專利名稱：各種片螺素化合物和類似物的合成的制作方法
技術領域：
本發(fā)明一般性地涉及可用于治療的化合物的中間體。更具體地，本發(fā)明涉及制備一類稠多環(huán)生物堿的中間體。本發(fā)明也涉及制備稠多環(huán)生物堿及其類似物和衍生物的方法。
但是，片螺素的潛在臨床應用受到其有限天然產量，以及分離困難的嚴重限制。
因此，人們對于開發(fā)這類分子的合成途徑具有很高的積極性，對于這些分子的方法包括1，3，4-三芳基-2，5-二羧基取代的吡咯環(huán)的依次雙環(huán)化(Steglich等，Angew.Chem.Int.Ed.Eng.1997，36，155)，和N-葉立德-介導的吡咯環(huán)形成，安裝該分子的吡咯和內酯部分(Banwell等，Chem.Commun.，1997，2259；Ishibashi等，Tetrahedron，1997，53，5951)。
本發(fā)明現在提供經合成中間體的另一方法，該方法允許取代類型范圍的摻雜，并默許各種片螺素化合物和含有稠多環(huán)-吡咯核心的同系物。
第二方面，本發(fā)明提供可用于制備式(II)化合物的中間體，其中所說的中間體是式(I)的化合物 其中RA1-A4各自獨立地選自氫，非強制性取代的烷基，非強制性取代的烯基，非強制性取代的炔基，非強制性保護的羥基，非強制性取代的氨基，非強制性取代的烷氧基，非強制性取代的烯氧基，非強制性取代的炔氧基，非強制性取代的芳基，非強制性取代的雜環(huán)基，羧基，羧基酯，酰胺基，?；?，酰氧基，巰基，非強制性取代的烷硫基，鹵素，硝基，硫酸根，磷酸根和氰基；或RA2和RA3一起非強制性地形成一根鍵，而RA1和RA4如上定義或與其所連接的碳原子一起形成非強制性取代的碳環(huán)或雜環(huán)基；或RA2和RA3非強制性地與其所連接的碳原子一起形成非強制性取代的飽和或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)基；或RA1RA2C-CRA3RA4形成非強制性取代的芳基或芳香雜環(huán)基；Y選自氫，非強制性取代的烷基，非強制性取代的烯基，非強制性取代的炔基，非強制性保護的羥基，非強制性取代的氨基，非強制性取代的烷氧基，非強制性取代的烯氧基，非強制性取代的炔氧基，非強制性取代的芳基，非強制性取代的雜環(huán)基，羧基，羧基酯基，酰胺基，?；?，酰氧基，巰基，非強制性取代的烷硫基，鹵素，硝基，硫酸根，磷酸根和氰基；W和X如Y的定義，或者與其所連接的氮和碳原子一起形成飽和或不飽和的含氮雜環(huán)基，該雜環(huán)基可以非強制性地被取代，或非強制性地與飽和或不飽和的碳環(huán)基，芳基或雜環(huán)基稠合；V表示鹵素或氫原子；Z是-(CH2)n-U-(CH2)o-其中U選自CH2，NH或雜原子，n和o獨立地選自0，1，2或3。
本發(fā)明還一方面涉及通過本文所述的方法制備的式(II)化合物。
本文所用的術語“烷基”指直鏈，支鏈或環(huán)狀全飽和烴基。除非碳原子數是特定的，否則該術語優(yōu)選地指C1-20烷基或環(huán)烷基。直鏈或支鏈烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，仲戊基，1，2-二甲基丙基，1，1-二甲基丙基，己基，4-甲基戊基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，1，2，2-三甲基丙基，1，1，2-三甲基丙基，庚基，5-甲氧基己基，1-甲基己基，2，2-二甲基戊基，3，3-二甲基戊基，4，4-二甲基戊基，1，2-二甲基戊基，1，3-二甲基戊基，1，4-二甲基戊基，1，2，3-三甲基丁基，1，1，2-三甲基丁基，1，1，3-三甲基丁基，辛基，6-甲基庚基，1-甲基庚基，1，1，3，3-四甲基丁基，壬基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-甲基辛基，1-，2-，3-，4-或5-乙基庚基，1-，2-或3-丙基己基，癸基，1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-甲基壬基，1-，2-，3-，4-，5-或6-乙基辛基，1-，2-，3-或4-丙基庚基，十一烷基，1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-，8-或9-甲基癸基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-乙基壬基，1-，2-，3-，4-或5-丙基辛基，1-，2-或3-丁基庚基，1-戊基己基，十二烷基，1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-，8-，9-或10-甲基十一烷基，1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-乙基癸基，1-，2-，3-，4-，5-或6-丙基壬基，1-，2-，3-或4-丁基辛基，1-，2-戊基庚基等等。環(huán)烷基的例子包括單-或多環(huán)烷基，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，環(huán)壬基，環(huán)癸基等等。
本文所用的術語“烯基”指從直鏈，支鏈或環(huán)狀烴基形成的，含有至少一個碳-碳雙鍵的基團，包括烯化的單-，二-或多-不飽和的如前定義的烷基或環(huán)烷基。除非碳原子數是特定的，否則該術語優(yōu)選地指C1-20烯基。烯基的例子包括乙烯基，烯丙基，1-甲基乙烯基，丁烯基，異丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，環(huán)戊烯基，1-甲基環(huán)戊烯基，1-己烯基，3-己烯基，環(huán)己烯基，1-庚烯基，3-庚烯基，1-辛烯基，環(huán)辛烯基，1-壬烯基，2-壬烯基，3-壬烯基，1-癸烯基，3-癸烯基，1，3-丁二烯基，1，4-戊二烯基，1，3-環(huán)戊二烯基，1，3-己二烯基，1，4-己二烯基，1，3-環(huán)己二烯基，1，4-環(huán)己二烯基，1，3-環(huán)庚二烯基，1，3，5-環(huán)庚三烯基和1，3，5，7-環(huán)辛四烯基。
本文所用的術語“炔基”指從含有至少一個碳-碳三鍵的直鏈，支鏈或環(huán)狀烴基產生的基團，包括炔化的如前定義的單-，二-或多-不飽和烷基或環(huán)烷基。除非碳原子數是特定的，否則該術語優(yōu)選地指C1-20炔基。例子包括乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，和丁炔基異構體，和戊炔基異構體。
術語“烷氧基”，“烯氧基”和“炔氧基”分別指與氧連接的如前定義的烷基，烯基和炔基。
術語“鹵素”指氟，氯，溴或碘。
術語“芳基”指單，多核，共軛和稠合的芳香環(huán)系的殘基。芳基的例子包括苯基，聯苯基，三聯苯基，四聯苯基，萘基，四氫萘基，蒽基，二氫蒽基，苯并蒽基，二苯并蒽基，菲基，芴基，芘基，idenyl，薁基，窟基。
術語“雜環(huán)”指其中至少一個碳原子被優(yōu)選地選自氮，硫和氧的雜原子置換的單-或多碳環(huán)基。其中至少一個碳原子被雜原子置換的單-或多碳環(huán)基是芳基時，被稱為芳香雜環(huán)基。
合適的雜環(huán)基包括含氮雜環(huán)基，如含有1至4個氮原子的不飽和的3至6員雜單環(huán)，例如，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，咪唑啉基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三唑基或四唑基；含有1至4個氮原子的飽和的3至6員雜單環(huán)，例如，吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶基，吡唑烷基或哌嗪基；含有1至5個碳原子的稠合飽和或不飽和雜環(huán)基，如吲哚基，異吲哚基，二氫吲哚基，二氫異吲哚基，中氮茚基，異中氮茚基，苯并咪唑基，喹啉基，異喹啉基，吲唑基，苯并三唑基，嘌呤基，喹唑啉基，喹喔啉基，菲啶基，菲咯啉基，2，3-二氮雜萘基，1，5-二氮雜萘基，噌啉基，喋啶基，萘嵌間二氮雜苯基或四唑并噠嗪基；含有1至3個氧原子的飽和的3至6員雜單環(huán)，如四氫呋喃基，四氫吡喃基，二氧雜環(huán)己烷基，含有一個氧原子的不飽和3至6員雜單環(huán)基，如吡喃基，氧雜環(huán)己二烯基或呋喃基；含有1至3個氧原子的稠合飽和或不飽和雜環(huán)基，如苯并呋喃基，色烯基或呫噸基；含有1至2個硫原子的不飽和3至6員雜單環(huán)基，如噻吩基或二硫吩基；含有1至2個氧原子和1至3個氮原子的不飽和3至6員雜單環(huán)基，如噁唑基，噁唑啉基，異噁唑基，呋咱基或噁二唑基；含有1至2個氧原子和1至3個氮原子的飽和3至6員雜單環(huán)基，如嗎啉基；含有1至2個氧原子和1至3個氮原子的不飽和稠雜環(huán)基，如苯并噁唑基或苯并噁二唑基；含有1至2個硫原子和1至3個氮原子的不飽和3至6員雜單環(huán)基，如噻唑基，噻唑啉基或噻二唑基；含有1至2個硫原子和1至3個氮原子的飽和3至6員雜單環(huán)基，如噻唑烷基；和含有1至2個硫原子和1至3個氮原子的不飽和稠雜環(huán)基，如苯并噻唑基或苯并噻二唑基。
術語“?；敝钙渲蠴H被例如對W，X，和Y定義的殘基置換的羧酸殘基，具體地可以指氨基甲?；艴；蚝蟹枷悱h(huán)的?；?，被稱為芳族酰基，或含有雜環(huán)的?；?，被稱為雜環(huán)?；?，優(yōu)選C1-20?；?。合適的?；睦影ò被柞；?；直鏈或支鏈烷?；缂柞；?，乙酰基，丙?；?，丁酰基，2-甲基丙?；?，戊酰基，2，2-二甲基丙?；?，己酰基，庚酰基，辛?；?，壬?；?，癸?；煌轷；轷；?，十三烷?；?，十四烷酰基，十五烷酰基，十六烷酰基，十七烷?；?，十八烷?；?，十九烷?；投轷；?；烷氧羰基如甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基，叔戊氧羰基和庚氧羰基；環(huán)烷基羰基如環(huán)丙基羰基，環(huán)丁基羰基，環(huán)戊基羰基和環(huán)己基羰基；烷基磺?；缂谆酋；鸵一酋；?；烷氧基磺?；缂籽趸酋；鸵已趸酋；?；芳?；绫郊柞；?，甲苯甲酰基和萘甲?；?；芳烷氧基如苯基烷?；?例如苯基乙酰基，苯基丙?；?，苯基丁酰基，苯基異丁?；?，苯基戊?；捅交乎；?和萘基烷酰基(例如萘基乙?；?，萘基丙?；洼粱□；?；芳烯?；绫交；?例如苯基丙烯?；交∠；?，苯基異丁烯酰基，苯基戊烯?；捅交合；洼粱；?例如萘基丙烯酰基，萘基丁烯酰基和萘基戊烯?；?；芳烷氧羰基如苯基烷氧羰基(例如芐氧羰基)；芳氧羰基如苯氧羰基和萘氧羰基；芳氧基烷?；绫窖趸阴；捅窖趸；?；芳基氨基甲?；绫交被柞；环剂蚧被柞；绫搅蚧被柞；?；芳基乙醛酰基如苯基乙醛?；洼粱胰；?；芳基磺?；绫交酋；洼粱酋；浑s環(huán)羰基；雜環(huán)烷?；玎绶曰阴；绶曰；?，噻吩基丁酰基，噻吩基戊?；绶曰乎；?，噻唑基乙?；?，噻二唑基乙酰基和四唑基乙?；?；雜環(huán)烯?；珉s環(huán)丙烯?；?，雜環(huán)丁烯酰基，雜環(huán)戊烯?；碗s環(huán)己烯?；缓碗s環(huán)乙醛?；玎邕蚧胰；袜绶曰胰；?。
術語“酰氧基”指與氧連接的如前定義的?；?。
在本說明書中，“非強制性取代的”意思是被一個或多個選自由烷基，烯基，炔基，芳基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烯基，鹵代炔基，鹵代芳基，羥基，烷氧基，烯氧基，芳氧基，芐氧基，鹵代烷氧基，鹵代烯氧基，鹵代芳氧基，硝基，硝基烷基，硝基烯基，硝基炔基，硝基芳基，硝基雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烯基氨基，炔基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，芐基氨基，二芐基氨基，酰基，烯基?；?，炔基?；蓟；；被?，二?；被?，酰氧基，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基，雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)氨基、鹵代雜環(huán)基、烷基亞磺酰基、芳基亞磺?；?，烷氧羰基，芳氧羰基，巰基，烷硫基，芐硫基，酰硫基，氰基，硝基，硫酸根和磷酸根組成的一組基團進一步取代，或不取代或稠合(形成稠多環(huán)基團)。術語“非強制性保護”指諸如羥基的基團可以被保護基保護或可以不保護。合適的保護基團是已知的，其例子在Protective Groups inOrganic Synthesis，由T.W.Greene(1981)，John Wiley & Son中描述。
本文所用的“雜原子”指可以是環(huán)狀有機化合物成員的除碳原子之外的任何原子。合適雜原子的例子包括氮，氧，硫，磷，硼，硅，砷，硒和碲，尤其是氮，氧和硫。
在式(I)和(II)化合物的優(yōu)選方案中，U，如Z中定義，選自CH2，NH，氧或硫中之一。更優(yōu)選地，U是NH或氧。最優(yōu)選地，U是氧。在Z的另一優(yōu)選方案中，n+o＝0，1，2，3或4。Z的合適的例子包括-O-CH2-，-CH2-N-，-O-CH2-O-，-(CH2)3-，-CH2-NH-CH2-或-CH2-O-CH2-。在另一優(yōu)選方案中，n和o都是0。
在另一優(yōu)選的形式中，V是氫，碘或溴。
在另一式(I)和(II)的方案中，當W和X與它們所連接的氮和碳原子一起形成飽和或不飽和雜環(huán)基時，該基團優(yōu)選地是非強制性取代的喹啉基，非強制性取代的異喹啉基，非強制性取代的二氫喹啉基，非強制性取代的二氫異喹啉基，非強制性取代的吡啶基或其二氫或四氫同系物，或非強制性取代的菲啶。優(yōu)選地，W和X與它們所連接的氮和碳原子一起形成式(i)的非強制性取代的異喹啉基或非強制性取代的二氫異喹啉基 其中R1-R4和R14如上面Y定義，而 表示單鍵或雙鍵。
優(yōu)選地，式(i)的R1-R4是氫；羥基；非強制性取代的烷基；非強制性取代的烷氧基；酰氧基；羧基；羧酸酯基，其中該酯優(yōu)選地是甲基，乙基，丙基或丁基酯；非強制性取代的氨基；酰胺基，其中其氮原子被一個或兩個獨立地選自甲基，乙基，丙基或丁基的烷基非強制性地取代；或硫酸根。最優(yōu)選地，它們是氫，羥基，甲氧基，乙氧基，異丙氧基，甲基，乙基，丙基，乙酰氧基或硫酸根。優(yōu)選地，R14是氫或羥基。
在式(I)和(II)化合物的另一方案中，當RA1RA2C-CRA3RA4形成芳基或芳香雜環(huán)基時，它可以是一個非強制性取代的苯或萘環(huán)，或非強制性取代的芳香雜環(huán)基如吡啶，呋喃，吡咯或噻吩和其苯-稠合的同系物，例如，喹啉，吲哚，苯并呋喃和苯并噻吩。雙環(huán)雜環(huán)基可以經苯或雜環(huán)連接。優(yōu)選地RA1RA2C-CRA3RA4形成非強制性取代的苯基。取代基優(yōu)選地是氫；羥基；非強制性取代的烷基；非強制性取代的烷氧基；酰氧基；羧基；羧酯基，其中該酯優(yōu)選地是甲基，乙基，丙基或丁基酯；非強制性取代的氨基；甲酰胺基，其中其氮原子被一個或兩個獨立地選自甲基，乙基，丙基或丁基的烷基非強制性地取代；或硫酸根。最優(yōu)選地，它們是氫，羥基，甲氧基，乙氧基，異丙氧基，甲基，乙基，丙基，乙酰氧基或硫酸根。
在另一方案中，RA1-A4優(yōu)選地獨立地選自氫，非強制性取代的烷基，非強制性保護的羥基，非強制性取代的烷氧基，非強制性取代的苯基或酰氧基。在另一優(yōu)選的方案中，RA1或RA3的至少一個可以是氫。在另一方案中，RA1和RA3都是氫。在另一方案中，RA1-A4中的三個或四個是氫。
在另一方案中，當RA2和RA3一起形成一根鍵，從而形成RA1C＝CRA4時，RA1和RA4可以獨立地選自氫；羥基；非強制性取代的烷基；非強制性取代的烷氧基；酰氧基；羧基；羧酯基，其中該酯優(yōu)選地是甲基，乙基，丙基或丁基酯；非強制性取代的氨基；甲酰胺基，其中其氮原子被一個或兩個獨立地選自甲基，乙基，丙基或丁基的烷基非強制性地取代。在特別優(yōu)選的形式中，RA1和RA4中的一個或兩者是氫。
當RA2和RA3與其所連接的碳原子一起形成如前定義的碳環(huán)或雜環(huán)基時，優(yōu)選地形成3至8-員環(huán)狀基團，優(yōu)選5至6-員環(huán)狀基團。優(yōu)選地，它們形成環(huán)戊烷，環(huán)己烷，環(huán)戊烯，環(huán)己烯，環(huán)戊二烯，環(huán)己二烯，四氫呋喃，二氫呋喃，吡咯烷，吡咯啉，吡喃，二氫吡喃，四氫吡喃或哌啶基。優(yōu)選地，RA1和RA4是氫。
在還一方案中，Y優(yōu)選地是式(ii)的非強制性取代的苯基 其中R9-R13如上面對R1-R4和R14定義。
更優(yōu)選地，R9-R13是氫；羥基；非強制性取代的烷基；非強制性取代的烷氧基；酰氧基；羧基；羧酯基，其中該酯優(yōu)選地是甲基，乙基，丙基或丁基酯；非強制性取代的氨基；酰胺基，其中其氮原子被一個或兩個獨立地選自甲基，乙基，丙基或丁基的烷基非強制性地取代；或硫酸根。最優(yōu)選地，R9-R13選自氫，羥基，甲氧基，乙氧基，異丙氧基，甲基，乙基，正丙基，異丙基，乙酰氧基或硫酸根。
另一優(yōu)選的式(I)方案是其中X是氫而W是式(iii)基團的式(Ia)化合物 其中V是氫或鹵素；RB1-B4相應地如本文前面對RA1-A4定義；而m選自1，2，3或4。
因此，在優(yōu)選的方案中，本發(fā)明涉及制備式(IIa)化合物的方法 包括進行兩次式(Ia)化合物的分子內環(huán)化步驟 其中RA1-A4，V，Y，Z如前定義；RB1-B4各自獨立地選自氫，非強制性取代的烷基，非強制性取代的烯基，非強制性取代的炔基，非強制性保護的羥基，非強制性取代的氨基，非強制性取代的烷氧基，非強制性取代的烯氧基，非強制性取代的炔氧基，非強制性取代的芳基，非強制性取代的雜環(huán)基，羧基，羧基酯，酰胺基，酰基，酰氧基，巰基，非強制性取代的烷硫基，鹵素，硝基，硫酸根，磷酸根和氰基；或RB2和RB3一起非強制性地形成一根鍵，而RA1和RA4如上定義或與其所連接的碳原子一起形成非強制性取代的碳環(huán)或雜環(huán)基；或RB2和RB3與其所連接的碳原子一起形成非強制性取代的飽和或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)基；或RB1RB2C-CRB3RB4形成非強制性取代的芳基或芳香雜環(huán)基；而m選自1，2，3或4。
本發(fā)明另一優(yōu)選的方案提供式(Ia)的中間體化合物 其中RA1-A4，RB1-B4，V，Y，Z和m如前定義，并且非強制性地，在式(iii)中定義的(CH2)m中的一個或多個(CH2)可以非強制性地被如前定義的基團R14取代。
在另一優(yōu)選的方案中，m是1或2。更優(yōu)選地，m是2。
在式(Ia)和(IIa)化合物的另一方案中，當RB1RB2C-CRB3RB4形成芳基或芳香雜環(huán)基時，它可以是一個非強制性取代的苯或萘環(huán)，或非強制性取代的芳香雜環(huán)基如吡啶，呋喃，吡咯或噻吩和其苯-稠合的類似物，例如，喹啉，吲哚，苯并呋喃和苯并噻吩。雙環(huán)雜環(huán)基可以經苯或雜環(huán)連接。優(yōu)選地RB1RB2C-CRB3RB4形成非強制性取代的苯基。當RB1RB2C-CRB3RB4形成苯基(含有取代基V)時，環(huán)化可以給出如本文上面所述的式(i)基團。取代基優(yōu)選地是氫；羥基；非強制性取代的烷基；非強制性取代的烷氧基；酰氧基；羧基；羧基酯，其中該酯優(yōu)選地是甲基，乙基，丙基或丁基酯；非強制性取代的氨基；甲酰胺基，其中其氮原子被一個或兩個獨立地選自甲基，乙基，丙基或丁基的烷基非強制性地取代；或硫酸根。最優(yōu)選地，它們是氫，羥基，甲氧基，乙氧基，異丙氧基，甲基，乙基，丙基，乙酰氧基或硫酸根。
在另一方案中，RB1-B4優(yōu)選地獨立地選自氫，非強制性取代的烷基，非強制性保護的羥基，非強制性取代的烷氧基，非強制性取代的苯基或酰氧基。在另一優(yōu)選的方案中，RB1或RB3的至少一個可以是氫。在另一方案中，RB1和RB3都是氫。在另一方案中，RB1-B4中的三個或四個是氫。
在另一方案中，當RB2和RB3一起形成一根鍵，從而形成RB1C＝CRB4時，RB1和RB4可以獨立地選自氫；羥基；非強制性取代的烷基；非強制性取代的烷氧基；酰氧基；羧基；羧基酯，其中該酯優(yōu)選地是甲基，乙基，丙基或丁基酯；非強制性取代的氨基；甲酰胺基，其中其氮原子被一個或兩個獨立地選自甲基，乙基，丙基或丁基的烷基非強制性地取代。在特別優(yōu)選的形式中，RA1和RA4中的一個或兩者是氫。
當RB2和RB3與其所連接的碳原子一起形成如前定義的碳環(huán)或雜環(huán)基時，優(yōu)選地形成3至8-員環(huán)狀基團，優(yōu)選5至6-員環(huán)狀基團。優(yōu)選地，它們形成環(huán)戊烷，環(huán)己烷，環(huán)戊烯，環(huán)己烯，環(huán)戊二烯，環(huán)己二烯，四氫呋喃，二氫呋喃，吡咯烷，吡咯林，吡喃，二氫吡喃，四氫吡喃或哌啶基。優(yōu)選地，RB1和RB4是氫。
特別優(yōu)選的式(I)化合物具有如下式(Ib)的結構 其中R1-14獨立地選自氫，非強制性取代的烷基，非強制性取代的烯基，非強制性取代的炔基，非強制性保護的羥基，非強制性取代的氨基，非強制性取代的烷氧基，非強制性取代的烯氧基，非強制性取代的炔氧基，非強制性取代的芳基，非強制性取代的雜環(huán)基，羧基，羧基酯，酰胺基，酰基，酰氧基，巰基，非強制性取代的烷硫基，鹵素，硝基，硫酸根，磷酸根和氰基。優(yōu)選的R1-14選自氫；羥基；非強制性取代的烷基；非強制性取代的烷氧基；酰氧基；羧基；羧基酯，其中該酯優(yōu)選地是甲基，乙基，丙基或丁基酯；非強制性取代的氨基，如一或二烷基氨基；酰胺基，其中其氮原子被一個或兩個獨立地選自甲基，乙基，丙基或丁基的烷基非強制性地取代；或硫酸根。最優(yōu)選地，R1-13選自氫；羥基；非強制性取代的烷基，如甲基，乙基或丙基；非強制性取代的烷氧基如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基；酰氧基如乙酰氧基；或硫酸根，而R14優(yōu)選地是氫或羥基。V如前定義，優(yōu)選地是氫，碘或溴。
本發(fā)明更優(yōu)選的形式提供制備式(IIb)的稠多環(huán)含吡咯化合物的方法 包括對式(Ib)化合物進行兩次環(huán)化步驟。
式(I)，優(yōu)選式(Ia)或(Ib)化合物的分子內環(huán)化，形成式(II)，優(yōu)選式(IIa)或式(IIb)的多環(huán)稠合化合物的步驟可以通過本專業(yè)技術人員已知的任何適當的手段進行。合適的方法在下面描述，但是，能夠實施所需的環(huán)化的任何其他方法也形成本發(fā)明的部分。應該理解，基團V，W，X，Y，Z，RA1-A4，RB1-B4，和R1-4應為不干擾環(huán)化過程的形式。
當V表示氫原子時，氧化性分子內環(huán)化法，如Black等，Tetrahedron Lett.，1989，30，5807和Kita等，Chem.Commun.，1996，1481中所述的，可以被用于實施環(huán)化。
另外，當V是鹵原子時，分子內環(huán)化可以經與Antonio等，Can.J.Chem.，1994，72，15和Moody等，Tetrahedron Lett.，1995，36，9501中所述的方法類似的方式產生合適的基團而進行。
當V是鹵素時，用于式(I)化合物分子內環(huán)化的另一方法包括Pd[O]-介導的環(huán)化。分子內Pd[O]-催化的有機鹵化物的烯化(分子內Heck反應)對于本專業(yè)技術人員是已知的，并且可以通過能夠提供零價鈀(Pd[O])的試劑的任意合適的組合而進行。
用于實施Pd[O]-催化的環(huán)化的合適的試劑組合例如在Burwood等，Tetrahedron Lett.，1995，36，9503；Desarbe等，Heterocycles，1995，41，1987；Harayoma等，Chem.Pharm.Bull.，1997，45，1723；和Grigg等，Tetrahedron，1995，50，359。
因此，在本發(fā)明的一個方案中，式(I)的Pd[O]-催化的環(huán)化可以通過Pd[II]試劑和“配體”組合而就地產生Pd[O]而進行，并進一步提供用于Pd[O]催化劑再生的堿。
合適的Pd[II]/Pd[O]試劑的例子包括，但不限于Pd(OAc)2，PdCl2(CH3CN)2，PdCl2(PPh3)2，Pd(C6H5CN)2Cl2，Pd(二亞芐基丙酮)3。
提供試劑的“配體”的合適的例子包括，但不限于PPh3，P(鄰甲苯基)3；1，3-二[二苯基膦基]丙烷和1，3-二[二苯基膦基]乙烷。
用于從Pd[O]-催化的環(huán)化期間形成的Pd[II]再生Pd[O]的合適的堿包括，但不限于烷基胺，如三乙胺和二異丙基乙胺；醋酸鹽，如醋酸鈉和醋酸鉀；碳酸鹽如碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸銀；和氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀。
當式(Ia)或(Ib)化合物被處理而進行雙環(huán)化，形成式(Ia)或(IIb)化合物時，環(huán)化可以通過基團，如上所述的氧化性或Pd-介導的環(huán)化工藝實現，各環(huán)化可以以相同，相似或不同的方式進行。
因此，在一個方案中，兩個環(huán)化可以連續(xù)地，以任何順序進行，并可以非強制性地應用不同的試劑和條件，例如如上所述的。非強制性地，在一次環(huán)化后進行，單環(huán)化產物可以被分離，然后在合適的條件下處理而進行第二次分子內環(huán)化。作為另一種形式，“雙環(huán)化”可以“一鍋煮”的進行，優(yōu)選地在單套反應條件下進行。
作為更優(yōu)選的形式，使式(Ia)，優(yōu)選(Ib)的化合物在Pd[O]-催化條件下進行“雙環(huán)化”形成式(IIa)，優(yōu)選(IIb)化合物。
作為還更優(yōu)選的形式，兩次環(huán)化都在單套反應條件下以“一鍋煮”方式進行。
式(I)，(Ia)和(Ib)化合物可以通過本專業(yè)技術人員已知的進行吡咯核心碳原子取代的標準工藝，從吡咯核心制備，例如通過親電芳香取代或鹵代吡咯核，并用錫烷，硼酸或鋅化合物如芳基錫烷，芳基硼酸和芳基鋅化合物通過Stile，Suzuki，或Negishi交叉偶聯反應而進行取代。N-原子的取代可以通過標準工藝進行。
沒有任何限制意義，一個合適的方法在圖解1中描繪，該圖解用于舉例說明取代吡咯核的合適的方法。
應該理解，通過在用于向吡咯核心引入1-，2-，4-取代類型的步驟中使用適當的試劑，例如，用于步驟(d)，(e)和(f)的含有苯基試劑，其中苯基部分進一步如前所述被取代，取代類型和取代基可被引入以形成能夠進行環(huán)化過程的中間體，并形成相應的環(huán)化過的化合物。 圖解1圖解1試劑和條件(a)Cl3CCOCl(1摩爾當量)，Et2O，35℃，1小時(80％)；(b)I2(1摩爾當量)，AgO2CCF3(1摩爾當量)，CHCl3，18℃，1小時(82％)；(c)K2CO3(2M H2O)，DMSO，18℃，32小時(92％)；(d)(i)(COCl)2(1.1摩爾當量)，DMF(催化量)，CH2Cl2，18℃，2小時；(ii)鄰溴苯酚(1摩爾當量)，DMAP(催化量)，CH2Cl2，18℃，1小時(92％)；(e)K2CO3(1.14摩爾當量)，Bu4NCl(0.1摩爾當量)，DMF，80℃，2小時(90％)；(f)PhZnCl(1.3摩爾當量)，PdCl2(PPh3)2(0.05摩爾當量)，THF/DMF，18℃，1小時(95％)；(g)Pd(OAc)2(0.5摩爾當量)，PPh3(1當量)，NaOAc(4當量)，DMF，130℃，6小時(16％)；(h)TsCl(2.4摩爾當量)，KOH(2.4摩爾當量)，Et2O，0-18℃，2小時(98％)。
當可有可無的雙鍵存在時，如含有式(I)部分的式(II)化合物如式(IIb)化合物中，可以通過環(huán)化產物的脫氫，或者，通過在其前體中摻入相應的雙鍵而引入該雙鍵。合適的方法是本專業(yè)技術人員已知的(參見例如，Advanced Organic Chemistry，Reactions.Mechanisms.andStructure，Jerry March，第三版，Wiley Interscience)。一種合適的方法包括用DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌)處理環(huán)化的式(IIb)化合物。例如，片螺素T二異丙基醚(表2中的化合物37)可以通過用DDQ在干燥的氯仿中，于60-65℃處理而轉化為片螺素W二異丙基醚(表1中的化合物11)(參見WO98/50365中的實施例11)。
WO97/01336(其整個內容以參考文獻的形式摻入本文)描述了一類具有抗多藥物耐受型腫瘤的抑制和/或細胞毒性活性的化合物。
因此，本發(fā)明再一方面提供治療方法，包括對需要的動物，包括人施用有效量的如本文所述的方法制備的通式(II)化合物作為活性成分。
本文所用的術語“有效量”指當根據所需的劑量模式給藥時，提供所需的治療活性的化合物的量。劑量給藥可以在分，小時，天，周，月或年的間隔發(fā)生，或超越這些周期的任何一個連續(xù)進行。合適的劑量在每劑量約每kg體重0.1ng至每kg體重1g的范圍內。優(yōu)選地，劑量在每劑量每kg體重1μg至每kg體重1g的范圍。更優(yōu)選地，劑量在每劑量每kg體重1mg至每kg體重1g的范圍。合適地，劑量在每劑量每kg體重1mg至每kg體重500mg的范圍，如1mg至250mg或1mg至100mg。
在優(yōu)選的方案中，治療方法涉及治療多藥物耐受的腫瘤。
在另一方案中，治療方法涉及改善多藥物耐受影響藥物的抗腫瘤化療效果。
在另一優(yōu)選的方案中，治療方法是誘導細胞凋亡的方法。更優(yōu)選地，治療方法是對多藥物耐受細胞誘導細胞凋亡的方法。
在另一方案中，治療方法涉及調節(jié)免疫功能。
活性成分可以由單劑量或一系列劑量給藥。在活性成分可以被單獨給藥的同時，優(yōu)選地是以組合物，優(yōu)選藥物組合物的形式存在。
本發(fā)明還一方面涉及包括根據本發(fā)明方法制備的通式(II)化合物與藥用載體，賦形劑或稀釋劑一起的組合物。
載體必須是藥學上“可接受的”，即可以與組合物中的其他成分共容，并且不傷害主體。組合物包括適合于口服，直腸，鼻內，局部(包括頰內和舌下)，陰道內或腸胃外(包括皮下，肌內，靜脈內和真皮內)給藥的組合物。該組合物可以方便地以單位劑量形式存在，并可以通過制藥行業(yè)公知的任何方法制備。這類方法包括使活性成分與由一種或多種輔助成分組成的載體混合的步驟。一般說來，組合物通過使活性成分與液體載體或很細的固體載體或者它們兩者均勻和密切地混合，如果需要，然后將產品成形。
適合于口服給藥的本發(fā)明組合物可以以分離的單元如各自含有預定量的活性成分的膠囊，藥囊或片劑；以粉劑或顆粒劑；以在水溶液或非水溶液中的溶液或懸浮液；或以水包油乳劑或油保水乳劑存在?；钚猿煞忠部梢砸酝鑴幪莿┗蚝齽┐嬖?。
片劑可以通過壓片或壓模，非強制性地加以一種或多種輔助成分制造。壓制的片劑可以通過在合適地機器中將活性成分以自由流動的形式如粉末或顆粒，非強制性地與粘合劑(例如惰性稀釋劑，防腐劑，崩解劑(例如淀粉乙醇酸鈉，交聯聚乙烯吡咯烷酮，交聯羧甲基纖維素鈉)，表面活性劑或分散劑混合，壓片而制備。模制的片劑可以通過在合適的機器中，將用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物的混合物壓模而制造。該片劑可以非強制性地包衣或刻痕，并被配制以提供活性成分的緩釋或受控釋放，其中以不同的比例使用，例如羥丙基甲基纖維素，提供所需的釋放形式。片劑可以非強制性地用腸衣包裹，使其在腸內而不是胃中釋放。
適合于在口內局部給藥的組合物包括在調味基，一般為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠中包含活性成分的錠劑；在惰性基質如明膠或甘油，或蔗糖和阿拉伯膠中包含活性成分的軟錠劑；和在合適的液體載體中包含活性成分的漱口劑。
用于直腸內給藥的組合物可以以帶有合適的基質，包含，例如可可脂的栓劑存在。
適合于陰道內給藥的組合物可以以含有除活性成分之外的，如本領域已知的載體的陰道栓，塞子，軟膏，凝膠，糊劑，泡沫或噴霧制劑存在。
適合于腸胃外給藥的組合物包括水或非水的等滲無菌注射液，它可含有抗氧化劑，緩沖劑，殺菌劑和使組合物與受體的血液等滲的溶質；可以包括懸浮劑和增稠劑的水和非水無菌懸浮液。該組合物可以存在于單劑量或多劑量密封容器，例如安瓿和小瓶中，并可在冷凍-干燥(凍干)條件下貯存，只需要在使用前加入無菌液體載體，例如注射用水?，F場的注射溶液和懸浮液可以從前述種類的無菌粉劑，顆粒劑和片劑制備。
優(yōu)選的單位劑量組合物是含有如上所述日劑量或單元，日亞劑量，或其適當部分的活性成分的組合物。
應該明白，除了上面具體提到的活性成分之外，本發(fā)明的組合物可以包括其他與所討論的組合物類型有關的本領域普通的藥劑，例如，適合于口服給藥的組合物可包括諸如粘合劑，甜味劑，增稠劑，調味劑，崩解劑，包衣劑，防腐劑，潤滑劑和/或延時劑的藥劑。合適的甜味劑包括蔗糖，乳糖，葡萄糖，阿斯巴甜或糖精。合適的崩解劑包括玉米淀粉，甲基纖維素，聚乙烯基吡咯烷酮，黃原膠，膨潤土，藻酸或瓊脂。合適的調味劑包括薄荷油，冬青油，櫻桃，橙子或覆盆子調味品。合適的包衣劑包括丙烯酸和/或異丁烯酸和/或其酯的聚合物或共聚物，蠟，脂肪醇，玉米醇溶蛋白，紫膠或谷蛋白。合適的防腐劑包括苯甲酸鈉，維生素E，α-生育酚，抗壞血酸，對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸丙酯或亞硫酸氫鈉。合適的潤滑劑包括硬脂酸鎂，硬脂酸，油酸鈉，氯化鈉或滑石。合適的延時劑包括甘油一硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
本發(fā)明也提供根據本發(fā)明方法制備的通式(II)化合物的在生產用于治療有這種需要的動物或人的醫(yī)藥方面的用途。
本發(fā)明另一方面涉及包含根據本發(fā)明方法制備的通式(II)化合物用于治療有這種需要的動物或人的藥劑。
在第一方案中，藥劑是用于治療多藥物耐受腫瘤的。
在另一方案中，藥劑是用于對多藥物耐受細胞誘導細胞凋亡的。
還一方案中，藥劑是用于改善多藥物耐受影響的藥物的抗腫瘤化療效果的。
另一方案是用于調節(jié)免疫功能的藥劑。
本發(fā)明還一方面涉及通式(I)化合物用于治療有這種需要的動物或人的用途。優(yōu)選地，通式(I)化合物通過如前所述的方法制備。
在優(yōu)選的方案中，該用途是治療多藥物耐受腫瘤。
在另一方案中，用途是改善多藥物耐受影響的藥物的抗腫瘤化療效果。
還一方案是用于調節(jié)免疫功能。
優(yōu)選地，沒有限制意義，可以經本發(fā)明中間體制備的化合物的例子在下面表1和表2中描繪。下表及下文中，“Commpound”表示化合物，“Lamellarin”即片螺素，“Sulfate”為硫酸鹽，“acctate，diacctate，triacetate”分別為醋酸鹽，二醋酸鹽，三醋酸鹽。表1
表2
本發(fā)明現在參考下列實施例進行說明。但是，應該理解，這些與前面說明書的一般說明不矛盾。下文中“broad”或“broadened”表示“寬”或“變寬”的，“l(fā)it”表示文獻值?！癋ound”為實測值，“requires”為理論值，“Mass Spectrum”為質譜。
將碳酸鉀(100ml 2M水溶液)加入4-碘-2-(三氯乙?；?吡咯(8.5g，2.5mmol)的DMSO(30ml)溶液中，產生的混合物在18℃攪拌3小時，然后用水(200ml)稀釋。所得的溶液用乙酸乙酯(2×100ml)洗滌，然后通過滴加鹽酸(2M水溶液)酸化至pH3。產生的漿狀物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，將合并的有機部分干燥(硫酸鎂)，過濾并減壓濃縮，給出標題化合物(8)(5.51g，92％)白色固體，m.p.200℃(實測M+-，236.9285.C5H4INO2計算值M+-，236.9287)nmax(KBr)3287，3129，3035，1703，1544，1430，1300，1212，1122cm-1.1H n.m.r.[300 MHz，3∶1(CD3)2SO/CDCl3]d 11.98，broad s，1H；6.98，t，J1.5Hz，1H；6.76，寬s，1H(未觀察到N-H的共振).13C n.m.r.[75.5MHz，3∶1(CD3)2SO/CDCl3]d 159.0(C)，126.0(CH)，123.3(C)，118.8(CH)，59.0(C).Mass spectrumm/z 237(100％)(M+-)；219(87)[(M-H2O)+-].4-碘吡咯-2-羧酸2-溴苯基酯在磁力攪拌下，將草酰氯(203ml，2.32mmol)加入4-碘吡咯-2-羧酸(8)(500mg，2.11mmol)在含有DMF(1滴)的干燥二氯甲烷(15.0ml)中的懸浮液。產生的溶液在18℃攪拌2小時后，將其在磁力攪拌下加入o-溴苯酚(363mg，2.11mmol)，三乙胺(660ml，4.73mmol)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(DMAP，幾粒晶體)在二氯甲烷(10ml)中的溶液。1小時后，反應混合物濃縮到硅膠(5g)上，將殘余物進行快速層析(硅膠，3∶1己烷/乙醚洗脫)。將適當的級分(Rf0.2)濃縮，給出標題化合物(761mg，92％)白色晶狀固體，m.p.126-127℃(FoundC，33.9；H，1.7；Br，20.4；I，32.4；N，4.0.C11H7BrINO2requires C，33.7；H，1.8；Br，20.4；I，32.4；N，3.6％).nmax(KBr)3383，2969，1709，1580，1541，1472，1444，1377，1312，1218，1169，1133，1043 cm-1.1H n.m.r.d 9.57，broad s，1H；7.65，dd，J8.1and1.5Hz，1H；7.37，td，J8.1and1.5Hz，1H；7.27，m，2H；7.18，td，J8.1and1.5Hz，1H；7.08，m，1H.13C n.m.r.d 158.0(C)，148.3(C)，134.0(CH)，129.8(CH)，129.1(CH)，128.1(CH)，124.4(CH)，124.3(CH)，123.6(C)，116.9(C)，62.9(C).Mass spectrum m/z 393(24％)391(22)(M+-)；220(100)[(M-C6H4BrO)+-].4-甲苯磺酸2-(2-溴苯基)乙基酯(13)在磁力攪拌下，將2-溴苯乙醇(5.00g，24.9mmol，ex ALDRICH)和4-甲苯磺酰氯(11.20g，59.7mmol)的乙醚(50ml)溶液冷卻至0℃(冰浴)，然后用粉末狀氫氧化鉀(3.2g，2.4摩爾當量)處理。所得的反應混合物被溫熱至18℃，在此溫度下攪拌2.0小時，然后用水(100ml)稀釋。分出的有機相用水(1×100ml)洗滌，然后干燥(硫酸鎂)，過濾并減壓濃縮，給出白色固體。因為該物質含有殘余的4-甲苯磺酰氯，所以將其溶于吡啶(75ml)，產生的溶液在18℃攪拌0.16小時，然后用水(500ml)稀釋，并用乙醚(1×500ml)萃取。分出的有機相用鹽酸(1×250ml 5M水溶液)洗滌，然后用碳酸氫鈉(1×250ml 0.5M水溶液)洗滌，然后干燥(硫酸鎂)，過濾并減壓濃縮，給出標題化合物(8.66g，98％)白色晶狀物質，m.p.39-39.5℃(FoundC，50.9；H，4.2；Br，22.6；S，8.8.C15H15BrO3S requires C，50.7；H，4.3；Br，22.5；S，9.0％).nmax(KBr)1356，1177，1021，980，962，895，812，769，752，665，557cm-1.1H n.m.r.d7.68，d，J8.3Hz，2H；7.45，d，J7.7Hz，1H；7.27，d，J8.3Hz，2H；7.17，m，2H；7.07，m，1H；4.25，t，J7.0Hz，2H；3.09，t，J7.0Hz，2H；2.43，s，3H.13C n.m.r.d144.5(C)，135.3(C)，132.7(CH)，132.8(C)，131.3(CH)，129.7(CH)，128.5(CH)，127.6(CH)，127.4(CH)，124.2(C)，68.6(CH2)，35.5(CH2)，21.5(CH3).Mass spectrum m/z 356(0.7％)354(0.7)(M+-)；184(98)182(100)[M-H3CC6H4SO3H)+-]；171(49)169(51)；155(45)；103(32)；91(80)(C7H7+).1-[2’-(2”-溴苯基)乙基]-4-碘吡咯-2-羧酸2-溴苯基酯將化合物(13)(700mg，1.97mmol)，氯化四乙基銨(30mg，0.18mmol)和碳酸鉀(278mg，2.0mmol)加入化合物(11)(700mg，1.79mmol)在干燥的DMF(30ml)中的溶液，產生的漿狀物在80℃攪拌2小時。冷卻過的反應混合物用乙酸乙酯(150ml)稀釋，并用水(3×150ml)洗滌。然后將分出的有機相干燥(硫酸鎂)，過濾并減壓濃縮。所得的固體殘余物進行快速層析(硅膠，4∶1己烷/乙醚洗脫)，濃縮所需的級分(Rf0.5，3∶1己烷/乙醚洗脫)給出標題化合物(14)(920mg，89％)白色晶狀固體，m.p.122-123℃(FoundC，39.5；H，2.1；Br，27.6；I，22.1；N，2.3.C19H14Br2INO2requires C，39.7；H，2.5；Br，27.8；I，22.1；N，2.4％).nmax(KBr)2949，1716，1517，1468，1438，1411，1374，1326，1232，1216，1191，1055，1028 cm-1.1H n.m.r.d 7.65，dd，J7.8and1.8Hz，1H；7.55，dd，J7.8and1.8Hz，1H；7.37，m，2H；7.28-7.04，m，5H；6.70，d，J2.1Hz，1H；4.55，t，J7.5Hz，2H；3.20，t，J7.5Hz，2H.13C n.m.r.d 157.0(C)，147.8(C)，136.9(C)，134.5(CH)，133.3(CH)，132.7(CH)，131.2(CH)，128.6(CH)，128.4(CH)，127.6(CH)，127.3(CH)，126.7(CH)，124.4(C)，124.0(CH)，122.0(C)，116.6(C)，59.6(C)，49.0(CH2)，38.0(CH2).Mass spectrumm/z 577(1％)575(2)573(1)(M+-)；496(10)494(11)[(M-Br-)+]；404(98)402(100)[(M-C6H4BrO-)+].1-[2’-(2”-溴苯基)乙基]-4苯基吡咯-2-羧酸2-溴苯基酯(4)在磁力攪拌下，2分鐘內將苯基氯化鋅[通過將無水氯化鋅(540mg，3.96mmol)加入苯基鋰(2.0ml 1.8M的環(huán)己烷/乙醚溶液，3.6mmol)的THF(4.0ml)溶液而制備]滴加到化合物(14)(1.75g，3.04mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(106mg，0.152mmol)的DMF(15ml)溶液中。在18℃繼續(xù)攪拌1小時，然后將反應混合物轉移到分液漏斗中，用乙酸乙酯(100ml)稀釋，并用氯化銨(100ml飽和水溶液)洗滌，然后用水(2×100ml)洗滌。將分出的有機相干燥(硫酸鎂)，過濾并減壓濃縮，給出淺黃色油狀物，將其進行快速層析(硅膠，2∶1己烷/二氯甲烷洗脫)。濃縮所需的級分(Rf0.5)給出標題化合物(1.52g，95％)微晶固體，m.p.90-92℃(FoundC，57.1；H，3.4；Br，30.7；N，2.5.C25H19Br2NO2requires C，57.2；H，3.7；Br，30.4；N，2.7％).nmax(KBr)2958，2930，1718，1603，1580，1562，1472，1397，1215，1196，1066，1024 cm-1.1H n.m.r.d 7.70，dd，J8.0and1.5Hz，1H；7.60-7.00，m，14H；4.63，t，J6.9Hz，2H；3.32，t，J6.9Hz，2H.13C n.m.r.(75.5MHz，CDCl3)d 158.4(C)，148.3(C)，137.5(C)，134.2(C)，133.5(CH)，132.9(C)，131.5(CH)，128.9(CH)，128.6(3)(CH)，128.6(1)(CH)，127.8(CH)，127.4(CH)，127.3(CH)，126.5(CH)，125.4(CH)，124.8(C)，124.6(C)，124.4(CH)，120.9(C)，117.5(CH)，116.9(C)，49.3(CH2)，38.2(CH2).Mass spectrum m/z527(3％)525(6)523(3)(M+-)；446(12)444(11)[(M-Br)+；354(100)352(96)[(M-C6H4BrO-)+].14-苯基-8，9-二氫-6H-[1]苯并吡喃并[4’，3’4，5]吡咯并[2，1-a]異喹啉-6-酮在磁力攪拌下，將Pd(OAc)2(32mg，0.143mmol)加入在Schlenk管中的化合物(4)(148mg，0.282mmol)，NaOAc(92.7mg，1.13mmol)和PPh3(74.0mg，0.282mmol)的DMF(2ml)溶液中。產生的混合物被抽真空(1.0mmHg)，并用N2(氣體)回充3次(除去溶解的氧)，然后在氮氣氛中于135℃加熱6小時。冷卻的反應混合物用乙醚(25ml)稀釋，并用食鹽水(2×20ml)洗滌，然后用水(20ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮到硅膠(2g)上。殘余物進行快速層析(硅膠，1∶2，1∶1，然后2∶1二氯甲烷/己烷洗脫)，減壓濃縮所需的級分(Rf0.3，2∶1二氯甲烷/己烷洗脫)給出標題化合物(16mg，16％)乳白色微晶，m.p.259-260℃(FoundM+-，363.1257.C25H17NO2requires M+-，363.1259).nmax(KBr)2925，2853，1708，1449，1420，1396，1339，1281，1241，1198，1151，1133，1106，1085，1047 cm-1.1H n.m.r.d 7.58-7.55，m，2H；7.51-7.50，m，2H；7.40，dd，J7.5and0.9Hz，1H；7.32-7.18，m，4H；7.10，dd，J7.8and1.2Hz，1H；7.01-6.97，m，3H；4.88，t，J6.9Hz，2H；3.21，t，J6.9Hz，2H.13C n.m.r.d 155.3(C)，151.2(C)，135.6(C)，135.3(C)，133.8(C)，130.7(CH)，129.4(CH)，128.3(CH)，128.1(CH)，127.5(C)，127.4(CH)，126.9(CH)，125.7(CH)，123.7(CH)，123.3(CH)，118.2(C)，117.5(C)，117.1(CH)，42.3(CH2)，29.3(CH2)(模糊或重疊的三個峰)、Mass spectrum m/z 363(100％)(M+-).5，6-二氫-1-苯基吡咯并[2，1-a]異喹啉-3-羧酸2’-溴苯基酯(16)和溴{2’-(5”，6”-二氫-1”-苯基吡咯并[2”，1”-a]異喹啉-3”-羧基)苯基}雙(三苯膦)合鈀(17)將Pd(OAc)2(197mg，0.88mmol)加入化合物(4)(230mg，0.438mmol)，NaOAc(80mg，0.975mmol)和PPh3(460mg，1.75mmol)的DMF(20ml)溶液中。產生的溶液被抽真空(1.0mmHg)，并用N2(氣體)回充3次以除去溶解的氧，然后在氮氣氛中于110℃加熱19小時。冷卻的反應混合物用乙醚(25ml)稀釋，并用食鹽水(2×20ml)洗滌，然后用水(1×20ml)洗滌。分出的有機相被干燥(硫酸鎂)，過濾并減壓濃縮到硅膠(2g)上。殘余物進行快速層析(硅膠，1∶2然后1∶1二氯甲烷/己烷，接著4∶1二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫)，給出級分A和B。
濃縮級分A(Rf0.6，2∶1二氯甲烷/己烷洗脫)給出化合物(16)(34mg，17％)米色晶狀物質，m.p.130-131℃(FoundM+-，443.0529.C25H1879BrNO2requires M+-，443.0521).nmax(KBr)2950，1710，1471，1439，1418，1240，1212，1176，1046cm-1.1H n.m.r.d 7.57，dd，J8.1and1.5Hz，1H；7.45-7.05，m，12H；6.95，br t，J8.1Hz，1H；4.57，t，J6.3Hz，2H；3.05，t，J6.3Hz，2H.13C n.m.r.d 158.5(C)，148.1(C)，136.1(C)，133.4(C)，133.3(CH)，132.9(C)，129.1(CH)，128.6(C)，128.4(CH)，128.1(C)，127.9(CH)，127.7(CH)，127.1(CH)，126.9(CH)，126.7(CH)，125.5(CH)，124.2(CH)，123.5(C)，121.3(CH)，119.4(C)，116.7(C)，42.4(CH2)，29.5(CH2).Mass spectrumm/z 445(10％)443(9)(M+-)；272(100)[(M-C6H4BrO-)+].
濃縮級分B(Rf0.1，2∶1二氯甲烷洗脫)給出化合物(17)(40mg，8.5％)米色晶狀物質，m.p.159-162℃.nmax(KBr)3052，2923，1705，1481，1435，1416，1238，1172，1095，1058，1024cm-1.1H n.m.r.d 7.65-7.40，m，18H；7.30-7.05，m，22H；6.58，m，1H；6.52，t，J6.6Hz，1H；6.39，m，1H；6.07，q，J6.6Hz，1H；4.73，m，2H；3.05，m，2H.13C n.m.r.d 159.2(C)，151.8(C)，138.3(CH)，136.5(C)，134.8(CH)，133.2(C)，131.8(C)，131.5(C)，131.0(C)，129.9(CH)，129.8(CH)，129.5(CH)，129.0(CH)，128.7(C)，127.8(CH)，127.5(CH)，127.2(CH)，127.0(CH)，125.7(CH)，125.0(CH)，123.2(C)，123.0(CH)，121.9(CH)，121.1(C)，120.5(CH)，42.2(CH2)，29.7(CH2).Mass spectrum m/z 365(6)[(M-Pd(PPh3)2Br+H)+-]；277(26)；272(32){[M-C6H4OPd(PPh3)2Br]+}；262(100)(Ph3P+-).1-苯基吡咯并[2，1-a]異喹啉(18)和1-[2’-(2”-溴苯基)乙基]-4-苯基吡咯(19)將二溴化物(4)(13mg，25mmol)，反式-二(m-乙?；?-雙[o-(二-o-甲苯基膦基)芐基]二鈀(II)(Chem.，Eur.，J.，1997，3，1357，)(2.5mg，2.5mmol)和無水醋酸鈉(6.2mg，75mmol)在脫氣的N，N-二甲基乙酰胺(0.25ml)中的溶液在氮氣氛中于140℃加熱72小時。然后將冷卻的反應混合物用乙醚(5ml)稀釋，產生的溶液用食鹽水/水(3×5ml的1∶1v/v混合物)洗滌。然后將有機相干燥(硫酸鎂)，過濾并減壓濃縮，給出淺黃色油狀物。使該物質進行快速層析(硅膠，3∶7然后7∶3二氯甲烷/己烷洗脫)，將所需的級分(Rf0.7，3∶7二氯甲烷/己烷洗脫)后，給出化合物(18)和(19)的1∶3混合物(4mg，52％合并的產率)淺黃色不穩(wěn)定的油狀物。
nmax(KBr)1705，41.2，1555，1500，1471，1441，1359，1202，1071，1027，751，694，655cm-1.1H n.m.r.d[compound(18)]7.60-6.95，complex m，9H；6.92，t，J2.0Hz，1H，H-2；6.63，t，J1.6Hz，1H，H-5；6.43，broadened t，J2.3Hz，1H，H-4；4.14，t，J7.7Hz，2H；3.22，t，J7.7Hz，2H；[compound(19)] 7.60-6.95，complex m，9H；6.73，d，J2.7Hz，1H，H-3；6.23，d，J2.7Hz，1H，H-2；4.08，t，J7.7Hz，2H；3.10，t，J7.7Hz，2H.G.c./m.s.[compound(18)]Rf4.52 min.)245(100)(M+-)，167(21)，149(28)，120(6)；[compound(19)](Rf5.85 min.)327(12)325(12)(M+-)，246(100)[(M-Br-)+].
在整個說明書和權利要求書中，除非上下文需要，“包括”一詞，和其變化形式如“包含”，將被理解為用于包括所述的整體或步驟或整體的一組，但不排除然后其他整體或步驟或整體的一組。
本專業(yè)技術人員應該理解，本文所述的本發(fā)明除了特別描述的部分外，容易被改變和改進。應該理解本發(fā)明包括所有的這類改變和改進。本發(fā)明也包括在本說明書中單獨或累積給出的所有的步驟，特征，組合物和化合物，以及任意兩個或多個所說的步驟或特征和組合。
權利要求
1.制備通式(II)化合物的方法 包括進行式(I)化合物的分子內環(huán)化步驟 其中RA1-A4各自獨立地選自氫，非強制性取代的烷基，非強制性取代的烯基，非強制性取代的炔基，非強制性保護的羥基，非強制性取代的氨基，非強制性取代的烷氧基，非強制性取代的烯氧基，非強制性取代的炔氧基，非強制性取代的芳基，非強制性取代的雜環(huán)基，羧基，羧酯基，酰胺基，酰基，酰氧基，巰基，非強制性取代的烷硫基，鹵素，硝基，硫酸根，磷酸根和氰基；或RA2和RA3一起非強制性地形成一根鍵，而RA1和RA4如上定義或與其所連接的碳原子一起形成非強制性取代的碳環(huán)或雜環(huán)基；或RA2和RA3非強制性地與其所連接的碳原子一起形成非強制性取代的飽和或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)基；或RA1RA2C-CRA3RA4形成非強制性取代的芳基或芳香雜環(huán)基；Y選自氫，非強制性取代的烷基，非強制性取代的烯基，非強制性取代的炔基，非強制性保護的羥基，非強制性取代的氨基，非強制性取代的烷氧基，非強制性取代的烯氧基，非強制性取代的炔氧基，非強制性取代的芳基，非強制性取代的雜環(huán)基，羧基，羧酯基，酰胺基，?；?，酰氧基，巰基，非強制性取代的烷硫基，鹵素，硝基，硫酸根，磷酸根和氰基；W和X如Y的定義，或者與其所連接的氮和碳原子一起形成飽和或不飽和的含氮雜環(huán)基，該雜環(huán)基可以非強制性地被取代，或非強制性地與飽和或不飽和的碳環(huán)基，芳基或雜環(huán)基稠合；V表示鹵素或氫原子；Z是-(CH2)n-U-(CH2)o-其中U選自CH2，NH或雜原子，n和o獨立地選自0，1，2或3。
2.根據權利要求1的方法，其中W和X與它們所連接的氮和碳原子一起形成飽和或不飽和含氮雜環(huán)基，該雜環(huán)基可以非強制性地被取代或非強制性地與飽和或不飽和碳環(huán)基，芳基或雜環(huán)基稠合。
3.根據權利要求2的方法，其中W和X與它們所連接的氮和碳原子一起形成選自非強制性取代的喹啉基，非強制性取代的異喹啉基，非強制性取代的二氫喹啉基，非強制性取代的二氫異喹啉基，非強制性取代的吡啶基或其二氫或四氫同系物，或非強制性取代的菲啶。
4.根據權利要求3的方法，其中W和X與它們所連接的氮和碳原子一起形成式(i)的非強制性取代的異喹啉基或非強制性取代的二氫異喹啉基 其中R1-R4和R14如權利要求1對Y的定義，而 表示單鍵或雙鍵。
5.根據權利要求4的方法，其中R1-R4獨立地選自氫；羥基；非強制性取代的烷基；非強制性取代的烷氧基；酰氧基；羧基；羧基酯；非強制性取代的氨基；酰胺基；或硫酸根；而R14是氫或羥基。
6.制備式(IIa)化合物的方法 包括進行兩次式(Ia)化合物的分子內環(huán)化步驟 其中RA1-A4，V，Y，Z如權利要求1定義；RB1-B4各自獨立地選自氫，非強制性取代的烷基，非強制性取代的烯基，非強制性取代的炔基，非強制性保護的羥基，非強制性取代的氨基，非強制性取代的烷氧基，非強制性取代的烯氧基，非強制性取代的炔氧基，非強制性取代的芳基，非強制性取代的雜環(huán)基，羧基，羧基酯，酰胺基，?；?，酰氧基，巰基，非強制性取代的烷硫基，鹵素，硝基，硫酸根，磷酸根和氰基；或RB2和RB3一起非強制性地形成一根鍵，而RA1和RA4如上定義或與其所連接的碳原子一起形成非強制性取代的碳環(huán)或雜環(huán)基；或RB2和RB3與其所連接的碳原子一起形成非強制性取代的飽和或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)基；或RB1RB2C-CRB3RB4形成非強制性取代的芳基或芳香雜環(huán)基；而m選自1，2，3或4。
7.根據權利要求6的方法，其中m是1或2，優(yōu)選2。
8.根據權利要求1或權利要求6的方法，其中RA1RA2C-CRA3RA4形成芳基或芳香雜環(huán)基，所說的基團選自非強制性取代的苯或萘環(huán)，或非強制性取代的吡啶，非強制性取代的呋喃，非強制性取代的吡咯或非強制性取代的噻吩和其苯-稠合的類似物。
9.根據權利要求8的方法，其中RA1RA2C-CRA3RA4形成非強制性取代的苯基。
10.根據權利要求9的方法，其中取代基選自氫；羥基；非強制性取代的烷基；非強制性取代的烷氧基；酰氧基；羧基；羧基酯；非強制性取代的氨基；酰胺基；或硫酸根。
11.根據權利要求1或6的方法，其中Y是式(ii)的非強制性取代的苯基 其中R9-R13如權利要求4中對R1-R4定義。
12.根據權利要求11的方法，其中R9-R13獨立地選自氫；羥基；非強制性取代的烷基；非強制性取代的烷氧基；酰氧基；羧基；羧基酯；非強制性取代的氨基；酰胺基；或硫酸根。
13.根據權利要求10的方法，其中R9-R13獨立地選自氫，羥基，甲氧基，乙氧基，異丙氧基，甲基，乙基，正丙基，異丙基，乙酰氧基或硫酸根。
14.制備式(IIb)的稠多環(huán)含吡咯化合物的方法 包括式(Ib)化合物進行兩次分子內環(huán)化的步驟 其中V是鹵素或氫，而R1-14獨立地選自氫，非強制性取代的烷基，非強制性取代的烯基，非強制性取代的炔基，非強制性保護的羥基，非強制性取代的氨基，非強制性取代的烷氧基，非強制性取代的烯氧基，非強制性取代的炔氧基，非強制性取代的芳基，非強制性取代的雜環(huán)基，羧基，羧基酯，酰胺基，?；?，酰氧基，巰基，非強制性取代的烷硫基，鹵素，硝基，硫酸根，磷酸根和氰基；和非強制性地使環(huán)化產物脫氫，形成其中可有可無的雙鍵 存在的式(Ib)化合物。
15.根據權利要求14的方法，其中R1-14獨立地選自氫；羥基；非強制性取代的烷基；非強制性取代的烷氧基；酰氧基；羧基；羧基酯；非強制性取代的氨基；酰胺基；或硫酸根，優(yōu)選地，R1-13選自氫；羥基；非強制性取代的烷基，如甲基，乙基或丙基；非強制性取代的烷氧基如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基；酰氧基如乙酰氧基；或硫酸根，而R14優(yōu)選地是氫或羥基，V是溴，碘或氫。
16.根據權利要求1或6的方法，其中U如在Z中定義，選自CH2，NH或氧，優(yōu)選氧，而n+o＝0，1，2，3或4，優(yōu)選0。
17.根據權利要求1或6或14的方法，其中各個V獨立地是氫，溴或碘。
18.根據權利要求1的方法，其中V是氫，而環(huán)化在氧化條件下進行。
19.根據權利要求1的方法，其中V是鹵原子，優(yōu)選溴或碘，而環(huán)化經式(I)基團的產生而進行。
20.根據權利要求1的方法，其中V是鹵原子，優(yōu)選溴或碘，而環(huán)化經Pd[O]-催化的方法而進行。
21.根據權利要求6或14的方法，其中兩個V都是鹵素，優(yōu)選溴或碘，而兩次環(huán)化在一鍋內進行。
22.根據權利要求21的方法，其中一鍋雙環(huán)化是Pd[O]-催化的。
23.式(I)的化合物 其中RA1-A4各自獨立地選自氫，非強制性取代的烷基，非強制性取代的烯基，非強制性取代的炔基，非強制性保護的羥基，非強制性取代的氨基，非強制性取代的烷氧基，非強制性取代的烯氧基，非強制性取代的炔氧基，非強制性取代的芳基，非強制性取代的雜環(huán)基，羧基，羧基酯，酰胺基，?；?，酰氧基，巰基，非強制性取代的烷硫基，鹵素，硝基，硫酸根，磷酸根和氰基；或RA2和RA3一起非強制性地形成一根鍵，而RA1和RA4如上定義或與其所連接的碳原子一起形成非強制性取代的碳環(huán)或雜環(huán)基；或RA2和RA3非強制性地與其所連接的碳原子一起形成非強制性取代的飽和或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)基；或RA1RA2C-CRA3RA4形成非強制性取代的芳基或芳香雜環(huán)基；Y選自氫，非強制性取代的烷基，非強制性取代的烯基，非強制性取代的炔基，非強制性保護的羥基，非強制性取代的氨基，非強制性取代的烷氧基，非強制性取代的烯氧基，非強制性取代的炔氧基，非強制性取代的芳基，非強制性取代的雜環(huán)基，羧基，羧基酯，酰胺基，酰基，酰氧基，巰基，非強制性取代的烷硫基，鹵素，硝基，硫酸根，磷酸根和氰基；W和X如Y的定義，或者與其所連接的氮和碳原子一起形成飽和或不飽和的含氮雜環(huán)基，該雜環(huán)基可以非強制性地被取代，或非強制性地與飽和或不飽和的碳環(huán)基，芳基或雜環(huán)基稠合；V表示鹵素或氫原子；Z是-(CH2)n-U-(CH2)o-其中U選自CH2，NH或雜原子，n和o獨立地選自0，1，2或3。
24.根據權利要求23的化合物，其中W和X如權利要求2至5任意一項中定義。
25.式(Ia)化合物 其中RA1-A4，RB1-B4，V，Y，Z和m如權利要求6中定義。
26.根據權利要求23或25的化合物，其中RA1RA2C-CRA3RA4形成非強制性取代的苯基。
27.式(Ib)化合物 其中R1-14獨立地選自氫，非強制性取代的烷基，非強制性取代的烯基，非強制性取代的炔基，非強制性保護的羥基，非強制性取代的氨基，非強制性取代的烷氧基，非強制性取代的烯氧基，非強制性取代的炔氧基，非強制性取代的芳基，非強制性取代的雜環(huán)基，羧基，羧基酯，酰胺基，?；?，酰氧基，巰基，非強制性取代的烷硫基，鹵素，硝基，硫酸根，磷酸根和氰基；和V是鹵素或氫。
28.根據權利要求27的化合物，其中R1-14獨立地選自氫；羥基；非強制性取代的烷基；非強制性取代的烷氧基；酰氧基；羧基；羧基酯；非強制性取代的氨基；酰胺基；或硫酸根，優(yōu)選地R1-13獨立地選自氫；羥基；非強制性取代的烷基，如甲基，乙基或丙基；非強制性取代的烷氧基如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基；酰氧基如乙酰氧基；或硫酸根，而R14優(yōu)選地是氫或羥基；V是溴，碘或氫。
29.治療多藥物耐受的腫瘤的方法，包括對需要的動物，包括人施用治療有效量的如本文所述的方法制備的，根據權利要求1，6或14任意一項的式(II)，(IIa)或(IIb)化合物。
30.如本文所述的方法制備的，根據權利要求1，6或14任意一項的式(II)，(IIa)或(IIb)化合物在生產用于治療多藥物耐受的腫瘤的藥物中的用途。
31.一種治療多藥物耐受腫瘤的藥劑，包含如本文所述的方法制備的，根據權利要求1，6或14任意一項的式(II)，(IIa)或(IIb)化合物。
32.治療多藥物耐受腫瘤的組合物，包括如本文所述的方法制備的，根據權利要求1，6或14任意一項的式(II)，(IIa)或(IIb)化合物，以及藥用載體，稀釋劑或賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及經合成的中間體制備各種各種片螺素化合物和類似物的方法,該方法包括進行式(Ⅰ)化合物的分子內環(huán)化而生產式(Ⅱ)化合物,其中的可變因素在說明書中給出。
文檔編號A61P35/00GK1307580SQ99807867
公開日2001年8月8日 申請日期1999年6月25日 優(yōu)先權日1998年6月25日
發(fā)明者M·G·班維爾, B·L·弗萊恩 申請人:澳大利亞國立大學