專利名稱：利用氧化鎂穩(wěn)定的含ace抑制劑的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過氧化鎂的存在穩(wěn)定的含ACE抑制劑的組合物。優(yōu)選在基本由氧化鎂組成作為穩(wěn)定劑的藥物組合物中防止ACE抑制劑，喹那普利在制備時一些降解形式。氧化鎂的存在也使其自身在含ACE抑制劑組合物的制備過程中，尤其是濕法制粒的加工中更適合于加工條件。
一些用作抗高血壓藥的ACE(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶)抑制劑對于一些類型的降解作用很敏感。特別是，喹那普利和結(jié)構(gòu)上相關(guān)藥物的降解可以通過(1)經(jīng)內(nèi)部親核性進(jìn)攻環(huán)化形成取代二酮哌嗪類混合物，(2)側(cè)鏈酯基水解，和(3)氧化生成常具有不利顏色的產(chǎn)物。
美國專利號4743450公開了可以利用一些添加劑作為穩(wěn)定劑來制備含有上述類型ACE抑制劑的穩(wěn)定組合物。該專利具體公開了應(yīng)用周期表第Ⅰ和Ⅱ主族的金屬的無機(jī)酸鹽作為對一些種類降解作用敏感的含ACE抑制劑制劑的穩(wěn)定劑。其中教導(dǎo)說碳酸鎂是一種優(yōu)選穩(wěn)定劑。
一種ACE抑制劑，鹽酸喹那普利是以商品名ACCUPRIL_市售且在其制劑中應(yīng)用了堿性碳酸鎂。堿性碳酸鈉含有約40％至42％的氧化鎂。
盡管堿式碳酸鎂是喹那普利的有效穩(wěn)定劑，但它在藥物制劑中的應(yīng)用存在一些缺陷。堿式碳酸鎂是一種白色松散粉末，因其低下的壓縮性、模壓性和流動性而難以制成片劑。當(dāng)采用濕法制粒制備組合物時，通過應(yīng)用堿式碳酸鎂制備含ACE抑制劑組合物所面臨的困難更加突出。
為了壓片通過濕法制粒的顆粒制備法是最久遠(yuǎn)且至今仍被廣泛采用的方法。在干式壓縮法成為可應(yīng)用的加工方法之前，濕法制粒對于所有實際目標(biāo)來說是唯一有效的方法。但是這種方法很繁瑣，包括大量原料處理以及若干加工步驟，所以，其成本高。通常，該工藝涉及的無非是將制粒液以一定量和方式與混合粉狀片劑組分(至少包括一些片劑助劑)摻混以將它們轉(zhuǎn)化為均勻、濕潤、粘附、非糊狀的塊狀物，隨后形成大小相當(dāng)均勻的濕顆粒。此后，干燥濕顆粒且反復(fù)過篩以破碎附聚物，并且最后與其他壓片助劑混合，由此獲得易于壓片的顆粒。
應(yīng)注意在濕法制粒中，片劑組分除了活性物質(zhì)以外一般還包括其他可藥用惰性原料、確定的制片助劑并且可能還包括膨脹劑。一些上述制片助劑可以在制粒液混合在其中之前就含在混合的粉狀組分中，并且還可以將制片助劑涂布在顆粒的表面，和在顆粒形成之后且在顆粒通過壓片機(jī)之前進(jìn)行涂布。
當(dāng)將化合物如堿式碳酸鎂與ACE抑制劑如鹽酸喹那普利混合時，濕法制粒普遍存在繁瑣和成本高的特征。制造商在加工堿式碳酸鎂時業(yè)已嘗試了若干種限速步驟因堿式碳酸鎂混合物的密度低而限制了批次規(guī)模；制粒時間達(dá)15分鐘或更長時間；當(dāng)采用不同批量的堿式碳酸鎂時制粒時間在15至37分鐘內(nèi)的可變性；需要大量的水分來獲得制粒終點，并且以23-29％的起始干燥損失計可能需要較長的干燥時間(干燥損失或“LOD”是一種水分測定試驗，它利用加熱來測量產(chǎn)品中存在多少水分或溶劑)；和有限的流動性。
對于制造商來說堿式碳酸鎂也因其來源成為問題。
可以理解，如果要改善含ACE抑制劑制劑的濕法制粒加工條件但不損失混合物如堿式碳酸鎂的穩(wěn)定作用，應(yīng)對現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行改進(jìn)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，含上述種類的ACE抑制劑的穩(wěn)定組合物可以利用氧化鎂作為主要環(huán)化穩(wěn)定劑來制備。在一個實施方案中，通過將ACE抑制劑-鹽酸喹那普利與基本由氧化鎂組成的穩(wěn)定劑相混合來制備藥物組合物。氧化鎂的應(yīng)用不但最大程度地減小了ACE抑制劑的環(huán)化降解反應(yīng)，而且改進(jìn)了通過濕法制粒工業(yè)成為藥物組合物的ACE抑制劑制劑。在一個優(yōu)選實施方案中，ACE抑制劑不但與基本由氧化鎂組成的穩(wěn)定劑混合，而且與可降低ACE抑制劑水解的試劑混合，從而制備藥物組合物，所述降低ACE抑制劑水解的試劑例如是糖、利尿劑、磷酸二鈣或?qū)CE抑制劑具有降低水解作用的已知常用填充劑。在一個更優(yōu)選的實施方案中，通過將5.8％(重量)氧化鎂和5.8％(重量)鹽酸喹那普利以及88.3％(重量)的乳糖混合來制備藥物組合物，制得的組合物在60℃下可以耐受氧化、水解和環(huán)化降解達(dá)10天。
在另一實施方案中，公開了一種利用氧化鎂制備穩(wěn)定的含ACE抑制劑組合物的方法。該方法包括將ACE抑制劑與適量的基本由氧化鎂組成的穩(wěn)定劑和一種或多種用于減小水解作用的水解弱化劑(如糖類)相接觸的步驟。在一個優(yōu)選實施方案中，該方法包括將鹽酸喹那普利與適量的基本由氧化鎂組成的穩(wěn)定劑和一種或多種糖接觸形成混合物的步驟；并且對該混合物進(jìn)行濕法制粒加工。
本發(fā)明的組合物具有若干優(yōu)越于不含穩(wěn)定化添加劑的組合物的優(yōu)點。主要是，確實能夠保護(hù)含在其中的活性組分或藥物不發(fā)生環(huán)化和水解。此外，降低或完全消除了有時此類ACE抑制劑在配制時和放置了很長時間后出現(xiàn)的變色問題。因此，可以制得穩(wěn)定的壓片喹那普利制劑，該制劑的氧化變色小至無法檢測到。
除了具有較高的保藏穩(wěn)定性，本發(fā)明的制劑更加適合于藥物組合。
本發(fā)明制劑的其他優(yōu)越性還在于事實上堿式碳酸鎂的存在及其所固有的全部缺陷都是不必要的。利用氧化鎂作為主要穩(wěn)定劑來制備含ACE抑制劑和氧化鎂的組合物的方法改進(jìn)了濕法制粒工藝的加工。對降低成本和繁瑣性的改進(jìn)包括但不限于增大批量，這歸因于氧化鎂制劑的高密度；制粒時間為4.5至5分鐘或更短時間；當(dāng)使用不同批次的氧化鎂時減小制粒時間的可變性(在0.5至1分鐘內(nèi))；減少獲得制粒終點的水分量，并且基于5％至8％的起始干燥損失(LOD)，縮短了干燥時間，同時改善了流動性。
本發(fā)明的上述和其他優(yōu)越性根據(jù)本發(fā)明的下列描述將更加顯而易見。
本發(fā)明涉及Ⅰ．一種藥物組合物，其含有(a)有效量的藥物成分，該成分包括易于環(huán)化、水解和/或變色的ACE抑制劑，和
(b)有效量的氧化鎂和適合延緩環(huán)化、水解和/或變色的水解弱化劑，其中所述氧化鎂是組合物的主要環(huán)化穩(wěn)定劑成分。Ⅱ．一種用于穩(wěn)定ACE抑制劑藥物的方法，該方法包括將藥物與下列物質(zhì)接觸的步驟(a)有效量的氧化鎂和適合延緩環(huán)化、水解和/或變色的水解弱化劑，其中所述氧化鎂是組合物的主要環(huán)化穩(wěn)定劑成分。Ⅲ．一種制備藥物劑型的方法，其中包括將該制劑中含有適量以下物質(zhì)的步驟(a)有效量的藥物成分，和(b)有效量的氧化鎂和適合延緩環(huán)化、水解和/或變色的水解弱化劑，其中所述氧化鎂是組合物的主要環(huán)化穩(wěn)定劑成分。
本發(fā)明制備和應(yīng)用的組合物和制備方法還適宜含有一種或多種對穩(wěn)定化添加劑的功能無干擾的物質(zhì)。通常，潤滑劑(如硬脂酸鎂、氫化植物油和滑石)、粘合劑(如明膠)和/或崩解劑(如聚乙烯吡啶咯烷酮)是適用的。
藥物成分本發(fā)明的組合物含有至少一種ACE抑制劑和任選的一種或多種其他藥物或有益物質(zhì)?？捎糜诒景l(fā)明的ACE抑制劑是任何種類的具有抗高血壓性質(zhì)的熟知化合物。
一組優(yōu)選的化合物包括通式Ⅰ定義的化合物 其中A不存在，或是稠和5-、6-或7-元脂環(huán)族環(huán)或稠和苯環(huán)，其未經(jīng)取代或被1或2個具有1-4個碳原子的烷氧基取代；n是0或1，和R是氫或具有1-5個碳原子的烷基。優(yōu)選A不存在，是稠和5-或6-元脂環(huán)族環(huán)或稠和苯環(huán)，其未經(jīng)取代或被2個甲氧基取代；n是0或1,R是氫或乙基。
特別有價值的是依那普利、喹那普利或吲哚普利，其相應(yīng)的游離酸或其可藥用酸加成鹽或堿性鹽。此類化合物公開在美國專利號4344949、4374829和4425355中，這些公開專利在此引入作為參考。
藥物在最終組合物中的總含量應(yīng)是約1％至約70％，優(yōu)選約1％至約25％，和更優(yōu)選約5％至約8％。
此處所有的百分比均為基于組合物總重量的重量百分比，除非另有說明。
本發(fā)明藥物制劑的日劑量取決于劑型的性質(zhì)、藥物特性以及任何藥物聯(lián)合中的相互作用的類型和程度。所以，患者個體的治療需求以及主治醫(yī)師的預(yù)期目標(biāo)決定了所用劑量的水平。但通常，制造商對于藥物和藥物聯(lián)合的說明是實用的給藥指南。由“醫(yī)生參考手冊”(thePhysicians’Desk Reference)和其他適宜的出版物可以確定適當(dāng)?shù)膭┝克健?br> 然而，對于喹那普利和依那普利的典型劑量水平是每劑量約1mg至約80mg。
適用于本發(fā)明組合物中的除ACE抑制劑以外的藥物種類可以在很大范圍內(nèi)變化，并且一般是任意的穩(wěn)定藥物聯(lián)合?？衫e的種類和具體實例包括(a)利尿劑，例如雙氫克尿噻；(b)鎮(zhèn)咳藥，例如右美沙芬、氫溴酸美沙芬、那可汀、枸櫞酸噴托維林和鹽酸氯丙胺丙醇；(c)抗組胺藥，例如馬來酸氯苯那敏、酒石酸苯茚胺、馬來酸吡拉明、琥珀酸苯吡甲醇胺和檸檬酸芐苯醇胺；(d)減充血劑，例如鹽酸苯福林、鹽酸苯丙醇胺、鹽酸偽麻黃堿和麻黃堿，(e)多種生物堿，磷酸可待因、硫酸可待因和嗎啡。
(f)礦物質(zhì)補(bǔ)劑，例如氯化鉀等。
在此適用的藥物和/或其他有益物質(zhì)可以選自多種不同的物質(zhì)及其可藥用形式，例如它們的酸加成鹽。有機(jī)鹽和無機(jī)鹽都可以用來提供藥物來維持其藥效。酸加成鹽的實例包括但不限于鹽酸鹽、氫溴酸鹽、正磷酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、水楊酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽等。也可以采用混合物。
適合與ACE抑制劑聯(lián)合使用的一組優(yōu)選藥物包括β阻斷劑、利尿劑、鈣阻斷劑等。
穩(wěn)定劑通過應(yīng)用適量，即有效量的氧化鎂和降低ACE抑制劑水解的試劑如糖類可以克服由某些上述藥物表現(xiàn)出的環(huán)化和水解不穩(wěn)定性。雖然本發(fā)明中可以存在另外的穩(wěn)定劑，其對ACE抑制劑制劑的環(huán)化穩(wěn)定作用與氧化鎂的穩(wěn)定化作用相比很小。當(dāng)與制劑中存在的氧化鎂的穩(wěn)定化作用相比時，即使少量的可能因氧化鎂暴露于水和空氣下產(chǎn)生的碳酸鎂將會降低對ACE抑制劑制劑的穩(wěn)定化作用。
氧化鎂或煅燒氧化鎂可以購自例如以色列的Dead SeeaPericlase公司、德國的Lohmann公司或Morton跨國公司。自然界中該化合物是以方鎂石礦存在。得自菱鎂礦的氧化鎂市售制劑公開在美國專利號3320029。
氧化鎂在出售時分為多種市售級別，它們?nèi)繉儆诒景l(fā)明的范圍內(nèi)。兩種優(yōu)選的氧化鎂形式是稱作“輕質(zhì)”的極松散形式和稱作“重質(zhì)”的致密形式。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，穩(wěn)定的ACE抑制劑組合物基本由作為環(huán)化穩(wěn)定劑的氧化鎂組成。氧化鎂的用量是該組合物總量的約1％至90％，優(yōu)選約1％至約50％，首選約1％至約10％。通常，可以應(yīng)用任何能夠有效延遲或防止ACE抑制劑成分環(huán)化降解的量。
水解弱化劑本發(fā)明的水解弱化劑是起著保護(hù)ACE抑制劑不發(fā)生水解性降解的作用。適用于本發(fā)明藥物產(chǎn)品和方法中的水解弱化劑是那些與氧化鎂相容的物質(zhì)，由此它們不妨礙氧化鎂在該組合物中的功能。一般地，它們是不含有明顯干擾含金屬成分或藥物成分功能的物質(zhì)的那些。本發(fā)明的有效水解弱化劑是糖類，例如甘露糖醇、乳糖和其他糖，利尿劑、磷酸二鈣、雙氫克尿噻，和對ACE抑制劑的水解具有削弱作用的已知填充劑。首選糖類且可采用混合物。
通常，水解弱化劑的含量是該組合物總量的約10％至約95％，優(yōu)選約50％至約95％，和首選約70％至約90％。
劑型本發(fā)明的組合物可以對患者單獨給藥，或作為組合物的部分給藥，所述組合物含有其他成分如賦形劑、稀釋劑和載體，這些都是所屬技術(shù)領(lǐng)域所熟知的。所述組合物對人體或動物可以通過口服、直腸、非腸道(靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下)、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、膀胱內(nèi)、局部(粉劑、軟膏或滴劑)給藥，或作為經(jīng)頰或經(jīng)鼻噴霧劑。
本發(fā)明制備的藥物制劑的最終形式可以千變?nèi)f化。優(yōu)選口服給藥形式，即片劑、囊形片和膠囊?？梢灾苽涔腆w、半固體和液體制劑。但是，更優(yōu)選固體?？捎糜诒景l(fā)明組合物的任選賦形劑也必須是與氧化鎂相容的物質(zhì)，由此不妨礙氧化鎂在組合物中的功能。
適合非腸道注射的組合物可以包括生理可接受滅菌含水或非水溶液、分散體、混懸液或乳液，以及在滅菌可注射溶液或分散體中再溶的滅菌粉末。適用的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、Cremophor EL(已知蓖麻油和環(huán)氧乙烷的衍生物；購自Sigma化學(xué)公司，St.Louis,MO)和它們的適當(dāng)混合物、植物油(例如橄欖油)，和可注射有機(jī)酯類混合物如油酸乙酯。通過例如應(yīng)用包衣如卵磷脂，在分散體的情況中通過維持所需粒度，和通過應(yīng)用表面活性劑，可以維持適當(dāng)?shù)牧鲃有浴?br> 這些組合物也可以含有助劑，例如防腐劑、濕潤劑、乳化劑和分散劑。利用多種殺細(xì)菌劑和抗真菌劑可以確保防止微生物的作用，例如對羥基苯甲酸酯類化合物、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等。也適宜含有等滲劑，例如糖類、氯化鈉等。通過應(yīng)用吸收延緩試劑，如單硬脂酸鋁和明膠，可以導(dǎo)致可注射藥劑延遲吸收。
口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性常規(guī)賦形劑(或載體)如檸檬酸鈉或磷酸二鈣混合或(a)填充劑或填料，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；(b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)保濕劑，例如甘油；(d)崩解劑，例如瓊脂、土豆或木薯淀粉、藻酸、某些復(fù)合硅酸鹽、改性淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(交聯(lián)或非交聯(lián))，和改性纖維素衍生物；(e)溶液阻滯劑，例如石蠟；(f)吸收促進(jìn)劑，例如季銨類化合物；(g)濕潤劑，例如鯨蠟醇和甘油一硬脂酸酯；(h)吸附劑，例如高齡土和膨潤土；潤滑劑，例如滑石、氫化植物油、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態(tài)聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉；(j)顏料，和(k)著色劑或其混合物混合。在膠囊、片劑和丸劑的情況中，所述劑型中還可以含有緩沖劑。
應(yīng)用了上述賦形劑如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等的類似固體組合物也可以在軟和硬填充明膠膠囊中用作填充劑。
固體劑型如片劑、糖錠劑、膠囊、丸劑和顆粒劑可以用包衣和外殼制備，例如腸溶包衣和其他該技術(shù)領(lǐng)域所熟知的。它們可以含有遮光劑，還可以是在腸道一定部位中以延遲方式釋放一種或多種活性物質(zhì)的組合物?？刹捎玫陌袷浇M合物的實例是聚合物和蠟。如果適合，活性化合物也可以與一種或多種上述賦形劑形成微包囊形式。
口服給藥的液體劑型包括可藥用乳液、溶液、混懸液、糖漿劑和酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型含有所屬技術(shù)領(lǐng)域所常用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑，增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油類(具體如棉籽油、花生油、棉胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、Cremophor EL(一種蓖麻油和環(huán)氧乙烷的衍生物；購自Sigma化學(xué)公司，St.Louis,MO)、聚乙二醇類和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯或這些物質(zhì)的混合物，等等。
除了上述惰性稀釋劑以外，所述組合物也可以含有輔劑，例如濕潤劑、乳化劑和助懸劑、甜味劑、矯味劑和香味劑?；鞈乙撼嘶钚曰衔镆酝饪梢院兄鷳覄缫已趸愑仓?，聚氧化乙烯山梨糖醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏鋁酸(aluminummetahydroxide)、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠，或這些物質(zhì)的混合物，等等。
用于直腸給藥的組合物優(yōu)選是栓劑，所述栓劑可以通過將本發(fā)明的化合物與適當(dāng)?shù)臒o刺激賦形劑或載體如可可脂、聚乙二醇或栓劑用蠟混合來制備，所述栓劑用蠟是常溫下為固態(tài)但體溫下為液態(tài)的蠟，由此在直腸或陰道腔內(nèi)融化并且釋放活性成分。
用于本發(fā)明化合物局部給藥的劑型包括軟膏、粉劑、噴霧劑和吸入劑。在滅菌條件下將活性成分與生理可接受載體和如果需要的任意防腐劑、緩沖劑或拋射劑混合。眼用制劑，本發(fā)明的范圍內(nèi)包括眼用軟膏、粉劑和溶液。
上述含ACE抑制劑的組合物應(yīng)以按照《醫(yī)生參考手冊》(PDR)(第47版，1993)教導(dǎo)的治療量來應(yīng)用，該手冊在此引入作為參考，或以所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的治療有效量來應(yīng)用。
所述組合物可以以推薦的最大臨床劑量或較低的劑量給藥。在本發(fā)明組合物中活性化合物的劑量水平可以根據(jù)給藥途徑、疾病的嚴(yán)重程度和患者的反應(yīng)而改變以獲得理想的治療反應(yīng)。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知測定特定患者最佳劑量的方法。
制備方法本發(fā)明涉及穩(wěn)定ACE抑制劑藥物的方法，該方法包括將有效量的藥物與有效量的氧化鎂和適合延緩環(huán)化、水解和/或變色的水解弱化劑相接觸的步驟，其中氧化鎂是該組合物的主要環(huán)化穩(wěn)定成分。盡管可以采用任何所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的使藥物和氧化鎂接觸的適當(dāng)工藝，但優(yōu)選濕法制粒。氧化鎂的存在本身能夠改進(jìn)含ACE抑制劑組合物的濕法制粒加工，其優(yōu)點將在實施例6中作詳細(xì)討論，在該實施例中對比的現(xiàn)有堿式碳酸鈣制劑和本發(fā)明的氧化鎂制劑。這些優(yōu)點概括如下(1)氧化鎂制劑緊密且利用普通設(shè)備可以提供批量；
(2)減少制粒時間，制粒時間為約4.5至約5分鐘或更短；(3)減小制粒時間的可變性，當(dāng)使用不同批次的氧化鎂時這種可變性在約0.5至約1分鐘內(nèi)；(4)減少獲得制粒終點所需的水量并且有效地縮短干燥時間，所需水分的量是約50％或更少且干燥時間是約7分鐘；(5)起始LOD是5至8％內(nèi)；(6)改善流動性或安息試驗(repose test)的角度，其中氧化鎂制劑的流動性或安息角是32°。
在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及一種用于制備穩(wěn)定藥物組合物的方法，該組合物含有有效量ACE抑制劑、水解弱化劑和基本由有效量氧化鎂組成的環(huán)化穩(wěn)定劑，其中該方法包括(1)將適量的ACE抑制劑、水解弱化劑和氧化鎂混合；(2)加制粒液至混合以形成濕塊；(3)干燥顆粒；和(4)將顆粒與無藥物活性的賦形劑混合。
所述方法還包括在加入非藥物活性賦形劑之前篩分干燥顆粒的任選步驟。隨后可以對由此形成的粒狀藥物進(jìn)行進(jìn)一步的常規(guī)處理以成為不同的固體劑型。此后利用常規(guī)工藝將固體劑型加工為最終的劑型。
所用賦形劑的百分比不是關(guān)鍵因素。通常，其用量應(yīng)與上述藥物和穩(wěn)定劑成分的量相一致(崩解劑占組合物總量的約1％至約15％；潤滑劑占組合物總量的約0.1％至約5％；和粘合劑占組合物總量的約1％至約10％)，即構(gòu)成組合物的余量。
所述藥物制劑可適于瞬時、緩慢或持久的給藥性能，或它們的任意組合。所以，可以考慮可在30分鐘內(nèi)提供一個初始輸入劑量且隨后在4-12小時內(nèi)持續(xù)釋放剩余藥物的制劑。優(yōu)選持續(xù)釋放和瞬時釋放型制劑?？梢栽诓槐畴x本發(fā)明范圍的條件下進(jìn)行合理的改變，例如所屬領(lǐng)域技術(shù)人員想到的那些變化。
以下實施例用于舉例說明本發(fā)明的特定實施方案，但不以任何方式限定說明書和權(quán)利要求書的范圍。
表2KF透過人尸體皮膚的滲透率
圖3比較了在使用本發(fā)明制劑的實驗中酮洛芬透過人尸體皮膚的累積量與市售制劑的累積量隨時間的變化。
從表2和圖3的結(jié)果可以看出，本發(fā)明包含二乙二醇單乙基醚(TC)和脫水山梨醇單月桂酸酯(SML)混合物作為吸收促進(jìn)劑的組合物(實施例1)的滲透率比對比例1和2的滲透率高2-4倍。
結(jié)果如表3所示。
實施例4在60℃下試驗10天實施例1至3中制備的片劑的穩(wěn)定性。數(shù)據(jù)顯示，在與不含有穩(wěn)定劑(實施例2)或含有堿式碳酸鎂(實施例3)的類似制劑對比時，應(yīng)用的氧化鎂可以有效地穩(wěn)定含ACE抑制劑的組合物，如鹽酸喹那普利組合物。數(shù)據(jù)不但表明氧化鎂可以穩(wěn)定含ACE抑制劑的組合物以及堿式碳酸鎂，而且氧化鎂制劑需要比堿式碳酸鎂制劑(約5％)更少的明膠(約2％)來獲得可接受的壓縮性。
a原形喹那普利的百分含量b試驗是在60℃下進(jìn)行1個月實施例5制備含氧化鎂的喹那普利制劑和含堿式碳酸鎂的喹那普利用于在濕法制粒加工中對比。通過將以下組分混合來制備制劑(1.5kg MgO和1.5kg MgCO3)
結(jié)果·氧化鎂制劑比堿式碳酸鎂制劑致密。2.5kg的氧化鎂制劑能夠在10LGral中制粒，相比之下在10L Gral中堿式碳酸鎂制劑只能制粒1.5kg。對于喹那普利/氧化鎂來說在加入明膠溶液之前混合物的堆密度是0.70g/mL，而對于喹那普利/堿式碳酸鎂來說是0.27g/mL?！ぱ趸V制劑比堿式碳酸鎂制劑(15-37分鐘)縮短的制粒時間(4.5至5分鐘)?！p小了制粒時間的可變性；采用不同批次堿式碳酸鎂的時間變化約為15-17分鐘，而采用不同批次氧化鎂的時間變化為0.5至1分鐘?！p少了獲得制粒終點所用的水量；氧化鎂制劑比堿式碳酸鎂制劑少用50％的水?！τ谘趸V制劑來說初始LOD為5％至8％，相比之下堿式碳酸鎂制劑為23％至29％?！ぱ趸V制劑比堿式碳酸鎂制劑(15-18分鐘)干燥得更快(7分鐘)。·在氧化鎂制劑中與堿式碳酸鎂制劑不同的是避免采用第二步濕法碾磨，這歸因于其中觀察不到濕潤導(dǎo)致的結(jié)塊?！ち鲃有曰虬蚕⒃囼灥慕嵌缺砻?，氧化鎂制劑具有比堿式碳酸鎂制劑(安息角35°)更好的安息角(安息角32°)?！ぴ谝运姆N強(qiáng)度(5、10、20和40mg)傳遞或制造鹽酸喹那普利時僅需要一種含氧化鎂制劑，相比之下，以5/10mg和20/40mg的強(qiáng)度傳遞鹽酸喹那普利時需要兩種制劑。
權(quán)利要求
1．一種藥物組合物，其中含有(a)藥物成分，其中含有適量的易于環(huán)化、水解和/或變色的ACE抑制劑，(b)適量的延緩環(huán)化和變色的穩(wěn)定劑，所述穩(wěn)定劑基本由氧化鎂組成，和(c)適量的可抑制水解的水解弱化劑。
2．權(quán)利要求1的組合物，其中(a)是喹那普利或其可藥用酸加成鹽。
3．權(quán)利要求1的組合物，其中(a)含有至少一種附加藥物。
4．權(quán)利要求1的組合物，其中氧化鎂是唯一存在于該組合物中的堿土金屬鹽。
5．權(quán)利要求1的組合物，其中(b)含有以該制劑總重量計約1％至約90％的氧化鎂。
6．權(quán)利要求1的組合物，其中(c)含有至少一種甘露糖醇和乳糖。
7．權(quán)利要求1的組合物，其中該組合物還含有至少一種選自粘合劑、崩解劑和潤滑劑的材料。
8．權(quán)利要求1的組合物，其中所述水解弱化劑是糖。
9．一種藥物組合物，其中含有(a)式Ⅰ的化合物或其可藥用酸加成鹽 其中A不存在，或是稠和5-、6-或7-元脂環(huán)族環(huán)或稠和苯環(huán)，其未經(jīng)取代或被1或2個具有1-4個碳原子的烷氧基取代；n是0或1，和R是氫或具有1-5個碳原子的烷基；(b)適量的延遲環(huán)化和變色的穩(wěn)定劑，該穩(wěn)定劑基本由氧化鎂組成；和(c)適量的抑制水解的糖。
10．權(quán)利要求9的組合物，其中A不存在，或是稠和5-或6-元脂環(huán)族環(huán)或稠和苯環(huán)，其未經(jīng)取代或被2個甲氧基取代；n是0或1，R是氫或乙基，或其可藥用酸加成鹽。
11．權(quán)利要求9的組合物，其中(a)是鹽酸喹那普利。
12．含有權(quán)利要求1的組合物的片劑。
13．含有權(quán)利要求11的組合物的片劑。
14．一種用于穩(wěn)定ACE抑制劑藥物不發(fā)生環(huán)化的方法，該方法包括令該藥物與以下物質(zhì)接觸的步驟(a)適量的延遲環(huán)化的氧化鎂，其中氧化鎂是主要的穩(wěn)定劑，和(b)一種或多種糖。
15．權(quán)利要求14所述的方法，其中所述藥物選自喹那普利、依那普利和吲哚普利，或它們的可藥用酸加成鹽。
16．權(quán)利要求14的方法，其中該方法還包括以下步驟將適量的ACE抑制劑、水解弱化劑和氧化鎂混合在一起；加入制粒液混合形成濕塊；干燥顆粒；和將顆粒與非藥物活性的賦形劑混合。
17．權(quán)利要求16的方法，其中該方法進(jìn)一步包括以下步驟在加入非藥物活性賦形劑之前將干燥顆粒過篩。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過氧化鎂的存在穩(wěn)定的含ACE抑制劑組合物。在制備穩(wěn)定化試劑基本由氧化鎂組成的藥物組合物中防止所述ACE抑制劑喹那普利形成某些降解形式。氧化鎂的存在也使其自身更適于含ACE抑制劑組合物制備中的加工條件,尤其是濕法制粒的加工條件。
文檔編號A61K47/02GK1304322SQ99807026
公開日2001年7月18日 申請日期1999年5月10日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月5日
發(fā)明者J·E·達(dá)尼爾, M·R·哈里斯, G·C·霍肯森, J·維斯 申請人:沃尼爾·朗伯公司