專利名稱：藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于穩(wěn)定、具有良好吸特性和/或刺激性較小的大環(huán)內(nèi)酯類化合物的藥物組合物，該藥物組合物可以用于治療和預防各種皮膚疾病。
背景技術(shù)：
本發(fā)明中使用的大環(huán)內(nèi)酯族化合物的代表例——三環(huán)化合物及其可藥用的鹽，具有良好的免疫抑制作用和抗菌作用等藥理作用，可以用來治療和預防器官和組織移植時的排斥反應(yīng)、移植片對宿主反應(yīng)、各種自身免疫性疾病和傳染病等，這已為人們所公知(EP-A-0184162、EP-A-0323042等)。
特別是FK506物質(zhì)，具有極好的免疫抑制作用，可以用來治療和預防器官移植時的排斥反應(yīng)。
在EP-A-0315978中公開了，F(xiàn)K506物質(zhì)的乙醇溶液可有效地抑制炎癥，并且FK506物質(zhì)可以制成洗液、凝膠和乳劑等形態(tài)。但是，該專利中沒有公開具體的制劑例。
另外，在EP-A-0474126中公開了一種軟膏劑，它含有FK506物質(zhì)及其類似物、至少足以溶解該物質(zhì)的量的溶解·吸收促進劑以及軟膏基劑。
此外，在國際專利公開WO94-28894中公開了由FK506物質(zhì)及其類似物和溶解·吸收促進劑、液體載體、作為任意成分的乳化劑和/或增稠劑構(gòu)成的洗液。
以往，治療皮膚疾病主要使用軟膏劑。但是，根據(jù)癥狀和使用部位的不同，希望有各種不同的劑型。
發(fā)明概述本發(fā)明的發(fā)明人對以FK506物質(zhì)為代表的大環(huán)內(nèi)酯類化合物的藥物組合物進行了各種研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了具有良好的穩(wěn)定性和皮膚吸收性以及/或者對皮膚的刺激性較小等優(yōu)異特性的制劑。更具體地說，本發(fā)明是關(guān)于大環(huán)內(nèi)酯類化合物的外用凝膠劑。
根據(jù)本發(fā)明，提供了含有大環(huán)內(nèi)酯類化合物、溶解·吸收促進劑和基質(zhì)、必要時還含有互溶助劑和/或增稠劑的藥物組合物。
本發(fā)明中使用的所謂大環(huán)內(nèi)酯類化合物是大環(huán)狀內(nèi)酯，是環(huán)的元數(shù)為12或12以上的化合物的總稱。其中大量存在雷帕霉素、他克莫司(FK506)、子囊霉素等鏈霉菌屬微生物產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯類化合物或其類似物、以及它們的衍生物。
作為大環(huán)內(nèi)酯族化合物的一個優(yōu)選的例子，可以舉出由下列通式(I)表示的三環(huán)化合物及其可藥用的鹽。 式中，R1和R2、R3和R4、R5和R6這些相鄰的各對，分別獨立地，a)表示2個鄰接的氫原子，或者R2也可以是烷基，或者b)在結(jié)合的各碳原子彼此之間也可以形成另一個鍵；R7表示氫原子、羥基、被保護的羥基或烷氧基，或者也可以與R1一起表示氧代基；R8和R9分別獨立地表示氫原子或羥基；R10表示氫原子、烷基、被一個以上的羥基取代的烷基、烯基、被一個以上的羥基取代的烯基、或者被氧代基取代的烷基；X表示氧代基、(氫原子、羥基)、(氫原子、氫原子)、或者由-CH2O-表示的基團；Y表示氧代基、(氫原子、羥基)、(氫原子、氫原子)、或者由N-NR11R12或N-OR13表示的基團；R11和R12分別獨立地表示氫原子、烷基、芳基或?qū)妆交酋；?br> R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23分別獨立地表示氫原子或烷基；R24表示根據(jù)需要可以被取代的，含有1個以上雜原子的環(huán)；n表示1或2。
除了上述含義之外，Y、R10和R23還可以與它們所結(jié)合的碳原子一起表示由飽和或不飽和的5元或6元環(huán)構(gòu)成的、含有氮原子、硫原子和/或氧原子的雜環(huán)基，該雜環(huán)基也可以被一個以上選自下列的基團所取代烷基、羥基、烷氧基、芐基、由-CH2Se(C6H5)表示的基團、以及被一個以上的羥基取代的烷基。
優(yōu)選的R24可以舉出可以具有適當取代基的環(huán)(C5-7)烷基，例如下列例示基團。
(a)3，4-二氧代基-環(huán)己基；(b)3-R20-4-R21-環(huán)己基，其中，R20表示羥基、烷氧基、氧代基、或者-OCH2OCH2CH2OCH3，R21表示羥基、-OCN、烷氧基、可以具有適當取代基的雜芳基氧基、-OCH2OCH2CH2OCH3、被保護的羥基、氯、溴、碘、氨基草酰氧基、疊氮基、對甲苯氧基硫羰基氧基、或者R25R26CHCOO-(式中，R25表示根據(jù)需要可以被保護的羥基或被保護的氨基，R26表示氫原子或甲基，或者R20與R21一起形成環(huán)氧環(huán)的氧原子)；(c)環(huán)戊基，該環(huán)戊基可以被下列基團取代甲氧基甲基、根據(jù)需要被保護的羥甲基、酰氧基甲基(其中，?；糠质歉鶕?jù)需要可以季銨化的二甲氨基或可以被酯化的羧基)、1個或1個以上的可以被保護的氨基和/或羥基、或者氨基草酰氧基甲基。優(yōu)選的例子是2-甲?；?環(huán)戊基。
下面詳細地說明通式(I)中使用的各定義和其具體例子以及其優(yōu)選的實施方式。
所謂“低級”，如果沒有特別說明，是指具有1-6個碳原子的基團。
“烷基”和“烷氧基”的烷基部分的優(yōu)選例子可以舉出直鏈或支鏈的脂肪族烴殘基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、新戊基、己基等低級烷基。
“烯基”的優(yōu)選的例子可以舉出含有1個雙鍵的直鏈或支鏈的脂肪族烴殘基，例如乙烯基、丙烯基(烯丙基等)、丁烯基、甲基丙烯基、戊烯基、己烯基等低級烯基。
“芳基”的優(yōu)選的例子可以舉出苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基、基、萘基等。
“被保護的羥基”和“被保護的氨基”中的優(yōu)選的保護基可以舉出1-(低級烷硫基)(低級)烷基如低級烷硫基甲基，例如甲硫基甲基、乙硫基甲基、丙硫基甲基、異丙硫基甲基、丁硫基甲基、異丁硫基甲基、己硫基甲基等，優(yōu)選的是C1-C4烷硫基甲基，最好是甲硫基甲基；三取代甲硅烷基，如三低級烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、叔丁基-二甲基甲硅烷基、三叔丁基甲硅烷基等)，又如低級烷基-二芳基甲硅烷基(例如甲基-二苯基甲硅烷基、乙基-二苯基甲硅烷基、丙基-二苯基甲硅烷基、叔丁基-二苯基甲硅烷基等)，優(yōu)選的是三(C1-C4)烷基基甲硅烷基和C1-C4烷基二苯基甲硅烷基，最好是叔丁基-二甲基甲硅烷基和叔丁基-二苯基甲硅烷基；由羧酸、磺酸和氨基甲酸衍生的脂肪族?；?、芳香族?；捅环枷阕寤〈闹咀艴；弱；?。
所述的脂肪族?；梢耘e出可以具有1個以上的羧基之類的適當?shù)娜〈牡图壨轷；?，例如甲酰基、乙酰基、丙?；⒍□；?、異丁?；⑽祯；愇祯；?、三甲基乙酰基、己?；?、羧基乙?；Ⅳ然；Ⅳ然□；?、羥基己酰基等；可以具有一個以上的低級烷基之類的適當?shù)娜〈沫h(huán)(低級)烷氧基(低級)烷酰基，例如環(huán)丙氧基乙酰基、環(huán)丁氧基丙?；?、環(huán)庚氧基丁?；?、氧基乙?；ⅹ把趸；ⅹ把趸□；ⅹ把趸祯；ⅹ把趸乎；?；樟腦磺?；痪哂?個以上的羧基或被保護的羧基之類的適當?shù)娜〈牡图壨榛被柞；缌u基(低級)烷基氨基甲?；?，例如羧甲基氨基甲?；⒘u乙基氨基甲?；?、羧丙基氨基甲?；?、羧丁基氨基甲酰基、羧戊基氨基甲酰基、羧己基氨基甲酰基等，又如三(低級)烷基甲硅烷基(低級)烷氧基羰基(低級)烷基氨基甲?；?，例如三甲基甲硅烷基甲氧羰基乙基氨基甲?；?、三甲基甲硅烷基乙氧羰基丙基氨基甲酰基、三乙基甲硅烷基乙氧羰基丙基氨基甲酰基、叔丁基二甲基甲硅烷基乙氧羰基丙基氨基甲?；⑷谆坠柰榛豸驶』被柞；取?br> 所述的芳香族?；梢耘e出，可以具有1個以上的硝基之類的適當?shù)娜〈姆减；绫郊柞；⒓妆锦；?、二甲苯?；⑤刘；?、硝基苯甲?；⒍趸郊柞；?、硝基萘?；?；可以具?個以上的鹵素之類的適當取代基的芳烴磺?；?，例如苯磺?；?、甲苯磺酰基、二甲苯磺?；?、萘磺酰基、氟苯磺酰基、氯苯磺?；?、溴苯磺?；?、碘苯磺酰基等。
所述的被芳香族基取代的脂肪族?；梢耘e出，可以具有1個以上低級烷氧基或三鹵代(低級)烷基之類的適當取代基的芳(低級)烷?；绫交阴；?、苯基丙?；?、苯基丁?；?、2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯基乙?；?、2-乙基-2-三氟甲基-2-苯基乙?；?、2-三氟甲基-2-丙氧基-2-苯基乙酰基等。
在上述?；校鳛楦鼉?yōu)選的?；梢耘e出可以具有羧基的C1-C4烷酰基、環(huán)烷基部分具有2個(C1-C4)烷基的環(huán)(C5-C6)烷氧基(C1-C4)烷酰基、樟腦磺?；?、羧基(C1-C4)烷基氨基甲酰基、三(C1-C4)烷基甲硅烷基(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基氨基甲酰基、可以具有1個或2個硝基的苯甲?；?、具有鹵原子的苯磺?；⒕哂蠧1-C4烷氧基和三鹵代(C1-C4)烷基的苯基(C1-C4)烷?；?，其中最優(yōu)選的是乙?；Ⅳ然；?、氧基乙?；⒄聊X磺?；⒈郊柞；?、硝基苯甲?；?、二硝基苯甲?；?、碘代苯磺?；?-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯基乙?；?。
“由飽和或不飽和的5元環(huán)或6元環(huán)構(gòu)成的含有氮原子、硫原子和/或氧原子的雜環(huán)基”的優(yōu)選的例子可以舉出吡咯烷基、四氫呋喃基等。
“可以具有適當取代基的雜芳氧基”中的“可以具有適當取代基的雜芳基”部分，可以舉出EP-A-532088中作為I式所示的化合物的R1基例示的的部分，例如優(yōu)選的是1-羥乙基吲哚-5-基。引用上述公開內(nèi)容作為本說明書的一部分。
本發(fā)明中使用的三環(huán)化合物(I)或其可以藥用的鹽具有良好的免疫抑制作用、抗菌活性及其它藥理活性，因此，可以用于治療和預防器官或組織移植時的排斥反應(yīng)、移植片對宿主反應(yīng)、自身免疫性疾病以及傳染病等，例如在EP-A-184162、EP-A-323042、EP-A-423714、EP-A-427680、EP-A-465426、EP-A-480623、EP-A-532088、EP-A-532089、EP-A-569337、EP-A-626385、WO89/05303、WO93/05058、WO96/31514、WO91/13889、WO91/19495、WO93/5059等中所描述的那樣，另外，上述文獻中還公開了這些化合物的制造方法。引用這些公開的內(nèi)容作為本說明書的一部分。
特別是被稱為FR900506(＝FK506、他克莫司)、FR900520(子囊霉素)、FR900532和FR900525的化合物，是由鏈霉菌(Streptomyces)屬例如(Streptomycestsukubaensis)№9993(保藏單位日本國茨城縣筑波市東1丁目1-3、通商產(chǎn)業(yè)省工業(yè)技術(shù)院生命工學工業(yè)技術(shù)研究所(舊名稱通商產(chǎn)業(yè)省工業(yè)技術(shù)院微生物工業(yè)技術(shù)研究所)、保藏日1984年10月5日、保藏號微工研條寄第927號)或者(Streptomyces hygroscopicus subsp.yakushimaensis)№7238(保藏單位日本國茨城縣筑波市町東1丁目1-3、通商產(chǎn)業(yè)省工業(yè)技術(shù)院生命工學工業(yè)技術(shù)研究所、保藏日1985年1月12日、保藏號微工研條寄第928號)(EP-A-0184162)產(chǎn)生的物質(zhì)，特別是由下述結(jié)構(gòu)式表示的FK506(通用名他克莫司)是其有代表性的化合物。 化學名17-烯丙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-羥基環(huán)已基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮三環(huán)化合物(I)中，更優(yōu)選的是下述化合物，即，R3和R4、R5和R6的鄰接的各對在它們所結(jié)合的各碳原子彼此之間形成了另一個鍵，R8和R23獨立地表示氫原子，R9表示羥基，R10表示甲基、乙基、丙基或烯丙基，X表示(氫原子、氫原子)或氧代基，Y表示氧代基，R14、R15、R16、R17、R18、R19和R22分別表示甲基，R24表示3-R20-4-R21-環(huán)已基，其中，R20表示羥基、烷氧基、氧代基、或者-OCH2OCH2CH2OCH3，R21表示羥基、-OCN、烷氧基、可以具有適當取代基的雜芳基氧基、-OCH2OCH2CH2OCH3、被保護的羥基、氯、溴、碘、氨基草酰氧基、疊氮基、對甲苯氧基硫羰基氧基，或者R25R26CHCOO-(式中，R25表示根據(jù)需要可以被保護的羥基或被保護的氨基，R26表示氫原子或甲基)，或者R20與R21一起形成環(huán)氧環(huán)的氧原子，n表示1或2。
特別優(yōu)選的三環(huán)化合物(I)，除了他克莫司之外，可以舉出EP-A-427680的實施例66a中所述的33-表氯-33-脫氧子囊霉素等鹵化衍生物等子囊霉素衍生物。
其它優(yōu)選的大環(huán)內(nèi)酯族化合物可以舉出(MERCK INDEX)(12版)№8288中記載的雷帕霉素及其衍生物。優(yōu)選的例子可以舉出WO95/16691的第1頁的式A的40位的羥基被-OR1(式中，R1表示羥基烷基、羥基烷氧基烷基、酰氨基烷基和氨基烷基)取代的O-取代衍生物，例如40-O-(2-羥基)乙基-雷帕霉素、40-O-(3-羥基)丙基-雷帕霉素、40-O-[2-(2-羥基)乙氧基]乙基-雷帕霉素和40-O-(2-乙酰氨基乙基)雷帕霉素。這些O-取代衍生物可以通過在適宜的反應(yīng)條件下使雷帕霉素(或二氫化或去氧雷帕霉素)與離去基團(例如RX(式中，R表示烷基、烯丙基或芐基部分之類適合作為O-取代基的有機基團，X表示CCl3C(NH)O或CF3SO3之類的離去基團))結(jié)合的有機基團反應(yīng)來制備。反應(yīng)的條件，在X是CCl3C(NH)O的場合，是酸性或中性條件，例如在三氟甲磺酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸或它們對應(yīng)的吡啶鎓或取代的吡啶鎓鹽存在的條件下進行，在X是CF3SO3的場合，在吡啶、取代吡啶、二異丙基乙胺或戊甲基哌啶等堿存在的條件下進行。最優(yōu)選的雷帕霉素衍生物是WO94/09010中記載的40-O-(2-羥基)乙基雷帕霉素，在此引用上述文獻公開的內(nèi)容作為說明書記載的一部分。
三環(huán)化合物(I)和雷帕霉素及其衍生物具有類似的基本骨架，即具有三環(huán)大環(huán)內(nèi)酯骨架和至少一種類似的生物學特性(例如免疫抑制作用)。
三環(huán)化合物(I)和雷帕霉素及其衍生物的可藥用的鹽是無毒的、可以作為藥品的慣用的鹽，可以是與無機或有機堿形成的鹽，例如可以舉出鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽，鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽，銨鹽，三乙胺鹽、N-芐基-N-甲胺鹽等胺鹽。
在本發(fā)明的大環(huán)內(nèi)酯族化合物中，有時存在構(gòu)象異構(gòu)體或由不對稱碳原子和雙鍵引起的光學異構(gòu)體以及幾何異構(gòu)體等1對以上的立體異構(gòu)體，這樣的構(gòu)象異構(gòu)體或異構(gòu)體也包括在本發(fā)明的大環(huán)內(nèi)酯類化合物范圍內(nèi)。另外，大環(huán)內(nèi)酯類化合物還可以形成溶劑化物，這種情況也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選的溶劑化物可以舉出水合物和乙醇鹽。
本發(fā)明中使用的溶解·吸收促進劑，只要是能夠促進三環(huán)化合物(I)或其可藥用的鹽等大環(huán)內(nèi)酯類化合物溶解和/或增進皮膚對其的吸收即可，例如可以是下列的一元醇脂肪酸酯、二元酸二酯或碳酸低級烯烴類。
·一元醇脂肪酸酯肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸乙酯、肉豆蔻酸丁酯、肉豆蔻酸異十六烷基酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸異硬脂酸酯、異硬脂酸異丙酯、異硬脂酸異十六烷基酯、硬脂酸丁酯、硬脂酸異十六烷基酯、異辛酸十六烷基酯、亞油酸乙酯、亞油酸異丙酯、月桂酸己酯、油酸乙酯、油酸癸酯、油酸油酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、二甲基辛酸十六烷基酯、新癸酸辛基十二烷基酯等。
·二元酸二酯己二酸二異丙酯、己二酸二甲酯、己二酸二乙酯、己二酸二異丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯、癸二酸二丙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、庚二酸二乙酯等。
·碳酸低級烯基酯類碳酸丙烯酯、碳酸乙烯酯等。
在本發(fā)明中，上述溶解·吸收促進劑可以單獨使用，也可以幾種并用。特別是，考慮到活性成分的穩(wěn)定性和/或溶解性、以及/或者藥物組合物的氣味、顏色和對于皮膚的感覺等因素，最好是選用癸二酸二乙酯。
該溶解·吸收促進劑的含量，只要是能促進大環(huán)內(nèi)酯類化合物的溶解和/或增進皮膚對其的吸收即可，例如可以是0.1-50％(W/W)，優(yōu)選的是0.5-30％(W/W)，最好是1-20％(W/W)。
本發(fā)明中使用的基質(zhì)，只要是能與其它成分相容并能溶解增稠劑的基質(zhì)即可。優(yōu)選的是能夠溶解大環(huán)內(nèi)酯類化合物和增稠劑的親水性基質(zhì)，特別是乙二醇、丙二醇、丁二醇等低級烷二醇類的親水性二醇類。本發(fā)明的藥物組合物中的基質(zhì)含量，可以適當使用必要的量。另外，在基質(zhì)中適量添加聚乙二醇等水溶性高分子，可以調(diào)整大環(huán)內(nèi)酯類化合物通過皮膚的吸收量。
在本發(fā)明中，根據(jù)需要使用的互溶助劑可以增進溶解·吸收促進劑與基劑的相溶，這些互溶助劑例如可以舉出如下。
·醇類異丙醇、乙醇、油醇、鯨蠟醇、硬脂醇、2-辛基十二烷醇等；·二甘醇一低級烷基醚二甘醇一乙基醚、二甘醇一丁基醚等。
最優(yōu)選的是二甘醇一低級烷基醚，特別是二甘醇一乙基醚。在這種情況下，預期可以提高大環(huán)內(nèi)酯類化合物在皮膚中的滯留性。該互溶助劑的含量只要是能夠促進溶解·吸收促進劑與基質(zhì)的互溶的量即可，例如可以是1-30％(W/W)，優(yōu)選的是2-20％(W/W)，特別優(yōu)選的是5-15％(W/W)。
在本發(fā)明中根據(jù)需要使用的增稠劑，只要是允許作為藥品并能賦予基質(zhì)以粘性即可，例如可以舉出下列有機物或無機物的水溶性高分子。
(1)有機物天然高分子……阿拉伯樹膠、瓜耳樹膠、鹿角菜膠、西黃蓍膠、果膠、淀粉、合成生物聚合膠、明膠、酪蛋白、糊精、纖維素半合成高分子……纖維素類高分子(甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣等)、羧甲基淀粉、褐藻酸鈉、丙二醇褐藻酸酯合成高分子……羧基乙烯基聚合物(Carbopol)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯基甲基醚、聚丙烯酸鈉(2)無機物膨潤土、合成硅酸鎂、硅酸鋁鎂、氧化硅等本發(fā)明的藥物組合物中最好是含有增稠劑，在藥物組合物中的增稠劑含量可以根據(jù)目的藥物組合物的所希望的粘性適當選擇，例如可以是0.1-10％(W/W)，優(yōu)選的是0.5-5％(W/W)。在上述具體例子中，優(yōu)選的是羥丙基纖維素等纖維素類高分子和羧基乙烯基聚合物，通過適當?shù)胤謩e使用這兩者，可以提供對于皮膚的感覺不同的組合物。
另外，作為上述以外的成分，還可以根據(jù)需要添加常用的賦形劑(例如乳糖、蔗糖、淀粉、甘露糖醇等)、穩(wěn)定化劑(抗氧劑(例如抗壞血酸棕櫚酸鹽、生育酚等)、著色劑、甜味劑、芳香劑、稀釋劑、防腐劑及其它藥劑等。特別是，相對于組合物總量添加0.01-1％(W/W)、優(yōu)選的是0.05-0.1％(W/W)的抗壞血酸棕櫚酸鹽時，對于提高穩(wěn)定性是有利的。
本發(fā)明的藥物組合物，可以每天1-4次涂布在患處、特別是皮膚的患處上使用。
藥物組合物中的大環(huán)內(nèi)酯類化合物的含量，根據(jù)化合物的種類、患者的年齡和疾病的種類、程度以及其它因素而改變。例如，建議相對于組合物總量來說是0.001-20％(W/W)，優(yōu)選的是0.01-10％(W/W)，最好是0.03-3％(W/W)。另外，還可以同時含有可用于皮膚病的其它藥物。
本發(fā)明藥物組合物可以按照與下述實施例中所述同樣制備。
實施例下面通過實施例說明本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些實施例的限制。另外，在下列實施例中，作為“FK506”使用FK506的一水合物，為了方便起見換算成FK506記載。
使用實施例1中制備的配方，進行體內(nèi)經(jīng)皮吸收試驗和皮膚殘留量試驗。
使用三只雄性7周齡的SD系大鼠作為試驗動物，將其腹部朝上固定在固定臺上，用推子剪去毛，涂布除毛膏(東京田刀制藥制造，Eva cream)。涂布后水洗10分鐘，進行除毛。將其放回蘢子里，放置一晝夜，然后再次仰臥固定在固定臺上，在大鼠腹部除去毛的部分的2.5cm×4cm的4角上蓋上印記，在該區(qū)域范圍內(nèi)涂布50mg試料。涂布后經(jīng)過一定時間后用預先經(jīng)過EDTA處理的注射器從大鼠鎖骨下靜脈取血0.3ml，與EDTA充分混合，然后冷凍保存至測定分析時。將上述采集的血液，用使用過氧化酶的酶免疫測定法(例如特開平1-92659中所述的方法)測定FK506物質(zhì)在全血中的濃度。
另外，在第24小時的采血后，水洗涂布部位，沿著上述4個角的印記摘取涂布部分的皮膚。去除摘取皮膚的皮下脂肪，然后用0.1N鹽酸/乙醇(1/1)混合液制成均漿溶液，使皮膚含有比率為1％(W/W)。采用與上述相同的酶免疫測定法測定均漿中的FK506存在量。
求出各給藥試料的經(jīng)皮膚吸收數(shù)據(jù)，結(jié)果示于表1中。在表1中，AUC
是涂布后0-24小時的血中濃度時間曲線下的面積。
表1
發(fā)明的效果本發(fā)明提供了具有良好的穩(wěn)定性、操作性、使用感、對皮膚刺激性低和/或經(jīng)皮透過性好的大環(huán)內(nèi)酯類化合物、特別是三環(huán)化合物(I)或其可藥用的鹽的藥物組合物。特別是可以提供吸收障礙的角質(zhì)層的透過性得到改善、皮膚(特別是真皮)中的大環(huán)內(nèi)酯類化合物的滯留性良好的凝膠狀外用劑。另外，本發(fā)明的藥物組合物具有適度的保濕性，沒有皮膚萎縮和回縮作用，具有良好的效果。
本發(fā)明的藥物組合物，利用主藥大環(huán)內(nèi)酯類化合物的藥理作用，可以治療和預防各種皮膚疾病，例如炎癥性和增殖亢進性皮膚病以及免疫學媒介傳播的皮膚疾病，具體地說，可以用于治療和預防牛皮癬、特異反應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、濕疹狀皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、水皰瘡類天皰瘡、表皮水皰癥、蕁麻疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚嗜酸性細胞增加癥、紅斑狼瘡、痤瘡和斑禿等皮膚疾病。特別是，本發(fā)明的凝膠狀外用劑可以用來治療和預防關(guān)節(jié)癥性牛皮癬、環(huán)狀牛皮癬、廣泛性牛皮癬、Zumbusch全身性膿皰性牛皮癬、地圖狀牛皮癬、滴狀牛皮癬、花環(huán)狀牛皮癬、陳舊性牛皮癬、錢幣狀皮牛癬、輪狀牛皮癬、蠣殼狀牛皮癬、點狀牛皮癬、膿皰性牛皮癬、脊椎炎性牛皮癬、全身性牛皮癬等牛皮癬。
另外，預計本發(fā)明的藥物組合物對于下列疾病也是有效的。
自身免疫性疾病中的眼病(例如角膜結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、貝切特病關(guān)聯(lián)的眼色素膜炎、角膜炎、皰疹性角膜炎、圓錐形角膜炎、角膜上皮異營養(yǎng)癥、角膜白斑、眼天皰瘡、莫倫潰瘍、鞏膜炎、格雷夫氏眼癥、Vogt-小柳-原田癥候群、干性角膜結(jié)膜炎、水皰、虹膜睫狀體炎、類肉腫癥、內(nèi)分泌眼病等)；皮膚病(例如皮膚肌炎、尋常性白斑癥、尋常性魚鱗癬、光過敏癥和皮膚T細胞淋巴腫)；錢傷、灼傷、手術(shù)等引起的肥厚性瘢痕及瘢痕瘤。
另外，本說明書中引用專利、專利申請及文獻的公開內(nèi)容作為本說明書中的一部分。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，其特征是，含有大環(huán)內(nèi)酯類化合物、溶解·吸收促進劑和基質(zhì)，以及根據(jù)需要含有的互溶助劑和/或增稠劑。
2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的大環(huán)內(nèi)酯類化合物是由下列通式(I)表示的三環(huán)化合物或其可藥用的鹽， 式中，R1和R2、R3和R4、R5和R6的鄰接的各對分別獨立地，a)表示2個鄰接的氫原子，或者R2也可以是烷基，或者b)在結(jié)合的各碳原子彼此之間也可以形成另一個鍵；R7表示氫原子、羥基、被保護的羥基或烷氧基，或者也可以與R1一起表示氧代基；R8和R9分別獨立地表示氫原子或羥基；R10表示氫原子、烷基、被一個以上的羥基取代的烷基、烯基、被一個以上的羥基取代的烯基、或者被氧代基取代的烷基；X表示氧代基、(氫原子、羥基)、(氫原子、氫原子)、或者由-CH2O-表示的基團；Y表示氧代基、(氫原子、羥基)、(氫原子、氫原子)、或者由N-NR11R12或N-OR13表示的基團；R11和R12分別獨立地表示氫原子、烷基、芳基或?qū)妆交酋；?；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23分別獨立地表示氫原子或烷基；R24表示根據(jù)需要可以被取代的含有1個以上雜原子的環(huán)；n表示1或2，除了上述含義之外，Y、R10和R23還可以與它們所結(jié)合的碳原子一起表示由飽和或不飽和的5元或6元環(huán)構(gòu)成的、含有氮原子、硫原子和/或氧原子的雜環(huán)基，該雜環(huán)基也可以被一個以上選自下列的基團所取代烷基、羥基、烷氧基、芐基、由-CH2Se(C6H5)表示的基團、以及被一個以上的羥基取代的烷基。
3.權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述的三環(huán)化合物(I)是下述的化合物，即，R3和R4、R5和R6的鄰接的各對在它們所結(jié)合的各碳原子彼此之間形成了另一個鍵，R8和R23獨立地表示氫原子，R9表示羥基，R10表示甲基、乙基、丙基或烯丙基，X表示(氫原子、氫原子)或氧代基，Y表示氧代基，R14、R15、R16、R17、R18、R19和R22分別表示甲基，R24表示3-R20-4-R21-環(huán)己基，其中，R20表示羥基、烷氧基、氧代基、或者-OCH2OCH2CH2OCH3，R21表示羥基、-OCN、烷氧基、可以具有適當取代基的雜芳基氧基、-OCH2OCH2CH2OCH3、被保護的羥基、氯、溴、碘、氨基草酰氧基、疊氮基、對甲苯氧基硫羰基氧基，或者R25R26CHCOO-(式中，R25表示根據(jù)需要可以被保護的羥基或被保護的氨基，R26表示氫原子或甲基)，或者R20與R21一起形成環(huán)氧環(huán)的氧原子，n表示1或2。
4.權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述的三環(huán)化合物(I)是17-烯丙基-1，14-二羥基-1 2-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[2 2.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮或其水合物。
5.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的溶解·吸收促進劑是二元酸二酯或一元醇脂肪酸酯。
6.權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述的溶解·吸收促進劑是肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二異丙酯或癸二酸二乙酯。
7.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的基質(zhì)是親水性二醇類。
8.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，含有二甘醇一乙醚作為互溶助劑。
9.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，含有纖維素類高分子或羧基乙烯基聚合物作為增稠劑。
10.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，該組合物是凝膠制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種藥物組合物,它含有以三環(huán)化合物(Ⅰ)或其可以藥用的鹽為代表的大環(huán)內(nèi)酯類化合物、溶解、吸收促進劑和基質(zhì),根據(jù)需要還可以含有互溶助劑和/或增稠劑,本發(fā)明的藥物組合物具有良好的穩(wěn)定性、吸收性和/或低刺激性。
文檔編號A61K47/38GK1307475SQ99807936
公開日2001年8月8日 申請日期1999年4月26日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月27日
發(fā)明者伊吹林太, 下條文男, 上田聰, 豐田俊彥, 山中雅之, 吉田惠里香 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社