專利名稱：代呋啶片劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明是一種降低快速沉淀藥物的沉淀速率并改善溶解性的片劑。
美國專利5563142(實施例105)公開了代呋啶(delavirdine)。
基于PCT專利申請PCT/US 95/02166的國際公開號WO 95/28398公開了“S”和“T”兩種結晶形式的甲磺酸代呋啶。
美國專利5358941公開了一種壓縮片，該片含約0.5-40％活性成分、約10-80％無水乳糖、約5-50％(重量)微晶纖維素、約0.5-10％(重量)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和約0.1-5％硬脂酸鎂。本發(fā)明的藥物片劑不需要乳糖。
專利EP 283925公開了在高剪切力作用下使用基于溶劑的聚合物將沉淀切分為最小的顆粒以純化可吸收聚酯產(chǎn)物的方法。在本發(fā)明中，在與其它成分配制之前，聚合物與快速沉淀的藥物在任何溶劑系統(tǒng)中都不會產(chǎn)生共沉淀，但在常規(guī)的壓制片劑中是依賴于干粘合劑或超崩解劑與快速沉淀的藥物的緊密接近性。
International Journal of Pharmaceutics,154,59-66(1997)公開了在液體系統(tǒng)中使用各種聚合物比例的HPMC、HPC和PVP從而延遲沉淀的方法。所述方法包括通過共沉淀方法或研磨方法制備固體分散體以提高溶解度特性。本發(fā)明使用常規(guī)的直接壓片方法而不使用任何固體分散體技術，例如通過使用溶劑的共沉淀方法或實現(xiàn)共沉淀的研磨方法。
A.Wade和P.J.Weller編輯的Handbook of Drug Excipients,2nd,Ed.,1994年第141頁和許多其它藥學參考文獻描述了使用含量占制劑1-2％但不高于5％的超崩解劑，例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉幫助片劑崩解的常規(guī)用途。由于交聯(lián)羧甲基纖維素鈉膠凝形成松散的基質，而這種基質公知會阻礙許多藥物化合物的溶解，因此不使用或不建議使用更高含量。本發(fā)明使用了高于6％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
A.Wade和P.J.Weller編輯的Handbook of Drug Excipients,2nd,Ed.,1994年第223、229和392頁及許多其它藥學參考文獻描述了水溶性聚合物，例如HPMC、HPC-L和PVP在速釋或緩釋片劑中作為粘合劑(濕粘合劑或干粘合劑)的常規(guī)用途。對于非緩釋應用，這些粘合劑的用量不高于5％。由于會阻礙許多藥物的溶解速率，不建議使用更高的含量。高于5％的這些粘合劑，尤其是HPMC通常僅用于緩釋劑型，并且這些粘合劑通常是高分子量的。在本發(fā)明中，粘合劑的用量高于5％。
美國專利5225197公開了一種咀嚼片。但本發(fā)明不是咀嚼片。
JP 84-185584公開了通過加熱將HPC、PVP和其它粘合劑與難溶性藥物一起使用。而本發(fā)明不使用加熱方法。
本發(fā)明公開了一種非緩釋的藥物片劑組合物，包含約5-60％的快速沉淀的藥物；微晶纖維素和至少一種選自約2-25％的粘合劑和約6-40％的超崩解劑的物質，其中將快速沉淀的藥物、微晶纖維素、粘合劑和超崩解劑混合并壓縮成片劑，而無需加熱、溶劑或研磨。
還公開了一種非緩釋的藥物片劑組合物，組成是含量(大約范圍)成分 ％甲磺酸代呋啶 10-40羥丙基甲基纖維素5-20交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 6-35微晶纖維素 10-50乳糖0-15膠態(tài)二氧化硅 0-5硬脂酸鎂 0-5其中將甲磺酸代呋啶、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合并壓縮成片，而無需加熱、溶劑或研磨。
本發(fā)明的片劑需快速沉淀的藥物(5-60％)、微晶纖維素(10-50％)、粘合劑(2-25％)和超崩解劑(6-40％)。雖然不是所必需，但理想地是它通常使用一種或多種下列藥學成分微晶纖維素(0-50％)、乳糖(0-80％)、助流劑(0-5％)和潤滑劑(0-5％)。
快速沉淀的藥物是藥物化合物或其鹽形式，在體溫下，當將其引入水中或模擬生理體液時，在60分鐘內，藥物開始相當快的溶解，然后開始從溶液中快速沉淀出來成為微溶的形式，提供低于治療濃度的濃度。這種沉淀導致緩慢的和不完全性溶解。在多數(shù)情況下，沉淀的量可高達90％或高于90％，使藥物水平達到治療活性的約10％或10％以下?？焖俪恋淼乃幬飪?yōu)選是溶解性較差的游離堿或游離酸藥物的相當易溶或易溶的鹽形式或者溶解性較差的游離堿或游離酸藥物的無水形式。本領域技術人員公知，快速沉淀的藥物易于過飽和?？焖俪恋淼乃幬飪?yōu)選選自甲磺酸代呋啶、苯妥英、呋塞米、假麻黃堿、鹽酸氯潔霉素、鹽酸可樂定(cloridine)、鹽酸苯海拉明、鹽酸氟奮乃靜、灰黃霉素、鹽酸氫嗎啡酮、鹽酸納洛酮、鹽酸土霉素、鹽酸苯福林、馬來酸苯吡胺、鹽酸四環(huán)素、鹽酸維拉帕米、鹽酸丙氧芬、萘磺酸丙氧酚、重酒石酸二氫可待因(hydrocodine)、阿昔洛韋鈉、硫酸沙丁胺醇、氨芐青霉素鈉、甲磺酸苯托品、鹽酸芐非他明、鹽酸丁哌卡因、鹽酸安非他酮(bupropin)、馬來那敏、鹽酸氯丙嗪?？焖俪恋淼乃幬镒顑?yōu)選是甲磺酸代呋啶。快速沉淀的藥物的含量應為約5-60％，優(yōu)選約10-40％。
代呋啶，1-[5-甲磺酰氨基吲哚基-2-羰基]-4-[3-(1-甲基乙基-氨基)-2-吡啶基]哌嗪是已知的，參見美國專利5563142(實施例105)?！癝”和“T”兩種不同結晶形式的甲磺酸代呋啶也是公知的，參見基于PCT專利申請PCT/US 95/02166的國際公告WO 95/28398。
本發(fā)明的片劑形式是非緩釋的藥物片劑組合物，它含有約5-60％的快速沉淀的藥物；微晶纖維素(10-50％)和至少一種選自約2-25％的粘合劑和約6-40％的超崩解劑的物質，其中將快速沉淀的藥物、微晶纖維素、粘合劑和超崩解劑混合并壓縮成片劑，而無需加熱、溶劑或研磨。優(yōu)選粘合劑、微晶纖維素和超崩解劑三者都存在。
本發(fā)明的片劑可使用粘合劑。粘合劑優(yōu)選選自羥丙基甲基纖維素、PVP、羥丙基纖維素、微晶纖維素、羥甲基纖維素、卡波普和羧甲基纖維素鈉；粘合劑更優(yōu)選選自羥丙基甲基纖維素，尤其是2910(U.S.P.,3cps)。還優(yōu)選是PVP。粘合劑優(yōu)選為約5-20％的羥丙基甲基纖維素，約2-15％的PVP，約5-20％的羥丙基纖維素或羥乙基纖維素，約3-20％的卡波普、甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉。對于本領域技術人員來說顯而易見，本發(fā)明的粘合劑是完全不同于非聚合物粘合劑的聚合物粘合劑。
超崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉乙醇酸鈉、L-羥丙基纖維素；超崩解劑更優(yōu)選是交聯(lián)羧甲基纖維素。超崩解劑的含量應為約6-40％。超崩解劑的含量優(yōu)選為約6-35％；更優(yōu)選為約10-30％。超崩解劑是對快速沉淀的藥物起延遲沉淀作用的物質之一。
制備本發(fā)明的片劑不是絕對需要微晶纖維素。但在大多數(shù)情況下，理想地是含有微晶纖維素。片劑可用微晶纖維素作為稀釋劑。當含有微晶纖維素時，微晶纖維素優(yōu)選選自微晶纖維素粗粉、微晶纖維素中等細度的粉和微晶纖維素200；微晶纖維素更優(yōu)選是微晶纖維素N.F.粗粉。微晶纖維素的含量應為約5-50％。微晶纖維素的含量優(yōu)選為約10-50％。
制備本發(fā)明的片劑不是絕對需要乳糖。但在大多數(shù)情況下，理想地是可含有高達約80％的乳糖。當含有乳糖時，乳糖優(yōu)選選自噴霧方法標準的乳糖一水合物、乳糖一水合物、無水乳糖、乳糖二水合物、DMV乳糖；乳糖更優(yōu)選是噴霧方法標準的乳糖一水合物N.F.。乳糖的含量應為約0-80％。乳糖的含量優(yōu)選為約5-20％。
制備本發(fā)明的片劑不是絕對需要助流劑。但在大多數(shù)情況下，理想地是含有助流劑。當含有助流劑時，它優(yōu)選選自膠態(tài)二氧化硅和滑石；助流劑更優(yōu)選選自膠態(tài)二氧化硅N.F.。當存在助流劑時，其含量至多為約5％。助流劑的含量優(yōu)選為約0.25-2％。
制備本發(fā)明的片劑不絕對需要潤滑劑。但在大多數(shù)情況下，理想地是含有潤滑劑。當含有潤滑劑時，它優(yōu)選選自硬脂酸鎂和硬脂酸；潤滑劑更優(yōu)選是硬脂酸鎂。當含有潤滑劑時，其含量至多為約5％。潤滑劑的含量優(yōu)選為約0.25-2％。
本領域技術人員公知，可按照本領域公知的技術，對片劑進行著色、調味和/或膜包衣。
按照本領域技術人員公知的直接壓制技術制備本發(fā)明的片劑組合物。優(yōu)選首先將快速沉淀的藥物與微晶纖維素通過本領域技術人員熟知的方法，優(yōu)選使用高剪切混合機進行充分混合。將羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素、乳糖和過篩的膠態(tài)二氧化硅單獨混合，優(yōu)選在高剪切混合機中混合，并將其加到藥物-微晶纖維素混合物中，再將所有的成分充分混合，優(yōu)選在高剪切混合機中混合。將硬脂酸鎂過篩，加入藥物混合物中并混合均勻。將所得的混合物通過本領域技術人員熟知的方法壓縮制備為含有所需量的活性藥物物質的片劑?？砂凑毡绢I域技術人員公知的方法，對這些片劑進行包衣和拋光。這些片劑按照U.S.P.和/或F.D.A.的要求/法律進行制備，符合上市產(chǎn)品和使用的要求。或者，但次為優(yōu)選地，使粘合劑成溶劑化物，并用于濕法制粒過程。
下面對術語的定義和解釋適用于整個申請文件，包括說明書和權利要求書。
代呋啶是指1-[5-甲磺酰氨基吲哚基-2-羰基]-4-[3-(1-甲基乙基-氨基)-2-吡啶基]哌嗪。
甲磺酸代呋啶是指1-[5-甲磺酰氨基吲哚基-2-羰基]-4-[3-(1-甲基乙基-氨基)-2-吡啶基]哌嗪甲磺酸鹽。
“快速沉淀的藥物”是藥物化合物或其鹽形式，在體溫下，當將其引入水中或模擬生理體液時，在60分鐘內，藥物開始相當快的溶解，然后開始從溶液中快速沉淀出來成為微溶的形式，提供低于治療濃度的濃度。
所有的溫度均是以攝氏度表示。
可藥用是指基于藥理學/毒理學的觀點，這些特性和/或物質對于患者是可接受的；基于有關組合物、制劑、穩(wěn)定性、患者接受性和生物利用度的物理/化學觀點，這些特性和/或物質對制藥學家是可接受的。
當混合物中使用兩種或多種固體時，所示wt/wt或wt.wt.表示它們的重量/重量。
PVP是指聚乙烯吡咯烷酮。
無需進一步說明，本領域技術人員可以看出利用前述說明，可最大限度地實踐本發(fā)明。描述如何制備各種化合物和/或施行本發(fā)明的方法的下列具體實施例僅是說明性的，而不是對前面公開的內容加以任何方式的限制。本領域普通技術人員將十分容易認識到反應物及反應條件和技術方法的適宜變化。實施例1 200mg甲磺酸代呋啶片劑200mg片劑成分(wt.wt) 量/片％甲磺酸代呋啶 200.00mg 30.2微晶纖維素N.F.粗粉 198.76mg 30.0乳糖一水合物NF 71.29mg 10.7(噴霧方法標準的)羥丙基甲基纖維素 75.00mg 11.32910(U.S.P.3cps)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 110.00mg 16.6N.F.(A型)膠態(tài)二氧化硅N.F. 1.50mg 0.23硬脂酸鎂N.F.粉(食品級-V5.00mg 0.76過篩的)
上面的片劑通過在高剪切攪拌機中充分混合甲磺酸代呋啶和微晶纖維素而制備。然后在高剪切混合機中加入羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素、乳糖和過篩的膠態(tài)二氧化硅并混合。最后將過篩的硬脂酸鎂和潤滑劑加到高剪切混合機中。按照本領域技術人員的常規(guī)知識，將所得混合物壓縮、膜包衣并拋光，得到約200mg甲磺酸代呋啶/片的片劑，該片符合U.S.P.和/或F.D.A.的要求。
權利要求
1.一種非緩釋的藥物片劑組合物，含有約5-60％的快速沉淀的藥物；微晶纖維素和至少一種選自約2-25％的粘合劑和約6-40％的超崩解劑的物質，其中將快速沉淀的藥物、微晶纖維素、粘合劑和超崩解劑混合并壓縮成片劑，而無需加熱、溶劑或研磨。
2.權利要求1的非緩釋的藥物片劑組合物，其中的粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、PVP、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、卡波普和羧甲基纖維素鈉。
3.權利要求2的非緩釋的藥物片劑組合物，其中的粘合劑是羥丙基甲基纖維素。
4.權利要求2的非緩釋的藥物片劑組合物，其中的粘合劑是PVP。
5.權利要求2的非緩釋的藥物片劑組合物，其中的粘合劑含量如下約5-20％的羥丙基甲基纖維素，約2-15％的PVP，約5-20％的羥丙基纖維素，約5-20％的甲基纖維素，約5-20％的羥乙基纖維素，約3-20％的卡波普，約3-20％的羧甲基纖維素鈉。
6.權利要求1的非緩釋的藥物片劑組合物，其中的超崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉乙醇酸鈉、L-羥丙基纖維素。
7.權利要求1的非緩釋的藥物片劑組合物，其中超崩解劑的含量為約6-35％。
8.權利要求7的非緩釋的藥物片劑組合物，其中超崩解劑的含量為約10-30％。
9.權利要求1的非緩釋的藥物片劑組合物，其中微晶纖維素的含量至多為約50％。
10.權利要求1的非緩釋的藥物片劑組合物，其中微晶纖維素選自微晶纖維素粗粉、微晶纖維素中等細度的粉和微晶纖維素200。
11.權利要求9的非緩釋的藥物片劑組合物，其中的微晶纖維素是微晶纖維素N.F.粗粉。
12.權利要求1的非緩釋的藥物片劑組合物，其中微晶纖維素的含量為約10-40％。
13.權利要求1的非緩釋的藥物片劑組合物，它含有至多約80％的乳糖。
14.權利要求13的非緩釋的藥物片劑組合物，其中的乳糖選自噴霧方法標準的乳糖一水合物、乳糖一水合物、無水乳糖、乳糖二水合物、DMV乳糖。
15.權利要求13的非緩釋的藥物片劑組合物，其中的乳糖是噴霧方法標準的乳糖一水合物N.F.。
16.權利要求12的非緩釋的藥物片劑組合物，其中乳糖的含量優(yōu)選為約5-20％。
17.權利要求1的非緩釋的藥物片劑組合物，它含有至多5％的助流劑。
18.權利要求17的非緩釋的藥物片劑組合物，其中的助流劑選自膠態(tài)二氧化硅和滑石。
19.權利要求17的非緩釋的藥物片劑組合物，其中的助流劑是膠態(tài)二氧化硅N.F.。
20.權利要求1的非緩釋的藥物片劑組合物，其中助流劑的含量為約0.25-2％。
21.權利要求1的非緩釋的藥物片劑組合物，它含有至多5％的潤滑劑。
22.權利要求21的非緩釋的藥物片劑組合物，其中的潤滑劑選自硬脂酸鎂和硬脂酸。
23.權利要求21的非緩釋的藥物片劑組合物，其中的潤滑劑是硬脂酸鎂。
24.權利要求1的非緩釋的藥物片劑組合物，其中潤滑劑的含量為約0.25-2％。
25.權利要求1的非緩釋的藥物片劑組合物，其中快速沉淀的藥物選自甲磺酸代呋啶、苯妥英、呋塞米、假麻黃堿、鹽酸氯潔霉素、鹽酸可樂定、鹽酸苯海拉明、鹽酸氟奮乃靜、灰黃霉素、鹽酸氫嗎啡酮、鹽酸納洛酮、鹽酸土霉素、鹽酸苯福林、馬來酸苯吡胺、鹽酸四環(huán)素、鹽酸維拉帕米、鹽酸丙氧芬、萘磺酸丙氧酚、重酒石酸二氫可待因、阿昔洛韋鈉、硫酸沙丁胺醇、氨芐青霉素鈉、甲磺酸苯托品、鹽酸芐非他明、鹽酸丁哌卡因、鹽酸安非他酮、馬來那敏、鹽酸氯丙嗪。
26.權利要求1的非緩釋的藥物片劑組合物，其中快速沉淀的藥物的含量為約10-40％。
27.權利要求25的非緩釋的藥物片劑組合物，其中快速溶解的藥物是甲磺酸代呋啶。
28.權利要求27的非緩釋的藥物片劑組合物，其中甲磺酸代呋啶的含量為約50mg-300mg/片。
29.權利要求27的非緩釋的藥物片劑組合物，其中甲磺酸代呋啶的含量為約200mg或約300mg/片。
30.權利要求1的非緩釋的藥物片劑組合物，它同時含有粘合劑和超崩解劑。
31.一種非緩釋的藥物片劑組合物，其組成為含量(大約范圍)成分％甲磺酸代呋啶 10-40羥丙基甲基纖維素5-20交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 6-35微晶纖維素 10-50乳糖0-15膠態(tài)二氧化硅 0-5硬脂酸鎂 0-5其中將甲磺酸代呋啶、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維鈉混合并壓縮成片劑，而無需加熱、溶劑或研磨。
32.權利要求31的非緩釋的藥物片劑組合物，其組成是成分 含量(大約范圍)％甲磺酸代呋啶 30.2微晶纖維素N.F.粗粉 30.0乳糖一水合物NF(噴霧方法標準的) 10.7羥丙基甲基纖維素2910(U.S.P.11.33cps)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉N.F.(A型)16.6膠態(tài)二氧化硅N.F. 0.23硬脂酸鎂N.F.粉(食品級-V過篩的) 0.7全文摘要
本發(fā)明公開了一種非緩釋的藥物片劑組合物,它包含約5—60%的快速沉淀的藥物和至少一種選自約2—25%的粘合劑和約6—40%的超崩解劑的物質,其中將快速沉淀的藥物、“粘合劑”和超崩解劑混合并壓縮成片劑,而無需加熱、溶劑或研磨。
文檔編號A61K47/26GK1301149SQ9980623
公開日2001年6月27日 申請日期1999年6月7日 優(yōu)先權日1998年6月11日
發(fā)明者A·C·馬蒂諾, A·H·貝茨, W·莫羅佐維奇, E·J·李 申請人:法瑪西雅厄普約翰美國公司