專利名稱：表別孕烷醇酮用于治療cns疾病的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及甾族化合物誘導(dǎo)的情緒疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病的治療，尤其涉及新的用于該治療目的的藥物，背景技術(shù)已對(duì)孕酮代謝物孕烷醇酮進(jìn)行了各種研究，所進(jìn)行的研究至少部分闡明了它們?cè)诓溉閯?dòng)物神經(jīng)信號(hào)系統(tǒng)中的作用。在本領(lǐng)域中，名稱稍有差異，但通常認(rèn)為孕烷醇酮包括下列化合物別孕烷醇酮、孕烷醇酮、表別孕烷醇酮和表孕烷醇酮(表1)。
表1孕烷醇酮的名稱IUPAC-名稱 通用名稱3α-OH-5α-孕烷-20-酮 別孕烷醇酮3α-OH-5β-孕烷-20-酮 孕烷醇酮3α-OH-5α-孕烷-21-醇-20-酮?jiǎng)e四氫脫氧皮質(zhì)酮3α-OH-5β-孕烷-21-醇-20-酮四氫脫氧皮質(zhì)酮3β-OH-5α-孕烷-20-酮 表別孕烷醇酮3β-OH-5β-孕烷-20-酮 表孕烷醇酮?jiǎng)e孕烷醇酮或3α-羥基-5α-孕烷-20-酮是重要的GABA-A{γ-氨基丁酸(A)}受體增強(qiáng)劑。它在GABA-A受體的α-和/或β-部位具有特定結(jié)合部位。它通過(guò)增強(qiáng)GABA對(duì)GABA-A受體的打開(kāi)頻率和打開(kāi)持續(xù)時(shí)間的影響而發(fā)揮作用。它具有與苯并二氮雜和巴比妥酸鹽類(lèi)似的作用，但具有與這些化合物不同的結(jié)合部位。該作用是GABA-A受體特異性的并且可被GABA-拮抗劑木防己苦毒素阻斷。別孕烷醇酮具有CNS-抑制作用并且可能在高藥理劑量下誘導(dǎo)麻醉。它可用作抗癲癇物質(zhì)、安眠藥丸和具有抗偏頭痛作用。在哺乳動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，它也顯示具有抗焦慮作用。所有這些作用都是在高濃度和在高劑量下發(fā)生的。
3α-羥基-5β-孕烷-20-酮(孕烷醇酮)，3α-OH-5α-孕烷-21-醇-20-酮(別四氫脫氧皮質(zhì)酮)和3α-OH-5β-孕烷-21-醇-20-酮(四氫脫氧皮質(zhì)酮)具有上述甾族化合物類(lèi)似的作用但它們是低效的。它們具有略不同的藥物遺傳學(xué)特性，這提示甾族化合物在GABA-A受體上可能具有2個(gè)結(jié)合部位。
3β-羥基-5α-孕烷-20-酮(表別孕烷醇酮)。該孕酮代謝物是本發(fā)明所涉及的甾族化合物，并在下文中詳細(xì)描述。
3β-羥基-5β-孕烷-20-酮(表孕烷醇酮)。該甾族化合物似乎不具有作為上述鎮(zhèn)靜性甾族化合物阻斷劑或拮抗劑的作用。本發(fā)明者也測(cè)試了3β-羥基-孕烯醇酮，它是在第4和第5個(gè)碳原子之間具有雙鍵并且沒(méi)有5-還原作用的甾族化合物。該甾族化合物沒(méi)有作為激動(dòng)劑或阻斷劑或拮抗劑的作用。顯而易見(jiàn)地，盡管它們的結(jié)構(gòu)類(lèi)似，但在哺乳動(dòng)物神經(jīng)化學(xué)環(huán)境中，如果有的話，孕烷醇酮具有高度不同的作用方式。
甾族化合物誘導(dǎo)的情緒疾病在婦女中是常見(jiàn)的問(wèn)題并且尤其是在月經(jīng)周期的黃體期。與此相關(guān)聯(lián)地，某些口服避孕藥顯示出具有對(duì)CNS的負(fù)影響，如情緒疾病。此外認(rèn)為，很多其它CNS疾病是甾族化合物誘導(dǎo)產(chǎn)生的。最后，開(kāi)發(fā)甾族化合物麻醉劑要求具有有效的抗麻醉劑作用。
現(xiàn)有技術(shù)Prince和Simmons(神經(jīng)藥理學(xué)，vol.32,no.1,pp.59-63,1993)使用了由雄性大鼠全腦的膜部分構(gòu)成的模型。在小部分該全腦勻漿中，他們利用結(jié)合苯并二氮雜，3H-氟硝西泮作為甾族化合物的作用模型和改變GABA-A受體構(gòu)象。已經(jīng)提出利用該試驗(yàn)作為GABA-A受體變構(gòu)調(diào)節(jié)的指示劑。在GABA-刺激下，氟硝西泮(FNZ)結(jié)合改變和氯化物流量改變之間的關(guān)系是不確定的并且不能將結(jié)合的改變看作是氯化物通過(guò)GABA-受體流量改變或GABA-A受體機(jī)能改變的證據(jù)。氯化物流量的改變是重要的效應(yīng)。
如果在FNZ-結(jié)合改變和神經(jīng)細(xì)胞興奮性之間存在關(guān)系，那么中心問(wèn)題是不明確的并且該結(jié)論不能從FNZ-結(jié)合的結(jié)果得到。FNZ-結(jié)合特性的改變或該結(jié)合特性沒(méi)有改變并不暗示神經(jīng)活性或GABA-A介導(dǎo)的氯化物流量改變或沒(méi)有改變。
也已知GABA-A受體包含幾個(gè)可通過(guò)許多方式結(jié)合的亞單位。已知某些結(jié)合缺乏甾族化合物識(shí)別部位。也已知在不同的腦區(qū)域，甾族化合物對(duì)結(jié)合引起驚厥的物質(zhì)TBPS(叔丁基二環(huán)-硫代磷酸酯)的作用是不同的。此外，TBPS結(jié)合隨雌性大鼠動(dòng)情周期發(fā)生變化是已知的，這表明與卵巢激素產(chǎn)生有關(guān)的效應(yīng)發(fā)生變化。這些與動(dòng)情周期有關(guān)的變化在Prince和Simmons(上述)研究中所使用的雄性大鼠中不能見(jiàn)到。
在現(xiàn)有技術(shù)中沒(méi)有跡象表明表別孕烷醇酮本身能夠引起任何可測(cè)量的體外或體內(nèi)CNS-活性改變。相反地，事實(shí)上卻發(fā)現(xiàn)了這種改變作用。
發(fā)明概要本發(fā)明第一次公開(kāi)利用表別孕烷醇酮(3β-OH-5α-孕烷-20-酮)作為藥物來(lái)治療甾族化合物誘導(dǎo)的CNS疾病、情緒疾病、記憶疾病并用作抗麻醉劑和抗鎮(zhèn)靜劑，如權(quán)利要求所述。
附圖簡(jiǎn)述下面將參考附圖更詳細(xì)地描述本發(fā)明，其中

圖1顯示的是隨著表別孕烷醇酮3β-OH-5α-孕烷-20-酮(mg/kg，X-軸)劑量的增加，達(dá)到深度麻醉的“靜止瞬間”閾值標(biāo)準(zhǔn)時(shí)所需要的別孕烷醇酮3α-OH-5α-孕烷-20-酮(mg/kg，Y-軸)的劑量，和圖2顯示的是隨著在靜脈內(nèi)輸液中同時(shí)給予的表別孕烷醇酮3β-OH-5α-孕烷-20-酮(mg/kg,X-軸)劑量的增加，達(dá)到深度麻醉的“靜止瞬間”閾值標(biāo)準(zhǔn)時(shí)所需要的孕烷醇酮3α-OH-5β-孕烷-20-酮(mg/kg,Y-軸)的劑量。
發(fā)明描述本發(fā)明集中于3β-OH-5α-孕烷-20-酮(表別孕烷醇酮，3β5α)。本發(fā)明者指出該甾族化合物是拮抗劑并且它能夠在體內(nèi)阻斷3α-羥基-5α-孕烷-20-酮(別孕烷醇酮，3α5α)和3α-羥基-5β-孕烷-20-酮(孕烷醇酮，3α5β)的作用。意外地發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)同時(shí)用表別孕烷醇酮治療可抑制3α-羥基-5α-孕烷-20-酮的CNS抑制作用。表別孕烷醇酮本身對(duì)GABA-A受體無(wú)作用并且根據(jù)可獲得的文獻(xiàn)已知，在體外試驗(yàn)和體內(nèi)試驗(yàn)中，表別孕烷醇酮本身迄今未顯示有任何作用。因此，該作用阻斷并拮抗鎮(zhèn)靜劑3α-羥基-5α-孕烷-20-酮和3α-羥基-5β-孕烷-20-酮的作用。
因此可推斷，3β-羥基-5α-孕烷-20-酮在作為甾族化合物誘導(dǎo)的鎮(zhèn)靜的阻斷劑方面是特異性的。這是一項(xiàng)意外的發(fā)現(xiàn)，是本發(fā)明的基礎(chǔ)。
可通過(guò)保留3β和5α結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系來(lái)制備3β-羥基-5α-孕烷-20-酮的類(lèi)似物。該甾族化合物的前體藥物可能是在3位上具有硫酸根基的5α-還原的甾族化合物。他們?cè)隗w內(nèi)容易轉(zhuǎn)化為3β-羥基甾族化合物。在甾族化合物分子17位的ethanyl也將增加該甾族化合物的生物利用度。
為了能夠發(fā)現(xiàn)是否某甾族化合物具有激動(dòng)劑或拮抗劑作用或者是否它能夠用作治療物質(zhì)，必須指出它能夠在體內(nèi)阻斷由被阻斷的甾族化合物誘導(dǎo)的一般CNS功能。
本發(fā)明者指出，3β5α抑制大鼠的3α5α和3α5β作用。也指出，與經(jīng)絕后的婦女相比，在黃體期死亡的婦女腦中的3α5α含量高。在黃體期血漿中3α5α和3α5β的含量比在卵泡期高。黃體期是人類(lèi)卵巢周期中出現(xiàn)經(jīng)前期綜合征消極情緒、記憶改變和某些患癲癇癥婦女癲癇發(fā)作改變的重要時(shí)期。
通過(guò)FNZ-結(jié)合研究不能斷定在體內(nèi)會(huì)顯示神經(jīng)活性方面的相同的作用。Prince和Simmons在他們的文章(上述)中也沒(méi)有提到。他們僅僅討論了甾族化合物結(jié)合部位的關(guān)系和是否它們是相同的或不同的。這不是一個(gè)新的討論并且有關(guān)甾族化合物具有幾個(gè)結(jié)合部位的討論曾經(jīng)在其它早期的文章中指出。由此得到的唯一的結(jié)論和通過(guò)使用他們的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和模型得到的可能的結(jié)論是甾族化合物對(duì)FNZ結(jié)合的改變不同并且與FNZ-結(jié)合具有一些相互作用。從Prince和Simmons的結(jié)果不能得到對(duì)神經(jīng)活性或?qū)εR床推斷有影響的結(jié)論。然而，該結(jié)果可從本發(fā)明者報(bào)道的大鼠體內(nèi)研究結(jié)果中得到。
3β5α在治療經(jīng)前期綜合征中可能的作用機(jī)理是抑制GABA-A受體的下調(diào)并因此保持GABA-系統(tǒng)的敏感性和抑制黃體期低敏感狀態(tài)的發(fā)展。大鼠研究顯示，在長(zhǎng)期的孕酮治療過(guò)程中，大鼠的GABA-A受體有改變。這將在撤掉孕酮后減少具有反彈作用的苯并二氮雜、3α5α和3α5β的敏感性。該作用與3α5α的濃度有關(guān)并且該作用可通過(guò)阻斷由孕酮合成3α5α來(lái)阻斷。在黃體期GABA-A機(jī)能敏感性減少的患有經(jīng)前期綜合征的人類(lèi)身上可見(jiàn)到類(lèi)似的情形。一種假設(shè)是，PMS-病人的GABA-A系統(tǒng)敏感性減少是因?yàn)橛陕殉颤S體產(chǎn)生的3α5α使得GABA-A受體下調(diào)。該下調(diào)可被3α5α的拮抗劑3β5α阻斷。在此情形下，3β5α是具有下列式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的本發(fā)明化合物 其中取代基如下所述R1任選于-3βOH、-3βSO4和-NaO3βSO中任意一個(gè)，R2任選于-H、-甲基、-乙基、-乙基-醚、-2β-4-嗎啉基(morholinyl)、-CH3CH2O和-CH3CH2CH2O中的任意一個(gè)，R3任選于-酮、-17βOH、-COCH3、-COCH2Cl、-CHOHCH3、-COH(CH3)2、-COCF3、-CH2COOH、-COCH2OH-17β-OH、17α-乙炔基、-COH2CO-醋酸鹽(酯)、-16-烯、-COH2CO-半琥珀酸鹽(酯)、-COH2CO-甲磺酸鹽(酯)、-COH2CO-磷酸二鈉鹽、-COH2CO-三甲基醋酸鹽(酯)、-COH2CO-丙酸鹽(酯)和-COH2CBr中任一個(gè)，R4任選于-αH和-βH中任一個(gè)，R5任選于-17-OH、-乙炔基、-sulfoxyacetyl、-乙酰氧基、-亞甲基、-苯甲酸鹽(酯)和-O-戊酸鹽(酯)中任一個(gè)，R6任選于-H、-酮、-OH、-甲基、-乙基、11-α-二烷基氨基、11,18-半縮醛、-O-醋酸酯(鹽)和-NaO3SO中任一個(gè)，R7任選于H、-Cl、-F、-αCH3、-βCH3和6-乙基-醚中任一個(gè)。
本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防甾族化合物誘導(dǎo)的人類(lèi)情緒疾病的方法，按照該方法，給予所述病人3β-羥基-5α-孕烷-20-酮。例如，適宜的給藥途徑如下靜脈內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)直腸、陰道內(nèi)、經(jīng)皮下和口服給予。尤其，鼻內(nèi)給藥是前途有望的選擇，因?yàn)樗峁┓潘傻男那楹筒∪俗约航o藥的可能性。當(dāng)使用緩慢釋放的涂有粘性物質(zhì)的藥物貼劑時(shí)，經(jīng)皮給藥是另一種可能的給藥形式，類(lèi)似地適用于自行藥物治療。在所述任一給藥途徑中，特別關(guān)心的是組合物制劑，其中所述組合物包含適用于所選擇途徑的化學(xué)藥品形式的有效藥物和通常使用的輔助劑和賦形劑。
然而，對(duì)于很多CNS疾病的治療和作為抗麻醉劑的應(yīng)用來(lái)說(shuō)，優(yōu)選通過(guò)靜脈內(nèi)給予有效化合物。
按照本發(fā)明，適宜的靜脈內(nèi)給藥劑量為每公斤體重0.2-20mg間隔的劑量。
此外，本發(fā)明包含治療和/或預(yù)防人類(lèi)CNS疾病的方法，按照該方法，給予所述病人3β-羥基-5α-孕烷-20-酮(表別孕烷醇酮)。認(rèn)為是甾族化合物誘導(dǎo)的所述疾病的實(shí)例包含下列疾病癲癇、月經(jīng)周期依賴性癲癇、抑郁、與抑郁有關(guān)的緊張狀態(tài)、偏頭痛、疲勞和與疲勞有關(guān)的緊張狀態(tài)、經(jīng)前期綜合征、月經(jīng)前的焦慮癥、與月經(jīng)周期有關(guān)的情緒改變、與月經(jīng)周期有關(guān)的記憶改變、與記憶改變有關(guān)的緊張狀態(tài)、早老性癡呆、與月經(jīng)周期有關(guān)的注意力集中困難、與月經(jīng)周期有關(guān)的睡眠障礙和疲勞。
為了解決困擾很多婦女的問(wèn)題，本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)例是治療和/或預(yù)防人類(lèi)絕經(jīng)后治療副作用的方法，按照該方法，給予所述病人3β-羥基-5α-孕烷-20-酮。
本發(fā)明另一實(shí)例是治療和/或預(yù)防人類(lèi)口服避孕藥的副作用，在該治療中，給予所述病人3β-羥基-5α-孕烷-20-酮。在該應(yīng)用中，優(yōu)選與病人所服用的口服避孕藥一起給予有效組合物3β-羥基-5α-孕烷-20-酮。經(jīng)鼻和經(jīng)皮給藥也是適宜的給藥途徑。
此外，按照本發(fā)明，通過(guò)給予所述病人3β-羥基-5α-孕烷-20-酮，適當(dāng)?shù)乜刂坪徒K止甾族化合物引起的麻醉。靜脈內(nèi)給藥是優(yōu)選的給藥途徑，然而，也可以考慮其它途徑。
按照本發(fā)明，通過(guò)給予所述病人3β-羥基-5α-孕烷-20-酮，可以治療和/或預(yù)防人類(lèi)的疲勞。
通常認(rèn)為，本發(fā)明第一次公開(kāi)了利用3β-羥基-5α-孕烷-20-酮作為治療劑，特別是利用3β-羥基-5α-孕烷-20-酮來(lái)治療甾族化合物誘導(dǎo)的情緒疾病。此外，本發(fā)明包括利用3β-羥基-5a-孕烷-20-酮來(lái)治療CNS疾病。
一個(gè)優(yōu)選的實(shí)例是利用3β-羥基-5α-孕烷-20-酮來(lái)治療或預(yù)防下列任一疾病癲癇、月經(jīng)周期依賴性癲癇、抑郁、與抑郁有關(guān)的緊張狀態(tài)、偏頭痛、疲勞和與疲勞有關(guān)的緊張狀態(tài)、經(jīng)前期綜合征、月經(jīng)前的焦慮癥、與月經(jīng)周期有關(guān)的情緒改變、與月經(jīng)周期有關(guān)的記憶改變、與記憶改變有關(guān)的緊張狀態(tài)、早老性癡呆、與月經(jīng)周期有關(guān)的注意力集中困難、與月經(jīng)周期有關(guān)的睡眠障礙和疲勞。
所以，本發(fā)明包括3β-羥基-5α-孕烷-20-酮在生產(chǎn)用于治療甾族化合物誘導(dǎo)的情緒疾病的藥物中的應(yīng)用，3β-羥基-5α-孕烷-20-酮在生產(chǎn)用于治療CNS疾病的藥物中的應(yīng)用，3β-羥基-5α-孕烷-20-酮在生產(chǎn)用于治療和預(yù)防絕經(jīng)后治療副作用的藥物中的應(yīng)用和3β-羥基-5a-孕烷-20-酮在生產(chǎn)用于治療和預(yù)防口服避孕藥副作用的藥物中的應(yīng)用。
總的來(lái)看，本發(fā)明包括利用3β-羥基-5α-孕烷-20-酮來(lái)生產(chǎn)用于治療或預(yù)防下列任一疾病的藥物癲癇、月經(jīng)周期依賴性癲癇、抑郁、與抑郁有關(guān)的緊張狀態(tài)、偏頭痛、疲勞和與疲勞有關(guān)的緊張狀態(tài)、經(jīng)前期綜合征、月經(jīng)前的焦慮癥、與月經(jīng)周期有關(guān)的情緒改變、與月經(jīng)周期有關(guān)的記憶改變、與記憶改變有關(guān)的緊張狀態(tài)、早老性癡呆、與月經(jīng)周期有關(guān)的注意力集中困難、與月經(jīng)周期有關(guān)的睡眠障礙和疲勞。
實(shí)施例本發(fā)明以體內(nèi)試驗(yàn)為根據(jù)，在基礎(chǔ)研究中證實(shí)了3β5α(表別孕烷醇酮)對(duì)3α5α(別孕烷醇酮)的阻斷作用。將溶解在20％環(huán)糊精中的3α5α以接近3.0mg/kg/min的i.v.輸入劑量速度給予雄性Sprague-Dawley鼠。這是3α5α的最佳劑量速度。將3α5α和3β5α以50/50％的比例溶解在含環(huán)糊精的水溶液中。對(duì)照溶液僅含3α5α。按照麻醉標(biāo)準(zhǔn)，獲得靜止瞬間所需要的組合溶液中3α5α的量與單一3α5α比高21％，這表明在體內(nèi)，在3α5α和3β5α之間存在相互作用。3α5α的組合溶液和對(duì)照溶液的作用之間沒(méi)有重疊。
在優(yōu)先權(quán)日后進(jìn)行的另一研究中，通過(guò)體內(nèi)試驗(yàn)測(cè)試本發(fā)明，在所述試驗(yàn)中，通過(guò)研究隨著3β5α量的增加，誘導(dǎo)深度麻醉所需要的3α5α和3α5β的劑量來(lái)評(píng)定3β5α的阻斷作用。利用EEG-閾方法來(lái)測(cè)定深度麻醉。該方法逐漸用于測(cè)定中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)對(duì)鎮(zhèn)靜劑并且主要是靜脈內(nèi)麻醉劑的敏感性。通過(guò)連續(xù)靜脈內(nèi)輸注，將藥物輸入尾靜脈，同時(shí)記錄腦電圖(EEG)。當(dāng)觀察到EEG抑制的第一個(gè)脈沖出現(xiàn)1秒鐘或更長(zhǎng)時(shí)間，即達(dá)到深度麻醉的閾標(biāo)準(zhǔn)，“靜止瞬間”(SS)時(shí)，立即停止輸液并記錄輸液時(shí)間。SS的出現(xiàn)更傾向于被認(rèn)為是處于深度麻醉狀態(tài)，而不認(rèn)為是正位反射的喪失。通過(guò)將得到SS的時(shí)間與劑量速度(mg/kg/min)相乘來(lái)計(jì)算閾劑量(mg/kg)。測(cè)定藥物的閾劑量顯示其相對(duì)麻醉效力。閾劑量也與CNS的興奮性有關(guān)?？赏ㄟ^(guò)改變麻醉劑的閾劑量來(lái)測(cè)定CNS興奮性的增加或減少。獲得最低閾劑量的劑量速度認(rèn)為是最佳劑量速度。3α5α和3α5β的最佳劑量速度和麻醉劑的閾劑量已經(jīng)測(cè)定過(guò)幾次并且3α5α和3α5β的最佳劑量速度都接近3.0mg/kg/min。根據(jù)大鼠的年齡和所使用的溶劑，對(duì)于3α5α來(lái)說(shuō)，麻醉劑的閾劑量為6.5-8.0mg/kg，并且對(duì)于3α5β來(lái)說(shuō)為9-11mg/kg。
將溶解在20％環(huán)糊精中的3α5α和3α5β以最佳劑量速度通過(guò)靜脈輸注給予Sprague-Dawley鼠。將3β5α溶解在20％環(huán)糊精溶劑中并以100％、123％和143％3α5α劑量(n=11)和70％、100％、123％和143％3α5β劑量(n=16)同時(shí)給予。向3α5α和3α5β輸注液加入3β5α以劑量依賴方式降低3α5α和3α5β的麻醉功效。給予3β5α的劑量與獲得SS標(biāo)準(zhǔn)所需要的3α5α和3α5β劑量之間的關(guān)系是有高度關(guān)聯(lián)性的(圖1和2)。單獨(dú)的3β5α對(duì)CNS活動(dòng)無(wú)作用，該結(jié)果由幾組試驗(yàn)人員發(fā)現(xiàn)并在早期報(bào)道中描述。
圖1顯示的是隨著在靜脈輸注液中同時(shí)給予的3β5α劑量(mg/kg,X-軸)的增加，達(dá)到SS標(biāo)準(zhǔn)時(shí)所需要的3α5α的劑量(mg/kg,Y-軸)。校正系數(shù)r=0.90；p＜0.001,df=9,回歸直線3α5α=0.43×3β5α+6.9，直線的斜率不是0(p＜0.001)，即X-軸。
圖2顯示的是隨著在靜脈輸注液中同時(shí)給予的3β5α劑量(mg/kg,X-軸)的增加，達(dá)到SS標(biāo)準(zhǔn)時(shí)所需要的3α5β的劑量(mg/kg,Y-軸)。可見(jiàn)在3β5α和3α5β的劑量之間存在明確的線性關(guān)系。校正系數(shù)r=0.78；p＜0.001,df=14,回歸直線3α5β=0.46×3β5α+9.1，直線的斜率不是0(p＜0.001)，即X-軸。
盡管通過(guò)描述優(yōu)選實(shí)例的方式描述了本發(fā)明并且這是目前本發(fā)明者已知的最佳方式，但應(yīng)該理解，顯然，對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，可以進(jìn)行各種變化和改進(jìn)而這樣并不違背本文權(quán)利要求中所闡述的本發(fā)明范圍。
權(quán)利要求
1.治療和/或預(yù)防甾族化合物誘導(dǎo)的人類(lèi)情緒疾病的方法，其特征在于給予所述病人3β-羥基-5α-孕烷-20-酮。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于通過(guò)一種下列給藥途徑靜脈內(nèi)、鼻內(nèi)、直腸、陰道內(nèi)、經(jīng)皮和口服給予3β-羥基-5α-孕烷-20-酮。
3.權(quán)利要求1的方法，其特征在于靜脈內(nèi)給予3β-羥基-5α-孕烷-20-酮。
4.權(quán)利要求1的方法，其特征在于鼻內(nèi)給予3β-羥基-5α-孕烷-20-酮。
5.權(quán)利要求1的方法，其特征在于以每公斤體重0.2-20mg間隔的劑量靜脈內(nèi)給予3β-羥基-5α-孕烷-20-酮。
6.治療和/或預(yù)防人類(lèi)CNS疾病的方法，其特征在于給予所述病人3β-羥基-5α-孕烷-20-酮。
7.治療和/或預(yù)防人類(lèi)絕經(jīng)后治療副作用的方法，其特征在于給予所述病人3β-羥基-5α-孕烷-20-酮。
8.治療和/或預(yù)防人類(lèi)口服避孕藥副作用的方法，其特征在于給予所述病人3β-羥基-5α-孕烷-20-酮。
9.控制和終止人類(lèi)甾族化合物麻醉的方法，其特征在于給予所述病人3β-羥基-5α-孕烷-20-酮。
10.治療和預(yù)防人類(lèi)疲勞的方法，其特征在于給予所述病人3β-羥基-5α-孕烷-20-酮。
11.治療和預(yù)防人類(lèi)記憶障礙的方法，其特征在于給予所述病人3β-羥基-5α-孕烷-20-酮。
12.治療和預(yù)防下列任一疾病的方法癲癇、月經(jīng)周期依賴性癲癇、抑郁、與抑郁有關(guān)的緊張狀態(tài)、偏頭痛、疲勞和與疲勞有關(guān)的緊張狀態(tài)、經(jīng)前期綜合征、月經(jīng)前的焦慮癥、與月經(jīng)周期有關(guān)的情緒改變、與月經(jīng)周期有關(guān)的記憶改變、與記憶改變有關(guān)的緊張狀態(tài)、早老性癡呆、與月經(jīng)周期有關(guān)的注意力集中困難、與月經(jīng)周期有關(guān)的睡眠障礙和疲勞或其組合，其特征在于給予所述病人3β-羥基-5α-孕烷-20-酮。
13.3β-羥基-5α-孕烷-20-酮用于治療劑。
14.3β-羥基-5α-孕烷-20-酮用于治療甾族化合物誘導(dǎo)的情緒疾病。
15.3β-羥基-5α-孕烷-20-酮用于治療CNS疾病。
16.3β-羥基-5α-孕烷-20-酮用于治療和預(yù)防絕經(jīng)后治療的副作用。
17.3β-羥基-5α-孕烷-20-酮用于治療和預(yù)防口服避孕藥的副作用。
18.3β-羥基-5α-孕烷-20-酮用于治療或預(yù)防下列任一疾病癲癇、月經(jīng)周期依賴性癲癇、抑郁、與抑郁有關(guān)的緊張狀態(tài)、偏頭痛、疲勞和與疲勞有關(guān)的緊張狀態(tài)、經(jīng)前期綜合征、月經(jīng)前的焦慮癥、與月經(jīng)周期有關(guān)的情緒改變、與月經(jīng)周期有關(guān)的記憶改變、與記憶改變有關(guān)的緊張狀態(tài)、早老性癡呆、與月經(jīng)周期有關(guān)的注意力集中困難、與月經(jīng)周期有關(guān)的睡眠障礙和疲勞或其組合。
19.3β-羥基-5α-孕烷-20-酮在生產(chǎn)用于治療甾族化合物誘導(dǎo)的情緒疾病的藥物中的應(yīng)用。
20.3β-羥基-5α-孕烷-20-酮在生產(chǎn)用于治療CNS疾病的藥物中的應(yīng)用。
21.3β-羥基-5α-孕烷-20-酮在生產(chǎn)用于治療和預(yù)防絕經(jīng)后治療副作用的藥物中的應(yīng)用。
22.3β-羥基-5α-孕烷-20-酮在生產(chǎn)用于治療和預(yù)防口服避孕藥副作用的藥物中的應(yīng)用。
23.3β-羥基-5α-孕烷-20-酮在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防下列任一疾病的藥物中的應(yīng)用癲癇、月經(jīng)周期依賴性癲癇、抑郁、與抑郁有關(guān)的緊張狀態(tài)、偏頭痛、疲勞和與疲勞有關(guān)的緊張狀態(tài)、經(jīng)前期綜合征、月經(jīng)前的焦慮癥、與月經(jīng)周期有關(guān)的情緒改變、與月經(jīng)周期有關(guān)的記憶改變、與記憶改變有關(guān)的緊張狀態(tài)、早老性癡呆、與月經(jīng)周期有關(guān)的注意力集中困難、與月經(jīng)周期有關(guān)的睡眠障礙和疲勞。
全文摘要
本文公開(kāi)了利用表別孕烷醇酮(3β－羥基－5α－孕烷－20－酮)來(lái)治療甾族化合物誘導(dǎo)的情緒疾病和CNS疾病。此外,本文公開(kāi)了利用表別孕烷醇酮在制備藥物中的應(yīng)用和一系列適用于用表別孕烷醇酮或包括它們的藥物來(lái)治療的癥狀。
文檔編號(hào)A61P15/00GK1300219SQ99806028
公開(kāi)日2001年6月20日 申請(qǐng)日期1999年3月10日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月11日
發(fā)明者托布喬恩·貝克斯托羅姆, 王明德 申請(qǐng)人:托布喬恩·貝克斯托羅姆, 王明德