專利名稱：用于治療或預(yù)防睡眠障礙的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療或預(yù)防睡眠障礙的藥物組合物，該組合物包含有與至少一種選自唑吡坦、唑吡酮、三唑侖和溴替唑侖的活性成分相結(jié)合的(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺。
睡眠障礙按癥狀的特征、疾病的起因等可被分類成大約90種不同類型(睡眠障礙的國際分類(ICSD)診斷和編碼手冊；美國睡眠障礙協(xié)會(huì)；allen出版公司Lawrence(勞倫斯)、Kansas(堪薩斯)1990)。目前治療這些障礙的大多數(shù)藥物是苯并二氮雜和它們的衍生物，非苯并二氮雜類如唑吡坦、唑吡酮等是相對較新的催眠藥，結(jié)構(gòu)上不同于苯并二氮雜，但通過苯并二氮雜受體表現(xiàn)出與苯并二氮雜類相同的活性，據(jù)信苯并二氮雜類通過使邊緣系統(tǒng)和下丘腦鎮(zhèn)靜降低了信息處理活動(dòng)并引起睡眠。此外，已知苯并二氮雜類不增加REM(快速眼球運(yùn)動(dòng))睡眠和只增加非-REM睡眠。
另一方面，在WO97/32871中公開了各種三環(huán)化合物包括(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺,作為N-乙酰-5-甲氧基色胺興奮劑具有優(yōu)良的活性并且適用于治療或預(yù)防睡眠障礙等。
化合物A和三唑侖對猴子夜間睡眠潛伏期的影響。各個(gè)數(shù)值表示出現(xiàn)各個(gè)睡眠步驟(SEM)的平均潛伏期。S1+S2步驟1加步驟2；S3步驟3；S4步驟4和REM快速眼球運(yùn)動(dòng)。*P＜0.05，與對照組比較(成對t-檢驗(yàn))。
現(xiàn)已表明，已知的催眠藥具有許多問題如暫時(shí)失眠癥(波動(dòng)失眠癥)[科學(xué)，第201卷，第1039-1041頁，1978]、記憶障礙如順向健忘癥[精神藥理學(xué)，第70卷，第231-237頁，1980，神經(jīng)科學(xué)和生物行為評論，第9卷，第87-94頁，1985]、在睡眠-蘇醒和瞌睡后的共濟(jì)失調(diào)。因此，需要開發(fā)不存在這些問題的催眠藥。
本發(fā)明的發(fā)明者進(jìn)行了深入細(xì)致的研究，結(jié)果他們發(fā)現(xiàn)(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺(在本文上下文中稱為化合物A)與至少一種選自唑吡坦、唑吡酮、三唑侖和溴替唑侖的活性成分相結(jié)合(作為一種藥物混合物、組合劑量形式或相伴的藥物療法)可產(chǎn)生臨床上有益的效果，作為一種藥物表現(xiàn)出在治療和預(yù)防睡眠障礙中卓越的效力，基本上沒有如反跳失眠癥、記憶障礙、睡眠-蘇醒和瞌睡后的共濟(jì)失調(diào)的副作用，因此比使用任何上述活性成分的單一治療更安全。本發(fā)明在上述發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上已被開發(fā)。
即，本發(fā)明提供了一種用于治療或預(yù)防睡眠障礙的藥物組合物，它含有與至少一種選自唑吡坦、唑吡酮、三唑侖和溴替唑侖的活性成分相結(jié)合的化合物A，一種減少給哺乳動(dòng)物施用苯并二氮雜類的量和(或)其副作用的方法，該方法包括向該哺乳動(dòng)物施用有效量的與苯并二氮雜類相結(jié)合的N-乙酰-5-甲氧基色胺興奮劑，一種減少給哺乳動(dòng)物施用苯并二氮雜類的量和(或)其副作用的方法，該方法包括向該哺乳動(dòng)物施用有效量的與苯并二氮雜類相結(jié)合的化合物A，一種減少為了治療或預(yù)防睡眠障礙而給哺乳動(dòng)物施用活性成分(唑吡坦、唑吡酮、三唑侖和/或溴替唑侖)的量和(或)副作用的方法，該方法包括向該哺乳動(dòng)物施用有效量的與至少一種選自唑吡坦、唑吡酮、三唑侖和溴替唑侖的活性成分相結(jié)合的化合物A，和一種用于治療或預(yù)防睡眠障礙的藥物組合物，該組合物含有與至少一種選自非苯并二氮雜類的活性成分相結(jié)合的化合物A，等。
在本發(fā)明中所使用的化合物A可用在WO 97/32871中公開的實(shí)施例11的方法或與其類似的方法來制備。
唑吡坦是N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺并且能夠用在日本專利未審查公開第8384/1988(S63)(USP4794185)號中公開的方法或與其類似的方法來制備。
唑吡酮是4-甲基-1-哌嗪羧酸6-(5-氯-2-吡啶基)-6,7-二氫-7-氧代-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-基酯并且能夠用在日本專利未審查公開第76892/1973(S48)(USP 3862149)號中公開的方法或與其類似的方法來制備。
三唑侖是8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮雜并且能夠用在日本專利未審查公開第76892/1973(548)(USP 3987052)號中公開的方法或與其類似的方法來制備。
溴替唑侖是8-溴-6-(鄰-氯苯基)-1-甲基-4HS-三唑并[3,4C]噻吩并[2,3e]1,4-二氮雜并且能夠用在日本專利未審查公開第80899/1976(S51)(USP 4094984)號中公開的方法或與其類似的方法來制備。
本發(fā)明中的用于治療或預(yù)防睡眠障礙的藥物組合物含有與至少一種選自唑吡坦、唑吡酮、三唑侖和溴替唑侖的活性成分相結(jié)合的化合物A作為活性成分。該組合物可以適合每個(gè)上述組分的劑型被口服或?qū)⒚總€(gè)上述組分與一種藥理上可接受的載體或賦形劑混合，然后將它們組合的劑型被口服。
本發(fā)明中的用于治療或預(yù)防睡眠障礙的藥物組合物含有與至少一種選自唑吡坦、唑吡酮、三唑侖和溴替唑侖的活性成分相結(jié)合的化合物A，例如，可以是通過下列過程制得的可選擇的形式被提供。(1)上述組分可任意選擇地與一種藥物上可接受的賦形劑等用已知的制藥工藝混合提供一種劑型，(2)各個(gè)組分被獨(dú)立地加工，選擇性地與一種藥物上可接受的賦形劑等一起加工，同時(shí)或錯(cuò)開地與獨(dú)立劑型結(jié)合使用，或(3)各個(gè)組分被獨(dú)立地加工，選擇性地與一種藥物上可接受的賦形劑等一起加工，以提供獨(dú)立制備的劑型如套裝(試劑盒)。在本發(fā)明的藥物組合物中，各個(gè)組分在獨(dú)立加工以提供獨(dú)立制得的劑型的情況下，它們可被一個(gè)病人同時(shí)服用或錯(cuò)開服用，各個(gè)劑型的給藥次數(shù)可以是相等的或不等的。
本發(fā)明的用于治療或預(yù)防睡眠障礙的藥物組合物可以以含有全部活性成分的單一劑型的形式被提供，或以各個(gè)活性成分或它們的一部分被單獨(dú)制備的多劑型的形式被提供。活性成分的量是從大約0.01至大約100％，按組合物的總重量計(jì)。該組合物可由病人通過口服的途徑來服用，如片劑、細(xì)顆粒劑、膠囊劑和顆粒劑等，優(yōu)選的是片劑、細(xì)顆粒劑和膠囊劑。
本發(fā)明中的藥物組合物可用任何本身是已知的方法或它們的可行的類似方法與以任何本身是已知的方法使用的藥物上可接受的載體一起組配。
所述的載體包括任何適用于組配藥物的普通的有機(jī)和無機(jī)載體。例如，可用的是賦形劑、潤滑劑、結(jié)合劑、崩解劑等用來組配固體制劑；和溶劑、加溶劑、懸浮劑、等滲劑、緩沖劑、安慰劑等用于組配液體制劑。如果需要，可以進(jìn)一步使用其它添加劑如普通的防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸附劑、潤濕劑等。
賦形劑包括，例如，乳糖、白糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)硅酸酐等。
潤滑劑包括，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、膠體二氧化硅等。
粘合劑包括，例如，結(jié)晶纖維素、白糖、D-甘露糖醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。
崩解劑包括，例如，淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、L-羥丙基纖維素等。
溶劑包括，例如，注射用水、乙醇、丙二醇、碳蠟、芝麻油、玉米油、橄欖油等。
加溶劑包括，例如，聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸芐基酯、乙醇、三氨基甲烷、膽甾醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
懸浮劑包括，例如，表面活性劑如硬脂酰三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、十二烷基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯銨、氯化芐乙氧銨、單硬脂酸甘油酯等；親水性聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等。
等滲劑包括，例如，葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇等。
緩沖劑包括，例如，磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽液體緩沖劑等。
安慰劑包括，例如，芐醇等。
防腐劑包括，例如，對羥基苯甲酸鹽、氯丁醇、芐醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。
抗氧化劑包括，例如，亞硫酸鹽、抗壞血酸等。
光穩(wěn)定劑包括，例如，二氧化鈦等。
含有用于本發(fā)明的化合物A的藥物組合物能以各種劑型被提供，例如，按照本身是已知的方法，如在WO 97/32871中公開的方法或與其類似的方法以片劑(包括糖衣片劑、包膜片劑)、粉劑、顆粒劑、膠囊劑(包括軟膠囊劑)、液體、注射液、栓劑、持續(xù)釋放制劑、膏藥和口香糖等形式被提供。
含有至少一種選自唑吡坦、唑吡酮、三唑侖和溴替唑侖的成分的藥物組合物能夠用在含有化合物A的上述藥物組合物中所用的相同方法來制備。
含有與至少一種選自唑吡坦、唑吡酮、三唑侖和溴替唑侖的活性成分相結(jié)合的化合物A的用于治療或預(yù)防睡眠障礙的藥物組合物與使用任何上述活性成分進(jìn)行單獨(dú)治療時(shí)的情況相比較，能夠減少所需要的活性成分的用量(劑量)。即，在本發(fā)明中，與用唑吡坦、唑吡酮、三唑侖和溴替唑侖的活性成分進(jìn)行單獨(dú)療法治療或預(yù)防睡眠障礙時(shí)相比較，優(yōu)選的是使用更低的量。在本發(fā)明中，例如，將分開使用時(shí)不能產(chǎn)生有益效果的各個(gè)量的活性成分組合表現(xiàn)出對睡眠的作用并且減少成問題的副作用(例如，波動(dòng)失眠癥、記憶障礙、睡眠-蘇醒和瞌睡后的共濟(jì)失調(diào))。換句話說，在本發(fā)明中，唑吡坦、唑吡酮、三唑侖和/或溴替唑侖的量能被減少到不產(chǎn)生副作用的量和在更低的量時(shí)能產(chǎn)生對睡眠的作用。
化合物A在單獨(dú)治療劑量中不會(huì)產(chǎn)生副作用。
含有與至少一種選自唑吡坦、唑吡酮、三唑侖和溴替唑侖的活性成分相結(jié)合的化合物A的用于治療或預(yù)防睡眠障礙的藥物組合物適用于治療和/或預(yù)防，例如，睡眠障礙(例如，原發(fā)性失眠癥、睡眠-蘇醒韻律失調(diào)(例如，工作變動(dòng)綜合癥、時(shí)差綜合癥(高速飛行時(shí)引起的生理節(jié)奏的破壞)、季節(jié)性憂郁癥、生殖障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、老年癡呆癥、早老性癡呆、伴隨衰老的各種失調(diào)、腦血管病(例如，腦溢血等)、腦損傷、脊柱損傷、癲癇、焦慮癥、抑郁癥、躁狂抑郁精神病、精神分裂癥、酒精中毒、帕金森癥、高血壓、動(dòng)脈硬化、心律不齊、月經(jīng)前緊張綜合癥、青光眼、癌癥、艾滋病和哺乳動(dòng)物(例如，人、貓、狗、猴等)的糖尿病。此外，該組合物對預(yù)防衰老、免疫調(diào)節(jié)和排卵期調(diào)節(jié)(例如，避孕)也是有效的。化合物A單獨(dú)地適用于治療和/或預(yù)防，例如，睡眠障礙(例如，原發(fā)性失眠癥、睡眠-蘇醒韻律失調(diào)(例如，工作轉(zhuǎn)變綜合癥、時(shí)差綜合癥(高速飛行時(shí)引起的生理節(jié)奏的破壞)、季節(jié)性憂郁癥、生殖障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、老年癡呆癥、早老性癡呆、伴隨衰老的各種失調(diào)、腦血管病(例如，腦溢血等)、腦損傷、脊柱損傷、癲癇、焦慮癥、抑郁癥、躁狂抑郁精神病、精神分裂癥、酒精中毒、帕金森癥、高血壓、動(dòng)脈硬化、心律不齊、月經(jīng)前緊張綜合癥、青光眼、癌癥、艾滋病和哺乳動(dòng)物(例如，人、貓、狗、猴等)的糖尿病，還可預(yù)防衰老、免疫調(diào)節(jié)和排卵期調(diào)節(jié)(例如，避孕)。
本發(fā)明的用于治療或預(yù)防睡眠障礙的藥物組合物是低毒性的和能安全地用于人口服。
盡管本發(fā)明的藥物組合物的劑量的變化是根據(jù)施用組合物的對象、所用的給藥途徑、受治療者的病況、所用的活性成分的種類等，例如，作為用于睡眠障礙的成人(體重大約60公斤)各個(gè)活性成分的劑量，下列的量在一天中一次或數(shù)次施用，同時(shí)或間隔30分鐘或3小時(shí)。
化合物A的劑量可以是從大約0.05至大約10毫克/體重，優(yōu)選的是從大約0.1至大約3毫克的體重每次服用量。
對于一次給藥，唑吡坦的劑量可以是從大約0.2至大約10毫克/體重，優(yōu)選的是從大約0.5至大約5毫克/體重。
對于一次給藥，唑吡酮的劑量可以是從約0.2至約10毫克/體重，優(yōu)選的是從大約0.5至大約5毫克/體重。
對于一次給藥，三唑侖的劑量可以是從約0.01至約0.5毫克/千克/體重，優(yōu)選的是從約0.02至約0.3亳克/千克/體重。
對于一次給藥，溴替唑侖的劑量可以是從約0.01至約1毫克/體重，優(yōu)選的是從約0.05至約0.3毫克/體重。
在本發(fā)明的用于治療或預(yù)防睡眠障礙的藥物組合物中，化合物A與至少一種選自唑吡坦、唑吡酮、三唑侖和溴替唑侖的活性成分的混合比(相對劑量)是每份(重量)化合物A0.1至30份(重量)。
本發(fā)明的用于治療或預(yù)防睡眠障礙的藥物組合物可以與其它活性成分一起使用(例如，含有苯并二氮雜化合物的苯并二氮雜型藥物如安定、阿普唑侖、艾司唑侖等；含有脂肪酸衍生物的睡眠節(jié)律調(diào)節(jié)劑如辛羥丁酰胺和它的鹽等；含有順-9、10-十八碳烯酰胺的減少睡眠物質(zhì)等。這些其它活性成分和化合物A和至少一種選自唑吡坦、唑吡酮、三唑侖和溴替唑侖的活性成分用本身是已知的方法進(jìn)行混合制成藥物組合物(例如，片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑包括軟膠囊劑、液體、注射液、栓劑、持續(xù)釋放制劑等)；或者它們可以被分開地組配成不同的制劑，這些制劑可以給同一個(gè)對象同時(shí)或在不同時(shí)間施用。
本發(fā)明將參照下列參考實(shí)施例，制備實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)實(shí)施例在下文中更詳細(xì)地加以敘述，但是，這些實(shí)施例是本發(fā)明的一些實(shí)施方案的具體說明，而無意于對本發(fā)明的范圍加以限制。在不背離本發(fā)明范圍的范圍內(nèi)能作出各種變化和改進(jìn)。
實(shí)施例參考實(shí)施例12,3-二氫苯并呋喃-5-醛向2,3-二氫苯并呋喃(100.0克，832毫摩爾)在N,N-二甲基甲酰胺(134.0克，1.83摩爾)中的溶液中滴加三氯氧磷(255.1克，1.66摩爾)，然后混合物在80-90℃下攪拌7.5小時(shí)，將混合物冷卻至室溫，倒入水(1升)中，并攪拌15小時(shí)，產(chǎn)物用甲苯(1.5升)萃取，萃取液用水(500毫升)洗，接著用碳酸氫鈉的飽和水溶液(500毫升)洗，在減壓下濃縮以獲得115.9克(產(chǎn)率94％)的標(biāo)題化合物。
參考實(shí)施例2(E)-3-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-丙烯酸乙酯向冰冷卻的叔丁醇鈉(90.4克，941毫摩爾)在甲苯(1升)中的懸浮液中滴加膦?；宜崛一?211.0克，941毫摩爾)，接著加入2,3-二氫苯并呋喃-5-醛(115.9克，782毫摩爾)，將混合物攪拌1小時(shí)，然后加入乙酸(12克，200毫摩爾)和水(604毫升)。分出的有機(jī)層用水(525毫升)洗，接著用碳酸氫鈉的飽和水溶液(263毫升)洗和在減壓下濃縮，向剩余物中加入甲醇(525毫升)和水(525毫升)和將混合物攪拌30分鐘，用過濾法收集沉淀的結(jié)晶得到161.2克(產(chǎn)率94％)的標(biāo)題化合物。
參考實(shí)施例33-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙酸乙酯向(E)-3-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-丙烯酸乙酯(160.0克，733毫摩爾)在乙酸(960毫升)的溶液中加入吸附在活性碳上的5％鈀(32.0克，50％水合的)，混合物在氫氣氛(環(huán)境壓力下)下于50℃攪拌3.5小時(shí)。濾掉催化劑和得到含有156.7克(產(chǎn)率97％)的標(biāo)題化合物的濾液，將其提供用于下步。
參考實(shí)施例43-(6,7-二溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙酸將乙酸鈉(59.2克，722毫摩爾)溶解在參考實(shí)施例3中得到的3-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙酸乙酯(156.7克，711毫摩爾)在乙酸中的溶液中，向溶液中加入溴(708克，4.43摩爾)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)然后加入預(yù)冷的15％的亞硫酸鈉水溶液(2527克)接著與乙腈(480毫升)一起回流2小時(shí)。冷卻后，過濾收集結(jié)晶并用水洗得到179.3克(產(chǎn)率72％)的標(biāo)題化合物。
參考實(shí)施例54,5-二溴-1,2,6,7-四氫-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮將3-(6,7-二溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙酸(10.0克，28.6毫摩爾)、二氯甲烷(35毫升)、亞硫酰氯(5.11克，40.8毫摩爾)和N,N-二甲基甲酰胺(30毫克)加熱至回流1小時(shí)，冷卻后，低于0℃下向反應(yīng)混合物中加入氯化鋁(4.66克，43.3毫摩爾)和然后將混合物攪拌30分鐘，將反應(yīng)混合物倒入預(yù)冷的甲醇(200毫升)中，然后攪拌30分鐘，過濾收集沉淀的結(jié)晶，用水(500毫升)洗接著用甲醇(500毫升)洗得到7.9克(產(chǎn)率89％)的標(biāo)題化合物。
參考實(shí)施例61,2,6,7-四氫-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮向4,5-二溴-1,2,6,7-四氫-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮(18.4克，55.4毫摩爾)在甲醇中的懸浮液中加入吸附在活性炭上的10％鈀(2.0克，50％水分)接著加入乙酸鈉(12.6克，154毫摩爾)，混合物在氫氣氛(4kgf/cm2)下在40℃攪拌1.5小時(shí)，過濾出晶體和濾液在減壓下濃縮，過濾收集結(jié)晶，用水洗和在甲醇∶水=5∶1中連續(xù)重結(jié)晶得到800克(產(chǎn)率83％)的標(biāo)題化合物。
參考實(shí)施例7(E)-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亞基)乙腈向1,2,6,7-四氫-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮(250.0克，1.44摩爾)和(氰基甲基)磷酸二乙基酯(304.8克，1.72摩爾)在甲苯(6.25升)中的一個(gè)溶液滴加28％甲醇鈉在甲醇(332.8克，L72摩爾)中的溶液，在相同溫度下攪拌2小時(shí)后，向反應(yīng)混合物中加入水(2.5升)以分出有機(jī)層，將有機(jī)層用水(1升)洗和在減壓下濃縮，過濾收集結(jié)晶得到250.4克(產(chǎn)率88％)的標(biāo)題化合物。
參考實(shí)施例8(E)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]-8-茚)乙胺鹽酸鹽向(E)-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亞基)乙腈(30.0克，152毫摩爾)在甲苯(500毫升)中的溶液加入甲醇(100毫升)，14.4％氫氧化鈉水溶液(10.5克)和阮內(nèi)鈷(44克)，混合物在氫氣氛(2kgf/cm2)下于35℃攪拌5.5小時(shí)，過濾出結(jié)晶后，向?yàn)V液中加入水(160毫升)和1N HCl(150毫升)，然后混合物在40℃攪拌30分鐘，分出含水層并加入飽和氯化鈉水溶液(320毫升)，過濾收集沉淀的結(jié)晶得到30.0克(產(chǎn)率83％)的標(biāo)題化合物。
參考實(shí)施例9(S)-2-[1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基]乙胺鹽酸鹽將(E)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亞基)乙基胺(1.00克，5.00毫摩爾)，Ru2Cl4[(R)-BINAP]2NEt3(21.0毫克)和甲醇(10毫升)在氮?dú)夥障卵b入哈斯特洛伊耐蝕鎳基合金高壓釜中，將氫氣引入容器中直至100個(gè)大氣壓，混合物在50℃攪拌20小時(shí)，將反應(yīng)體系減壓至正常壓力下，接著用高效液相色譜法測定轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物旋光純度，(S)-2-[1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基]乙基胺)，轉(zhuǎn)化率為100％和光學(xué)純度為88.8％e.e。
向減壓下濃縮得到的剩余物(1.02克)中加入甲苯(10毫升)、混合物在冰浴上冷卻，在攪拌下向其中加入2％鹽酸(10毫升)，將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘、然后在減壓下濃縮至留下剩余物(1.21克)，將濃縮液溶于甲醇(5毫升)，向其中加入丙酮(10毫升)。把混合物冷卻至0℃，然后將其過濾以收集標(biāo)題化合物(0.64克)。更進(jìn)一步地，將濾液在減壓下濃縮，濃縮液(0.34克)從甲醇(1.5毫升)和丙酮(3.0毫升)的混合物中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.17克，總共得到0.81克，產(chǎn)率68％).該鹽酸鹽用5％氫氧化鈉的水溶液處理產(chǎn)生(S)-2-[1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基]乙胺,產(chǎn)物的光學(xué)純度用高效液相色譜測定，其為100％e.e。
參考實(shí)施例10(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺(化合物A)在15℃下向(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺鹽酸鹽(100.0克,417毫摩爾)在四氫呋喃(250毫升)中的一個(gè)懸浮液滴加7.1％氫氧化鈉水溶液(538毫升)，向反應(yīng)混合物滴加丙酰氯(44.4克，480毫摩爾)，在室溫下持續(xù)攪拌30分鐘，加入水(800毫升)過濾收集沉淀出的結(jié)晶接著從乙醇∶水=1∶2中重結(jié)晶得到99.5克(產(chǎn)率92％)的標(biāo)題化合物。
制備實(shí)施例1(1)化合物A10.0克
(2)乳糖60.0克(3)玉米淀粉35.0克(4)明膠3.0克(5)硬脂酸鎂2.0克將化合物A(10.0克)、乳糖(60.0克)和玉米淀粉(35.0克)混合和混合物與10％(重量/體積)溶解明膠水溶液(明膠3.0克)一起用1毫米篩目的篩子進(jìn)行造粒，和在40℃下干燥和篩選。如此得到的顆粒與硬脂酸鎂(2.0克)混合和壓縮制成未包衣的片劑，未包衣的片劑用含有甘蔗糖、二氧化鈦、滑石和阿拉伯樹膠的液體包糖衣和用蜂蠟拋光產(chǎn)生1000片包衣片劑。
制備實(shí)施例2(1)化合物A 10.0克(2)乳糖 70.0克(3)玉米淀粉 50.0克(4)可溶性淀粉7.0克(5)硬脂酸鎂 3.0克化合物A(10.0克)和硬脂酸鎂(3.0克)與70毫升溶解的可溶性淀粉水溶液(7.0克的可溶淀粉)一起造粒，將顆粒干燥并與乳糖(70.0克)和玉米淀粉(50.0克)混合，將混合物壓縮成1000片。
制備實(shí)施例3(1)化合物A 1.0克(2)乳糖60.0克(3)玉米淀粉35.0克(4)可溶性淀粉 3.0克(5)硬脂酸鎂2.0克將化合物A(1.0克)、乳糖(60.0克)和玉米淀粉(35.0克)混合和用篩孔為1毫米的一個(gè)篩子將混合物與30毫升10％(重量/體積)溶解明膠水溶液(明膠3.0克)一起造粒，并在40℃下干燥和篩選。如此制得的顆粒與硬脂酸鎂(2.0克)混合和壓縮產(chǎn)生未包衣的片劑，未包衣的片劑用含有甘蔗糖、二氧化鈦、滑石和阿拉伯樹膠的溶液包糖衣和用蜂蠟拋光以產(chǎn)生1000片包衣片劑。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例方法六只雌性食酸干果獼猴(Macaca fascicularis)，重為2.8-4.2千克，分別飼養(yǎng)在溫度保持在24±1℃12小時(shí)光照/黑暗循環(huán)(6:00起照明)的一個(gè)房間中。在戊巴比妥鈉麻醉下植入用于腦電圖記錄(EEG)、肌電圖記錄(EMG)和眼電圖記錄(EOG)的不銹鋼螺絲和雙極性電極，從外科手術(shù)恢復(fù)后，猴子們完全習(xí)慣了位于一個(gè)隔音和防電的房間中的記錄室(60×60×80厘米)。在17:50-17:55口服化合物A(0.003毫克/千克)和/或三唑侖(0.03毫克/千克)，化合物A和三唑侖被懸浮在0.5％甲基纖維素溶液(MC)中。對照猴子服用0.5％MC。用具有紅外光感應(yīng)性的視頻照相機(jī)觀察受試動(dòng)物的行為，在一具有腦電圖記錄儀(EE5518，NEC醫(yī)學(xué)系統(tǒng)公司，東京，日本)的MO盤上記錄EEG、EMG和EOG。從18:00至6:00進(jìn)行全部記錄。EEG功率譜分析也用一配有個(gè)人計(jì)算機(jī)的快速付立葉變換(FFT)系統(tǒng)連續(xù)進(jìn)行。根據(jù)這些EEG、EMG和EOG數(shù)據(jù)和行為，在各20秒的出現(xiàn)時(shí)間進(jìn)行視覺判斷，我們根據(jù)Rechtshaffen和Kales(1968)基本上地對睡眠-蘇醒階段進(jìn)行分類(即，階段W，階段1+2，階段3，階段4和快速眼球運(yùn)動(dòng)階段(REM))。從18:00起確定各睡眠階段的潛伏期(首次出現(xiàn)各睡眠階段前的時(shí)間)。夜間各睡眠階段的出現(xiàn)和其它睡眠參數(shù)也得到確定。
結(jié)果用化合物A(0.003毫克/千克，口服)進(jìn)行治療對任何睡眠階段的潛伏期沒有任何顯著影響。單獨(dú)使用三唑侖(0.03毫克/千克，口服)對睡眠潛伏期也未產(chǎn)生任何顯著影響。用三唑侖(0.03毫克/千克)進(jìn)行治療未影響一般行為，也未引起使用高劑量三唑侖時(shí)見到的共濟(jì)失調(diào)和鎮(zhèn)靜。同時(shí)服用化合物A和三唑侖對睡眠潛伏期的影響示于

圖1中。同時(shí)服用化合物A和三唑侖縮短了深慢波睡眠、階段3和階段4的潛伏期，并且它顯著地縮短了階段4睡眠的潛伏期。同時(shí)服用對猴子們的一般行為也沒有顯著影響。
很清楚與三唑侖相結(jié)合的化合物A對睡眠障礙有優(yōu)異的療效而無副作用。
(Rechtschaffen,A和Kales,A.A.人受試者的睡眠階段的標(biāo)準(zhǔn)化術(shù)語、技術(shù)和評分體系手冊，Bethersda,M.D.美國衛(wèi)生，教育和福利部，1968)。
工業(yè)實(shí)用性用于治療或預(yù)防睡眠障礙的藥物組合物含有與至少一種選自唑吡坦、唑吡酮、三唑侖和溴替唑侖的活性成分相結(jié)合的(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺(化合物A)，以一種劑量形式或多種獨(dú)立的劑量形式存在以及包括給哺乳動(dòng)物服用該組合物的治療或預(yù)防方法適用于治療和/或預(yù)防，例如，睡眠障礙[例如，原發(fā)性失眠癥、睡眠-蘇醒韻律失調(diào)(例如，工作變動(dòng)綜合癥、時(shí)差綜合癥(高速飛行時(shí)引起的生理節(jié)奏的破壞)，季節(jié)性憂郁癥，生殖障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、老年癡呆癥、早老性癡呆、伴隨衰老的各種失調(diào)、腦血管病(例如，腦溢血等)，腦損傷、脊柱損傷、癲癇、焦慮癥、抑郁癥、躁狂抑郁精神病、精神分裂癥、酒精中毒、帕金森綜合癥、高血壓、動(dòng)脈硬化、心律不齊、月經(jīng)前緊張綜合癥、青光眼、癌癥、艾滋病和哺乳動(dòng)物(例如，人、貓、狗、猴等)的糖尿病。此外，該組合物對預(yù)防衰老、免疫調(diào)節(jié)和排卵期調(diào)節(jié)(例如，避孕)也是有效的?；衔顰單獨(dú)地適用于治療和/或預(yù)防，例如，睡眠障礙(例如，原發(fā)性失眠癥、睡眠-蘇醒韻律失調(diào)(例如，工作變動(dòng)綜合癥)，時(shí)差綜合癥(高速飛行時(shí)引起的生理節(jié)奏的破壞)，季節(jié)性憂郁癥、生殖障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、老年癡呆癥、早老性癡呆、伴隨衰老的各種失調(diào)，腦血管病(例如，腦溢血等)、腦損傷、脊柱損傷、癲癇、焦慮癥、抑郁癥、躁狂抑郁精神病、精神分裂癥、酒精中毒、帕金森氏癥、高血壓、動(dòng)脈硬化、心律不齊、月經(jīng)前緊張綜合癥、青光眼、癌癥、艾滋病和哺乳動(dòng)物(例如，人、貓、狗、猴等)的糖尿病，還可預(yù)防衰老、免疫調(diào)節(jié)和排卵期調(diào)節(jié)(例如，避孕)。
權(quán)利要求
1．一種用于治療或預(yù)防睡眠障礙的藥物組合物，它含有與至少一種選自唑吡坦、唑吡酮、三唑侖和溴替唑侖的活性成分相結(jié)合的(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺。
2．一種用于治療或預(yù)防睡眠障礙的藥物組合物，它含有與至少一種選自唑吡坦、唑吡酮和三唑侖的活性成分相結(jié)合的(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺。
3．與至少一種選自唑吡坦、唑吡酮、三唑侖和溴替唑侖的活性成分相結(jié)合的(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺治療或預(yù)防睡眠障礙的應(yīng)用。
4．與至少一種選自唑吡坦、唑吡酮、三唑侖和溴替唑侖的活性成分相結(jié)合的(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺在制備一種用于治療或預(yù)防睡眠障礙的藥物組合物中的應(yīng)用。
5．一種用于哺乳動(dòng)物需要時(shí)治療或預(yù)防睡眠障礙的方法，該方法包括給該哺乳動(dòng)物服用有效量的與至少一種選自唑吡坦、唑吡酮、三唑侖和溴替唑侖的活性成分相結(jié)合的(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺。
6．一種用于減少給哺乳動(dòng)物服用的治療或預(yù)防睡眠障礙的活性成分的量的方法，該方法包括給該哺乳動(dòng)物服用有效量的與至少一種選自唑吡坦、唑吡酮、三唑侖和溴替唑侖的活性成分相結(jié)合的(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺。
7．一種用于減少給哺乳動(dòng)物服用的治療或預(yù)防睡眠障礙的活性成分的副作用的方法，該方法包括給該哺乳動(dòng)物服用有效量的與至少一種選自唑吡坦、唑吡酮、三唑侖和溴替唑侖的活性成分相結(jié)合的(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于治療或預(yù)防睡眠障礙的藥物組合物,該組合物包含與至少一種選自唑吡坦、唑吡酮、三唑侖和溴替唑侖的活性成分相結(jié)合的(S)－N－[2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙基]丙酰胺。
文檔編號A61K31/495GK1309565SQ99807166
公開日2001年8月22日 申請日期1999年6月8日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月9日
發(fā)明者大川滋紀(jì), 宮本政臣 申請人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社