞核層細(xì)胞計(jì)數(shù)的減少。在MDL給藥組中，抑制程度很輕。
上述結(jié)果表明，本發(fā)明活性化合物1能有效地改善眼底組織細(xì)胞病變。
測(cè)試實(shí)施例2對(duì)低氧狀態(tài)下大鼠摘出視網(wǎng)膜細(xì)胞病變的作用方法將雄性SD大鼠(體重150g)的眼底組織(視網(wǎng)膜)取出并且在低氧狀態(tài)下在不含葡萄糖的RPMI 1640培養(yǎng)基(產(chǎn)自Gibco)中培養(yǎng)。3和6小時(shí)后，把眼底組織均化，通過(guò)SDS電泳分離細(xì)胞內(nèi)血影蛋白的分裂產(chǎn)物，并用通過(guò)Saido等人的方法[The Journal ofBiological Chemistry,268,25239-25243(1993)]制備的親同種抗體進(jìn)行檢測(cè)。將作為測(cè)試化合物的化合物1和MDL溶于乙醇中至濃度為20mM，并加到培養(yǎng)基中至濃度為100μM(化合物1給藥組和MDL給藥組)。作為對(duì)照，在氧存在下，將雄性SD大鼠(體重150g)的眼底組織在含有葡萄糖的RPMI 1640培養(yǎng)基中以相同方式培養(yǎng)。
結(jié)果結(jié)果如附圖3(a)和3(b)所示。
當(dāng)把組織在氧存在下在含葡萄糖的培養(yǎng)基中培養(yǎng)時(shí)，沒(méi)有檢測(cè)到血影蛋白的分裂產(chǎn)物。與之相反，當(dāng)把組織在低氧條件下在不含葡萄糖的培養(yǎng)基中培養(yǎng)3小時(shí)和6小時(shí)后，220kDa譜帶所示的血影蛋白被鈣蛋白酶分裂，結(jié)果檢測(cè)到145和150kDa譜帶所示的血影蛋白分裂產(chǎn)物。當(dāng)把組織在補(bǔ)充有鈣蛋白酶抑制劑的化合物1和MDL的培養(yǎng)基中培養(yǎng)時(shí)，雖然多少檢測(cè)到一些由于血影蛋白消化所產(chǎn)生的150kDa譜帶，但是沒(méi)有檢測(cè)到145kDa譜帶。
上述結(jié)果表明，由于缺乏氧而導(dǎo)致眼底組織內(nèi)鈣濃度增加，從而激活了鈣蛋白酶-鈣依賴(lài)性蛋白酶，并使細(xì)胞損傷。這些結(jié)果清楚地表明了化合物1對(duì)損傷的改善作用。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明預(yù)防和治療用藥物可用于預(yù)防和治療由眼底組織細(xì)胞病變引起的疾病，例如視網(wǎng)膜血管異常如視網(wǎng)膜血管閉塞、視網(wǎng)膜靜脈周炎、伊爾斯氏病、局部缺血性眼睛綜合征、視網(wǎng)膜小動(dòng)脈巨動(dòng)脈瘤等；由高血壓或腎病引起的視網(wǎng)膜??；糖尿病性視網(wǎng)膜??；視網(wǎng)膜色素上皮炎；視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良；黃斑營(yíng)養(yǎng)不良；視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮；視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎；黃斑變性；黃斑水腫；視網(wǎng)膜色素上皮脫落；視網(wǎng)膜脫落；變性視網(wǎng)膜劈裂癥；腫瘤例如成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜色素上皮瘤、視神經(jīng)頭毛細(xì)血管瘤等；視神經(jīng)病例如局部缺血性視神經(jīng)病等；視神經(jīng)盤(pán)腫脹例如視神經(jīng)乳頭水腫/視神經(jīng)乳頭水腫等；青光眼例如開(kāi)角型青光眼、低壓型青光眼、角閉型青光眼；和具有視野缺陷的眼壓過(guò)高，由光致凝固法引起的后并發(fā)癥例如黃斑水腫、視網(wǎng)膜脫落、視神經(jīng)炎、視野異常、光覺(jué)異常、和色覺(jué)缺陷。
本發(fā)明是基于在日本提交的第53624/1998號(hào)專(zhuān)利申請(qǐng)，該申請(qǐng)的內(nèi)容在此引入本發(fā)明以作參考。
權(quán)利要求
1．用于預(yù)防或治療由眼底組織細(xì)胞病變引起的疾病的藥物組合物，其中包含式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽作為活性組分 其中R1代表具有1-4個(gè)碳原子的烷基或可任選被取代的具有6-10個(gè)碳原子的芳基；R2和R3可相同或不同，并分別代表氫或具有1-4個(gè)碳原子的烷基，或者R2和R3可連在一起形成具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)；R4代表可任選被芳基、環(huán)烷基、或芳雜環(huán)基取代的低級(jí)烷基。
2．權(quán)利要求1的藥物組合物，其中式(Ⅰ)中的R1是可被氟、氯、或甲基取代的苯基或萘基。
3．權(quán)利要求1的藥物組合物，其中式(Ⅰ)中的R1是選自甲基、4-氟苯基、4-氯苯基、對(duì)甲苯基、和2-萘基的基團(tuán)。
4．權(quán)利要求1的藥物組合物，其中在式(Ⅰ)中，R2是丙基、異丙基、或叔丁基，且R3是氫。
5．權(quán)利要求1的藥物組合物，其中在式(Ⅰ)中，R2是異丙基，且R3是氫。
6．權(quán)利要求1的藥物組合物，其中在式(Ⅰ)中，R2和R3連在一起形成亞環(huán)戊基或亞環(huán)己基。
7．權(quán)利要求1的藥物組合物，其中在式(Ⅰ)中，R4是選自異丁基、芐基、環(huán)己基甲基、和吲哚-3-基甲基的基團(tuán)。
8．權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述活性組分是N-(4-氟苯基磺?；?-L-纈氨酰基-L-亮氨醛或其可藥用鹽。
9．權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述由眼底組織細(xì)胞病變引起的疾病是選自視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病、青光眼、和由光致凝固法引起的后并發(fā)癥的疾病。
10．權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述由眼底組織細(xì)胞病變引起的疾病是視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病。
11．權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病選自下述疾病視網(wǎng)膜血管閉塞、視網(wǎng)膜靜脈周炎、伊爾斯氏病、局部缺血性眼睛綜合征、視網(wǎng)膜小動(dòng)脈巨動(dòng)脈瘤、由高血壓或腎病引起的視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜色素上皮炎、視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良、黃斑營(yíng)養(yǎng)不良、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎、黃斑變性、黃斑水腫、視網(wǎng)膜色素上皮脫落、視網(wǎng)膜脫落、變性視網(wǎng)膜劈裂癥、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜色素上皮瘤、視神經(jīng)頭毛細(xì)血管瘤、局部缺血性視神經(jīng)病、和視神經(jīng)乳頭水腫/視神經(jīng)乳頭水腫。
12．權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病是視網(wǎng)膜血管閉塞。
13．權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病是黃斑變性。
14．權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述由眼底組織細(xì)胞病變引起的疾病是由光致凝固法引起的后并發(fā)癥。
15．權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述由光致凝固法引起的后并發(fā)癥選自黃斑水腫、視網(wǎng)膜脫落、視神經(jīng)炎、視野異常、光覺(jué)異常、和色覺(jué)缺陷。
16．權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述由眼底組織細(xì)胞病變引起的疾病是青光眼。
17．權(quán)利要求16的藥物組合物，其中所述青光眼選自開(kāi)角型青光眼、低壓型青光眼、和角閉型青光眼。
18．權(quán)利要求17的藥物組合物，其中所述青光眼是低壓型青光眼。
19．預(yù)防或治療由眼底組織細(xì)胞病變引起的疾病的方法，包含將有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽給藥 其中R1代表具有1-4個(gè)碳原子的烷基或可任選被取代的具有6-10個(gè)碳原子的芳基；R2和R3可相同或不同，并分別代表氫或具有1-4個(gè)碳原子的烷基，或者R2和R3可連在一起形成具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)；R4代表可任選被芳基、環(huán)烷基、或芳雜環(huán)基取代的低級(jí)烷基。
20．權(quán)利要求19的方法，其中式(Ⅰ)中的R1是可被氟、氯、或甲基取代的苯基或萘基。
21．權(quán)利要求19的方法，其中式(Ⅰ)中的R1是選自甲基、4-氟苯基、4-氯苯基、對(duì)甲苯基、和2-萘基的基團(tuán)。
22．權(quán)利要求19的方法，其中在式(Ⅰ)中，R2是丙基、異丙基、或叔丁基，且R3是氫。
23．權(quán)利要求19的方法，其中在式(Ⅰ)中，R2是異丙基，且R3是氫。
24．權(quán)利要求19的方法，其中在式(Ⅰ)中，R2和R3連在一起形成亞環(huán)戊基或亞環(huán)己基。
25．權(quán)利要求19的方法，其中在式(Ⅰ)中，R4是選自異丁基、芐基、環(huán)己基甲基、和吲哚-3-基甲基的基團(tuán)。
26．權(quán)利要求19的方法，其中所述活性組分是N-(4-氟苯基磺?；?-L-纈氨酰基-L-亮氨醛或其可藥用鹽。
27．權(quán)利要求19-26任一項(xiàng)的方法，其中所述由眼底組織細(xì)胞病變引起的疾病是選自視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病、青光眼、和由光致凝固法引起的后并發(fā)癥的疾病。
28．權(quán)利要求19-27任一項(xiàng)的方法，其中所述由眼底組織細(xì)胞病變引起的疾病是視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病。
29．權(quán)利要求28的方法，其中所述視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病選自下述疾病視網(wǎng)膜血管閉塞、視網(wǎng)膜靜脈周炎、伊爾斯氏病、局部缺血性眼睛綜合征、視網(wǎng)膜小動(dòng)脈巨動(dòng)脈瘤、由高血壓或腎病引起的視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜色素上皮炎、視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良、黃斑營(yíng)養(yǎng)不良、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎、黃斑變性、黃斑水腫、視網(wǎng)膜色素上皮脫落、視網(wǎng)膜脫落、變性視網(wǎng)膜劈裂癥、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜色素上皮瘤、視神經(jīng)頭毛細(xì)血管瘤、局部缺血性視神經(jīng)病、和視神經(jīng)乳頭水腫/視神經(jīng)乳頭水腫。
30．權(quán)利要求29的方法，其中所述視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病是視網(wǎng)膜血管閉塞。
31．權(quán)利要求29的方法，其中所述視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病是黃斑變性。
32．權(quán)利要求19-27任一項(xiàng)的方法，其中所述由眼底組織細(xì)胞病變引起的疾病是由光致凝固法引起的后并發(fā)癥。
33．權(quán)利要求32的方法，其中所述由光致凝固法引起的后并發(fā)癥選自黃斑水腫、視網(wǎng)膜脫落、視神經(jīng)炎、視野異常、光覺(jué)異常、和色覺(jué)缺陷。
34．權(quán)利要求19-27任一項(xiàng)的方法，其中所述由眼底組織細(xì)胞病變引起的疾病是青光眼。
35．權(quán)利要求34的方法，其中所述青光眼選自開(kāi)角型青光眼、低壓型青光眼、和角閉型青光眼。
36．權(quán)利要求35的方法，其中所述青光眼是低壓型青光眼。
37．式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽在制備用于預(yù)防或治療由眼底組織細(xì)胞病變引起的疾病的藥物中的應(yīng)用 其中R1代表具有1-4個(gè)碳原子的烷基或可任選被取代的具有6-10個(gè)碳原子的芳基；R2和R3可相同或不同，并分別代表氫或具有1-4個(gè)碳原子的烷基，或者R2和R3可連在一起形成具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)；R4代表可任選被芳基、環(huán)烷基、或芳雜環(huán)基取代的低級(jí)烷基。
38．權(quán)利要求37的應(yīng)用，其中式(Ⅰ)中的R1是可被氟、氯、或甲基取代的苯基或萘基。
39．權(quán)利要求37的應(yīng)用，其中式(Ⅰ)中的R1是選自甲基、4-氟苯基、4-氯苯基、對(duì)甲苯基、和2-萘基的基團(tuán)。
40．權(quán)利要求37的應(yīng)用，其中在式(Ⅰ)中，R2是丙基、異丙基、或叔丁基，且R3是氫。
41．權(quán)利要求37的應(yīng)用，其中在式(Ⅰ)中，R2是異丙基，且R3是氫。
42．權(quán)利要求37的應(yīng)用，其中在式(Ⅰ)中，R2和R3連在一起形成亞環(huán)戊基或亞環(huán)己基。
43．權(quán)利要求37的應(yīng)用，其中在式(Ⅰ)中，R4是選自異丁基、芐基、環(huán)己基甲基、和吲哚-3-基甲基的基團(tuán)。
44．權(quán)利要求37的應(yīng)用，其中所述活性組分是N-(4-氟苯基磺?；?-L-纈氨酰基-L-亮氨醛或其可藥用鹽。
45．權(quán)利要求37-44任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述由眼底組織細(xì)胞病變引起的疾病是選自視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病、青光眼、和由光致凝固法引起的后并發(fā)癥的疾病。
46．權(quán)利要求37-45任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述由眼底組織細(xì)胞病變引起的疾病是視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病。
47．權(quán)利要求46的應(yīng)用，其中所述視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病選自下述疾病視網(wǎng)膜血管閉塞、視網(wǎng)膜靜脈周炎、伊爾斯氏病、局部缺血性眼睛綜合征、視網(wǎng)膜小動(dòng)脈巨動(dòng)脈瘤、由高血壓或腎病引起的視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜色素上皮炎、視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良、黃斑營(yíng)養(yǎng)不良、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎、黃斑變性、黃斑水腫、視網(wǎng)膜色素上皮脫落、視網(wǎng)膜脫落、變性視網(wǎng)膜劈裂癥、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜色素上皮瘤、視神經(jīng)頭毛細(xì)血管瘤、局部缺血性視神經(jīng)病、和視神經(jīng)乳頭水腫/視神經(jīng)乳頭水腫。
48．權(quán)利要求47的應(yīng)用，其中所述視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病是視網(wǎng)膜血管閉塞。
49．權(quán)利要求47的應(yīng)用，其中所述視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病是黃斑變性。
50．權(quán)利要求37-45任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述由眼底組織細(xì)胞病變引起的疾病是由光致凝固法引起的后并發(fā)癥。
51．權(quán)利要求50的應(yīng)用，其中所述由光致凝固法引起的后并發(fā)癥選自黃斑水腫、視網(wǎng)膜脫落、視神經(jīng)炎、視野異常、光覺(jué)異常、和色覺(jué)缺陷。
52．權(quán)利要求37-45任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述由眼底組織細(xì)胞病變引起的疾病是青光眼。
53．權(quán)利要求52的應(yīng)用，其中所述青光眼選自開(kāi)角型青光眼、低壓型青光眼、和角閉型青光眼。
54．權(quán)利要求53的應(yīng)用，其中所述青光眼是低壓型青光眼。
55．用于預(yù)防或治療由眼底組織細(xì)胞病變引起的疾病的藥物組合物，其中包含有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽和可藥用載體 其中R1代表具有1-4個(gè)碳原子的烷基或可任選被取代的具有6-10個(gè)碳原子的芳基；R2和R3可相同或不同，并分別代表氫或具有1-4個(gè)碳原子的烷基，或者R2和R3可連在一起形成具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)；R4代表可任選被芳基、環(huán)烷基、或芳雜環(huán)基取代的低級(jí)烷基。
56．權(quán)利要求55的組合物，其中式(Ⅰ)中的R1是可被氟、氯、或甲基取代的苯基或萘基。
57．權(quán)利要求55的組合物，其中式(Ⅰ)中的R1是選自甲基、4-氟苯基、4-氯苯基、對(duì)甲苯基、和2-萘基的基團(tuán)。
58．權(quán)利要求55的組合物，其中在式(Ⅰ)中，R2是丙基、異丙基、或叔丁基，且R3是氫。
59．權(quán)利要求55的組合物，其中在式(Ⅰ)中，R2是異丙基，且R3是氫。
60．權(quán)利要求55的組合物，其中在式(Ⅰ)中，R2和R3連在一起形成亞環(huán)戊基或亞環(huán)己基。
61．權(quán)利要求55的組合物，其中在式(Ⅰ)中，R4是選自異丁基、芐基、環(huán)己基甲基、和吲哚-3-基甲基的基團(tuán)。
62．權(quán)利要求55的組合物，其中所述活性組分是N-(4-氟苯基磺酰基)-L-纈氨?；?L-亮氨醛或其可藥用鹽。
63．權(quán)利要求55-62任一項(xiàng)的組合物，其中所述由眼底組織細(xì)胞病變引起的疾病是選自視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病、青光眼、和由光致凝固法引起的后并發(fā)癥的疾病。
64．權(quán)利要求55-63任一項(xiàng)的組合物，其中所述由眼底組織細(xì)胞病變引起的疾病是視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病。
65．權(quán)利要求64的組合物，其中所述視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病選自下述疾病視網(wǎng)膜血管閉塞、視網(wǎng)膜靜脈周炎、伊爾斯氏病、局部缺血性眼睛綜合征、視網(wǎng)膜小動(dòng)脈巨動(dòng)脈瘤、由高血壓或腎病引起的視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜色素上皮炎、視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良、黃斑營(yíng)養(yǎng)不良、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎、黃斑變性、黃斑水腫、視網(wǎng)膜色素上皮脫落、視網(wǎng)膜脫落、變性視網(wǎng)膜劈裂癥、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜色素上皮瘤、視神經(jīng)頭毛細(xì)血管瘤、局部缺血性視神經(jīng)病、和視神經(jīng)乳頭水腫/視神經(jīng)乳頭水腫。
46．權(quán)利要求37-45任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述由眼底組織細(xì)胞病變引起的疾病是視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病。
47．權(quán)利要求46的應(yīng)用，其中所述視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病是視網(wǎng)膜血管閉塞黃斑變性。
68．權(quán)利要求55-63任一項(xiàng)的組合物，其中所述由眼底組織細(xì)胞病變引起的疾病是由光致凝固法引起的后并發(fā)癥。
69．權(quán)利要求68的組合物，其中所述由光致凝固法引起的后并發(fā)癥選自黃斑水腫、視網(wǎng)膜脫落、視神經(jīng)炎、視野異常、光覺(jué)異常、和色覺(jué)缺陷。
70．權(quán)利要求55-62任一項(xiàng)的組合物，其中所述由眼底組織細(xì)胞病變引起的疾病是青光眼。
71．權(quán)利要求70的組合物，其中所述青光眼選自開(kāi)角型青光眼、低壓型青光眼、和角閉型青光眼。
72．權(quán)利要求71的藥物組合物，其中所述青先眼是低壓型青光眼。
73．一種市售藥盒，它包含權(quán)利要求55-62任一項(xiàng)的藥物組合物和與其有關(guān)的書(shū)面文件，其中所述書(shū)面文件說(shuō)明該藥物組合物可以或應(yīng)該用于預(yù)防或治療由眼底組織細(xì)胞病變引起的疾病。
全文摘要
用于預(yù)防和治療由眼底組織細(xì)胞病變引起的疾病例如視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病、青光眼、和由光致凝固法引起的后并發(fā)癥的藥物組合物,其中包含式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽作為活性組分,其中R
文檔編號(hào)A61K31/18GK1298304SQ99805481
公開(kāi)日2001年6月6日 申請(qǐng)日期1999年3月3日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月5日
發(fā)明者東光佳, 吉田征夫, 坂本雄二, 井上淳 申請(qǐng)人:千壽制藥株式會(huì)社