專利名稱：新型抗雌激素及其制備方法和藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式Ⅰ表示的3,4-二苯基-二環(huán)[4.3.0]壬基衍生物 其中R1代表任選取代的C1-C20烷?；?、任選取代的C1-C20烷基、任選取代的C7-C20芳烷基、任選取代的C7-C15芳?；?、基團(tuán)PG1或者氫原子；R2代表任選取代的C1-C20烷?；?、任選取代的C1-C20烷基、任選取代的C7-C20芳烷基、任選取代的C7-C15芳?；⒒鶊F(tuán)pG2或者氫原子；pG1、pG2可相同或不同，并代表保護(hù)基PG；A′-A-D-D′代表-CH2-C(OH)-C=CH-、-CH=C-C(OH)-CH2-、-CH=C-C=CH-、-CH2-C=C-CH2-、-CH2-CH-CH-CH2-、-CH2-C(OH)-CH-CH2-、-CH2-CH-C(OH)-CH2-、-CH2-C(OH)-C(OH)-CH2-或者 CH2基團(tuán)(羥基=α或β；環(huán)氧基=α或β)；X代表-個鍵、氧原子、硫原子、SO或者SO2；E代表具有最多15個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、亞烯基或亞炔基；Y代表鹵素(F、Cl、Br、I)，取代基R4、任選取代的芳基或雜芳基、NR4aR4b-、SO2NR4aR4b-、NR4a(CH2)p-Q-G-、NR5(CHR6-CHR7)-(CH2)t-Q-G-、SO2NR4a(CH2)p-Q-G-、O-G-、S-G-、SO-G-、或者SO2-G基團(tuán)；R4代表氫原子、任選取代的C1-C20烷基、部分或完全氟化的C1-C20烷基、任選取代的C1-C20烷酰基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的C7-C20芳烷基、任選取代的C7-C17芳酰基；Q代表氧原子、硫原子、SO或SO2；G代表-(CH2)n-R3；n代表0-10；p代表1-10；t代表0、1或2；R3代表氫原子，最多具有10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烯基或炔基，最多具有10個碳原子的直鏈或支鏈、部分或完全氟化的烷基或烯基，任選取代的C4-C8環(huán)烷基，任選取代的芳基，任選取代的C7-C20芳烷基，或者如果n大于0，也可代表羥基或鹵原子；R4a、R4b可相同或不同并與R4的定義相同，或者一起代表C3-C15直鏈或支鏈亞烷基；R5代表氫原子或者C1-5烷基；R6和R7分別代表氫原子，或者R5和R6一起代表亞烷基-(CH2)d-，其中d=2、3、4或5，而R7是氫原子，或者R5和R7一起代表亞烷基-(CH2)e-，其中e=2、3或4，而R6是氫原子，Z代表氫、鹵素、OH、N3、NH2、CO2H、CO2-(C1-C20)-烷基、C1-C20烷氧基、-NO2、-CN或者C1-C20酰氧基。
本發(fā)明涉及這些衍生物的非對映體或者對映體以及它們的混合物。
作為R1、R2、R3和R4烷基，可以考慮最多具有20個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、庚基、己基和癸基。
R1、R2、R3和R4烷基可以部分或完全氟化或者被1-10個鹵原子、羥基、C1-C4烷氧基、C6-C12芳基、二-(C1-C4)-烷基胺和三(C1-C4)-烷基銨取代，其中所述芳基可被1-3個鹵原子取代。
直鏈或支鏈、部分或完全氟化的烷基優(yōu)選是三氟甲基或五氟乙基。
對于環(huán)烷基R3，可以考慮經(jīng)取代和未經(jīng)取代并具有4-8個碳原子的基團(tuán)。
對于芳基R3和R4，合適的是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，如苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、惡唑基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基，這些基團(tuán)可被選自于鹵素、OH、C1-C20烷氧基、CO2H、CO2-烷基、-NO2、-N3、-CN、C1-C20烷基、C1-C20?；?、C1-C20?；趸幕鶊F(tuán)多次取代。
包含在通式Ⅰ的R1、R2和R4中的烷酰基可分別包含1-20個碳原子，其中優(yōu)選甲?；⒁阴；⒈；彤悆?nèi)?；?。
R1、R2、和R4中的芳烷基可在環(huán)中包含最多14個碳原子，優(yōu)選6-10個碳原子，而且在烷基中為1-8個、優(yōu)選1-4個碳原子。作為芳烷基，例如可以考慮芐基、苯基乙基、萘基甲基、萘基乙基、呋喃基甲基、噻吩基乙基和吡啶基丙基。所述環(huán)可在一個或多個位置被鹵素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、-NO2、-N3、-CN、C1-C20烷基、C1-C20?；蛘逤1-C20酰基氧基取代。
對于R1、R2和R4的芳酰基，優(yōu)選苯甲酸酯和在苯基中被取代的苯甲酸酯。
作為E的亞烯基或亞炔基，通常包含1-3個不飽和度。
Ⅰ中的游離羥基可進(jìn)行官能團(tuán)改性，例如醚化或酯化；但是優(yōu)選游離羥基。
對于醚基、?；捅Ｗo(hù)基PG，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的基團(tuán)都是合適的，例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、甲基、叔丁基、芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基、甲?；⒁阴；?、丙?；惐；⒍□；⑿挛祯；捅郊柞；?。可參考例如“有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protective Groups in Organic Synthesis)”(Theodora W.Green,JohnWiley and Sons)。
對于其中X代表氧原子的具體側(cè)鏈，可以是-O-(CH2)5S(CH2)3C2F5-O-(CH2)5SO(CH2)3C2F5-O-(CH2)5SO2(CH2)3C2F5-O-(CH2)4S(CH2)3C2F5-O-(CH2)4SO(CH2)3C2F5-O-(CH2)4SO2(CH2)3C2F5-O(CH2)5-Cl-O(CH2)4-Cl-O(CH2)3-Cl-O(CH2)2-Cl-O(CH2)2-N(CH3)2-O(CH2)2-1-吡咯烷基。
對于其中X是一個直接鍵的側(cè)鏈，例如可以是(DE 19806357.1)-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)7C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)8C2F5-(CH2)6N(CH3)(CH2)6C2F5-(CH2)6N(CH3)(CH2)7C2F5-(CH2)6N(CH3)(CH2)8C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C4F9-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C6F13-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C8F17-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C4F9-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C6F13-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C8F17-(CH2)5N(CH3)H-(CH2)5N(CH3)(CH2)9H-(CH2)5-1-吡咯烷基-(CH2)5N(CH3)(CH2)3O苯基-(CH2)5N(CH3)(CH2)3O芐基-(CH2)5N(CH3)(CH2)3O(CH2)3C2F5-(CH2)9S(CH2)3C2F5-(CH2)9SO(CH2)3C2F5-(CH2)9SO2(CH2)3C2F5。
另外，也可以考慮以下通式的側(cè)鏈(WO98/07740) 其中a是4、5或6；b是0、1或2；c是0、1或2；R5是氫原子或者C1-5烷基；R6和R7分別是氫原子，或者R5和R6一起代表亞烷基-(CH2)d-，其中d=2、3、4或5，而R7是氫原子，或者R5和R7一起代表亞烷基-(CH2)e-，其中e=2、3或4，而R6是氫原子，以及U是未被取代的乙基或者在1或5個立置被氟化的乙基，或者該側(cè)鏈中的端基-(CH2)3-U被任選取代的芳基或雜芳基置換，所述芳基或雜芳基直接或者通過單、二或三亞甲基基團(tuán)連接在硫原子上，而且在后者中特別是以下側(cè)鏈-(CH2)5N(CH3)(CH2)3S(CH2)3C2F5和-(CH2)5N(R5)(CHR6)CH2S(CH2)3C2F5其中R5+R6=-(CH2)3-。
通式Ⅰ的具體化合物將在實施例中描述。
除通式Ⅰ的這些化合物外，如果在Y中包含氮原子，則本發(fā)明還涉及與有機(jī)和無機(jī)酸的生理相容性加成鹽、包括通式Ⅰ的這些化合物的制劑以及它們在制備藥物中的用途，其中所述制劑還可包含所述加成鹽。
對于制備酸加成鹽，只要對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言可以形成生理相容性鹽，則任何無機(jī)和有機(jī)酸都是合適的。酸加成鹽可以是與鹽酸、氫溴酸、乙酸、檸檬酸、草酸、酒石酸和甲磺酸形成的加成鹽。
通式Ⅰ的化合物是具有強(qiáng)的抗雌激素作用的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以是純的抗雌激素，也可以是所謂的部分抗雌激素，如帶有部分雌激素作用的抗雌激素，如他莫昔芬或雷洛昔芬。與他莫昔芬相反，如果是通式Ⅰ的部分拮抗劑，其激動性雌激素作用本身表現(xiàn)為組織選擇性的。具體而言，激動劑作用本身表現(xiàn)在骨、心血管系統(tǒng)和CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))中。具體而言，在子宮中幾乎或者沒有表現(xiàn)出激動劑作用。
帶有抗雌激素性質(zhì)的化合物，即、與雌激素相比具有抑制作用的物質(zhì)，已被廣泛描述。
但是，可與已知化合物相媲美的、具有3,4-二苯基-二環(huán)[3.4.0]壬基-骨架的抗雌激素活性化合物還不存在。
與抗雌激素相比，他莫昔芬早己用于治療乳腺癌，該物質(zhì)是(Z)-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N,N-二甲基乙基胺，并首次公開于BE637,389中。
EPA0138504B1中已知的甾體衍生物7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亞硫酰基)-正壬基]-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇(EPA0138504，第58頁，倒數(shù)第二個化合物)，目前在臨床研究中通常用于治療激素依賴性腫瘤(乳腺癌)。
包含性甾體抑制劑的藥物組合物公開于EP-A0376576中，該抑制劑也具有甾體骨架，而且具有17α-側(cè)鏈，其中在14、15或16位中同時存在至少一個其他取代基。
在WO93/10741中公開了相當(dāng)量的變化最大的化合物，即、具有甾體起源并具有2-苯基吲哚骨架的化合物，它們可作為抗雌激素和/或抑制雌激素的生物合成。
其他具有11β-苯基的甾體抗雌激素描述在EP-AS0384842和0629635中。
幼鼠中的子宮生長實驗(體內(nèi)對抗雌激素作用的實驗)證實了根據(jù)本發(fā)明的化合物的抗雌激素作用。該實驗是如下進(jìn)行的。幼鼠中的子宮生長實驗(抗雌激素作用)本方法的原理在嚙齒類動物中，子宮對給藥雌激素的反應(yīng)是重量增加(包括增殖和水保留)。同時給藥具有抗雌激素作用的化合物可劑量依賴性地抑制該生長。實驗的進(jìn)行動物在實驗開始時重量為35-45g的雌幼鼠，每個劑量為5-6只動物。物質(zhì)的制劑和給藥對于p.o.給藥，將物質(zhì)溶解在1份乙醇(E)中，然后添加9份花生油(EO)。實驗準(zhǔn)備將剛由母鼠生下來的幼鼠轉(zhuǎn)移，以在治療開始前1天進(jìn)行適應(yīng)，然后就在籠子中立即喂以飼料。
然后在3天時間內(nèi)每天給藥一次進(jìn)行治療，其中與0.5μg苯甲酸雌二醇(EB)組合給藥。EB總是通過皮下(s.c.)給藥，而測試物質(zhì)p.o.(經(jīng)口)給藥。最后一次給藥后24小時，稱量動物的體重，殺死，然后取出子宮。由制得的子宮確定濕重(沒有內(nèi)容物)。對照負(fù)對照載體(E/EO),0.2ml/動物/天正對照0.5μg的EB/0.1ml/動物/天評估在相對器官重量(mg/100g體重)中，測定各組的平均值及標(biāo)準(zhǔn)偏差(X+SD)以及在Dunnett檢驗中相對于對照組(EB)的差異的顯著性(p＜0.05)。用程序計算與EB對照相比的抑制率(％)。通過協(xié)變和回歸分析測定測試化合物效力的相對水平。在鼠中的抗雌激素作用
根據(jù)本發(fā)明的化合物、特別是如果是純的抗雌激素時，可適用于治療雌激素依賴性疾病，例如乳腺癌(他莫昔芬耐受性乳腺癌的第二選治療；代替他莫昔芬的輔助乳腺癌治療)、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、前列腺增生、不排卵性不育癥和黑素瘤。
另外，通式Ⅰ的純抗雌激素可用作EP346014B1中所描述的產(chǎn)品中的組分，所述產(chǎn)品包括雌激素和純的抗雌激素，特別是同時、順序或單獨(dú)使用，用于絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女的選擇性雌激素治療中。
通式Ⅰ的化合物、特別是如果是純的抗雌激素，可與抗孕激素(競爭性孕酮拮抗劑)組合使用治療激素依賴性腫瘤(EP310542A)。
可以使用通式Ⅰ的化合物的其他適應(yīng)癥是男性脫發(fā)、擴(kuò)散性脫發(fā)、化療導(dǎo)致的脫發(fā)、以及多毛癥(Hye-Sun Oh和Robert C.Smart,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,93(1996)12525-12530)。
另外，通式Ⅰ的化合物可用于制備治療子宮內(nèi)膜異位和子宮癌的藥物。
通式Ⅰ的化合物還可制備用于男性和女性生育控制的藥物組合物(男性生育控制DE-A19510862.0)。
具有組織選擇性部分雌激素作用的通式Ⅰ化合物主要用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥以及制備用于絕經(jīng)前、絕經(jīng)期和絕經(jīng)后的替代治療的制劑(HRT=激素替代治療)(Black,L.J.；Sato,M.；Rowley,E.R；Magee,D.E.；Bekele,A.；Willaims,D.C.；Cullinan,G.J.；Bendele,R；Kauffman,R.F；Bensch,W R.；Frolik,C.A.；Termine,J.D.和Bryant,H.U.:Raloxifene[LY139481 HCl]Prevents Bone Loss and Reduces Serum Cholesterol withoutCausing Uterine Hypertrophy in Ovariectomized Rats,J.Clin.Invest.93:63-69,1994)。
本發(fā)明還涉及包含至少一種通式Ⅰ的化合物(或其與有機(jī)和無機(jī)酸形成的生理相容性加成鹽)的藥物制劑以及這些化合物在制備藥物、特別是用于治療雌激素依賴性疾病和腫瘤、以及用于激素替代治療(HRT)的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的化合物和酸加成鹽適合制備藥物組合物和制劑。藥物組合物或藥物包含至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物或其酸加成鹽作為活性成分，其任選地與其他藥理或生理活性物質(zhì)混合。藥物的制備是用已知方法進(jìn)行的，其中可使用己知和常規(guī)的制藥輔劑和其他常規(guī)載體及稀釋劑。
作為載體和輔劑，可參考以下文獻(xiàn)中推薦或指示的用于制藥、化妝品及相關(guān)領(lǐng)域中的輔劑烏爾曼化工百科全書(Ullmans Encyklopaedie dertechnischen Chemie)，第4卷(1995)，第1-39頁；制藥科學(xué)雜志(Journalof Pharmaceutical Seiences)，第52卷(1963)，第918頁和ff.；Czetsch-Lindenwald，制藥及相關(guān)領(lǐng)域的輔劑(Hilfsstoffe fuer Pharmazie undangrenzende Gebiete):Pharm.Ind.Issue 2,1961，第72頁和ff.；Dr.H.PFiedler，制藥、化女品及相關(guān)領(lǐng)域用輔劑詞典(Lexikon der Hilfsstoffe fuerPhamazie.Kosmetik und angrenzende Gebiete),Cantor KG,Aulendorf inWuerttembert 1971。
本發(fā)明的化合物可經(jīng)口服或非胃腸道給藥，例如腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下或經(jīng)皮?；衔镆部芍踩朐诮M織中?；衔锏慕o藥量可在寬的范圍內(nèi)變化，而且覆蓋任何有效量。根據(jù)待治療的病癥以及給藥方式，化合物的給藥量每日為0.1-25mg/kg體重，優(yōu)選為0.5-5mg/kg體重。對于人，這相應(yīng)于5-1250mg的日劑量。
人的優(yōu)選日劑量為50-200mg。這對于腫瘤治療是特別有效的。
對于口服給藥，膠囊、丸劑、片劑、包衣片等是合適的。除活性成分外，劑量單元可包含藥物相容性的載體，如淀粉、蔗糖、山梨醇、明膠、潤滑劑、硅酸、滑石等?？诜o藥的單元劑量劑型可包含例如5-500mg的活性成分。
為實現(xiàn)更好的活性成分的生物利用度，化合物也可配制成環(huán)糊精籠形包含物。為此目的，使化合物與α-、β-或γ-環(huán)糊精或其衍生物反應(yīng)(PCT/EP95/02656)。
根據(jù)本發(fā)明，通式Ⅰ的化合物也可用脂質(zhì)體包膠。
對于非胃腸道給藥，活性成分可溶解或懸浮在生理相容性的稀釋劑中。作為稀釋劑，可使用通常使用的油，其中可添加或不添加增溶劑、表面活性劑、懸浮劑或乳化劑。可使用的油的例子是橄欖油、花生油、棉籽油、豆油、蓖麻油和芝麻油。
通式Ⅰ的化合物也可配制成用于口服給藥的溶液劑型，其除通式Ⅰ的活性成分外還包括(a)制藥相容性的油和/或(b)制藥相容性的親脂性表面活性劑和/或(c)制藥相容性的親水性表面活性劑和/或(d)制藥相容性的水混溶性溶劑。
另外，在此方面可參考WO97/21440。
化合物還可以是緩釋注射劑或者植入劑，它們可配制成緩釋活性成分的劑型。
作為惰性物質(zhì)，植入劑可包含例如可生物降解的聚合物或者合成硅氧烷，例如硅橡膠。另外，活性成分可嵌在例如用于經(jīng)皮給藥的貼附劑中。
在制備載有通式Ⅰ的活性化合物的陰道內(nèi)給藥系統(tǒng)(如陰道環(huán))或者子宮內(nèi)給藥系統(tǒng)(如子宮托、圈)時，多種聚合物都是合適的，例如硅聚合物、乙烯基乙酸乙烯酯、聚乙烯或聚丙烯。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可單獨(dú)使用，或者為達(dá)到增加或協(xié)同作用與其他可以用于腫瘤治療中的物質(zhì)組合使用。
例如，可與以下物質(zhì)組合使用·鉑配己合物，如順鉑、卡鉑；·插入物質(zhì)，例如蒽環(huán)(anthracyclines)類物質(zhì)如阿霉素，或者蒽吡唑(anthrapyrazoles)類物質(zhì)如C1-941，·與微管蛋白相互反應(yīng)的物質(zhì)，例如長春藤生物堿類物質(zhì)如長春新堿、長春堿，或者紫杉烷類物質(zhì)如紫杉酚、taxotere，或者大環(huán)內(nèi)酯類物質(zhì)如rhizoxin及其類似物、epothilone B及其類似物、discodermolide及其類似物、eleutherobine及其類似物，或者其他化合物如秋水仙堿、combretastatin A-4，·DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，如喜樹堿、依托泊甙、topotecan、替尼泊甙，·葉酸或嘧啶抗代謝物，如lometrexol、gemcitubin,·DNA烷化劑，如adozelesin、dystamycm A,·生長因子(如PDGF、EFG、TGFβ、EGF)的抑制劑，如生長抑素、蘇拉明、韓蛙皮素拮抗劑，·蛋白酪氨酸激酶或者蛋白激酶A或C的抑制劑，如erbstatin、金雀抑黃素、staurosporine、伊莫福新、8-Cl-cAMP；·抗激素，例如抗孕激素如米非司酮、onapristone，或者抗雌激素如他莫昔芬，或者抗雄激素如乙酸環(huán)丙孕酮(與可孕激素組合使用，例如參見EP0310542B1和EP0310541B1)，·轉(zhuǎn)移抑制化合物，如二十烷酸類似物如PGl2、PGE1、6-氧-PGE1以及它們更穩(wěn)定的衍生物(如伊洛前列素、西卡前列素)，·影響有絲分裂信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的致癌RNA蛋白的抑制劑，例如法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶的抑制劑，·天然或合成的抗體，其可直接作用在促進(jìn)腫瘤生長的因子或其受體上，例如erbB2抗體。
本發(fā)明還涉及制備通式Ⅰ化合物的方法，其將在以下合成路線1中詳細(xì)描述。
合成路線1 步驟a(Ⅱ→Ⅲ)酮Ⅱ是根據(jù)文獻(xiàn)中已知的方法制備的，其中PG1H的定義可以與PG1相同，或者PG1H為氫原子。形成式Ⅲ的芳基化合物的反應(yīng)是通過與以下通式的有機(jī)金屬化合物的反應(yīng)進(jìn)行的 其中M代表堿金屬或者二價金屬原子M-Hal，其中Hal是鹵原子，PG2H與上述PG2的定義相同，而Z與上述定義相同或PG2H代表氫原子，在Z中的游離OH、CO2H或NH2基團(tuán)任選地進(jìn)行保護(hù)。對于二價金屬，鎂和鋅是優(yōu)選的，對于鹵素，Hal優(yōu)選是氯、溴和碘。反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選在四氫呋喃或乙醚中。對于pG1H，氫是優(yōu)選的，或者定義為叔丁基或叔丁基二甲基甲硅烷基的保護(hù)基PG1；對于pG2H，氫是優(yōu)選的，或者定義為甲基、芐基或叔丁基二甲基甲硅烷基的保護(hù)基PG2。可對保護(hù)基PG1和/或PG2進(jìn)行選擇性的改性。步驟b(Ⅲ→Ⅳ)根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法消除Ⅲ中的水，形成烯烴Ⅳ。優(yōu)選使用礦物含水酸和與水混溶的惰性有機(jī)溶劑，例如二惡烷或四氫呋喃。在此條件下，也可消除酸斷裂的保護(hù)基PG1和/PG2。可選擇性改性保護(hù)基PG1和/或PG2。對于PG1H，氫是優(yōu)選的，或者定義為叔丁基或叔丁基二甲基甲硅烷基的保護(hù)基PG1；對于PG2H，氫是優(yōu)選的，或者定義為芐基或叔丁基二甲基甲硅烷基的保護(hù)基PG2。步驟c(Ⅳ→Ⅴ)根據(jù)反Markovnikov取向?qū)⑺映稍陔p鍵上。為此目的，可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的方法，如與硼烷反應(yīng)，隨后氧化為相應(yīng)的硼酸酯，然后進(jìn)行皂化。對于硼烷，優(yōu)選例如在惰性溶劑如四氫呋喃或乙醚中的硼烷-四氫呋喃復(fù)合物、硼烷-二甲基硫醚復(fù)合物、9-硼二環(huán)[3.3.1]壬烷。作為氧化劑，優(yōu)選使用過氧化氫；在皂化硼酸酯時，優(yōu)選使用堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉。步驟d(Ⅴ→Ⅵ)根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將醇V氧化為酮。例如，用氯鉻酸吡啶、二鉻酸吡啶、三氧化鉻-吡啶復(fù)合物進(jìn)行的氧化，根據(jù)Swern或者相關(guān)方法進(jìn)行的氧化，例如使用在二甲基亞砜中的草酰氯，使用Dess-Martin Periodinans，在存在合適的催化劑如在惰性溶劑中的四丙基過釕酸銨存在下使用氮氧化物如N-甲基嗎啉基-N-氧化物。優(yōu)選用三氧化鉻-吡啶復(fù)合物進(jìn)行氧化?？蓪ΡＷo(hù)基PG1和/或PG2進(jìn)行選擇性改性。對于PG1H，氫是優(yōu)選的，或者定義為四氫吡喃基或叔丁基二甲基甲硅烷基的保護(hù)基PG1；對于PG2H，氫是優(yōu)選的，或者定義為四氫吡喃基、芐基或叔丁基二甲基甲硅烷基的保護(hù)基PG2。步驟e(Ⅵ→Ⅶ)使酮Ⅵ反應(yīng)形成式Ⅶ的芳基化合物是通過與以下通式的有機(jī)金屬化合物反應(yīng)來進(jìn)行的 其中M代表堿金屬或二價金屬原子M-Hal，其中Hal是鹵原子，而Y、E和X與上述定義相同；在Y中的游離OH、SH或NH基團(tuán)任選保護(hù)；X’代表經(jīng)保護(hù)的羥基OPG，而Y’代表基團(tuán)OLG、鹵原子(F、Cl、Br、I)或者基團(tuán)OPG。對于二價金屬，鎂和鋅是優(yōu)選的；對于鹵素，Hal優(yōu)選是氯、溴和碘。反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選在四氫呋喃和乙醚中。司對Y以及保護(hù)基PG1和/或pG2進(jìn)行選擇性的改性。對于PG1H，氫是優(yōu)選的，或者定義為乙酰基、四氫吡喃基或叔丁基二甲基甲硅烷基的保護(hù)基PG1；對于PG2H，氫是優(yōu)選的，或者定義為四氫吡喃基、芐基或叔丁基二甲基甲硅烷基的保護(hù)基PG2。
游離進(jìn)入X’或Y’中的羥基可進(jìn)-步通過醚化進(jìn)行改性。
如果Y’代表鹵素(優(yōu)選Cl、Br、I)或者離去基團(tuán)OLG，則可通過例如烷基化、胺化(如用HNR4aR4b、HNR4a(CH2)p-P-Q)或者醚化(例如用HO-G、HS-G)進(jìn)行額外的鏈增加。
為增加側(cè)鏈，還可參考在EPA0138504、EP-A0376576、WO98/07740以及DE19806357.1中所述的方法和實施例，以增加甾體的7α-側(cè)鏈。通過類似的方法，可在所示的這些化合物中產(chǎn)生在此所述并合成的側(cè)鏈作為-X-E-Y。步驟f(Ⅵ→Ⅷ)根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行酮Ⅵ形成式Ⅷ烯醇化合物的反應(yīng)，其中LG代表離去基團(tuán)。使用在惰性溶劑如四氫呋喃或乙醚中的強(qiáng)堿，酮Ⅵ產(chǎn)生烯醇化物，然后與化合物L(fēng)G-Hal反應(yīng)，其中Hal為氟、氯、溴或碘。對于離去基團(tuán)LG，例如烷基磺?；蛘呷芜x取代的芳基磺?；缂妆交酋；呛线m的；優(yōu)選的是全氟化的烷基磺?；缛』酋；蛘呷谆酋；τ赑G1H，優(yōu)選是定義為四氫吡喃基或叔丁基二甲基甲硅烷基的保護(hù)基PG1；對于PG2H，優(yōu)選是定義為四氫吡喃基、芐基或叔丁基二甲基甲硅烷基的保護(hù)基PG2。步驟g(Ⅶ→Ⅰ’)根據(jù)上述步驟b中的條件消除Ⅶ中的水，形成式Ⅰ’的化合物，其中A-D代表C-C雙鍵。雙鍵可任選地被氫化(A-D代表C-C單鍵)或者氧化(A-D代表 、COH-CH-、CH-COH-或COH-COH-基團(tuán))?？蛇x擇性地對Y以及保護(hù)基PG1和/或PG2進(jìn)行改性。對于PG1H，氫是優(yōu)選的，或者定義為乙?；?、四氫吡喃基或叔丁基二甲基甲硅烷基的保護(hù)基PG1；對于PG2H，氫是優(yōu)選的，或者定義為四氫吡喃基、芐基或叔丁基二甲基甲硅烷基的保護(hù)基PG2。步驟h(Ⅷ-Ⅰ’)根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行化合物Ⅷ的反應(yīng)。優(yōu)選的是在鈀(O)-催化下與以下式的硼酸反應(yīng) 其中Y、E、X、Y’和X’與上述定義相同，而在Y中的游離OH-、SH-、或NH-基團(tuán)可任選地進(jìn)行保護(hù)，形成式Ⅰ’的化合物，其中A-D代表C-C雙鍵。雙鍵可任選地被氫化(A-D代表C-C單鍵)或者氧化(A-D代表 、COH-CH-、CH-COH-或COH-COH-基團(tuán))。可選擇性地對Y以及保護(hù)基PG1和/或PG2進(jìn)行改性。對于PG1H，氫是優(yōu)選的，或者定義為乙?；?、四氫吡喃基或叔丁基二甲基甲硅烷基的保護(hù)基PG1；對于PG2H，氫是優(yōu)選的，或者定義為四氫吡喃基、芐基或叔丁基二甲基甲硅烷基的保護(hù)基PG2。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，任選包含在Ⅰ’中的保護(hù)基可進(jìn)行斷裂，產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的化合物Ⅰ。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可如下制備。使用與實施例類似的試劑進(jìn)行類似的方法，因此可制備通式Ⅰ的其他化合物。
對于在根據(jù)本發(fā)明的化合物中產(chǎn)生側(cè)鏈-X-E-Y的方法，在EP0138504B1和EP0376576A中描述的側(cè)鏈引入并產(chǎn)生側(cè)鏈的方法也是合適的。
在側(cè)鏈中的硫橋可用過碘酸鈉氧化為亞砜；用過酸如間氯過苯甲酸作為氧化劑，則可從硫化物制得亞砜和砜。
酯基的皂化以及游離羥基的酯化和醚化可根據(jù)有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中的已知方法容易地進(jìn)行。
通式Ⅰ化合物的酸加成鹽也可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法從通式Ⅰ的化合物制得。
以下實施例用于更詳細(xì)地說明本發(fā)明。實施例1(1S,3S,4R,6S,9S)-9-羥基-4-(4-羥基苯基)-1-甲基-3-[4-(10,10,11,11,11-五氟-6-硫代-十-烷氧基)苯基]-二環(huán)14.3.0]壬烷實施例1a:(1S,4R,6S,9S)-4-(4二甲氧基苯基)-4-羥基-1-甲基-9-叔丁氧基-二環(huán)[4.3.0]壬烷(A)和(1S,4S,6S,9S)-4-(4-甲氧基苯基)-4-羥基-1-甲基-9-叔丁氧基-二環(huán)[4.3.0]壬烷(B)在干燥的氬氣氛中,由4.8g鎂屑和40ml無水四氫呋喃組成的懸浮液與0.2ml的1,2-二溴甲烷混合；緩慢滴加24.6ml的4-溴茴香醚在260ml四氫呋喃中的溶液，使得內(nèi)部溫度不超過28℃，然后在23℃下攪拌1小時。接著與10.0g(44.6mmol)的(1S,6S,9S)-9-叔丁氧基-1-甲基-二環(huán)[4.3.0]壬烷-4-酮在100ml四氫呋喃中的溶液混合，然后在23℃下攪拌16小時。在0℃下，與飽和氯化銨溶液混合，用水和乙酸乙酯稀釋，分離有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。過濾并除去溶劑后得到的殘留物在約1.5L的細(xì)硅膠上用梯度系統(tǒng)進(jìn)行色譜純制，所述梯度系統(tǒng)由正己烷和乙酸乙酯組成。分別分離得到無色泡沫狀的標(biāo)題化合物A為5.45g(16.4mmol,37％)以及標(biāo)題化合物B為8.16g(24.5mmol,55％)。
A的1H-NMR(CDCl3):δ=0.82(3H),1.16(9H),1.30-1.73(8H),1.78-2.06(4H),3.53(1H),3.80(3H),6.88(2H),7.43(2H)ppm。
B的1H-NMR(CDCl3):δ=0.90(3H),1.08(9H),1.13(1H),1.28-1.60(4H),1.68-1.89(4H),2.00(1H),2.22(1H),2.35(1H),3.26(1H),3.82(3H),6.91(2H),7.50(2H)ppm。實施例1b:(1S,4S,6S,9S)-4-(4-羥基苯基)-9-叔丁氧基-4-羥基-1-甲基-二環(huán)[4.3.0]壬烷類似于實施例1c，使8.16g(24.5mmol)在實施例1a中制得的化合物B反應(yīng)，處理后所得的粗產(chǎn)物與實施例1c中制得的粗產(chǎn)物一起進(jìn)行純制。實施例1c:(1S,6S,9S)-4-(4-羥基苯基)-9-叔丁氧基-1-甲基-二環(huán)[4.3.0]壬-3-烯(A)和(1S,4R,6S,9S)-4-(4-羥基苯基)-9-叔丁氧基-4-羥基-1-甲基-二環(huán)[4.3.0]壬烷(B)使5.45g(16.4mmol)在實施例1a中制得的化合物A于70ml無水二甲基甲酰胺中的溶液在干燥氬氣氛中與5.65g的甲烷硫醇鈉混合，然后170℃下加熱5小時。冷卻后，傾倒至水中，用乙酸乙酯萃取幾次，合并的有機(jī)萃取物用飽和氯化鈉溶液洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。過濾并除去溶劑后得到的殘留物與在實施例1b中得到的粗產(chǎn)物合并，并在800ml細(xì)硅膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的梯度系統(tǒng)進(jìn)行純制。分別分離得到無色泡沫狀的標(biāo)題化合物A共8.00g(26.6mmol，相對于實施例1a中得到的產(chǎn)物A和B為65％)以及標(biāo)題化合物B共1.85g(5.81mmol，相對于實施例1a中得到的產(chǎn)物A和B為14％)。
A的1H-NMR(CDCl3+CD3OD):δ=0.72(3H),1.14(9H),1.33-1.74(4H),1.83-2.03(2H),2.03-2.21(2H),2.26-2.54(2H),3.52(1H),5.91(1H),6.72(2H),7.23(2H)ppm。
B的1H-NMR(CDCl3+CD3OD):δ=0.78(3H),1.14(9H),1.20-2.01(13H),3.51(1H),6.76(2H),7.30(2H)ppm。實施例1d:(1S,6S,9S)-4-(4-芐基氧基苯基)-9-叔丁氧基-1-甲基-二環(huán)[4.3.0]壬-3-烯和(1S,4R,6S,9S)-4-(4-芐基氧基苯基)-9-叔丁氧基-4-羥基-1-甲基-二環(huán)[4.3.0]壬烷類似于實施例1e處理在實施例1c中制得的化合物B1.85g(5.81mmol)，不進(jìn)行純制就使包含標(biāo)題化合物的粗混合物進(jìn)一步反應(yīng)。實施例1e:(1S,6S,9S)-4-(4-芐基氧基苯基)-9-叔丁氧基-1-甲基-二環(huán)[4.3.0]壬-3-烯使8.0g(26.6mmol)在實施例1c中制得的化合物A與80ml的50％氫氧化鉀水溶液、32ml的芐基氯和1g的四丁基硫酸氫銨混合。使其在50℃下反應(yīng)約4小時，同時劇烈攪拌，不進(jìn)行純制就使包含標(biāo)題化合物的粗混合物進(jìn)一步反應(yīng)。實施例1f.(1S,6S,9S)-4-(4-芐基氧基苯基)-9-羥基-1-甲基-二環(huán)[4.3.0]壬-3-烯將根據(jù)實施例1e和1d制得的粗產(chǎn)物溶解在300ml二惡烷中，與40ml的4N鹽酸混合，然后在80℃下加熱16小時。冷卻后，將其傾倒至飽和碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷萃取幾次，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌經(jīng)合并的有機(jī)萃取液，并在硫酸鈉上干燥。過濾并除去溶劑后得到的殘留物在約1.5L細(xì)硅膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的梯度系統(tǒng)進(jìn)行純制。分離得到無色泡沫狀的標(biāo)題化合物共9.35g(28.0mmol，相對于實施例1c中得到的產(chǎn)物A和B為87％)。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.79(3H),1.36-1.62(3H),1.65-1.83(2H),2.01-2.64(4H),2.49(1H),3.83(1H),5.08(2H),6.00(1H),6.93(2H),7.28-7.52(7H)ppm。實施例1g:(1S,6S,9S)-4-(4-芐基氧基苯基)-9-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-甲基-二環(huán)[4.3.0]壬-3-烯將6.81g(20.36mmol)在實施例1f中制得的化合物在60ml無水二甲基甲酰胺中的溶液在干燥氬氣氛中與2.42g咪唑、10ml叔丁基二甲基氯硅烷混合，然后在23℃下攪拌16小時。傾倒在水中，用乙酸乙酯萃取幾次，然后在硫酸鈉上干燥經(jīng)合并的有機(jī)萃取液。過濾并除去溶劑后得到的殘留物在約1L的細(xì)硅膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的梯度系統(tǒng)進(jìn)行純制。分離得到無色泡沫狀的標(biāo)題化合物共8.71g(19.4mmol,95％)。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.03(3H),0.05(3H),0.75(3H),0.90(9H),1.38-1.78(4H),1.87-2.27(4H),2.46(1H),3.73(1H),5.07(2H),5.97(1H),6.92(2H),7.28-7.51(7H)ppm。實施例1h:(1S,3R,4S,6S,9S)-4-(4-芐基氧基苯基)-9-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-羥基-1-甲基-二環(huán)[4.3.0]壬烷在干燥氬氣氛中將8.71g(19.1mmol)在實施例1g中制得的化合物在225ml無水四氫呋喃中的溶液與38.5ml的1M硼烷-四氫呋喃溶液混合，冷卻2小時后至0℃，與65ml的5％氫氧化鈉溶液混合，然后與30ml的30％過氧化氫溶液混合，并再攪拌30分鐘。用水和乙酸乙酯稀釋，分離有機(jī)相，用飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。過濾并除去溶劑后得到的殘留物在約1L的細(xì)硅膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的梯度系統(tǒng)進(jìn)行純制。分離得到無色泡沫狀的標(biāo)題化合物共8.06g(17.3mmol,90％)。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.03(3H),0.05(3H),0.88(3H),0.90(9H),1.12(1H),1.25-1.76(7H),1.98(1H),2.18(1H),2.38(1H),3.71(1H),3.94(1H),5.07(2H),6.97(2H),7.19(2H),7.29-7.51(5H)pm。實施例1i:(1S,4S,6S,9S)-4-(4-芐基氧基苯基)-9-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-甲基-3-羰基-二環(huán)[4.3.0]壬烷在0℃下使12g的三氧化鉻與50ml的無水二氯甲烷和46ml的吡啶混合，攪拌20分鐘，然后與在50ml無水二氯甲烷中的根據(jù)實施例1h制得的化合物8.59g(18.4mmol)的溶液混合。在干燥氬氣氛中使反應(yīng)在0℃下進(jìn)行5小時，傾倒至5％氫氧化鈉溶液中，殘留物用二氯甲烷洗滌，并用飽和氯化鈉溶液洗滌經(jīng)合并的有機(jī)萃取液，然后在硫酸鈉上干燥。過濾并除去溶劑后得到的殘留物在約1L的細(xì)硅膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的梯度系統(tǒng)進(jìn)行純制。分離得到無色泡沫狀的標(biāo)題化合物共7.02g(15.1mmol,82％)。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.04(6H),0.82(3H),0.90(9H),1.47(1H),1.58(1H),1.71(1H),1.90(1H),1.98-2.19(3H),2.23(1H),2.57(1H),3.40(1H),3.89(1H).5.06(2H),6.96(2H),7.03(2H),7.28-7.49(5H)ppm。實施例1k:(1S,3S,4S,6S,9S)-4-(4-芐基氧基苯基)-9-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-羥基-1-甲基-3-[4-(5-氯戊基氧基)苯基]-二環(huán)[4.3.0]壬烷在干燥氬氣氛中將3.91g的4-溴-(5-氯戊-1-氧基)-苯基在70ml無水四氫呋喃中的溶液冷卻至-78℃，與4.52ml的2.5M正丁基鋰在正己烷中的溶液混合，45分鐘后，與4.38g(9.42mmol)在實施例1i中制得化合物在70ml四氫呋喃中的溶液混合。1.5小時后，將反應(yīng)混合物傾倒至飽和氯化銨溶液中，用乙酸乙酯萃取幾次，合并的有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。過濾并除去溶劑后得到的殘留物在約1L的細(xì)硅膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的梯度系統(tǒng)進(jìn)行純制。分離得到無色泡沫狀的標(biāo)題化合物共4.00g(6.03mmol,64％)和起始物共1.43g(33％)。
1H-NMR(CDCl3):δ=-0.03(3H),0.00(3H),0.86(9H),1.13(3H),1.45-2.10(14H),2.19(1H),3.07(1H),3.59(2H),3.71(1H),3.95(2H),4.96(2H),6.65-6.81(6H),7.12(2H),7.28-7.43(5H)ppm。實施例11:(1S,6S,9S)-4-(4-芐基氧基苯基)-3-[4-(5-氯戊基氧基)-苯基]-9-羥基-1-甲基-二環(huán)[4.3.0]壬-3-烯使4.0g(6.03mmol)在實施例1k中制得的化合物在70ml二惡烷中的溶液與9ml的4N鹽酸混合，然后在氬氣氛下加熱至80℃共16小時。冷卻后，與飽和碳酸氫鈉溶液混合，用二氯甲烷萃取幾次，然后在硫酸鈉上干燥經(jīng)合并的有機(jī)萃取液。過濾并除去溶劑后得到的殘留物在約400ml的細(xì)硅膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的梯度系統(tǒng)進(jìn)行純制。分離得到無色泡沫狀的標(biāo)題化合物共3.01g(5.67mmol,94％)。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.91(3H),1.36-1.68(5H),1.68-1.90(6H),2.08-2.39(3H),2.48(1H),2.53(1H),3.56(2H),3.88(3H),4.98(2H),6.63(2H),6.73(2H),6.99(4H),7.27-7.46(5H)ppm。實施例1m:(1S,3S,4R,6S,9S)-3-[4-(5氯戊基氧基)苯基]-9-羥基-4-(4-羥基苯基)-1-甲基-二環(huán)[4.3.0]壬烷使1.40g(2.64mmol)在實施例11中制得的化合物與140mg鈀-炭(10％)混合，并在1大氣壓的氫氣中氫化，同時振搖。在Celite上過濾，用二氯甲烷重新洗滌，除去溶劑后得到的殘留物無需純制用于進(jìn)一步的反應(yīng)中。分離得到無色泡沫狀的標(biāo)題化合物共1.17g(2.64mmol,100％)。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD):δ=0.31(3H),1.27-1.82(11H),1.93-2.14(3H),2.34(1H),3.08(1H),3.49(2H),3.60(1H),3.69(1H),3.80(2H),6.53(2H),6.65(2H),7.00(2H),7.12(2H)ppm。實施例1:(1S,3S,4R,6S,9S)-9-羥基-4-(4-羥基苯基)-1-甲基-3-[4-(10,10,11,11,11-五氟-6-硫代-十一烷氧基)苯基]-二環(huán)[4.3.0]壬烷在干燥氬氣氛中使2.3g的硫代乙酸-S-(4,4,5,5,5-五氟-戊基)酯在90ml甲醇中的溶液與540mg的乙醇鈉混合，使它們在23℃下反應(yīng)2小時，然后再加熱2小時至40℃。冷卻至23℃，滴加980mg(2.21mmol)在實施例1m中制得化合物在60ml無水甲醇中的溶液，與460mg的碘化鈉混合，然后加熱16小時至80℃。將反應(yīng)混合物傾倒至水中，用乙酸乙酯萃取幾次，合并的有機(jī)萃取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。過濾并除去溶劑后得到的殘留物在約200ml的細(xì)硅膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的梯度系統(tǒng)進(jìn)行純制。分離得到無色泡沫狀的標(biāo)題化合物共901mg(1.50mmol,68％)以及起始物300mg。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.43(3H),1.40-1.96(11H),2.01(3H),2.10-2.26(3H),2.31(1H),3.14(1H),3.53(2H),3.72(1H),3.84(2H),4.63(1H),4.68(1H),6.58(2H),6.69(2H),7.02(2H),7.18(2H)ppm。實施例2c:(1S,3S,4R,6S,9S)-9-乙酰氧基-3-[4-(5-氯戊基氧基)苯基]-1-甲基-4-[4-(四氫吡喃-2-基氧基)苯基]-二環(huán)[4.3.0]壬烷在干燥氬氣氛中使1.31g(2.70mmol)在實施例2b中制得的化合物在35ml無水二氯甲烷中的溶液與3.3ml的3,4-二氫-(2H)-吡喃、341mg的對甲苯磺酸單水合物混合，然后在23℃下攪拌4小時。將其傾倒至飽和碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷萃取幾次，合并的有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。過濾并除去溶劑后得到的殘留物在300ml細(xì)硅膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的梯度系統(tǒng)純制。分離得到無色泡沫狀的標(biāo)題化合物共1.13g(2.51mmol,93％)。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.43(3H),1.40-2.05(17H),2.02(3H),2.10-2.25(3H),2.31(1H),3.16(1H),3.54(3H),3.74(1H),3.83(2H),3.89(1H),4.63(1H),5.32(1H),6.59(2H),6.91(2H),7.03(2H),7.22(2H)ppm。實施例2d:(1S,3S,4R,6S,9S)-9-乙酰氧基-1-甲基-3-[4-(10,10,11,11,11-五氟-6-硫代-十一烷氧基)苯基]-4-[4-(四氫吡喃-2-基氧基)苯基]-二環(huán)[4.3.0]壬烷類似于實施例1使1.43g(2.51mmol)在實施例2c中制得的化合物的溶液反應(yīng)，處理后，分離包含標(biāo)題化合物的混合物，然后將(1S,3S,4R,6S,9S)-9-羥基-4-[4-(四氫吡喃-2-基氧基)苯基]-1-甲基-3-[4-(10,10,11,11,11-五氟-6-硫代-十一烷氧基)苯基]--環(huán)[4.3.0]壬烷溶解在25ml無水吡啶中，與3ml乙酸酐和一刮勺尖的4-二甲基氨基吡啶混合，然后在23℃下攪拌2小時。將其傾倒至飽和碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷萃取幾次，合并的有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。過濾并除去溶劑后得到的殘留物在400ml細(xì)硅膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的梯度系統(tǒng)純制。分離得到無色泡沫狀的標(biāo)題化合物共1.57g(2.16mmol,86％)。實施例2:(1S,3S,4R,6S,9S)-9-乙酰氧基-4-(4-羥基苯基)-1-甲基-3-[4-(10,10,11,11,11-五氟-6-硫代-十一烷氧基)苯基]-二環(huán)[4.3.0]壬烷在干燥氬氣氛中使1.57g(2.16mmol)在實施例2d中制得的化合物在50ml無水乙醇中的溶液與400mg對甲苯磺酸單水合物混合，然后在23℃下攪拌1小時。將其傾倒至飽和碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷萃取幾次，合并的有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，并在硫酸鈉上干燥。過濾并除去溶劑后得到的殘留物在300ml細(xì)硅膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的梯度系統(tǒng)純制。分離得到無色泡沫狀的標(biāo)題化合物共1.12g(1.74mmol,81％)。由乙酸乙酯中結(jié)晶，的無色晶體。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.43(3H),1.40-1.80(12H),1.80-1.95(3H),2.01(3H),2.04-2.37(6H),2.51(2H),2.59(2H),3.14(1H),3.72(1H),3.83(2H),4.64(1H),6.58(2H),6.69(2H),7.02(2H),7.18(2H)ppm。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.41(3H),1.30-1.88(12H),2.01-2.32(7H),2.39(1H),2.55-2.82(4H),3.13(1H),3.61-3.78(2H),3.85(2H),5.74+5.83(1H),6.56(2H),6.68(2H),7.01(2H),7.16(2H)ppm。實施例4(1S,3S,4R,6S,9S)-9-羥基-4-(4-羥基苯基)-1-甲基-3-[4-(5-(4,4,5,5,5-五氟-戊基磺?；?戊基氧基)苯基]-二環(huán)[4.3.0]壬烷類似于實施例3使174mg(0.29mmol)在實施例1中制得的化合物與雙倍量的間氯過苯甲酸反應(yīng)，反應(yīng)時間為1.5小時，在處理和純制后，分離得到無色泡沫狀的標(biāo)題化合物共136mg(0.21mmol,74％)。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.38(3H),1.23-1.97(12H),2.01-2.45(8H),2.90-3.09(4H),3.13(1H),3.61-3.79(2H),3.85(2H),4.79(1H),6.57(2H),6.69(2H),7.03(2H),7.19(2H)ppm。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.47(3H),1.41-1.84(11H),1.91(1H),2.01(3H),2.08-2.33(7H),2.55-2.81(4H),3.14(1H),3.70(1H),3.88(2H),4.64(1H),5.62+5.72(1H),6.57(2H),6.68(2H),7.01(2H),7.13(2H)ppm。實施例6(1S,6S,9S)-9-羥基-4-(4-羥基苯基)-1-甲基-3-[4-(10,10,11,11,11-五氟-6-硫代-十一烷氧基)苯基]-二環(huán)[4.3.0]壬-3-烯實施例6a:(1S,3S,4S,6S,9S)-9-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[4-(5-氯戊基氧基)苯基]-3-羥基-4-(4-羥基苯基)-1-甲基-二環(huán)[4.3.0]壬烷類似于實施例1m使9.80g(14.8mmol)在實施例1k中制得的化合物反應(yīng)，在處理和純制后，分離得到無色泡沫狀的標(biāo)題化合物共6.23g(10.9mmol,73％)。
1H-NMR(CDCl3):δ=-0.03(3H),0.01(3H),0.87(9H),1.17(3H),1.44-1.73(9H),1.7-2.09(6H),2.17(1H),3.03(1H),3.58(2H),3.71(1H), 3.94(2H),4.58(1H),6.57(2H),6.71(2H),6.77(2H),7.12(2H)ppm。實施例6b:(1S,6S,9S)-3-[4-(5-氯戊基氧基)苯基]-9-羥基-4-(4-羥基苯基)-1-甲基-二環(huán)[4.3.0]壬-3-烯類似于實施例11使5.60g(9.77mmol)在實施例6a中制得的化合物反應(yīng)，在處理和純制后，分離得到無色泡沫狀的標(biāo)題化合物共4.11g(9.32mmol,95％)。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.91(3H),1.35-1.68(5H),1.69-1.90(6H),2.08-2.38(3H),2.41-2.58(2H),3.54(2H),3.89(3H),4.77(1H),6.57(2H),6.62(2H),6.82(2H),6.87(2H)ppm。實施例6:(1S,6S,9S)-9-羥基-4-(4-羥基苯基)-1-甲基-3-[4-(10,10,11,11,11-五氟-6-硫代-十一烷氧基)苯基]-二環(huán)[4.3.0]壬-3-烯類似于實施例1使4.11g(9.32mmol)在實施例6b中制得的化合物反應(yīng)，在處理和純制后，分離得到無色泡沫狀的標(biāo)題化合物共4.32g(7.22mmol,77％)。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.91(3H),1.36-1.97(13H),2.07-2.38(5H),2.41-2.64(6H),3.87(3H),4.68(1H),6.57(2H),6.63(2H),6.83(2H),6.87(2H)ppm。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.11(6H),0.89(3H),0.93(9H),1.37-1.93(13H),2.03-2.36(5H),2.4-2.63(6H),3.85(3H),6.56(2H),6.59(2H),6.80(2H),6.84(2H)ppm。實施例7b:(1S,6S,9S)-9-乙酰氧基-4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)-1-甲基-3-[4-(10,10,11,11,11-五氟-6-硫代-十一烷氧基)苯基]-二環(huán)[4.3.0]壬-3-烯類似于實施例2d對2.7g(max.3.47mmol)在實施例7a中制得的化合物進(jìn)行酯化，在處理后得到3.0g的標(biāo)題化合物，其無需純制將用于進(jìn)一步的反應(yīng)中。實施例7:(1S,6S,9S)-9-乙酰氧基-4-(4-羥基苯基)-1-甲墓-3-[4-(10,10,11,11,11-五氟-6-硫代-十一烷氧基)苯基]-二環(huán)[4.3.0]壬-3-烯使3.0g(max.3.47mmol)在實施例7b中制得的化合物在200ml無水四氫呋喃中的溶液在干燥的氬氣氛中與3.5ml的1M四丁基氟化銨在四氫呋喃中的溶液混合，然后在23℃下攪拌3小時。將其傾倒至飽和氯化銨溶液中，用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，然后在硫酸鈉上干燥。過濾并除去溶劑后得到的殘留物不用純制即用于進(jìn)一步的反應(yīng)中。分離出1.87g(2.92mmol，相對于實施例7a中的起始物為85％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.93(3H),1.39-1.97(12H),2.02-2.64(11H),2.07(3H),3.87(2H),4.62(1H),4.82(1H),6.55(2H),6.62(2H),6.83(4H)ppm。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.95(3H),1.41-1.97(10H),2.07(3H),2.11-2.43(8H),2.51(1H),2.92-3.09(4H),3.91(2H),4.82(1H),4.91(1H),6.56(2H),6.61(2H),6.81(2H),6.86(2H)ppm。
類似于實施例3使310mg(0.48mmol)在實施例7中制得的化合物反應(yīng)，在處理和純制后，分離得到無色泡沫狀的標(biāo)題化合物共255mg(0.39mmol,80％)。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.95(3H),1.40-1.96(10H),2.02(3H),2.07-2.84(13H),3.87-4.02(2H),4.81(1H),6.55(2H),6.61(2H),6.77(2H),6.83(2H),6.93(1H)ppm。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.91(3H),1.37-1.98(11H),2.09-2.53(9H),2.92-3.10(4H),3.87(1H),3.91(2H),4.95(1H),6.56(2H),6.61(2H),6.81(2H),6.87(2H)ppm。
類似于實施例3使151mg(0.24mmol)在實施例10中制得的化合物反應(yīng),在處理和純制后，分離得到無色泡沫狀的標(biāo)題化合物共92mg(0.14mmol,59％)。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.12(3H),1.40-2.43(20H),2.91-3.11(4H),3.79(1H),3.88(2H),5.13(1H),6.53(2H),6.59(2H),6.96(2H),7.01(2H)ppm。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD):δ=0.88(3H),1.33-1.85(9H),2.01-2.31(7H),2.37-2.81(8H),3.80(1H),3.88(2H),6.52(2H),6.58(2H),6.74(2H),6.83(2H)ppm。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.40-2.38(19H),2.06(3H),2.90-3.08(4H),3.89(2H),4.71(1H),5.08(1H),6.53(2H),6.59(2H),6.97(2H),6.99(2H)ppm。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.04(6H),0.19(6H),0.73(3H),0.90(9H),0.98(9H),1.38-1.78(4H),1.87-2.03(2H),2.08-2.25(2H),2.44(1H),3.73(1H),5.98(1H),6.78(2H),7.28(2H)ppm。實施例14c:(1S,3R,4S,6S,9S)-9-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-羥基-4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)-1-甲基-二環(huán)[4.3.0]壬烷類似于實施例1h使150g(31.7mmol)在實施例14b中制得的化合物反應(yīng),在處理和純制后,分離得到無色泡沫狀的標(biāo)題化合物共14.4g(29.3mmol,93％)。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.03(6H),0.19(6H),0.87(3H),0.89(9H),0.99(9H),1.12(1H),1.22-1.74(7H),1.97(1H),2.17(1H),2.36(1H),3.71(1H),3.92(1H),6.81(2H),7.12(2H)ppm。實施例14d(1S,4S,6S9S)-9-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)-1-甲基-3-羰基-二環(huán)[4.3.0]壬烷類似于實施例1i使14.4g(29.3mmol)在實施例14c中制得的化合物反應(yīng),在處理和純制后,分離得到無色泡沫狀的標(biāo)題化合物共9.49g(19.4mmol,66％)。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.03(6H),0.19(6H),0.79(3H),0.88(9H),0.97(9H),1.44(1H),1.55(1H),1.69(1H),1.87(1H),1.96-2.17(3H),2.21(1H),2.53(1H),3.38(1H),3.87(1H),6.79(2H),6.96(2H)ppm。實施例14e:(1S,6S,9S)-9-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)-1-甲基-3-(九氟丁基磺?；趸?-二環(huán)[4.3.0]壬-3-烯在0℃下使5.0g(10.2mmol)在實施例14d中制得的化合物、和3.71g二-(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀在95ml無水四氫呋喃中的溶液與2.42ml全氟代丁烷磺酰氯混合，然后攪拌1.5小時。將其傾倒至碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取幾次，然后合并的有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥。過濾并除去溶劑后得到的殘留物無需純制即用于進(jìn)-步的反應(yīng)中。實施例14f:(1S,6S,9S)-9-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)-1-甲基-3-[4-(2-氯乙基氧基)苯基]-二環(huán)[4.3.0]壬-3-烯將在實施例14e中制得的粗產(chǎn)物在由150ml甲苯和66ml乙醇組成的混合物中的溶液在氬氣氛中與955mg的氯化鋰、15ml的2M碳酸鈉溶液、1.0g的[4-(2-氯乙基氧基)苯基]-硼酸、1.0g的四-三苯基膦-鈀(O)混合，然后加熱1.5小時至95℃。用水稀釋，用乙酸乙酯萃取幾次，然后合并的有機(jī)萃取液在硫酸鈉上干燥。過濾并除去溶劑后得到的殘留物在1.5L的細(xì)硅膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的梯度系統(tǒng)進(jìn)行色譜純制。分離得到泡沫狀的標(biāo)題化合物共2.15g(3.43mmol，相對于實施例14e中的起始物為34％)，還得到1.82g在實施例14d中提到的標(biāo)題化合物。實施例14g:(1S,4S,6S,9S)-4-(4-羥基苯基)-1-甲基-3-羰基-二環(huán)[4.3.0]壬烷-9-醇類似于實施例14(方案Ⅰ)使940mg(1.92mmol)在實施例14d中制得的或者由實施例14f中回收的化合物反應(yīng)，在處理和純制后，分離得到無色泡沫狀的標(biāo)題化合物共415mg(1.59mmol,83％)。實施例14h:(1S,4S,6S,9S)-1-甲基-3-羰基-9-(四氫比喃-2-基氧基)-4-[4-(四氫吡喃-2-基氧基)苯基]-二環(huán)[4.3.0]壬烷在干燥氬氣氛中使415mg(1.59mmol)在實施例14g中制得的化合物在10ml無水二氯甲烷中的溶液與0.73ml的3,4-二氫-2H-吡喃、80mg的對甲苯磺酸-吡啶翁鹽混合，然后在23℃下攪拌16小時。其與飽和碳酸氫鈉溶液混合，用二氯甲烷萃取幾次，合并的有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。過濾并除去溶劑后得到的殘留物在300ml的細(xì)硅膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的梯度系統(tǒng)進(jìn)行色譜純制。分離得到泡沫狀的標(biāo)題化合物共548mg(1.27mmol,81％)。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.87+0.89(3H),1.39-2.30(19H),2.38(1H),2.62+2.73(1H),3.36-3.65(3H),3.78-4.01(3H),4.61+4.68(1H),5.41(1H),7.03(4H)ppm。實施例14i:(1S,6S,9S)-1-甲基-3-(九氟丁基磺?；趸?-9-(四氫吡喃-2-基氧基)-4-[4-(四氫吡喃-2-基氧基)苯基]-二環(huán)[4.3.0]壬-3-烯類似于實施例14e使543mg(1.27mmol)在實施例14h中制得的化合物反應(yīng),在處理后得到的粗產(chǎn)物無需純制即用于進(jìn)一步的反應(yīng)中。實施例14k:(1S,6S,9S)-9-(四氫吡喃-2-基氧基)-4-[4-(四氫吡喃-2-基氧基)苯基]-1-甲基-3-[4-(2-氯乙基氧基)苯基]二環(huán)[4.3.0]壬-3-烯類似于實施例14f使在實施例14i中制得的粗產(chǎn)物反應(yīng)，在處理和純制后，分離得到無色泡沫狀的標(biāo)題化合物共181mg(0.32mmol，相對于實施例14I中的起始物為25％)，還得到350mg在實施例14h中提到的標(biāo)題化合物。實施例14:(1S,6S,9S)-9-羥基-4-(4-羥基苯基-1-甲基-3-[4-(2-氯乙基氧基)苯基]-二環(huán)[4.3.0]壬-3-烯方案Ⅰ使2.14g(3.42mmol)在實施例14f中制得的化合物在100ml丙酮中的溶液與5ml的4N鹽酸混合，然后在23℃下于氬氣氛中攪拌1小時。其與飽和碳酸氫鈉溶液混合，用二氯甲烷萃取幾次，然后使合并的有機(jī)萃取液在硫酸鈉上干燥。過濾并除去溶劑后得到的殘留物在300ml的細(xì)硅膠上用由正己烷和乙酸乙酯組成的梯度系統(tǒng)進(jìn)行色譜純制。分離得到泡沫狀的標(biāo)題化合物共642mg(1.16mmol,34％)。方案Ⅱ類似于實施例14(方案Ⅰ)使181mg(0.32mmol)在實施例14k中制得的化合物反應(yīng)，在處理和純制后，分離得到無色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.92(3H),1.34-1.90(6H),2.09-2.58(5H),3.77(2H),3.88(1H),4.13(2H),6.58(2H),6.66(2H),6.83(2H),6.89(2H)ppm。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.91(3H),1.23-1.64(3H),1.70-1.89(2H),2.00(1H),2.09-2.57(5H),2.49(6H),2.79(2H),3.88(1H),4.01(2H),6.55(2H),6.58(2H),6.79(2H),6.86(2H)ppm。
使100mg(0.245mmol)在實施例15中制得的化合物于4ml乙醇中的溶液分批與總共70mg鈀-炭(10％)混合,然后在200bar下氫化10天。過濾后，色譜純制粗產(chǎn)物。分離得到無色泡沫狀的標(biāo)題化合物67mg(165μmol,67％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD):δ=0.32(3H),1.28-1.69(4H),1.78(1H),1.98-2.17(3H),2.32(1H),2.81(6H),3.09(1H),3.32(2H),3.57-3.73(2H),4.10(2H),6.49(2H),6.65(2H),7.03(2H),7.11(2H)ppm。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.44(3H),1.40-1.81(8H),1.82-1.97(3H),2.00(3H),2.08-2.38(8H),2.90-3.09(4H),3.14(1H),3.70(1H),3.85(2H),4.63(1H),4.73(1H),6.57(2H),6.69(2H),7.02(2H),7.18(2H)ppm。
類似于實施例1m使50mg(0.125mmol)在實施例14中制得的化合物反應(yīng)，在處理和純制后，分離得到無色泡沫狀的標(biāo)題化合物共41mg(0.102mmol,82％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD):δ=0.31(3H),1.29-1.68(4H),1.76(1H),1.95-2.17(3H),2.36(1H),3.09(1H),3.56-3.75(2H),3.70(2H),4.07(2H),6.56(2H),6.65(2H),7.02(2H),7.12(2H)ppm。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD):δ=1.07(3H),1.32-2.22(15H),2.33(1H),3.50(2H),3.70(1H),3.79(2H),6.51(2H),6.56(2H),6.92(2H),6.98(2H)ppm。
A的1H-NMR(CDCl3):δ=1.12(3H),1.34-1.78(10H),1.78-2.27(9H),2.38(1H),2.51(2H),2.59(2H),3.80(1H),3.83(2H),4.68(1H),6.55(2H),6.61(2H),7.00(4H)ppm。
B的1H-NMR(CDCl3):δ=0.70(3H),1.34(1H),1.45-1.94(11H),2.02-2.28(5H),2.39-2.64(6H),3.87(1H),3.90(2H),4.81(1H),6.23(1H),6.61(2H),6.71(2H),7.29(4H)ppm。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.11(3H),1.33-1.76(10H),1.80-2.33(9H),2.41(1H),2.53-2.88(4H),3.80(1H),3.89-4.04(2H),6.52(2H),6.59(2H),6.90(2H),7.00(2H),7.170+7.26(1H)ppm。實施例22(1S,3S,4R,6S,9S)-9-羥基-4-(4-羥基苯基)-1-甲基-3-[4-(2-(1,5-亞戊基氨基)乙基氧基)苯基]-二環(huán)[4.3.0]壬烷類似于實施例15采用哌啶使31mg(77μmol)在實施例18中制得的化合物的溶液反應(yīng)，在處理和純制后，分離得到淡黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物共24mg(53μmol,69％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD):(δ=-0.33(3H),1.28-1.70(11H),1.77(1H),1.98-2.18(3H),2.35(1H),2.55(4H),2.74(2H),3.09(1H),3.58-3.74(2H),3.96(2H),6.52(2H),6.68(2H),7.01(2H),7.12(2H)ppm。
權(quán)利要求
1.通式Ⅰ表示的3,4-二苯基-二環(huán)[4.3.0]壬基衍生物 其中R1代表任選取代的C1-C20烷?；?、任選取代的C1-C20烷基、任選取代的C7-C20芳烷基、任選取代的C7-C15芳?；?、基團(tuán)PG1或者氫原子；R2代表任選取代的C1-C20烷?；⑷芜x取代的C1-C20烷基、任選取代的C7-C20芳烷基、任選取代的C7-C15芳?；?、基團(tuán)PG2或者氫原子；pG1、pG2可相同或不同，并代表保護(hù)基PG；A′-A-D-D′代表-CH2-C(OH)-C=CH-、-CH=C-C(OH)-CH2-、-CH=C-C=CH-、-CH2-C=C-CH2-、-CH2-CH-CH-CH2-、-CH2-C(OH)-CH-CH2-、-CH2-CH-C(OH)-CH2-、-CH2-C(OH)-C(OH)-CH2-或者 CH2基團(tuán)(羥基=α或β；環(huán)氧基=α或β)；X代表-個鍵、氧原子、硫原子、SO或者SO2；E代表具有最多15個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、亞烯基或亞炔基；Y代表鹵素(F、Cl、Br、I)，取代基R4、任選取代的芳基或雜芳基、NR4aR4b-、SO2NR4aR4b-、NR4a(CH2)p-Q-G-、NR5(CHR6-CHR7)-(CH2)t-Q-G-、SO2NR4a(CH2)p-Q-G-、O-G-、S-G-、SO-G-、或者SO2-G-基團(tuán)；R4代表氫原子、任選取代的C1-C20烷基、部分或完全氟化的C1-C20烷基、任選取代的C1-C20烷酰基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的C7-C20芳烷基、任選取代的C7-C17芳酰基；Q代表氧原子、硫原子、SO或SO2；G代表-(CH2)n-R3；n代表0-10；p代表1-10；t代表0、1或2；R3代表氫原子，最多具有10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烯基或炔基，最多具有10個碳原子的直鏈或支鏈、部分或完全氟化的烷基或烯基，任選取代的C4-C8環(huán)烷基，任選取代的芳基，任選取代的C7-C20芳烷基，或者如果n大于0，也可代表羥基或鹵原子；R4a、R4b可相同或不同并與R4的定義相同，或者一起代表C3-C15直鏈或支鏈亞烷基；R5代表氫原子或者C1-5烷基；R6和R7分別代表氫原子，或者R5和R6一起代表亞烷基-(CH2)d-，其中d=2、3、4或5，而R7是氫原子，或者R5和R7一起代表亞烷基-(CH2)e-，其中e=2、3或4，而R6是氫原子，Z代表氫、鹵素、OH、N3、NH2、CO2H、CO2-(C1-C20)-烷基、C1-C20烷氧基、-NO2、-CN或者C1-C20酰氧基。
2.如權(quán)利要求1所述的通式化合物，其中，R1和/或R2代表氫原子。
3.如權(quán)利要求1所述的通式Ⅰ化合物，其中，A’-A-D-D’代表-CH2-CH-CH-CH2-基團(tuán)。
4.如權(quán)利要求1所述的通式Ⅰ化合物，其中，A’-A-D-D’代表-CH2-C=C-CH2-基團(tuán)。
5.如權(quán)利要求1所述的通式Ⅰ化合物，其中，A’-A-D-D’代表 基團(tuán)(環(huán)氧基=α)。
6.如權(quán)利要求1所述的通式Ⅰ化合物，其中，A’-A-D-D’代表-CH2-C(OH)-C=CH-基團(tuán)。
7.如權(quán)利要求1所述的通式Ⅰ化合物，其中，側(cè)鏈-X-E-Y是選自于以下組中的側(cè)鏈-O-(CH2)5S(CH2)3C2F5-O-(CH2)5SO(CH2)3C2F5-O-(CH2)5SO2(CH2)3C2F5-O-(CH2)4S(CH2)3C2F5-O-(CH2)4SO(CH2)3C2F5-O-(CH2)4SO2(CH2)3C2F5-O(CH2)5-Cl-O(CH2)4-Cl-O(CH2)3-Cl-O(CH2)2-Cl-O(CH2)2-N(CH3)2-O(CH2)2-1-吡咯烷基。
8.如權(quán)利要求1所述的通式Ⅰ化合物，其中，側(cè)鏈-X-E-Y是選自于以下組中的側(cè)鏈-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)7C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)8C2F5-(CH2)6N(CH3)(CH2)6C2F5-(CH2)6N(CH3)(CH2)7C2F5-(CH2)6N(CH3)(CH2)8C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C4F9-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C6F13-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C8F17-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C4F9-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C6F13-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C8F17-(CH2)5N(CH3)H-(CH2)5N(CH3)(CH2)9H-(CH2)5-1-吡咯烷基-(CH2)5N(CH3)(CH2)3O苯基-(CH2)5N(CH3)(CH2)3O芐基-(CH2)5N(CH3)(CH2)3O(CH2)3C2F5-(CH2)9S(CH2)3C2F5-(CH2)9SO(CH2)3C2F5-(CH2)9SO2(CH2)3C2F5。
9.如權(quán)利要求1所述的通式Ⅰ化合物，其中，側(cè)鏈-X-E-Y選自于以下部分通式 其中a是4、5或6；b是0、1或2；c是0、1或2；R5是氫原子或者C1-5烷基；R6和R7分別是氫原子，或者R5和R6一起代表亞烷基-(CH2)d-，其中d=2、3、4或5，而R7是氫原子，或者R5和R7一起代表亞烷基-(CH2)e-，其中e=2、3或4，而R6是氫原子，以及U是未被取代的乙基或者在1或5個位置被氟化的乙基，或者該側(cè)鏈中的端基-(CH2)3-U被任選取代的芳基或雜芳基置換，所述芳基或雜芳基直接或者通過單、二或三亞甲基基團(tuán)連接在硫原子上。
10.如權(quán)利要求9所述的通式Ⅰ化合物，其中，側(cè)鏈-X-E-Y是-(CH2)5N(CH3)(CH2)3S(CH2)3C2F5。11、如權(quán)利要求9所述的通式Ⅰ化合物，其中，側(cè)鏈-X-E-Y是-(CH2)5N(R5)(CHR6)CH2S(CH2)3C2F5其中R5+R6=-(CH2)3-。
12.如權(quán)利要求1所述的通式Ⅰ化合物，其是(1S,3S,4R,6S,9S)-9-羥基-4-(4-羥基苯基)-1-甲基-3-[4-(10,10,11,11,11-五氟-6-硫代-十一烷氧基)苯基]-二環(huán)[4.3.0]壬烷(1S,3S,4R,6S,9S)-9-乙酰氧基-4-(4-羥基苯基)-1-甲基-3-[4-(10,10,11,11,11-五氟-6-硫代-十一烷氧基)苯基]-二環(huán)[4.3.0]壬烷(1S,3S,4R,6S,9S)-9-羥基-4-(4-羥基苯基)-1-甲基-3-[4-(5-(4,4,5,5,5-五氟-戊基亞硫酰基)戊基氧基)苯基]-二環(huán)[4.3.0]壬烷(1S,3S,4R,6S,9S)-9-羥基-4-(4-羥基苯基)-1-甲基-3-[4-(5-(4,4,5,5,5-五氟-戊基磺?；?戊基氧基)苯基]-二環(huán)[4.3.0]壬烷(1S,3S,4R,6S,9S)-9-乙酰氧基-4-(4-羥基苯基)-1-甲基-3-[4-(5-(4,4,5,5,5-五氟-戊基亞硫?；?戊基氧基)苯基]-二環(huán)[4.3.0]壬烷(1S,6S,9S)-9-羥基-4-(4-羥基苯基)-1-甲基-3-[4-(10,10,11,11,11-五氟-6-硫代-十一烷氧基)苯基]-二環(huán)[4.3.0]壬-3-烯(1S,6S,9S)-9-乙酰氧基-4-(4-羥基苯基)-1-甲基-3-[4-(10,10,11,11,11-五氟-6-硫代-十一烷氧基)苯基]-二環(huán)[4.3.0]壬-3-烯(1S,6S,9S)-9-乙酰氧基-4-(4-羥基苯基)-1-甲基-3-[4-(5-(4,4,5,5,5-五氟-戊基磺?；?戊基氧基)苯基]-二環(huán)[4.3.0]壬-3-烯(1S,6S,9S)-9-乙酰氧基-4-(4-羥基苯基)-1-甲基-3-[4-(5-(4,4,5,5,5-五氟-戊基亞硫?；?戊基氧基)苯基]-二環(huán)[4.3.0]壬-3-烯(1S,6S,9S)-9-羥基-4-(4-羥基苯基)-1-甲基-3-[4-(5-(4,4,5,5,5-五氟-戊基磺?；?戊基氧基)苯基]-二環(huán)[4.3.0]壬-3-烯(1S,3S,4R,6S,9S)-3,4-環(huán)氧基-9-羥基-4-(4-羥基苯基)-1-甲基-3-[4-(5-(4,4,5,5,5-五氟-戊基磺?；?戊基氧基)苯基]-二環(huán)[4.3.0]壬烷(1S,6S,9S)-9-羥基-4-(4-羥基苯基)-1-甲基-3-[4-(5-(4,4,5,5,5-五氟-戊基亞硫?；?戊基氧基)苯基]-二環(huán)[4.3.0]壬-3-烯(1S,3S,4R,6S,9S)-9-乙酰氧基-3,4-環(huán)氧基-4-(4-羥基苯基)-1-甲基-3-[4-(5-(4,4,5,5,5-五氟-戊基磺?；?戊基氧基)苯基]-二環(huán)[4.3.0]壬烷(1S,6S,9S)-9-羥基-4-(4-羥基苯基)-1-甲基-3-[4-(2-氯乙基氧基)苯基]-二環(huán)[4.3.0]壬-3-烯(1S,6S,9S)-9-羥基-4-(4-羥基苯基)-1-甲基-3-[4-(2-(二甲基氨基)乙基氧基)苯基]-二環(huán)[4.3.0]壬-3-烯(1S,3S,4R,6S,9S)-9-羥基-4-(4-羥基苯基)-1-甲基-3-[4-(2-(二甲基氨基)乙基氧基)苯基]-二環(huán)[4.3.0]壬烷(1 S,3S,4R,6S,9S)-9-乙酰氧基-4-(4-羥基苯基)-1-甲基-3-[4-(10,10,11,11,11-五氟戊基磺酰基)戊基氧基)苯基]-二環(huán)[4.3.0]壬烷(1S,3S,4R,6S,9S)-9-羥基-4-(4-羥基苯基)-1-甲基-3-[4-(2-氯乙基氧基)苯基]-二環(huán)[4.3.0]壬烷(1S,3S,4R,6S,9S)-3-[4-(5-氯戊基氧基)苯基]-3,4-環(huán)氧基-9-羥基-4-(4-羥基苯基)-1-甲基-二環(huán)[4.3.0]壬烷(1S,3S,4R,6S,9S)-3-[4-(10,10,11,11,11-五氟-6-硫代-十一烷氧基)苯基]-3,4-環(huán)氧基-9-羥基-4-(4-羥基苯基)-1-甲基-二環(huán)[4.3.0]壬烷(1S,3S,6S,9S)-3-[4-(10,10,11,11,11-五氟-6-硫代-十-烷氧基)苯基]-3,9-二羥基-4-(4-羥基苯基)-1-甲基-二環(huán)[4.3.0]壬-4-烯(1S,3S,4R,6S,9S)-3-[4-(5-(4,4,5,5,5-五氟戊基亞硫酰基)戊基氧基)苯基]-3,4-環(huán)氧基-9-羥基-4-(4-羥基苯基)-1-甲基-二環(huán)[4.3.0]壬烷。
13.如權(quán)利要求1所述的通式Ⅰ化合物，其中，R1和/R2代表PG，并選自于以下組中甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、甲基、叔丁基、芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基、甲?；⒁阴；?、丙酰基、異丙?；⒍□；⑿挛祯；捅郊柞；?。
14.如權(quán)利要求1所述的通式Ⅰ化合物的非對映體和/或?qū)τ丑w以及它們的混合物。
15.制備通式Ⅰ’的化合物的方法， 其中pG1、pG2可相同或不同，并代表PG；PG代表氫原子或者保護(hù)基；A′-A-D-D′代表-CH2-C(OH)-C=CH-、-CH=C-C(OH)-CH2-、-CH=C-C=CH-、-CH2-C=C-CH2-、-CH2-CH-CH-CH2-、-CH2-C(OH)-CH-CH2-、-CH2-CH-C(OH)-CH2-、-CH2-C(OH)-C(OH)-CH2-或者 -CH2-基團(tuán)(羥基=α或β；環(huán)氧基=α或β)；X代表一個鍵、氧原子、硫原子、SO或者SO2；E代表具有最多15個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、亞烯基或亞炔基；Y代表鹵素(F、Cl、Br、I)，取代基R4、任選取代的芳基或雜芳基、NR4aR4b-、SO2NR4b-、NR4a(CH2)p-Q-G-、NR5(CHR6-CHR7)-(CH2)t-Q-G-、SO2NR4a(CH2)p-Q-G-、O-G-、S-G-、SO-G-、或者SO2-G基團(tuán)；R4代表氫原子、任選取代的C1-C20烷基、部分或完全氟化的C1-C20烷基、任選取代的C1-C20烷酰基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的C7-C20芳烷基、任選取代的C7-C17芳?；籕代表氧原子、硫原子、SO或SO2；G代表-(CH2)n-R3；n代表0-10；p代表1-10；t代表0、1或2；R3代表氫原子，最多具有10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烯基或炔基，最多具有10個碳原子的直鏈或支鏈、部分或完全氟化的烷基或烯基，任選取代的C4-C8環(huán)烷基，任選取代的芳基，任選取代的C7-C20芳烷基，或者如果n大于0，也可代表羥基或鹵原子；R4a、R4b可相同或不同并與R4的定義相同，或者一起代表C3-C15直鏈或支鏈亞烷基；R5代表氫原子或者C1-5烷基；R6和R7分別代表氫原子，或者R5和R6一起代表亞烷基-(CH2)d-，其中d=2、3、4或5，而R7是氫原子，或者R5和R7一起代表亞烷基-(CH2)e-，其中e=2、3或4，而R6是氫原子，以及Z代表氫、鹵素、OH、N3、NH2、CO2H、CO2-(C1-C20)-烷基、C1-C20烷氧基、-NO2、-CN或者C1-C20酰氧基。該方法的特征在于，用通式Ⅱ的化合物作為起始物， 其中PG1與通式Ⅰ中的定義相同。
16.一種藥物，其包含至少一種如權(quán)利要求1所述的通式Ⅰ化合物乙基藥物相容性載體。
17.如權(quán)利要求16所述的藥物，其中，所包含的通式Ⅰ化合物配制在α-、β-和γ-環(huán)糊精中。
18.如權(quán)利要求16所述的藥物，其中，如權(quán)利要求1所述的通式Ⅰ化合物用脂質(zhì)體包膠。
19.如權(quán)利要求1所述的通式Ⅰ化合物在制備藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通式(Ⅰ)所示的新型抗雌激素,其中各取代基如說明書中定義。本發(fā)明的新型化合物是(a)純抗雌激素或者(b)具有部分雌激素作用(組織選擇性雌激素)的抗雌激素。由于這些特性,該新型化合物適合于制備藥物,如果是(a)的情況,則制備用于治療例如乳腺癌的藥物,而如果是(b)的情況,則制備激素替代治療用的藥物。
文檔編號A61K31/45GK1305457SQ99807191
公開日2001年7月25日 申請日期1999年6月9日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月9日
發(fā)明者烏爾里?！た巳R爾, 羅爾夫·伯爾曼, 卡斯藤·帕爾塞克, 卡爾-海因里?！じダ锊哌~爾, 莫尼卡·萊斯勒, 羅斯瑪麗·利希特納 申請人:舍林股份公司