專利名稱：聯(lián)苯基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物及其鹽 其中R1、R4在各自情況下，相互獨(dú)立為-C(=NH)-NH2，它們也可以被以下基團(tuán)單取代-COA、-CO-[C(R6)2]n-Ar、-COOA、-OH或常規(guī)的氨基保護(hù)基團(tuán)、NH-C(=NH)-NH2、-CO-N=C(NH2)2、 R2、R3、R5在各自情況下，相互獨(dú)立為H、A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr、NHSO2A、NHSO2Ar、COOR6、CON(R6)2、CONHAr、COR6、COAr、S(O)nA、S(O)nAr、-O-[C(R6)2]m-COOR6、-[C(R6)2]p-COOR6、-O-[C(R6)2]m-CON(R6)2、-[C(R6)2]p-CON(R6)2、-O-[C(R6)2]m-CONHAr或-[C(R6)2]p-CONHAr，X為-[C(R6)2]n-、-CR6=CR6-、-[C(R6)2]n-O-、-O-[C(R6)2]n-、-COO-、-OOC-、-CONR6-或-NR6CO-，
R6為H、A或芐基，A為含有1-20個(gè)碳原子的烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)CH2基團(tuán)可以被O或S原子或-CR6=CR6-基團(tuán)取代并且/或1-7個(gè)氫原子可被F取代，Ar為苯基或萘基，它為未取代或被以下基團(tuán)單、二或三取代A、Ar’、OR6、OAr’、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr’、NHSO2A、NHSO2Ar’、COOR6、CON(R6)2、CONHAr’、COR6、COAr’、S(O)nA或S(O)nAr’，Ar’為苯基或萘基，它為未取代或被以下基團(tuán)單、二或三取代A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR6、CON(R6)2、COR6或S(O)nA，Hal為F、Cl、Br或I，n為0、1或2，m為1或2，p為1或2。
本發(fā)明還涉及這些化合物的水合物和溶劑合物。
本發(fā)明所基于的目的是尋找具有有價(jià)值的特性的新化合物，特別是可以用于藥物生產(chǎn)的新化合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式Ⅰ化合物及其鹽具有非常有價(jià)值的藥理學(xué)特性和良好的耐受性(to1erability)。尤其是，它們表現(xiàn)出抑制Xa因子的特性并因此可以用于血栓栓塞病如血栓形成、心肌梗塞、動(dòng)脈硬化、炎癥、中風(fēng)、心絞痛、血管成形術(shù)后的再狹窄以及間歇性跛行的控制和預(yù)防。
在如EP 0 540 051 B1中公開了具有抗血栓形成作用的芳族脒衍生物。在如WO 97/08165中描述用于治療血栓栓塞病的環(huán)胍。在如WO 96/10022中公開了具有Xa因子-抑制活性的芳族雜環(huán)化合物。
本發(fā)明化合物的抗血栓形成和抗凝效應(yīng)歸因于對(duì)活化的凝固蛋白酶(稱為Xa因子)的抑制作用。Xa因子為一種蛋白酶，它參與血液凝固的復(fù)雜過(guò)程。Xa因子催化使凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，它在一定程度上促進(jìn)血栓的形成。凝血酶的活化可以導(dǎo)致血栓栓塞病的產(chǎn)生。因而抑制Xa因子可以防止凝血酶的形成。本發(fā)明的式Ⅰ化合物及其鹽通過(guò)對(duì)Xa因子的抑制作用干涉血液凝固過(guò)程并由此抑制凝血酶的形成。
可以通過(guò)常規(guī)的體外法或體內(nèi)法來(lái)確定本發(fā)明化合物對(duì)Xa因子的抑制作用和測(cè)量抗凝血和抗血栓形成活性。合適的方法如J.Hauptmann等在Thrombosis and Haemostasis 63,220-223(1990)中的描述。
對(duì)Xa因子加入的測(cè)量可以根據(jù)如T.Hara等在Thromb.Haemostas.71,314-319(1994)中的方法實(shí)施。
式Ⅰ化合物可以用作人類醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)學(xué)中的藥用活性化合物，特別是用于控制和預(yù)防血栓栓塞病如血栓形成、心肌梗塞、動(dòng)脈硬化、炎癥、中風(fēng)、心絞痛、血管成形術(shù)后的再狹窄以及間歇性跛行。
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物及其鹽和制備式Ⅰ化合物及其鹽的方法，其特征在于a)通過(guò)溶劑分解劑或氫解劑處理一種它們的官能衍生物從而使其釋放出來(lái)ⅰ)通過(guò)氫解從其噁二唑衍生物中釋出脒基，ⅱ)通過(guò)用溶劑分解劑或氫解劑處理，用氫取代常規(guī)的氨基保護(hù)基團(tuán)，或釋出受常規(guī)保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的氨基，或b)通過(guò)如ⅰ)將酯基水解為羧基，ⅱ)將羥基化的脒基轉(zhuǎn)變?yōu)殡呋?還原硝基，ⅳ)酰化硝基，將式Ⅰ化合物中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Y、R1、R2、R3、R4和/或R5轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€(gè)或多個(gè)基團(tuán)R1、R2、R3、R4和/或R5，并且/或
c)將式Ⅰ的堿或酸轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N其鹽形式。
對(duì)于出現(xiàn)過(guò)許多次的所有基團(tuán)(如R6)，它們的含義在所有情況下相互獨(dú)立。
水合物被理解為如半、一或二水合物，溶劑合物被理解為如醇加成化合物(如用甲醇或乙醇)。
在以上結(jié)構(gòu)式中，A為烷基，為直鏈或支鏈，含有1-20個(gè)碳原子，優(yōu)選為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)碳原子。A優(yōu)選為甲基以及乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，還可以為戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基、庚基、辛基、壬基或癸基。A還可以為如三氟甲基、五氟乙基、烯丙基或丁烯基。
COR6為?；?yōu)選甲?；⒁阴；?、丙酰基，還可為丁?；⑽祯；蚣乎；?。COOR6優(yōu)選為甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基或丁氧羰基。
Hal優(yōu)選為F、Cl或Br，但也優(yōu)選為I。
R2、R3和R5在各種情況下相互獨(dú)立優(yōu)選為H、氟、氯、溴、碘、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、乙酰氨基、硫酰氨基、甲基硫酰氨基、苯基硫酰氨基、甲基硫代、乙基硫代、甲基亞硫?；?、乙基亞硫酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯基亞硫?；?、苯基磺?；?、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羧甲氧基、甲氧羰基甲氧基、羧甲基、甲氧羰基甲基、氨基羰基甲氧基、氨基羰基甲基、N-苯基氨基羰基甲氧基或N-苯基氨基羰基甲基以及酰基或苯甲?；2、R5尤其為H。R3尤其為如H、COOA或-OCH2COOR6，其中R6為H或含有1-4個(gè)碳原子的烷基。
R6為H、A或芐基，但尤其為H或含有1-4個(gè)碳原子的烷基。
X優(yōu)選為如-CH2-、-CH=CH-、-CH2O-、-O-CH2-、-COO-、-OOC-、-CONH-或-NHCO-；尤其優(yōu)選-CH2O-、-O-CH2-或-CH2-CH2-。
Ar優(yōu)選為未取代的苯基或萘基，也優(yōu)選為優(yōu)選被以下基團(tuán)一、二或三取代的苯基或萘基如A、氟、氯、溴、碘、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、芐氧基、苯乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲基亞硫?；?、乙基亞硫酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯基亞硫?；?、苯基磺酰基、硝基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲酰胺、乙酰胺、丙酰氨基、丁酰氨基、甲基亞磺酰氨基、乙基亞磺酰氨基、丙基亞磺酰氨基、丁基亞磺酰氨基、苯基亞磺酰氨基、(4-甲基苯基)亞磺酰氨基、羧甲氧基、羧乙氧基、甲氧羰基甲氧基、甲氧羰基乙氧基、羥基甲氧基、羥基乙氧基、甲氧基乙氧基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氰基、苯氨基羰基、?；虮郊柞；矁?yōu)選為未取代的聯(lián)苯基或如上取代的聯(lián)苯基。
因此Ar優(yōu)選為如鄰、間或?qū)妆交?，鄰、間或?qū)σ冶交?，鄰、間或?qū)Ρ交?，鄰、間或?qū)Ξ惐交?、鄰、間或?qū)κ宥”交?，鄰、間或?qū)αu基苯基，鄰、間或?qū)ο趸交?，鄰、間或?qū)Π被交?、鄰、間或?qū)?N-甲氨基)苯基，鄰、間或?qū)σ阴０被交?，鄰、間或?qū)籽趸交⑧?、間或?qū)σ已趸交⑧?、間或?qū)︳然交?，鄰、間或?qū)籽豸驶交?，鄰、間或?qū)?(N,N-二甲氨基)苯基，鄰、間或?qū)?(N-乙氨基)苯基，鄰、間或?qū)?(N,N-二乙氨基)苯基，鄰、間或?qū)σ阴１交?、間或?qū)柞１交?、間或?qū)Ψ交?、間或?qū)︿灞交?，鄰、間或?qū)β缺交?，鄰、間或?qū)谆酋１交?、間或?qū)?苯基亞磺酰氨基)-苯基，鄰、間或?qū)?(甲基亞磺酰氨基)苯基，鄰、間或?qū)?甲基硫代苯基，還優(yōu)選2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基，2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基，2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基，2,4-或2,5-二硝基苯基，2,5-或3,4-二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯苯基，3-氨基-4-氯-苯基，2-氨基-3-氯-苯基，2-氨基-4-氯-苯基，2-氨基-5-氯-苯基或2-氨基-6-氯-苯基，2-硝基-4-N,N-二甲氨基苯基或3-硝基-4-N,N-二甲氨基苯基，2,3-二氨基苯基，2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基，2,4,6-三甲氧苯基，2-羥基-3,5-二氯苯基，對(duì)碘苯基，3,6-二氯-4-氨基-苯基，4-氟-3-氯苯基，2-氟-4-溴-苯基，2,5-二氟-4-溴苯基，3-溴-6-甲氧苯基，3-氯-6-甲氧苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基，3-氟-4-甲氧苯基，3-氨基-6-甲基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基。
Ar’尤其為如苯基或萘基，還優(yōu)選為如鄰、間或?qū)妆交?，鄰、間或?qū)σ冶交?，鄰、間或?qū)Ρ交?，鄰、間或?qū)Ξ惐交?、鄰、間或?qū)κ宥”交?，鄰、間或?qū)αu基苯基，鄰、間或?qū)ο趸交?，鄰、間或?qū)Π被交?、鄰、間或?qū)?N-甲氨基)苯基，鄰、間或?qū)σ阴０被交?，鄰、間或?qū)籽醣交?、鄰、間或?qū)σ已趸交?、鄰、間或?qū)︳然交?，鄰、間或?qū)籽豸驶交?，鄰、間或?qū)?(N,N-二甲氨基)苯基，鄰、間或?qū)?(N-乙氨基)苯基，鄰、間或?qū)?(N,N-二乙氨基)苯基，鄰、間或?qū)σ阴１交?，鄰、間或?qū)柞１交?、間或?qū)Ψ交?，鄰、間或?qū)︿灞交?，鄰、間或?qū)β缺交?，鄰、間或?qū)谆酋１交?br> 因此，本發(fā)明尤其涉及那些式Ⅰ化合物，其中上述基團(tuán)中至少一個(gè)具有上面提及的優(yōu)選含義?；衔锏囊恍﹥?yōu)選基團(tuán)可以用下面亞結(jié)構(gòu)式Ia-Ii表示，它們對(duì)應(yīng)式Ⅰ并且其中沒有更詳細(xì)指定的基團(tuán)具有式Ⅰ的含義，但其中Ia中R1、R4在所有情況下相互獨(dú)立為還可以被OH單取代的-C(=NH)-NH2，或?yàn)?CO-N=C(NH2)2；Ib中R2、R5為H；Ic中R1、R4在所有情況下相互獨(dú)立為也可以被OH單取代的-C(=NH)-NH2，或?yàn)?CO-N=C(NH2)2，R2、R5為H并且R3為H或COOR6；
Id中R1、R4在所有情況下相互獨(dú)立為也可以被OH單取代的-C(=NH)-NH2，或?yàn)?CO-N=C(NH2)2，R2,R5為H并且R3為H、COOR6或-O-(CH2)COOR6；Ie中X為-CH2-O-或-O-CH2-；If中R1、R4在所有情況下相互獨(dú)立為也可以被OH單取代的-C(=NH)-NH2，或?yàn)?CO-N=C(NH2)2，R2、R5為H，R3為H、或COOR6并且X為-CH2-O-或-O-CH2-；Ig中R1、R4在所有情況下相互獨(dú)立為也可以被OH單取代的-C(=NH)-NH2，或?yàn)?CO-N=C(NH2)2，R2、R5為H，R3為H、COOR6或-O-(CH2)COOR6并且X為-CH2-O-、-O-CH2-或-CH2-CH2-；Ih中R1、R4在所有情況下相互獨(dú)立為也可以被OH單取代的-C(=NH)-NH2，或?yàn)?CO-N=C(NH2)2，R2、R5為H，R3為H、COOR6、-O-CH2COOR6、CH2-COOR6、-O-CH2-CON(R6)2、CH2-CON(R6)2、-O-CH2-CONHAr或CH2-CONHAr，X為-CH2-O-、-O-CH2-或-CH2-CH2-，R6為H或A，并且A為含有1-4個(gè)碳原子的烷基；Ii中R1、R4在所有情況下相互獨(dú)立為也可以被OH單取代的-C(=NH)-NH2，或?yàn)?CO-N=C(NH2)2，R2，R5為H，R3為H、COOR6、-O-(CH2)COOR6、CH2-COOR6、-O-CH2-CON(R6)2或CH2-CON(R6)2，X為-CH2-O-、-O-CH2-或-CH2-CH2-，R6為H或A，并且A為含有1-4個(gè)碳原子的烷基。
式Ⅰ化合物以及用于制備它們的原料在其它情況下(otherwise)用為人熟知的方法即在提及的為人熟知和適合所提及反應(yīng)的反應(yīng)條件來(lái)制備，所述方法如文獻(xiàn)所述(如在諸如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie[Methods of Organic Chemistry],Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart的標(biāo)準(zhǔn)著作中))。在這種情況下，可以使用各種變量，這些變量為人熟知，但在此沒有作更詳細(xì)地描述。
如果需要，還可就地生成原料，這樣它們可以不用從反應(yīng)混合物中分離出來(lái)，而是立即進(jìn)一步反應(yīng)來(lái)獲得式Ⅰ化合物。
式Ⅰ化合物可以優(yōu)選通過(guò)采用溶劑分解劑或氫解劑，從其一種官能衍生物釋出式Ⅰ化合物來(lái)得到。
用于溶解分解或氫解的優(yōu)選原料為在其它方面對(duì)應(yīng)式Ⅰ、但含有相應(yīng)的保護(hù)的氨基和/或羥基而不是一個(gè)或多個(gè)游離氨基和/或羥基的其它物質(zhì)，優(yōu)選攜帶氨基保護(hù)基團(tuán)而非與N原子相連的H原子、特別是攜帶R’-N基團(tuán)而非HN基團(tuán)的物質(zhì)(其中R’為氨基保護(hù)基團(tuán))和/或攜帶羥基保護(hù)基團(tuán)而非羥基上的氫的物質(zhì)，如對(duì)應(yīng)式Ⅰ、但攜帶-COOR’而非-COOH(其中R”為保護(hù)基團(tuán))的物質(zhì)。
優(yōu)選的原料還有噁二唑衍生物，它們可以轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的脒基化合物。
例如，通過(guò)使氰基化合物與羥胺反應(yīng)以及與光氣、碳酸二烷基酯、氯甲酸酯、N,N’-羰基-二咪唑或乙酐反應(yīng)來(lái)引入噁二唑基團(tuán)。
還可以有許多相同或不同的受保護(hù)的氨基和/或羥基存在原料分子中。如果存在的保護(hù)基團(tuán)各不相同，那么在許多情況下它可以被選擇性地脫除。
術(shù)語(yǔ)“氨基保護(hù)基團(tuán)”通常為人熟知，并涉及適于保護(hù)(用于封閉)氨基不進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的基團(tuán)，但在該分子的其它位置進(jìn)行完所需的化學(xué)反應(yīng)后容易脫除它們。典型的這類基團(tuán)具體為未取代的或取代的酰基、芳基、芳烷氧甲基或芳烷基。由于氨基保護(hù)基團(tuán)在所需反應(yīng)(或反應(yīng)序列)后脫除，因而它們的性質(zhì)和大小在不同情況下不是關(guān)鍵；然而，它們優(yōu)選含有1-20，尤其1-8個(gè)碳原子。術(shù)語(yǔ)“酰基”在本方法中將作最廣泛的解釋。它包括由脂族、芳脂族、芳族或雜環(huán)羧酸或磺酸衍生而來(lái)的?；?，特別是烷氧羰基、芳氧羰基，尤其是芳烷氧羰基。這類?；膶?shí)例為烷酰基如乙?；⒈；⒍□；环纪轷；绫揭阴；?；芳羰基如苯甲酰基或甲苯甲?；环佳趸轷；鏟OA；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、BOC(叔丁氧羰基)、2-碘乙氧羰基，芳烷氧羰基如CBZ(“芐酯基”)、4-甲氧芐氧羰基、FMOC；芳磺?；鏜tr。優(yōu)選的氨基保護(hù)基團(tuán)為BOC和Mtr以及CBZ、Fmoc、芐基和乙酰基。
術(shù)語(yǔ)“羥基保護(hù)基團(tuán)”同樣通常為人熟知，并且涉及適于保護(hù)羥基不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的基團(tuán)，但它們?cè)谒龇肿拥钠渌恢玫乃杌瘜W(xué)反應(yīng)進(jìn)行完后易于脫除。典型的這類基團(tuán)為上面提到的未取代的或取代的芳基、芳烷基或?；?，以及烷基。它們的性質(zhì)和大小不是關(guān)鍵，因?yàn)樗鼈冊(cè)谒杌瘜W(xué)反應(yīng)或反應(yīng)序列后又被脫除；這些基團(tuán)優(yōu)選含有1-20，特別為1-10個(gè)碳原子。羥基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例具體是芐基、對(duì)硝基苯甲?；?duì)甲苯磺?；⑹宥』鸵阴；绕鋬?yōu)選芐基和叔丁基。
根據(jù)使用的保護(hù)基團(tuán)，如用強(qiáng)酸有利地使用TFA或高氯酸，還可使用其它無(wú)機(jī)強(qiáng)酸如鹽酸或硫酸，強(qiáng)的有機(jī)羧酸如三氯乙酸或磺酸如苯磺酸或?qū)妆交撬幔瑥乃鼈兊墓倌苎苌镝尦鍪舰窕衔??？梢源嬖谄渌栊匀軇?，但通常不是必不可少的。合適的惰性溶劑優(yōu)選有機(jī)溶劑如羧酸如乙酸，醚如四氫呋喃或二噁烷，酰胺如DMF，鹵代烴如二氯甲烷，還有醇如甲醇、乙醇或異丙醇以及水。此外，上述溶劑的混合物也是可行的。在沒有加入其它溶劑的情況下優(yōu)選使用過(guò)量的TFA，混合物中的高氯酸乙酸和70％高氯酸之比為9∶1。裂解的反應(yīng)溫度可有利地約為0-50°；所述反應(yīng)優(yōu)選在15-30°(室溫)下進(jìn)行。
可以優(yōu)選脫除BOC、OBut和Mtr，如在15-30°下，使用二氯甲烷中的TFA或使用二噁烷中約3-5N的鹽酸，F(xiàn)MOC基團(tuán)的脫除在15-30°下，使用約5-50％的二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液。
如通過(guò)在催化劑的存在下(如貴金屬催化劑如有利地位于載體(如碳)的鈀，或如濕的加入如乙酸的阮內(nèi)鎳)用氫氣處理，可氫解脫除的保護(hù)基團(tuán)(如CBZ、芐基或從其噁二唑衍生物釋出脒基)可以被脫除。在這種情況下，合適的溶劑如上所述，尤其如醇如甲醇或乙醇或酰胺如DMF。原則是氫解在約0-100°，壓力約1-200巴，優(yōu)選在20-30°和1-10巴的條件下進(jìn)行。氫解CBZ基團(tuán)在20-30°的條件下，在如含有5-10％Pd/C的甲醇或使用甲醇/DMF中的Pd/C上的甲酸銨(不是氫氣)進(jìn)行。
式Ⅰ化合物(其中R1和R4為-C(=NH)-NH2)可以優(yōu)選地由對(duì)應(yīng)的氰基化合物獲得。
通過(guò)與如羥胺的反應(yīng)和隨后在催化劑如Pd/C或阮內(nèi)鎳的存在下使用氫氣還原N-羥基脒，將氰基轉(zhuǎn)化為脒基。為制備式Ⅰ脒(R1=-C(=NH)-NH2)，還可將氨加入式Ⅰ腈(R1=CN)。所述加入通過(guò)已知的方式，優(yōu)選分段進(jìn)行a)使用H2S將腈轉(zhuǎn)化為硫代酰胺，使用烷化劑如CH3I將硫代酰胺轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的S-烷基亞氨硫代酸酯(imidothio ester)，對(duì)于其而言與NH3反應(yīng)得到脒，b)使用醇如乙醇在鹽酸存在下將腈轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的亞氨酸酯并用氨處理，或c)使腈與雙-(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰反應(yīng)，然后對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行水解。
氰基化合物的制備按照已知的方法進(jìn)行。
式Ⅰ化合物(R1和R4為-CON(=NH)-NH2)可以優(yōu)選由對(duì)應(yīng)的烷氧羰基化合物與胍反應(yīng)獲得。
還可以通過(guò)如將氨基?；?qū)⑾趸€原(如通過(guò)在含有阮內(nèi)鎳或Pd/C的惰性溶劑如甲醇或乙醇的條件下氫化)為氨基，將R1、R2、R3、R4和/或R5中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)镽1、R2、R3、R4和/或R5中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)，從而將一種式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭舰竦牧硪环N化合物。
酯可以被水解，如在0-100°下使用乙酸或使用水、水-THF或水-二噁烷中的氫氧化鈉或氫氧化鉀。
另外，有利地在溫度為-60到+30°的惰性溶劑如二氯甲烷或THF中和/或在堿如三乙胺或吡啶的存在下，游離氨基可以常規(guī)的方式使用酰基氯或酸酐?；蚴褂梦慈〈蛉〈耐榛u烷基化。
通常，在酸結(jié)合劑的存在下，優(yōu)選堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或堿金屬或堿土金屬(優(yōu)選鉀、鈉、鈣或銫)的另一種弱酸鹽，在惰性溶劑中進(jìn)行所述反應(yīng)。有機(jī)堿如三乙胺、二甲苯胺、吡啶或喹啉或過(guò)量的式Ⅱ氨基組分或式Ⅲ烷基化衍生物的加入也可能是有利的。根據(jù)使用的條件，所述反應(yīng)時(shí)間為幾分鐘到14天，反應(yīng)溫度約為0-150°，通常為20°-130°。
合適的惰性溶劑為如烴如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚如乙二醇單甲醚或單乙醚(乙二醇一甲醚或乙二醇一乙醚)、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮如丙酮或丁酮；酰胺如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈如乙腈；亞砜如二甲基亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸如甲酸或乙酸；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯如乙酸乙酯或上述溶劑的混合物。
例如通過(guò)等量的式Ⅰ堿與惰性溶劑如乙醇中的酸反應(yīng)以及隨后的蒸發(fā)，可以用酸將式Ⅰ堿轉(zhuǎn)變?yōu)橄嚓P(guān)的酸加成鹽。用于這個(gè)反應(yīng)的酸為產(chǎn)生生理學(xué)可接受鹽的那些酸。因此，可以使用無(wú)機(jī)酸如硫酸、硝酸、氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，以及有機(jī)酸尤其是脂族、脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)的單或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、萘單或二磺酸、十二烷基硫酸。生理學(xué)不可接受的酸所成的鹽如苦味酸鹽可以用于式Ⅰ化合物的分離和/或提純。
另一方面，使用堿(如氫氧化鈉或氫氧化鉀或碳酸鈉或碳酸鉀)可以將式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的金屬鹽，尤其是堿金屬或堿土金屬鹽或相應(yīng)的銨鹽。還可使用生理學(xué)可接受的有機(jī)堿如乙醇胺。
本發(fā)明還涉及使用式Ⅰ化合物和/或它們的生理學(xué)可接受的鹽用于藥用制劑的生產(chǎn)，尤其是以非化學(xué)的方式。在該方面，它們可以與至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或輔料以及(如果合適的話)組合一種或多種其它活性化合物得到合適的劑型。
本發(fā)明還涉及包含式Ⅰ的至少一種化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽的藥用制劑。
這些制劑可以用于人類醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)中的藥物?？尚械馁x形劑為有機(jī)物或無(wú)機(jī)物，它們適于腸道(如口服)或胃腸外給藥或局部施用并且與所述新化合物不反應(yīng)，如水、植物油、芐醇、亞烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、凡士林。片劑、丸劑、包衣片、膠囊、粉劑、顆粒劑、糖漿、汁劑或滴劑尤其用于口服給藥，栓劑用于直腸給藥，溶液，優(yōu)選油性溶液或水溶液以及懸浮劑、乳劑或植入物用于胃腸外給藥，軟膏、霜?jiǎng)┗蚍蹌┯糜诰植渴┯?。所述新化合物還可冷凍干燥或?qū)⒌玫降睦鋬龈稍镂镉糜谌缱⑸渲苿┑纳a(chǎn)。所述制劑可被消毒并且/或可以含有輔料如潤(rùn)滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤(rùn)濕劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖物、色料、調(diào)味劑和/或一種或多種其它活性化合物如一種或多種維生素。
式Ⅰ化合物及其生理學(xué)可接受的鹽可以用于控制和預(yù)防血栓栓塞病如血栓形成、心肌梗塞、動(dòng)脈硬化、炎癥、中風(fēng)、心絞痛、血管成形術(shù)后的再狹窄以及間歇性跛行。
在這個(gè)方面，本發(fā)明的這些物質(zhì)的給藥劑量通常優(yōu)選約為1-500mg，尤其為5-100 mg每劑量單元。日劑量?jī)?yōu)選約為0.02-10 mg/kg體重。而每位病人的具體劑量取決于所有因素，如所用具體藥物的效力、年齡、體重、一般健康狀態(tài)、性別、飲食、給藥的時(shí)間和途徑以及排泄速率、藥物組合和治療的具體疾病的嚴(yán)重性。優(yōu)選口服給藥。
上面和下面的所有溫度均用℃表示。在下面的實(shí)施例中，“常規(guī)的后處理”是指如果需要，加入水，根據(jù)最終產(chǎn)物的成分，如果需要，調(diào)節(jié)所述混合物的pH為2-10，并用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離出有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，并通過(guò)硅膠色譜和/或結(jié)晶對(duì)殘余物進(jìn)行純化。質(zhì)譜(MS)EI(電子撞擊電離)M+FAB(快速原子轟擊)(M+H)+
含有1.17 g“A”的10 ml四氯化碳溶液用1.09 g N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)和60 mg偶氮二異丁腈進(jìn)行處理并于70℃加熱18小時(shí)。以常規(guī)方法對(duì)所述混合物進(jìn)行后處理，使用石油醚/乙酸乙酯(9∶1)在硅膠柱上對(duì)所述殘余物進(jìn)行色譜處理，得到無(wú)色固體的3,-溴甲基聯(lián)苯基-3-甲腈(“B”)。
含有500 mg“B”和238 mg 3-羥基苯甲腈的10 ml乙腈溶液用652mg碳酸銫進(jìn)行處理并在室溫下攪拌40小時(shí)。在常規(guī)后處理后，使用乙腈/水(65∶35)在反相柱中對(duì)殘余物進(jìn)行色譜處理。得到無(wú)色固體的3’-(3-氰苯氧甲基)聯(lián)苯基-3-甲腈(“C”)，F(xiàn)AB 311。
含有90 mg“C”和125 mg氯化羥銨的10 ml乙醇溶液用1.2 g聚合物連接的二甲氨基吡啶(DMAP)處理并在室溫下攪拌18小時(shí)。過(guò)濾出固體物，除去溶劑，得到無(wú)色固體的N-羥基-3’-[3-(N-羥基脒基(carbamimidoyl))苯氧甲基]聯(lián)苯基-3-甲脒(“D”，F(xiàn)AB 377。
含有76 mg“D”的10 ml甲醇溶液用100 mg用水潤(rùn)濕的阮內(nèi)鎳和30 mg乙酸進(jìn)行處理并在室溫和大氣壓下氫化18小時(shí)。濾出固體物，除去溶劑，得到3’-(3-脒基苯氧甲基)聯(lián)苯基-3-甲脒乙酸鹽，EI327(M+-NH3),310(M+-2NH3)。 可以類比獲得以下化合物3’-(3-脒基苯氧甲基)聯(lián)苯基-4-甲脒二乙酸鹽，F(xiàn)AB 345；3’-(4-脒基苯氧甲基)聯(lián)苯基-4-甲脒二乙酸鹽，F(xiàn)AB 345；3’-(4-脒基苯氧甲基)聯(lián)苯基-3-甲脒二乙酸鹽，F(xiàn)AB 345；4’-(4-脒基苯氧甲基)聯(lián)苯基-4-甲脒；4’-(4-脒基苯氧甲基)聯(lián)苯基-3-甲脒；4’-(3-脒基苯氧甲基)聯(lián)苯基-3-甲脒；和4’-(3-脒基苯氧甲基)聯(lián)苯基-4-甲脒。
通過(guò)與羥胺的反應(yīng)以及在阮內(nèi)鎳催化下用氫氣進(jìn)行還原，得到3’-(3-脒基芐氧基)聯(lián)苯基-3-腈。 類似地得到4’-(4-脒基芐氧基)聯(lián)苯基-4-甲脒二乙酸鹽，F(xiàn)AB 345；4’-(3-脒基芐氧基)聯(lián)苯基-4-甲脒二乙酸鹽，F(xiàn)AB 345。
類似地得到以下化合物4’-脒基-4-(4-脒基苯氧甲基)聯(lián)苯基-3-羧酸甲酯，F(xiàn)AB 403；4’-脒基-4-(3-脒基苯氧甲基)聯(lián)苯基-2-羧酸甲酯，F(xiàn)AB 403；3’-脒基-4-(4-脒基苯氧甲基)聯(lián)苯基-2-羧酸甲酯，F(xiàn)AB 403；3’-脒基-4-(3-脒基苯氧甲基)聯(lián)苯基-2-羧酸甲酯，F(xiàn)AB 403；4’-脒基-5-(3-脒基苯氧甲基)聯(lián)苯基-4-羧酸甲酯，F(xiàn)AB 403；3’-脒基-5-(3-脒基苯氧甲基)聯(lián)苯基-4-羧酸甲酯，F(xiàn)AB 403。
在室溫下用UV燈照射含有1.2 g“AC”和0.765 g NBS的50 ml四氯化碳溶液。常規(guī)后處理后，得到1.54 g 3’-氰基-5-溴甲基聯(lián)苯基-3-氧基乙酸甲酯(“AD’)。
將含有185 mg“AD”、63.1 mg 4-羥基苯甲腈和172.7 mg碳酸銫的10 ml乙腈溶液在室溫下攪拌4天。常規(guī)后處理后，得到3’-氰基-5-(4-氰基苯氧甲基)聯(lián)苯基-3-氧基乙酸甲酯(“AE”)。
將含有60 mg“AE”、69.5 mg氯化羥銨和101 mg三乙胺的10 ml甲醇溶液回流下加熱14小時(shí)。除去溶劑后，將殘余物加入水中。分離出固體，得到70 mg 3’-N-羥脒基-5-(4-N-羥脒基苯氧甲基)聯(lián)苯基-3-氧基乙酸甲酯(“AF”)。用H2/阮內(nèi)鎳進(jìn)行還原，得到3’-脒基-5-(4-脒基苯氧甲基)聯(lián)苯基-3-氧基乙酸甲酯(FAB 433)。 類似地得到以下化合物4’-脒基-5-(4-脒基苯氧甲基)聯(lián)苯基-3-氧基乙酸甲酯，F(xiàn)AB 4333’-脒基-5-(3-脒基苯氧甲基)聯(lián)苯基-3-氧基乙酸甲酯，F(xiàn)AB 4334’-脒基-5-(3-脒基苯氧甲基)聯(lián)苯基-3-氧基乙酸甲酯，F(xiàn)AB 433。
第一階段，如果溴代乙酸甲酯被溴代乙酸叔丁酯代替，那么最后階段得到的叔丁酯可以用三氟乙酸裂解，并得到相應(yīng)的羧酸3’-脒基-5-(4-脒基苯氧甲基)聯(lián)苯基-3-氧基乙酸雙三氟乙酸鹽，F(xiàn)AB 419；4’-脒基-5-(4-脒基苯氧甲基)聯(lián)苯基-3-氧基乙酸；3’-脒基-5-(3-脒基苯氧甲基)聯(lián)苯基-3-氧基乙酸；4’-脒基-5-(3-脒基苯氧甲基)聯(lián)苯基-3-氧基乙酸。
用含有5％Pd-C的甲醇?xì)浠?60 mg“BB”后，得到360 mg 3’-[2-(3-氰基苯基)乙基]聯(lián)苯基-3-腈(“BC”)。與氯化羥銨反應(yīng)和用阮內(nèi)鎳氫化后，類似于實(shí)施例1得到化合物3’-[2-(3-脒基苯基)乙基]聯(lián)苯基-3-甲脒，F(xiàn)AB 343。 類似地得到化合物3’-[2-(4-脒基苯基)乙基]聯(lián)苯基-3-甲脒，F(xiàn)AB343。
以下實(shí)施例涉及藥用制劑實(shí)施例A注射用管制瓶用2N鹽酸將含有100 g式Ⅰ活性化合物和5 g磷酸氫二鈉的31雙蒸餾水的溶液的pH調(diào)節(jié)為6.5，除菌過(guò)濾，分裝到管制注射用瓶中，在無(wú)菌的條件下冷凍干燥并無(wú)菌密封。每個(gè)注射用管制瓶含有5mg活性化合物。
權(quán)利要求
1．式Ⅰ化合物及其鹽， 其中R1、R4在各自情況下，相互獨(dú)立為-C(=NH)-NH2，它們也可以被以下基團(tuán)單取代-COA、-CO-[C(R6)2]n-Ar、-COOA、-OH或常規(guī)的氨基保護(hù)基團(tuán)、NH-C(=NH)-NH2、-CO-N=C(NH2)2、 R2、R3、R5在各自情況下，相互獨(dú)立為H、A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr、NHSO2A、NHSO2Ar、COOR6、CON(R6)2、CONHAr、COR6、COAr、S(O)nA、S(O)nAr、-O-[C(R6)2]m-COOR6、-[C(R6)2]p-COOR6、-O-[C(R6)2]m-CON(R6)2、-[C(R6)2]p-CON(R6)2、-O-[C(R6)2]m-CONHAr或-[C(R6)2]p-CONHAr，X為-[C(R6)2]n-、-CR6=CR6-、-[C(R6)2]n-O-、-O-[C(R6)2]n-、-COO-、-OOC-、-CONR6-或-NR6CO-，R6為H、A或芐基，A為含有1-20個(gè)碳原子的烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)CH2基團(tuán)可以被O或S原子或-CR6=CR6-基團(tuán)取代并且/或1-7個(gè)氫原子可被F取代，Ar為苯基或萘基，它為未取代或被以下基團(tuán)單、二或三取代A、Ar’、OR6、OAr’、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr’、NHSO2A、NHSO2Ar’、COOR6、CON(R6)2、CONHAr’、COR6、COAr’、S(O)nA或S(O)nAr’，Ar’為苯基或萘基，它為未取代或被以下基團(tuán)單、二或三取代A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR6、CON(R6)2、COR6或S(O)nA，Hal為F、Cl、Br或I，n為0、1或2，m為1或2，p為1或2。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物a)3’-(3-脒基苯氧甲基)聯(lián)苯基-3-甲脒；b)3’-(3-脒基芐氧基)苯基-3-甲脒；c)3’-脒基-5-(3-脒基苯氧甲基)聯(lián)苯基-3-羧酸；d)N-[3’-(3-胍基羰基(carbonal)苯氧甲基)聯(lián)苯基-3-羰基]胍；e)3’-脒基-5-(4-脒基苯氧甲基)聯(lián)苯基-3-氧基乙酸甲酯；f) 3’-脒基-5-(4-脒基苯氧甲基)聯(lián)苯基-3-氧基乙酸及其鹽。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其鹽的制備方法，其特征在于a)通過(guò)溶劑分解劑或氫解劑處理一種它們的官能衍生物從而使其釋放出來(lái)ⅰ)通過(guò)氫解從其噁二唑衍生物中釋出脒基，ⅱ)通過(guò)用溶劑分解劑或氫解劑處理，用氫取代常規(guī)的氨基保護(hù)基團(tuán)，或釋出受常規(guī)保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的氨基，或b)通過(guò)如ⅰ)將酯基水解為羧基，ⅱ)將羥基化的脒基轉(zhuǎn)變?yōu)殡呋?還原硝基，ⅳ)?；趸?，將式Ⅰ化合物中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Y、R1、R2、R3、R4和/或R5轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€(gè)或多個(gè)基團(tuán)R1、R2、R3、R4和/或R5，并且/或c)將式Ⅰ的堿或酸轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N其鹽形式。
4．藥用制劑的生產(chǎn)方法，其特征在于將根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物和/或一種其生理學(xué)可接受鹽與至少一種固體、液體或半液體賦形劑或輔料制成合適的劑型。
5．藥用制劑，其特征在于它含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物和/或一種其生理學(xué)可接受鹽。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其生理學(xué)可接受鹽，用于控制血栓形成、心肌梗塞、動(dòng)脈硬化、炎癥、中風(fēng)、心絞痛、血管成形術(shù)后的再狹窄以及間歇性跛行。
7．用作凝血因子Xa抑制劑的、根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ藥物及其生理學(xué)可接受鹽。
8．根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物和/或其生理學(xué)可接受鹽在藥物生產(chǎn)中的應(yīng)用。
9．根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物和/或其生理學(xué)可接受鹽在控制血栓形成、心肌梗塞、動(dòng)脈硬化、炎癥、中風(fēng)、心絞痛、血管成形術(shù)后的再狹窄以及間歇性跛行中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的新化合物,其中X、R
文檔編號(hào)A61K31/155GK1299343SQ99805661
公開日2001年6月13日 申請(qǐng)日期1999年4月12日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月30日
發(fā)明者J·甘特, D·多爾施, H·朱拉斯茨克, W·梅德爾斯基, H·烏茲格爾, H·P·布赫斯塔勒, S·貝爾諾塔特－丹尼洛夫斯基, G·梅爾策爾 申請(qǐng)人:默克專利股份公司