專利名稱：用于治療抑郁癥的n－芳氧基乙基－吲哚基－烷基胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療由于受5-羥色胺影響的神經(jīng)系統(tǒng)紊亂導(dǎo)致的疾病例如抑郁癥和焦慮癥的化合物。更準(zhǔn)確地說，本發(fā)明涉及可用于治療上述疾病的各種N-芳氧基乙基-吲哚基-烷基胺。
例如，美國專利第3,371,098號公開了用作鎮(zhèn)靜劑、抗驚厥藥和止痛藥的仲和叔吲哚基乙胺。
美國專利第5,436,264號公開了作為α-1-腎上腺素能受體拮抗劑的用于治療心血管疾病的下式N-芳氧基烷基色胺樣化合物 歐洲專利0722941 A2公開了用于治療抑郁癥和其它使用5-羥色胺攝入抑制劑的疾病的下式的一系列雜-氧烷胺化合物的制備方法 日本專利第05255302號和第09040648號公開了以下化合物，它們可用于治療與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的疾病如焦慮癥和抑郁癥
本發(fā)明化合物是由式Ⅰ表示的N-芳氧基乙基-吲哚基-烷基胺或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是氫、低級烷基、苯基或取代的苯基；X和Y一起形成內(nèi)酰胺、咪唑、咪唑啉酮或硫代咪唑啉酮環(huán)；Z是氫、鹵素或低級烷氧基；W是氫、鹵素、低級烷氧基、低級烷基、氰基或三氟甲基；和n=2-5。本發(fā)明詳細(xì)說明本發(fā)明優(yōu)選的化合物是那些式Ⅰ代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是氫；X和Y一起形成咪唑或硫代咪唑啉酮環(huán)；Z是鹵素或氫；W是鹵素或氫；和n=2-3。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物選自下列化合物[2-(3H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-胺；4-{2-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基氨基]-乙氧基}-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮；4-{2-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基氨基]-乙氧基}-1,3-二氫苯并咪唑-2-硫酮；[2-(3H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-[3-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-丙基]-胺；[2-(6-氯代-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-[3-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-丙基]-胺；和7-氟代-4-{2-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基氨基]-乙氧基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮。
這里所用術(shù)語“低級烷基”和“低級烷氧基”意指包括含有1-6個碳原子的直鏈和支鏈碳鏈。術(shù)語“鹵素”意指包括氟、氯、溴和碘。術(shù)語“取代苯基”可包括用鹵素、低級烷基、低級烷氧基和氰基取代。
式1化合物也可有利地以其具有游離堿用途的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的形式使用。這類鹽(可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備)可用無機(jī)或有機(jī)酸，例如富馬酸、馬來酸、苯甲酸、抗壞血酸、撲酸、琥珀酸、雙亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、扃桃酸、肉桂酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、環(huán)己基氨基磺酸、磷酸和硝酸形成。
本發(fā)明化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何合適的方法制備。然而，該化合物可有利地根據(jù)以下方案1-4中任何一個制備。在這些方案中，在下文中例示的中間體化合物在括弧中標(biāo)出。方案1-4中每個產(chǎn)生的化合物參照以下合適的實施例來確定。因此，認(rèn)為方案1-4中的每一個對式Ⅰ類適用。
方案1
方案2
方案3
方案4 現(xiàn)在，通過參照下列特定、非限制性的實施例說明本發(fā)明。
中間體13-吲哚基-丙酰胺將溶于無水四氫呋喃(150ml)中的3-吲哚丙酸(15g,79mmol)和1,1’-碳基二咪唑(16.7g,100mmol)的溶液，在室溫下攪拌1.5小時。然后，在室溫下，將NH3起泡通入溶液中2.5小時。真空下除去溶劑，殘留物溶于乙酸乙酯(500ml)中。用水(3×150ml)洗滌有機(jī)溶液，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，真空下除去溶劑。收集并真空下干燥得到10.42g(96％)的白色固體mp124-125℃。MS EI m/e 188(M+)。
中間體23-吲哚基-丙胺向溶于無水四氫呋喃(150ml)中的3-吲哚基-丙酰胺(5g,24.7mmol)的溶液中緩慢加入氫化鋰鋁(1.0M溶于四氫呋喃中的溶液，100ml)。回流該反應(yīng)混合物3小時，然后在0℃下，順序用水(4ml)、15％氫氧化鈉(4ml)和水(12ml)使其猝滅。通過硅藻土過濾該混合物并在真空下濃縮。層析(10％甲醇-二氯甲烷加氫氧化銨)得到4.0g(86％)的產(chǎn)物，為白色固體mp 58-60.5℃。MS EI m/e 174(M+)。
中間體32-(2-氯代-乙氧基)-6-硝基-苯胺將含有2-氨基-3-硝基苯酚(32.0g,0.208mol)、1,2-二氯乙烷(260.0g,2.65mol)、碳酸鉀(35.0g,0.252mol)和2-丁酮(750ml)的淤漿回流24小時。冷卻該混合物，過濾并用乙酸乙酯洗滌該固體。將該濾液濃縮為油狀殘余物，將該殘余物溶解于乙酸乙酯(500ml)中。用1N的氫氧化鈉(250ml)、水(500ml)和鹽水(2×500ml)洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。濃縮過濾的溶液并用己烷研磨殘余物得到37.8g(84.6％)的產(chǎn)物，為橙色的固體mp71-73℃；MS EI m/e 216(M+)。C8H9ClN2O3的元素分析計算值C,44.36；H,4.19；N,12.93實測值C,44.45；H,4.02；N,12.97中間體42-{2-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基氨基]-乙氧基}-6-硝基-苯胺將溶解于無水二甲亞砜(50ml)中的含有2-(2-氯代-乙氧基)-6-硝基-苯胺(4.1g,19mmol)和3-(1H-吲哚-3-基)-丙胺(7.1g,40.8mmol)的溶液于60℃加熱12小時。加入乙酸乙酯(200ml)并用飽和的碳酸氫鈉(3×200ml)和鹽水(200ml)洗滌該混合物。經(jīng)無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并濃縮得到粗制產(chǎn)物。經(jīng)層析(乙酸乙酯∶己烷∶2N氨甲醇=25∶25∶1)純化得到4.6g(68.9％)的產(chǎn)物，為黃紅色粘性油MS EI m/e354(M+)。C19H22N4O3.0.4H2O.0.1C4H8O2.0.05CH2Cl2的元素分析計算值C,62.35；H,6.38；N,14.95
實測值C,62.38；H,6.30；N,14.90中間體53-{2-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基氨基]-乙氧基}-苯-1,2-二胺向溶于乙醇(40ml)中的2-{2-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基氨基]-乙氧基}-6-硝基-苯胺(1.9g,5.39mmol)的溶液中，在氮?dú)獯嬖谙录尤?％披鈀碳(0.5g)。將得到的淤漿在40psi壓力下氫化4小時。過濾除去催化劑，蒸發(fā)出乙醇得到粗制產(chǎn)物。經(jīng)層析(3-10％溶于二氯甲烷中的2N氨甲醇)純化得到1.57g(90.6％)的產(chǎn)物，為棕色的油1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.79(2H,q,J=7.2Hz)；2.62(2H,t,J=7.1Hz)；2.71(2H,t,J=7.2Hz)；2.83(2H,t,J=5.2Hz)；4.09(2H,br)；4.43(2H,br)；6.19(1H,t,J=8.0Hz)；6.33(1H,t,J=7.9Hz)；6.94(1H,t,J=7.0Hz)；7.03(1H,t,J=7.2Hz),7.08(1H,d,J=2.0Hz)；7.29(2H,d,J=7.4Hz)；7.31(2H,d,J=7.4Hz)；10.7(1H,br)。
中間體6N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-2,2,2-三氟代-N-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-乙酰胺在60℃下，向溶于二氯甲烷(60ml)中的含有三乙胺(3.15ml,22.6mmol)和2-{2-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基氨基]-乙氧基}-6-硝基-苯胺(4.0g,11.3mmol)的溶液中綬慢加入三氟代乙酸酐(1.88ml,13.3mmol)。將該混合物在室溫下攪拌2小時。真空下除去溶劑，將殘余物分配于乙酸乙酯(100ml)和飽和的碳酸氫鈉(100ml)之間。分離有機(jī)層并用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。濃縮得到粗制產(chǎn)物，隨后經(jīng)層析純化，得到3.5g(69.1％)的產(chǎn)物，為粘性、帶紅色的橙色油MS EI m/e 450(M+)。
中間體7N-[2-(2,3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2,2,2-三氟代-N-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-乙酰胺向溶于乙醇(40ml)中的含有N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-2,2,2-三氟代-N-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-乙酰胺(3.86g,8.57mmol)的溶液中，在氮?dú)獯嬖谙录尤?0％披鈀碳(1g)。將該混合物在40psi下氫化6小時。濾出催化劑，用乙醇洗滌，濃縮濾液得到粗制產(chǎn)物。經(jīng)層析(40％乙酸乙酯-己烷)純化得到2.8g(78.8％)的產(chǎn)物，為粘性棕色油MS EI m/e 420(M+)。
中間體82,2,2-三氟代-N-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-N-[2-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-乙酰胺將在無水四氫呋喃(50ml)中的N-[2-(2,3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2,2,2-三氟代-N-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-乙酰胺(0.5g,1.19mmol)和二咪唑羰基(0.39g,2.38mmol)的混合物在23℃下攪拌5小時。將該反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯(2×250ml)萃取。用水(2×250ml)和鹽水(200ml)洗滌有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。濃縮得到的產(chǎn)物得到粗制產(chǎn)物。經(jīng)層析(60％乙酸乙酯-己烷)純化，隨后從乙酸乙酯-己烷中結(jié)晶得到0.44g(82.9％)的產(chǎn)物，為帶黃色的固體mp 180-181℃；MS EIm/e 446(M+)。C22H21F3N4O3的元素分析計算值C,59.19；H,4.74；N,12.55實測值C,58.95；H,4.82；N,12.71
中間體92,2,2-三氟代-N-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-N-[2-(2-硫代-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-乙酰胺用以上中間體8描述的同樣方法，利用二咪唑硫代碳基制備化合物，得到產(chǎn)物，為黃色固體mp 120-121℃；MS(+)FAB m/e 463(M+1)+C22H21F3N4O2S.0.33C4H10O的元素分析計算值C,57.40；H,4.99；N,11.50實測值C,57.42；H,4.93；N,11.33中間體102-{2-[3-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-丙基氨基]-乙氧基}-6-硝基-苯胺將溶于無水二甲亞砜(20ml)中的2-(2-氯代-乙氧基)-6-硝基-苯胺(0.5g,2.3mmol)、3-(5-氟代-1H-3-基)-丙基胺(1.1g,5.7mmol)和三乙胺(0.58g,5.7mmol)的溶液，在90℃下攪拌12小時。將該混合物倒入水(100ml)中并用二氯甲烷(3×100ml)萃取。用水(3×150ml)洗滌有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并過濾，真空下除去溶劑。層析(5％甲醇-二氯甲烷加氫氧化銨)得到0.67g(78％)的產(chǎn)物，為黃色的油MS(EI)358m/e(M+)。
中間體113-{2-[3-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-丙基氨基]-乙氧基}-苯-1,2-二胺將溶于乙醇中的2-{2-[3-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-丙基氨基]-乙氧基}-6-硝基-苯胺(0.65g,1.7mmol)和10％披鈀碳的混合物氫化3小時。濾出催化劑，真空下除去溶劑。層析(10％甲醇-亞甲基)得到0.49g(82％)的產(chǎn)物，為淺棕色的油MS(EI)358 m/e(M+)。
中間體122-(2-氯代-乙氧基)-4-氯代-6-硝基-苯胺將2-(2-氯代-乙氧基)-6-硝基-苯胺(30.0g,0.14mol)、N-氯代琥珀酰亞胺和乙腈(1.3L)的溶液回流4小時。將該混合物在真空下濃縮并用乙酸乙酯(500ml)稀釋殘余物。用水(2×250ml)和鹽水(250ml)洗滌有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并過濾。真空下除去溶劑得到有機(jī)固體殘余物。由乙酸乙酯-己烷結(jié)晶得到33.5g(95.3％)的產(chǎn)物，為橙色的固體mp 109-110℃；MS(EI)250/252/254 m/e(M+)。C8H8Cl2N2O3的元素分析計算值C,38.27；H,3.21；N,11.16實測值C,38.15；H,3.10；N,10.96中間體133-{2-[3-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-丙基氨基]-乙氧基}-苯-5-氯代-1,2-二胺將溶于乙醇中的2-(2-氯代-乙氧基)-4-氯代-6-硝基-苯胺(0.65g，1.7mmol)和5％披鈀碳的混合物氫化1小時。濾出催化劑，真空下除去溶劑。層析(15％甲醇-二氯甲烷加氫氧化銨)得到0.59g(80％)的產(chǎn)物，為黃色的油MS(EI)376 m/e(M+)。
中間體142,6-二溴代-4-氟苯酚向溶于乙酸(200ml)中的4-氟苯酚(25g,0.22mol)的溶液中，在室溫下緩慢滴加入溴(78g,0.49mol)，同時機(jī)械攪拌。1小時后，將反應(yīng)混合物倒入冰水(1.5L)中，然后加入100ml飽和的硫酸氫鈉水溶液。過濾沉淀出的固體并干燥得到51.8g(86.0％)白色的固體mp 54-55℃；1H NMR(CDCl3)δ5.69(1H,s,OH)；7.25(2H,d,J=7.5Hz)；MS EI m/e268/270/272(M+)。C6H3Br2FO的元素分析計算值C,26.70；H,1.12實測值C,26.64；H,1.07中間體151-(2-氯代乙氧基)-2,6-二溴代-4-氟代苯將2,6-二溴代-4-氟代-苯酚(55g,0.20mol)、碳酸鉀(60g,0.43mol)、1-溴代-2-氯代乙烷(32.5g,0.23mol)和2-丁酮(500ml)的混合液，加熱回流2小時，隨后冷卻至室溫。過濾該固體，真空下除去溶劑得到一種油。將該油溶于乙醚(300ml)中并用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，活性炭處理，經(jīng)硅膠過濾得到65.9g(97.2％)的產(chǎn)物，為一種油MS EI m/e 330/332/334/336(M+)；1H NMR(CDCl3)δ3.89(2H,t,J=6.1Hz)；4.23(2H,t,J=6.1Hz)；7.28(2H,d,J=7.5Hz)。
中間體161-(2-氯代乙氧基)-2,6-二溴代-4-氟代-3-硝基苯將用水浴維持在室溫的、溶于濃硫酸(165ml)中的1-(2-氯代乙氧基)-2,6-二溴代-4-氟代苯(65.8g,0.20mmol)的溶液中，緩慢加入溶于硫酸中的硝酸溶液(溶于165ml H2SO4中的10ml HNO3)。將該反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時，然后倒入冰(1.5L)中，用二氯甲烷(2×300ml)萃取。并用碳酸氫鈉水溶液(150ml)洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，真空下除去溶劑得到73.3g(97.1％)的產(chǎn)物，為白色晶狀固體mp 56-57℃；MS EI m/e 375/377/379/381；1H NMR(CDCl3)δ3.91(2H,t,J=5.9Hz)；4.29(2H,d,J=5.9Hz)；7.54(8.1Hz)。C8H5Br2ClFNO3的元素分析計算值C,25.46；H,1.34；N,3.71實測值C,25.46；H,1.20；N,3.51
中間體171-(2-氯代乙氧基)-4-氟代-3-氨基苯將溶于含有7.3g 10％披鈀碳的乙醇(1.1L)中的1-(2-氯代乙氧基)-2,6-二溴代-4-氟代-3-硝基苯(73.2g,0.19mol)的溶液，在40psi壓力下氫化5天。濾出催化劑并除去溶劑。將殘余物溶于乙醚(300ml)中，用飽和的碳酸鈉水溶液(200ml)洗滌。分離有機(jī)層并用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并過濾。除去溶劑得到一種油，固化該油得到32.5g(90％)的產(chǎn)物，為深色固體mp 42-43℃；MS EI m/e 189/191(M+)；1HNMR(CDCl3)δ3.40-3.60(2H,bs,NH2),3.77(2H,d,J=6Hz),4.14(2H,d,J=6Hz),6.19-6.23(1H,m),6.36(1H,dd,J=7.3Hz),6.88(1H,dd,J=11.9Hz)。C8H9ClFNO的元素分析計算值C,50.68；H,4.78；N,7.39實測值C,50.46；H,4.66；N,7.46中間體184-(2-氯代乙氧基)-7-氟代-3-硫代甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮在-78℃下，向溶于無水二氯甲烷(200ml)中的乙酸(甲硫基)乙酯(7.2g,53.4mmol)的溶液中加入硫酰氯(8.1g,59.7mmol)。攪拌該混合物20分鐘。將溶于二氯甲烷(100ml)中的1-(2-氯代乙氧基)-4-氟代-3-氨基苯(10.0g,52.8mmol)和Proton Sponge(13.9g)的溶液攪拌2小時，隨后加入三乙胺(6.5g,64.5mmol)。將溫度維持在-78℃并將該反應(yīng)混合物攪拌1小時。加溫至室溫后，將該混合物倒入鹽水(200ml)中，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，除去溶劑得到一種油。將乙酸(75ml)加入該油中并將該混合物放置18小時。真空下除去溶劑。將殘余物分配于乙醚(400ml)和2.5N的鹽酸水溶液(150ml)之間。分離有機(jī)層并經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，除去溶劑得到一種固體。用少量乙醚(30ml)研磨該固體得到8.8g(60.5％)的產(chǎn)物，為黃色固體mp 140-141℃；MSEI m/e 275/277(M+)；1H NMR(CDCl3):δ2.14(3H,s),3.79-3.87(2H,m),4.25-4.33(2H,m),4.35(1H,s),6.51(1H,dd,J=9.1,3.3Hz),6.99(1H,表觀t,J=9.1Hz),8.09(1H,s)。C11H11ClFNO2S的元素分析計算值C,47.92；H,4.02；N,5.08實測值C,47.67；H,3.85；N,4.85中間體197-氟代-3-硫代甲基-4-{2-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基-氨基]-乙基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮將溶于無水二甲亞砜(20ml)中的4-(2-氯代乙氧基)-7-氟代-3-硫代甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮(1.48g,5.4mmol)和3-(1H-吲哚-3-基)-丙胺(3.19g,18.3mmol)中的溶液，在90-105℃下攪拌5小時并在115℃下再攪拌3小時。將該混合物倒入水(100ml)中并用二氯甲烷(3×100ml)萃取。用飽和的碳酸鈉(3×40ml)和水(3×100ml)洗滌有機(jī)層。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過濾，真空下除去溶劑。層析(5％甲醇-二氯甲烷)得到1.34g(52％)的產(chǎn)物，為棕色的油。
實施例1[2-(3H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-胺將溶于15ml甲酸(98％)中的3-{2-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基氨基]-乙氧基}-苯-1,2-二胺(0.75g,2.3mmol)中的溶液加熱至104℃ 6小時。在25℃下放置過夜，用真空蒸餾除去多余的甲酸。加入水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)。分離乙酸乙酯層并用水(50ml)再洗滌一次，用鹽水(75ml)洗滌一次，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。濃縮溶劑得到0.7g棕色固體產(chǎn)物。層析(2N溶于甲醇∶二氯甲烷=20∶1.5中的氨)純化和從乙酸乙酯-乙醇中結(jié)晶得到0.345g(44.8％)的產(chǎn)物，為白色固體mp 121-124℃分解。在乙醇中制備鹽酸鹽mp 256-258℃分解。C20H22N4O.2HCl.0.25H2O的元素分析計算值C,58.33；H,6.00；N,13.60實測值C,58.25；H,5.92；N,13.38實施例24-{2-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基氨基]-乙氧基}-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮將溶于甲醇-四氫呋喃(10ml,1∶1)和水(3ml)中的碳酸鉀(1.0g,7.4mmol)和2,2,2-三氟代-N-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-N-[2-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]乙酰胺(0.41g,0.92mmol)的懸浮液加熱至回流3小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解于乙酸乙酯(100ml)中并用水(80ml)洗滌。經(jīng)無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并濃縮得到粗制產(chǎn)物。從乙酸乙酯-己烷中結(jié)晶得到0.25g(77.7％)的產(chǎn)物，為黃色固體mp 130℃；MS EI m/e 350(M+)。在乙酸乙酯中制備鹽酸鹽mp 222.5-224℃。C20H22N4O2.HCl的元素分析計算值C,60.55；H,6.18；N,13.85實測值C,60.75；H,6.08；N,13.69實施例34-{2-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基氨基]-乙氧基}-1,3-二氫苯并咪唑-2-硫酮以實施例2描述的方法，利用2,2,2-三氟代-N-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-N-[2-(2-硫代-2,3-二氫-1H-苯并-咪唑-4-基氧基)-乙基]乙酰胺制備該化合物，得到一種白色固體產(chǎn)物。在乙酸乙酯中制備鹽酸鹽mp＞260℃。C20H22N4OS.HCl.0.25H2O的元素分析計算值C,58.96；H,5.81；N,13.75實測值C,58.94；H,5.74；N,13.51實施例4[2-(3H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-[3-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-丙基]-胺將溶于甲酸(30ml)中3-{2-[3-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-丙基氨基]-乙氧基}-苯-1,2-二胺(0.49g)的溶液回流4小時。將該混合物倒入氫氧化鈉(1N,150ml)中，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機(jī)層并過濾。層析(10％甲醇-二氯甲烷)得到0.25g(50％)的產(chǎn)物，為灰白色固體mp 93-95℃。在乙醇中制備草酸鹽mp 185-187℃。C20H21FN4O.2C2H2O4的元素分析計算值C,54.13；H,4.73；N,10.52實測值C,53.98；H,4.74；N,10.49實施例5[2-(6-氯代-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-[3-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-丙基]-胺用實施例4描述的方法,利用3-{2-[3-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-丙基氨基]-乙氧基}-苯-5-氯代-1,2-二胺取代3-{2-[3-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-丙基氨基]-乙氧基}-苯-1,2-二胺制備該化合物，得到產(chǎn)率為76％(0.22g)的產(chǎn)物，為白色固體mp 96-99℃。在乙醇中制備草酸鹽mp 185-187℃。C20H21FN4O.2C2H2O4.2H2O的元素分析計算值C,47.81；H,4.68；N,9.29實測值C,47.85；H,4.26；N,7.92
實施例67-氟代-4-{2-[3-1H-吲哚-3-基)-丙基氨基]-乙氧基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮將溶于乙醇(160ml)中的7-氟代-3-硫代甲基-4-{2-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基-氨基]-乙基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮(1.34g,3.5mmol)和阮內(nèi)鎳的混合物攪拌5小時。濾出催化劑并在真空下除去溶劑。層析(10％甲醇-亞甲基)得到0.24g(19％)的產(chǎn)物，為一種油。MS(EI)358m/e(M+)。在乙醇中制備富馬酸鹽mp 189-190℃。C21H22FN3O2.C2H4O4的元素分析計算值C,62.11；H,5.42；N,8.69實測值C,62.16；H,5.45；N,8.59本化合物的活性通過下列標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗方法證實。
來自人類基因庫的人類5-HT1A受體亞型的PCR克隆此前已經(jīng)由Chanda等，Mol.Pharmacol.,43:516(1993)描述。一種穩(wěn)定的、表達(dá)人類5-HT1A受體亞型的中國倉鼠卵巢細(xì)胞系(h5-HT1A.CHO細(xì)胞)用于該研究的整個過程中。將細(xì)胞保持在補(bǔ)充有10％的胎牛血清、非必需氨基酸和青霉素/鏈霉素的DMEM中。
在收獲膜用于結(jié)合研究之前，使細(xì)胞作為單層生長至95-100％融合。將細(xì)胞從培養(yǎng)板中輕輕刮下，轉(zhuǎn)移至離心試管中，通過在緩沖液(50mM Tris；pH7.5)中離心(2000rpm 10分鐘，4℃)洗滌兩次。將所得到的沉淀分為等份，于-80℃下放置。在測定日，將細(xì)胞在冰上融化，重新懸浮在緩沖液中。用[3H]8-OH-DPAT作為放射配體進(jìn)行研究。該結(jié)合測定在最后總體積為250μL緩沖液的96孔微量滴定板上進(jìn)行。使用7個濃度的末作標(biāo)記的藥物和1.5nM終濃度的配體進(jìn)行競爭實驗。在10μM 5HT存在下測定非特異性結(jié)合。通過使用[3H]8-OH-DPAT在0.3-30nM的濃度范圍內(nèi)進(jìn)行飽和分析。在室溫下孵育30分鐘后，通過加入冰凍的緩沖液終止反應(yīng)并使用M-96 Brandel細(xì)胞收獲器(Gaithersburg,MD)，通過在0.5％聚乙烯亞胺中預(yù)浸30分鐘的GF/B濾膜快速過濾。
使用與Cheetham等；Neuropharmacol.32:737(1993)類似的方案測定化合物對5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的親和力。簡單地說，由雄性Sprague-Dawley大鼠制備的前皮層膜與3H-氟苯哌苯醚(0.1nM)在25℃孵育60分鐘。所有試管也含有溶媒、試驗化合物(1-8個濃度)或飽和濃度的氟苯氧丙胺(10μM)以便確定特異性結(jié)合。通過加入冰冷的Tris緩沖液來終止反應(yīng)，隨后用Tom Tech過濾裝置快速過濾，以便使結(jié)合的3H氟苯哌苯醚與游離的3H氟苯哌苯醚分離。用Wallac 1205Beta Plate計數(shù)器定量結(jié)合的放射活性。使用非線性回歸分析確定IC50值，用Cheng和Prusoff,Biochem.Pharmacol.,22:3099(1973)中所公開的方法將其轉(zhuǎn)換成Ki值；Ki=IC50/((放射配體濃度)/(1+KD))。-GTPγS結(jié)合測定與由Lazareno和Birdsall,Br.j.pharmacol.,109:1120(1993)使用的測定方法類似。簡單地說，將克隆受體膜片段的5-HTIA(用于5-HTIA受體結(jié)合測定)儲存在-70℃下直至需要時。當(dāng)需要時，將該膜迅速解凍，在40,000×g下離心10分鐘并在4℃下重新懸浮在測試緩沖液(25mM HEPES、3mM MgCl2、100mMNaCl、1mM EDTA、10uM GDP、500mM DTT,pH8.0)中10分鐘。然后，將這些膜在溶媒、試驗化合物(1-8個濃度)或過量的8-OH-DPAT存在下，與[35S]GTPgS(1nM)一起在30℃下孵育30分鐘以便確定最大激動劑響應(yīng)。通過加入冰冷的Tyis緩沖液終止所有反應(yīng)，隨后用Tom Tech過濾裝置迅速過濾，以便將結(jié)合的[35S]GTPgS與游離的[35S]GTPgS分離。激動劑產(chǎn)生結(jié)合[35S]GTPgS量的增加，而拮抗劑不產(chǎn)生結(jié)合方面的增加。計數(shù)結(jié)合放射活性并如上分析。
通過將所述細(xì)胞與含有25mMHEPES、5mM茶堿和10μM的優(yōu)降靈的DMEM一起在37℃孵育20分鐘來進(jìn)行下列測試。通過用毛喉素(1μM最終濃度)處理所述細(xì)胞，隨后立即用試驗化合物(6個濃度)在37℃再處理細(xì)胞10分鐘來評估其功能活性。在分離實驗中，在加入10nM 8-OH-DPAT和毛喉素之前將6個濃度的拮抗劑預(yù)孵育20分鐘。通過除去介質(zhì)和加入0.5ml冰冷的測試緩沖液終止所述反應(yīng)。在通過cAMP SPA測試(Amersham)以評估cAMP形成以前平板在-20℃下儲存。
相應(yīng)以上實施例1-6制備的化合物來檢測所述化合物。所述方法的測試結(jié)果列在表1中。
表1
通過以上給出的結(jié)果證實，本發(fā)明組合物對5HTIA受體具有活性并一般通過抑制5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)而提高5-羥色胺的水平。因此，本發(fā)明化合物可用于與5-羥色胺濃度不足有關(guān)疾病的治療。
本發(fā)明化合物可口服或胃腸外給藥，可單獨(dú)或與常規(guī)的藥用載體混合給藥。使用固體載體可包括一或多種物質(zhì)，它們可以用作調(diào)味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑(glidants)、壓縮助劑、粘合劑或片劑崩解劑或包囊材料。對于散劑，載體是細(xì)碎的固體(與細(xì)碎的活性成分混合)。對于片劑，活性成份與具有必需的可壓縮性的載體以適當(dāng)?shù)谋壤旌?，并壓制成所需的形狀和大小。散劑和片劑最好含高?9％的活性成分。任何本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的固體載體可用于本發(fā)明的化合物。特別合適的固體載體包括，例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、低熔點(diǎn)的蠟和離子交換樹脂。
制備本發(fā)明化合物的溶液、懸浮液、乳液、糖漿和酏劑中可以使用液體載體。本發(fā)明化合物可溶解或懸浮于藥學(xué)上可接受的液體載體例如水、有機(jī)溶劑、兩者的混合體或藥學(xué)上可接受的油或脂肪中。該液體載體可含有其它合適的藥用添加劑例如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透調(diào)節(jié)劑。用于口服和胃腸外給藥的合適的液體載體的實例包括水(尤其含有如上所述的添加劑例如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇類(包括一元醇和多元醇，例如二元醇)和它們的衍生物和油(例如分級椰子油和花生油)。對于胃腸外給藥，載體也可是油性酯例如油酸乙酯和十四酸異丙酯。無菌液體載體用于制備胃腸外給藥的組合物。
為無菌溶液或懸浮液的液體藥用組合物可通過例如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射使用。無菌溶液也可以靜脈內(nèi)給藥。用于口服給藥的組合物可以是液體或固體組合物形式。
含有本發(fā)明化合物的藥用組合物優(yōu)選為單位劑量形式例如片劑或膠囊。在這些劑型中，該組合物可再分為含有適量的本發(fā)明化合物的單位劑量。該單位劑量形式是包裝的組合物例如包裝的散劑、管形瓶、安瓿、預(yù)先充滿的注射器或含有液體的香囊?；蛘?，所述單位劑量形式可以是例如單獨(dú)的膠囊或片劑或者是合適數(shù)量的以包裝形式的任何這類組合物。
給予本發(fā)明化合物的治療有效量和劑量方案取決于多種因素，包括患者體重、年齡、性別和醫(yī)療狀況、疾病的嚴(yán)重程度、給藥的途徑和次數(shù)以及使用的具體化合物等，從而變化很大。但是可以確信，所述藥用組合物可以含有本發(fā)明化合物的范圍在約0.1至約2000mg，優(yōu)選在約0.5至約500mg，更優(yōu)選在約1至約100mg?；钚曰衔锏挠媱澣談┝繛榧s0.01至約100mg/kg體重。該日劑量可方便地每天分二至四次給藥。
在不違背本發(fā)明和其相應(yīng)的精神和基本特性的情況下，本發(fā)明可以其它特定的形式表現(xiàn)，表明的本發(fā)明范圍應(yīng)參照附帶的權(quán)利要求書，而不是以上的說明書。
權(quán)利要求
1．下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是氫、低級烷基、苯基或取代的苯基；X和Y一起形成內(nèi)酰胺、咪唑、咪唑啉酮或硫代咪唑啉酮環(huán)；Z是氫、鹵素或低級烷氧基；W是氫、鹵素、低級烷氧基、低級烷基、氰基或三氟甲基；和n=2-5。
2．權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是氫；X和Y一起形成咪唑或硫代咪唑啉酮環(huán)；Z是鹵素或氫；W是鹵素或氫；和n=2-3。
3．權(quán)利要求1的化合物，為[2-(3H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙胺。
4．權(quán)利要求1的化合物，為4-{2-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基氨基]-乙氧基}-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮。
5．權(quán)利要求1的化合物，為4-{2-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基氨基]-乙氧基}-1,3-二氫苯并咪唑-2-硫酮。
6．權(quán)利要求1的化合物，為[2-(3H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-[3-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-丙基]-胺。
7．權(quán)利要求1的化合物，為[2-(6-氯代-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-[3-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-丙基]-胺。
8．權(quán)利要求1的化合物，為7-氟代-4-{2-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基氨基]-乙氧基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮。
9．含有下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物 其中R1是氫、低級烷基、苯基或取代的苯基；X和Y一起形成內(nèi)酰胺、咪唑、咪唑啉酮或硫代咪唑啉酮環(huán)；Z是氫、鹵素或低級烷氧基；W是氫、鹵素、低級烷氧基、低級烷基、氰基或三氟甲基；和n=2-5。
10．緩解需要治療的患者的抑郁癥的方法，包括給予該患者抗抑郁有效量的下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是氫、低級烷基、苯基或取代的苯基；X和Y一起形成內(nèi)酰胺、咪唑、咪唑啉酮或硫代咪唑啉酮環(huán)；Z是氫、鹵素或低級烷氧基；W是氫、鹵素、低級烷氧基、低級烷基、氰基或三氟甲基；和n=2-5。
全文摘要
提供有效用于治療受5－羥色胺影響的神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的、具有式(Ⅰ)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中:R
文檔編號A61P25/24GK1304407SQ99807014
公開日2001年7月18日 申請日期1999年4月7日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月8日
發(fā)明者R·E·穆肖, J·A·內(nèi)爾森 申請人:美國家用產(chǎn)品公司