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(2s)-2-[(3r)-3-(n-[叔丁氧羰基]氨基)-2-氧吡咯烷-1-基]丙酸甲酯的制備方法

文檔序號(hào):968530閱讀:388來(lái)源:國(guó)知局
專(zhuān)利名稱(chēng):(2s)-2-[(3r)-3-(n-[叔丁氧羰基]氨基)-2-氧吡咯烷-1-基]丙酸甲酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及新的化學(xué)方法,尤其是,本發(fā)明涉及制備式Ⅰ的(2S)-2-[(3R)-3-(N-[叔丁氧羰基]氨基)-2-氧吡咯烷-1-基]丙酸甲酯的新的化學(xué)方法, 該方法適用于例如制備公開(kāi)號(hào)為WO 97/31023的國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)中所述的化合物,這些化合物具有治療自免疫疾病或例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他MHCⅡ型依賴(lài)性T-細(xì)胞介導(dǎo)的疾病等病癥的藥學(xué)性質(zhì)。
式Ⅰ化合物以前是采用WO 97/31023中實(shí)施例1所述方法制備的。在該方法中,用在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和二氯甲烷的混合物中的大大過(guò)量(約10當(dāng)量)碘甲烷將式Ⅱ化合物Boc-(D)-Met-(L)-Ala-Ome甲基化,然后用氫化鈉除去過(guò)量碘甲烷并使所形成的锍鹽環(huán)化,得到內(nèi)酰胺環(huán)。經(jīng)后處理,通過(guò)色譜法純化產(chǎn)物。 大規(guī)模實(shí)施該已知方法有幾個(gè)缺點(diǎn)。例如,一個(gè)缺點(diǎn)是需使用大大過(guò)量的碘甲烷。這會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生不希望的副產(chǎn)物并不利于環(huán)境保護(hù)。再一個(gè)缺點(diǎn)是例如,如果不預(yù)先除去過(guò)量的碘甲烷,則不能將烷基化步驟和環(huán)化步驟相繼進(jìn)行。除非在環(huán)化之前除去所有碘甲烷,在所用的強(qiáng)堿條件下,會(huì)發(fā)生酰胺氮的甲基化。大規(guī)模生產(chǎn)的再一個(gè)缺點(diǎn)是使用DMF作為溶劑并且需要除去,以及使用色譜法純化產(chǎn)物。還有,碘甲烷與式Ⅰ化合物的反應(yīng)是可逆的,并且在從反應(yīng)混合物中除去過(guò)量碘甲烷時(shí),部分產(chǎn)物會(huì)逆轉(zhuǎn)成原料,在擴(kuò)大規(guī)模時(shí)這種影響會(huì)加強(qiáng)。這些缺點(diǎn)導(dǎo)致該方法在工業(yè)規(guī)模上的操作不具吸引力現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了克服已知方法所遇到的一種或多種問(wèn)題的、由Boc-(D)-Met-(L)-Ala-OMe制備式Ⅰ化合物的方法。
根據(jù)本發(fā)明,提供了一種(2S)-2-[(3R)-3-(N-[叔丁氧羰基]氨基)-2-氧吡咯烷-1-基]丙酸甲酯(式Ⅰ)的制備方法,該方法包括(1)在合適的溶劑中,用四氟硼酸三甲基氧鎓(trimethyloxoniumtetrafluoroborate)將式Ⅱ化合物甲基化;然后(2)在堿性條件下環(huán)化。
在步驟(1)中,可以使用的具體溶劑包括例如惰性溶劑如二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃或噻吩烷(sulpholane)或其混合物。其中,優(yōu)選的是二氯甲烷或乙腈,特別是二氯甲烷。在反應(yīng)中優(yōu)選每當(dāng)量式Ⅱ化合物使用0.95-1.3當(dāng)量、更優(yōu)選1.0-1.25當(dāng)量(例如1.13-1.23當(dāng)量)四氟硼酸三甲基氧鎓。四氟硼酸三甲基氧鎓的用量低于0.95當(dāng)量會(huì)導(dǎo)致顯著量的原料未發(fā)生反應(yīng),而使用大大過(guò)量的四氟硼酸三甲基氧鎓在步驟(1)和(2)相繼進(jìn)行時(shí)會(huì)明顯地抑制隨后的環(huán)化步驟。最優(yōu)選的四氟硼酸三甲基氧鎓的用量為1.17當(dāng)量。優(yōu)選在-40℃至室溫例如-40℃至+20℃、通常是在-10℃至+10℃例如-5℃至+5℃的溫度條件下,加入四氟硼酸三甲基氧鎓。然后在室溫或大約室溫例如+10℃至+30℃的溫度條件下,使反應(yīng)混合物反應(yīng)完全。
可以預(yù)見(jiàn),步驟(1)形成的中間體為式Ⅲ的锍鹽; 該化合物是本發(fā)明的另一方面。在步驟(2)中,可以使用的具體的堿包括例如堿金屬醇鹽(例如叔丁醇鉀、叔丁醇鋰、叔丁醇鈉或甲醇鈉)、堿金屬氫化物(例如氫化鈉)、堿金屬二烷基胺化物(例如二異丙基氨基鋰)或烷基鋰(例如正丁基鋰)。優(yōu)選的堿包括例如叔丁醇鉀。通常每當(dāng)量式Ⅱ化合物使用0.8-1.1當(dāng)量(例如0.85-1.05當(dāng)量、更優(yōu)選0.9-1.0當(dāng)量)的上述堿優(yōu)選約0.94當(dāng)量(減少差向異構(gòu))。當(dāng)在步驟(2)中使用這些堿時(shí),反應(yīng)優(yōu)選在低溫例如-50℃至0℃(如-40℃至-20℃)、優(yōu)選在-40℃或者大約-40℃(例如-50℃至-30℃)進(jìn)行。
出人意料地發(fā)現(xiàn),堿金屬碳酸鹽例如碳酸鈉或碳酸鉀、特別是具有高表面積形式的堿金屬碳酸鹽例如粉末狀的無(wú)水碳酸鉀(例如325目粒徑的)可以用作步驟(2)的堿。該碳酸鹽堿可以過(guò)量使用,并且反應(yīng)可以在室溫至+99℃例如20-80℃的溫度條件下令人滿意地進(jìn)行。每當(dāng)量式Ⅱ化合物優(yōu)選使用1-4當(dāng)量該堿,特別是2-4當(dāng)量例如3當(dāng)量。與使用該碳酸鹽堿有關(guān)的優(yōu)點(diǎn)包括例如更便于大規(guī)模使用,不必象用強(qiáng)堿那樣必須使用低溫以嚴(yán)格地差向異構(gòu)化,以及反應(yīng)可以在較高的濃度下進(jìn)行。因此,本發(fā)明優(yōu)選的方面是在步驟2中使用這種碳酸鹽堿??梢灶A(yù)見(jiàn),其他的與堿金屬碳酸鹽堿性類(lèi)似的無(wú)機(jī)堿或者這些堿的混合物也可以用于該反應(yīng),優(yōu)選以細(xì)分散的形式使用。
步驟(2)中所用合適的溶劑包括例如任何適用于步驟(1)的溶劑或其混合物。優(yōu)選的溶劑包括例如乙腈和二氯甲烷,特別是后者。反應(yīng)通常進(jìn)行6-18小時(shí),例如約12小時(shí)。當(dāng)使用在二氯甲烷中的無(wú)水碳酸鉀時(shí),優(yōu)選在二氯甲烷的回流溫度下進(jìn)行步驟2的反應(yīng)。類(lèi)似地,步驟2可以例如在回流的THF、乙腈中,或在噻吩烷中于80℃進(jìn)行。
本發(fā)明特別優(yōu)選的方面包括一種方法,該方法包括(1)每當(dāng)量式Ⅱ化合物使用0.95-1.05當(dāng)量的四氟硼酸三甲基氧鎓將式Ⅱ化合物甲基化,然后(2)在堿性條件下,用堿金屬碳酸鹽(優(yōu)選無(wú)水碳酸鉀)進(jìn)行環(huán)化。
在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的方面中,步驟(1)和(2)相繼進(jìn)行,而不需預(yù)先分離步驟(1)中形式的锍鹽。這對(duì)于大規(guī)模生產(chǎn)是特別有利的。特別優(yōu)選的是在步驟(2)中使用碳酸鹽堿相繼進(jìn)行。
該反應(yīng)可以經(jīng)冷卻、加水、過(guò)濾、分離有機(jī)相、用水洗滌有機(jī)相和蒸餾除去揮發(fā)性物質(zhì)進(jìn)行后處理。產(chǎn)物可以從合適的溶劑中結(jié)晶,所述溶劑是例如二氯甲烷與異己烷、四氫呋喃和Essochem溶劑30的混合物、酯例如乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯,或者優(yōu)選乙酸正丁酯與異己烷的混合物。另外,經(jīng)洗滌后,可以將有機(jī)相濃縮,然后用合適的溶劑或混合溶劑稀釋?zhuān)蛊浣Y(jié)晶,例如在實(shí)施例中所述。
式Ⅱ的原料可以按照WO 97/31023中所述方法獲得?;蛘撸梢酝ㄟ^(guò)如下方法得到式Ⅱ化合物(A)用丁氧羰基將(D)-蛋氨酸的氨基保護(hù),得到Boc-(D)-蛋氨酸;然后(B)將Boc-(D)-蛋氨酸與(L)-丙氨酸甲酯偶聯(lián),形成Boc-(D)-Met-(L)-Ala-Ome。
本發(fā)明的另一方面是式Ⅰ化合物的制備方法,該方法包括進(jìn)行步驟(A)和(B),然后進(jìn)行上述步驟(1)和(2)。
步驟(A)可以在堿性條件下,用叔丁氧羰基化試劑例如二碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)進(jìn)行,例如在叔丁醇中用過(guò)量氫氧化鈉水溶液進(jìn)行。該反應(yīng)可以在-10℃至+25℃、通常是在室溫或大約室溫的條件下進(jìn)行。優(yōu)選的是在0-5℃加入叔丁氧羰基化試劑。
步驟(B)可以采用肽合成領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)條件進(jìn)行,例如相繼在WO 97/31023和本文實(shí)施例中所述條件下進(jìn)行。
優(yōu)選的是步驟(A)、(B)、(1)和(2)相繼進(jìn)行,即無(wú)需分離和純化所形成的中間體,正如在下文實(shí)施例中所述的那樣。在這種情況下,優(yōu)選每當(dāng)量Boc-(D)-蛋氨酸使用0.95-1.05當(dāng)量(更優(yōu)選1當(dāng)量)的四氟硼酸三甲基氧鎓,可以預(yù)見(jiàn),本文所涉及的步驟(1)和(2)的任何具體或優(yōu)選特征也適用于此4-步法。該同步法的優(yōu)點(diǎn)是例如它避免了與使用大大過(guò)量碘甲烷有關(guān)的問(wèn)題,減少了所需蒸發(fā)與純化步驟的次數(shù),并且以所用(D)-蛋氨酸的量為基礎(chǔ)的總產(chǎn)率顯著增加。此外,在步驟(2)中用碳酸鉀作為堿是特別有利的。
通過(guò)下列非限定性實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明,除非另外指明,其中-(ⅰ)室溫、即18-26℃;(ⅱ)用四甲硅烷(TMS)作內(nèi)標(biāo)進(jìn)行1H NMR譜測(cè)定,并且以相對(duì)于TMS的10-6化學(xué)位移值(δ)表示,其中用如下縮寫(xiě)表示主要的峰s,單峰;m,多峰;t,三峰;b,寬峰;d,雙峰。
將Boc-(D)-Met-(L)-Ala-OMe(67.0克;估計(jì)含0.17摩爾)溶解在乙腈(500毫升)中,冷卻至0-5℃,分批加入四氟硼酸三甲基氧翁(29.6克;0.2摩爾)以保持溫度在0-5℃。用30分鐘使該混合物溫?zé)嶂?0℃,再攪拌90分鐘。再加入乙腈(2000毫升),將該混合物冷卻至-40℃,用60分鐘加入在四氫呋喃(160毫升)中的1M叔丁醇鉀,維持反應(yīng)混合物于-40℃。將該混合物溫?zé)嶂?0℃,保持16小時(shí)。在40℃將該混合物減壓蒸發(fā)至干,所得油在鹽水(600毫升)和二氯甲烷(400毫升)之間分配。分離有機(jī)相,用二氯甲烷(200毫升)萃取水相。合并的有機(jī)相用水(200毫升)洗滌,加入異己烷(1600毫升)。在大氣壓下蒸餾濃縮該溶液至頭溫53℃,以除去二氯甲烷。將剩余的溶液冷卻至40℃,使其開(kāi)始結(jié)晶,再加入異己烷(200毫升)。將該混合物加熱回流,并在回流溫度下保持2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫。過(guò)濾收集懸浮的結(jié)晶,用冷異己烷洗滌,在真空爐中50℃干燥。由此得到(2S)-2-[(3R)-3-(N-[叔丁氧羰基]氨基)-2-氧吡咯烷-1-基]丙酸甲酯(28.4克);1H NMR (200MHz,CDCl3):1.4(s,9H),1.4(d,3H),1.8(m,1H),2.6(m,1H),3.4(m,2H),3.7(s,3H),4.2(m,1H),4.9(q,1H),5.2(bs,1H).以如下方法得到原料將Boc-(D)-蛋氨酸(50.0克)溶解在二氯甲烷(200毫升)中,加入1-羥基苯并三唑水合物(29.7克)和(L)-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(31.0克)。將該混合物冷卻至0℃,分批加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(43.0克),保持混合物的溫度在0-5℃。然后用30分鐘加入N-甲基嗎啉(42.2克),保持混合物的溫度在0-5℃。在0℃攪拌該混合物5小時(shí)。反應(yīng)混合物依次用水(2×100毫升)、10%檸檬酸水溶液(100毫升)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)、水(100毫升)洗滌,并在40℃減壓蒸發(fā)至干,得到Boc-(D)-Met-(L)-Ala-OMe(67.0克,估計(jì)含0.17摩爾),為油狀。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ的(2S)-2-[(3R)-3-(N-[叔丁氧羰基]氨基)-2-氧吡咯烷-1-基]丙酸甲酯的制備方法 該方法包括(1)在合適的溶劑中,用四氟硼酸三甲基氧翁將式Ⅱ化合物甲基化 然后(2)在堿性條件下環(huán)化。
2.權(quán)利要求1的方法,其中在步驟(1)中所用溶劑包括二氯甲烷或乙腈,在步驟(2)中所用溶劑包括二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃或噻吩烷。
3.權(quán)利要求1或2的方法,其中每當(dāng)量式Ⅱ化合物使用0.95-1.3當(dāng)量四氟硼酸三甲基氧鎓。
4.權(quán)利要求1、2或3的方法,其中在步驟(2)中所用堿為堿金屬醇鹽、堿金屬氫化物、堿金屬二烷基胺化物或烷基鋰。
5.權(quán)利要求1、2或3的方法,其中在步驟(2)中所用堿為堿金屬碳酸鹽
6.權(quán)利要求5的方法,其中步驟(2)在室溫至90℃溫度條件下進(jìn)行。
7.權(quán)利要求5或6的方法,其中使用1-4當(dāng)量碳酸鉀粉末。
8.前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求所要求的方法,其中通過(guò)從含有乙酸正丁酯和異己烷或者二氯甲烷和異己烷的溶劑混合物中結(jié)晶來(lái)分離式Ⅰ化合物。
9.式Ⅰ化合物的制備方法,包括以下步驟(ⅰ)用丁氧羰基將(D)-蛋氨酸的氨基保護(hù),得到Boc-(D)-蛋氨酸;(ⅱ)將Boc-(D)-蛋氨酸與(L)-丙氨酸甲酯偶聯(lián),形成Boc-(D)-Met-(L)-Ala-OMe;(ⅲ)在合適的溶劑中,用四氟硼酸三甲基氧鎓將Boc-(D)-Met-(L)-Ala-OMe甲基化;(ⅳ)在堿性條件下環(huán)化。
10.前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求所要求的方法,其中所有步驟同步進(jìn)行。
11.下式化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及制備(2S)-2-[(3R)-3-(N-[叔丁氧羰基]氨基)-2-氧吡咯烷-1-基]丙酸甲酯的新的化學(xué)方法。
文檔編號(hào)A61P29/00GK1298387SQ9980552
公開(kāi)日2001年6月6日 申請(qǐng)日期1999年4月27日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月29日
發(fā)明者R·J·布朗, C·S·哈里斯, C·W·梁, I·帕特爾 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司
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