專利名稱：用于治療熱潮紅和男子女性型乳房的方法
背景技術(shù)：
絕經(jīng)婦女通常經(jīng)歷因卵巢衰退而導(dǎo)致雌激素缺乏所造成的各種癥狀。在高達(dá)85％的絕經(jīng)婦女中發(fā)生的最常見和最具特征的絕經(jīng)癥狀是由突發(fā)潮紅和出汗構(gòu)成的紊亂發(fā)作，稱作“熱潮紅”。血管舒縮熱潮紅也是最常見的與用于治療乳腺癌的抗雌激素藥物他莫昔芬相關(guān)的副作用。盡管熱潮紅的非激素相關(guān)病因不是很常見，但是它們也存在。一個實(shí)例就是醇脫氫酶的缺乏或低水平。特別可以證明有這類缺乏的人象飲酒樣面部突然潮紅。熱潮紅的其它罕有病因包括類癌綜合征或噬鉻細(xì)胞瘤。
盡管通常通過雌激素替代療法(口服、經(jīng)皮給藥或通過植入物給藥)來治療熱潮紅，但是某些婦女不能忍受雌激素治療。此外，通常也不建議給患激素敏感性癌癥(例如乳腺癌)的婦女用雌激素。已經(jīng)研究了用于治療熱潮紅的其它可選擇的藥物包括使用類固醇、α-腎上腺素能激動劑和β-阻斷劑，它們均有不同程度的成功。已經(jīng)證實(shí)孕酮類象去氫甲孕酮和甲羥孕酮分別可使熱潮紅減少25-85％和75-100％，但是還沒有研究孕酮療法的長期作用。可能象血栓栓塞性疾病、水腫、體重增加、脂類改變和由心血管疾病導(dǎo)致的死亡這樣的副作用使得使用這種療法不具有吸引力。
認(rèn)為中樞非腎上腺素能活性在引發(fā)熱潮紅中起作用。因此，也將抑制非腎上腺素釋放的藥劑用于改善熱潮紅。CLONIDINETM(透皮給藥)可降低因他莫昔芬導(dǎo)致的熱潮紅的頻率和嚴(yán)重性，但是口服給予可樂定的結(jié)果是可變的。與可樂定療法相關(guān)的副作用包括瞌睡、便秘、直立性高血壓、口干燥、頭痛、惡心、疲勞和性欲減退。甲基多巴被證實(shí)可使熱潮紅減少30％，但是它伴有疲勞、虛弱、頭暈和惡心。綜合報導(dǎo)顯示了萘普生β-阻斷劑VERALIPRIDETM和NAXOLONETM的應(yīng)用。
男子女性型乳房是男性中乳腺組織的過度發(fā)育。對它來說存在生理性(青春期、衰老期)或病理性(藥物、腫瘤、肝和腎衰、激素失衡)基礎(chǔ)。無論病因如何，男子女性型乳房的最終原因是雌激素睪酮之比的增加。外科校正(乳房切除術(shù))是一種常見的治療方法，不過相當(dāng)昂貴。近來，還將脂肪抽吸法用作治療方法。然而，這種方法不能完全治愈真正的男子女性型乳房，因?yàn)樗サ氖侵径侨橄俳M織。也嘗試過抗雌激素療法。已經(jīng)證實(shí)他莫昔芬和DANAZOLTM可減少約70％中年男性的男子女性型乳房(Parker LN等《代謝》(Metabolism)1986，35705-8；Jones DJ等《皇家學(xué)院外科年鑒》(Ann Roy Coll Surg)1990，72；286-8)。證明CLOMIPHENETM是不成功的并且涉及不良副作用(Ploudre PV等《美國青少年疾病雜志》(Am.J.Dis.Child.)1983，1371080-2)。
因此，對于患熱潮紅或男子女性型乳房的病人來說，需要有效而不會產(chǎn)生不良副作用的治療方法。
因此，本發(fā)明一個方面的特征在于一種通過對受治療者給予LHRH拮抗劑來抑制受治療者熱潮紅的方法，以使受治療者的熱潮紅得到抑制。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種治療受治療者熱潮紅的方法，其中首先選擇需要治療熱潮紅的受治療者，然后對所述的受治療者給予LHRH拮抗劑以使受治療者的熱潮紅得到治療。需要治療熱潮紅的受治療者可以是目前患有熱潮紅的受治療者或有患熱潮紅危險的受治療者。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療受治療者的與絕經(jīng)相關(guān)的熱潮紅的方法。在該方法中，選擇需要治療與絕經(jīng)相關(guān)的熱潮紅的受治療者并對所述的受治療者給予LHRH拮抗劑以使受治療者的與絕經(jīng)相關(guān)的熱潮紅得到治療。需要治療與絕經(jīng)相關(guān)的熱潮紅的受治療者可以是目前患有與絕經(jīng)相關(guān)的熱潮紅的受治療者或患有與絕經(jīng)相關(guān)的熱潮紅危險的受治療者。除用于與絕經(jīng)相關(guān)的熱潮紅的治療方法外，還可以將本發(fā)明的方法用于治療因其它疾病或療法所導(dǎo)致的熱潮紅，諸如因治療前列腺癌、醋酸他莫昔芬療法、醇脫氫酶缺乏或類癌綜合征/嗜鉻細(xì)胞瘤而導(dǎo)致的熱潮紅。
本發(fā)明的另一個方面涉及通過對受治療者給予LHRH拮抗劑而抑制受治療者男子女性型乳房的方法以使受治療者的男子女性型乳房得到抑制。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種治療受治療者男子女性型乳房的方法，其中首先選擇需要治療男子女性型乳房的受治療者，然后對所述的受治療者給予LHRH拮抗劑以使男子女性型乳房得到治療。需要治療男子女性型乳房的受治療者可以是目前患有男子女性型乳房的受治療者或有患男子女性型乳房危險的受治療者。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，受治療者的男子女性型乳房是由激素失衡導(dǎo)致的結(jié)果。
可以將有效抑制LHRH-R受體活性的LHRH拮抗劑用于本發(fā)明的方法中。然而，在一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，LHRH拮抗劑具有下列結(jié)構(gòu)Ac-D-Nal1、4-Cl-D-Phe2、D-Pal3、N-Me-Tyr5、D-Asn6、Lys(iPr)8、D-Ala10-LHRH(本文稱作PPI-149)。
在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，受治療者是哺乳動物，例如最優(yōu)選是人。
在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，經(jīng)非胃腸道途徑、優(yōu)選通過注射、最優(yōu)選通過肌內(nèi)或皮下/皮內(nèi)注射來對受治療者給予LHRH拮抗劑。
在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，將LHRH拮抗劑以藥物上可接受的制劑的形式給予受治療者。藥物上可接受的制劑可以是一種分散系統(tǒng)。例如，所述的制劑可以是以脂類物質(zhì)為基質(zhì)的(例如脂質(zhì)體制劑)或以聚合物為基質(zhì)的(例如聚合物微球體)制劑。在一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的制劑包含在含有陰離子型載體大分子(例如羧甲基纖維素)的不溶性復(fù)合物中的LHRH拮抗劑。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，例如按照約15-300μg/kg/天、15-200μg/kg/天或15-100μg/kg/天的劑量給予LHRH拮抗劑?？梢允褂镁忈屩苿┻B續(xù)給予LHRH拮抗劑，例如滲透泵中的制劑或使得LHRH拮抗劑緩慢釋放入受治療者組織中的制劑。為了持續(xù)治療受治療者，可以對受治療者給予LHRH拮抗劑至少一個月、優(yōu)選三個月和三個月以上且甚至更優(yōu)選六個月。為了獲得延長時間期限的持續(xù)治療，有必要重新給予緩釋制劑。例如，可以以一個月為基礎(chǔ)重新給予一種將LHRH拮抗劑輸送一個月時間期限的緩釋制劑以便獲得持續(xù)幾個月的治療(例如6個月)。類似地，可以以一周為基礎(chǔ)重新給予一種將LHRH拮抗劑輸送一周時間期限的緩釋制劑以便獲得持續(xù)幾周的治療。本文提供的緩釋制劑(參見例如實(shí)施例3)可以將LHRH輸送至少約一個月的時間期限且由此可以以一個月為基礎(chǔ)重新給予該制劑以便獲得延長的治療期限。
可以將LHRH拮抗劑單獨(dú)或與至少一種其它治療劑聯(lián)合給予受治療者。可以與LHRH拮抗劑共同給藥的其它治療劑的實(shí)例包括LHRH激動劑、抗雄激素、抗雌激素和性甾類化合物生物合成抑制劑。
在另一個實(shí)施方案中，將LHRH拮抗劑與一種性激素諸如雌激素或睪酮結(jié)合給藥。例如，在絕經(jīng)期間(和之后)通常使用雌激素替代療法以便減輕與絕經(jīng)相關(guān)的某些癥狀并由此在本發(fā)明的實(shí)施方案中用雌激素(和/或其它相關(guān)的女性性激素諸如黃體酮)和LHRH拮抗劑來治療受治療者。LHRH拮抗劑與雌激素(和/或其它相關(guān)的女性性激素)聯(lián)合使用可以使激素的使用劑量比單獨(dú)使用所述激素時降低?？梢詫㈩愃频穆?lián)合療法用于給予睪酮(和/或其它相關(guān)的男性性激素)的疾病中。
從下列具體描述和權(quán)利要求中可以明顯看出本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了抑制受治療者熱潮紅或男子女性型乳房的方法。本發(fā)明方法的一般特征在于對受治療者給予LHRH拮抗劑以使受治療者的熱潮紅或男子女性型乳房得到抑制。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括選擇需要治療熱潮紅或男子女性型乳房的受治療者并對所述的受治療者給予LHRH拮抗劑以使受治療者的熱潮紅或男子女性型乳房得到治療?？梢詫⒂糜谥委煙岢奔t的本發(fā)明方法用于治療因例如絕經(jīng)、醋酸他莫昔芬療法、治療前列腺癌、醇脫氫酶缺乏或類癌綜合征/嗜鉻細(xì)胞瘤所導(dǎo)致的熱潮紅?？梢詫⒈景l(fā)明用于治療男子女性型乳房的方法用于治療因例如激素失衡所導(dǎo)致的男子女性型乳房。
盡管還不了解熱潮紅的確切病理生理機(jī)制，但是看起來它與位于下丘腦中溫度調(diào)節(jié)中樞調(diào)節(jié)點(diǎn)的改變相關(guān)。在經(jīng)歷熱潮紅的婦女中取的血樣已經(jīng)證實(shí)了熱潮紅的發(fā)作與下丘腦中的促性腺激素釋放激素(GnRH)的釋放和隨后的黃體生成素(LH)的水平增加相關(guān)。認(rèn)為這種LH水平的升高可導(dǎo)致溫度調(diào)節(jié)中心的調(diào)節(jié)點(diǎn)減少。在嘗試恢復(fù)平衡的過程中，產(chǎn)生了熱潮紅。盡管不受機(jī)理的限制，但是認(rèn)為本發(fā)明的LHRH拮抗劑抑制熱潮紅的能力至少部分是其抑制可減少溫度調(diào)節(jié)中心調(diào)節(jié)點(diǎn)的LH水平升高的結(jié)果。
本文所用的術(shù)語“LHRH拮抗劑”指的是抑制促黃體素釋放激素受體以使LH的釋放被抑制的化合物。術(shù)語“LHRH拮抗劑”可以與術(shù)語“LHRH-R拮抗劑”交換使用以指可抑制LHRH-R而使LH釋放被抑制的化合物。在本領(lǐng)域中已經(jīng)描述了LHRH拮抗劑；參見例如Folkers等的美國專利5,470,947；Folkers等與Roeske等的美國專利5,843,901；Haviv的美國專利5,413,990；Haviv的美國專利5,300,492；Koerber等的美國專利5,371,070；Hoeger等的美國專利5,296,468；Janaky等的美國專利5,171,835；Coy等的美國專利5,003,011；Coy等的美國專利4,431,635；De等的美國專利4,992,421；Roeske等的美國專利4,851,385；Nestor，Jr.等的美國專利4,801,577；和Roeske等的美國專利4,689,396。
例如，可以用于本發(fā)明方法的優(yōu)選的LHRH-R拮抗劑包括含有下列結(jié)構(gòu)的肽類或其藥物上可接受的鹽A-B-C-D-E-F-G-H-I-J其中A是焦-Glu、Ac-D-Nal、Ac-D-Qal、Ac-Sar或Ac-D-PalB是His或4-Cl-D-PheC是Trp、D-Pal、D-Nal、L-Nal-D-Pal(N-O)或D-TrpD是SerE是N-Me-Ala、Tyr、N-Me-Tyr、Ser、Lys(iPr)、4-Cl-Phe、His、Asn、Met、Ala、Arg或Ile；F是 其中R和X各自是H或烷基；且Y含有偶極部分；G是Leu或TrpH是Lys(iPr)、Gln、Met或ArgI是Pro；且J是Gly-NH2或D-Ala-NH2。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y選自內(nèi)鎓鹽、叔胺氧化物、腈氧化物、吡啶-N-氧化物和吡啶鎓兩性離子。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y是內(nèi)鎓鹽、吡啶-N-氧化物和吡啶鎓兩性離子。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的肽包括下列結(jié)構(gòu)Ac-D-Nal-4-Cl-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Pal(N-O)-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2；在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的肽包括下列結(jié)構(gòu)或其藥物上可接受的鹽Ac-D-Nal-4-Cl-D-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Pal(CH2COO-)-Leu-Lys(iPr)-Pro-Ala-NH2；在另一方面中，本發(fā)明方法中所用的LHRH-R拮抗劑包括含有下列結(jié)構(gòu)的肽或其藥物上可接受的鹽A-B-C-D-E-F-G-H-I-J其中A是焦-Glu、Ac-D-Nal、Ac-D-Qal、Ac-Sar或Ac-D-PalB是His或4-Cl-D-PheC是Trp、D-Pal、D-Nal、L-Nal-D-Pal(N-O)或D-TrpD是SerE是N-Me-Ala、Tyr、N-Me-Tyr、Ser、Lys(iPr)、4-Cl-Phe、His、Asn、Met、Ala、Arg或Ile；F是D-Arg、D-Lys(iPr)、D-Pal(iPr)、D-Cit或Q，其中Q具有下列結(jié)構(gòu) 其中R和X各自是H或烷基；且Z含有陽離子部分，所述的陽離子部分選自陽離子型吡啶鎓部分和锍部分，條件是陽離子部分不是N-甲基吡啶鎓；G是Leu或TrpH是Lys(iPr)、Gln、Met、Arg或QI是Pro；且J是Gly-NH2或D-Ala-NH2，條件是F和H中至少一個是Q。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，F(xiàn)是Q且Z是陽離子型吡啶鎓部分。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z是N-芐基吡啶鎓部分。在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，F(xiàn)是Q且Z是锍部分。在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，H是Q且Z是锍部分。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的肽包括下列結(jié)構(gòu)或其藥物上可接受的鹽Ac-Sar-4-Cl-D-Phe-D-Nal-Ser-Tyr-D-Pal(Bzl)-Leu-Lys(iPr)-Pro-Ala-NH2；
在另一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的肽包括下列結(jié)構(gòu)或其藥物上可接受的鹽Ac-D-Nal-4-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Met(S+Me)-Leu-Arg-Pro-Ala-NH2；在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的肽包括下列結(jié)構(gòu)或其藥物上可接受的鹽Ac-D-Nal-4-Cl-D-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Arg-Leu-Met(S+Me)-Pro-Ala-NH2；在另一方面中，本發(fā)明方法中所用的LHRH-R拮抗劑包括含有下列結(jié)構(gòu)的肽或其藥物上可接受的鹽A-B-C-D-E-F-G-H-I-J其中A是p-Glu、Ac-D-Nal、Ac-D-Qal、Ac-Sar或Ac-D-PalB是His或4-Cl-D-PheC是Trp、D-Pal、D-Nal、L-Nal-D-Pal(N-O)或D-TrpD是SerE是N-Me-Ala、Tyr、N-Me-Tyr、Ser、Lys(iPr)、4-Cl-Phe、His、Asn、Met、Ala、Arg或Ile；F是下列結(jié)構(gòu) 其中R和X各自是H或烷基；且T含有修飾受體部分；G是Leu或TrpH是Lys(iPr)、Gln、Met或ArgI是Pro；且J是Gly-NH2或D-Ala-NH2。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，T選自內(nèi)鎓鹽、锍部分、α-鹵代羰基、硫酸鹽、磺酸鹽、烷基鹵化物和芐基鹵化物。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，T是α-鹵代羰基。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明方法中所用的LHRH-R拮抗劑包括含有下列結(jié)構(gòu)的肽或其藥物上可接受的鹽A-B-C-D-E-F-G-H-I-J其中A是焦-Glu、Ac-D-Nal、Ac-D-Qal、Ac-Sar或Ac-D-PalB是His或4-Cl-D-PheC是Trp、D-Pal、D-Nal、L-Nal-D-Pal(N-O)或D-TrpD是SerE是N-Me-Ala、Tyr、N-Me-Tyr、Ser、Lys(iPr)、4-Cl-Phe、His、Asn、Met、Ala、Arg或Ile；F是下列結(jié)構(gòu) 其中R和X各自是H或烷基；且T含有N-?；H水部分；
G是Leu或TrpH是Lys(iPr)、Gln、Met或ArgI是Pro；且J是Gly-NH2或D-Ala-NH2。
在另一方面中，本發(fā)明方法中所用的LHRH-R拮抗劑包括含有下列結(jié)構(gòu)的肽或其藥物上可接受的鹽A-B-C-D-E-F-G-H-I-J其中A是焦-Glu、Ac-D-Nal、Ac-D-Qal、Ac-Sar或Ac-D-PalB是His或4-Cl-D-PheC是Trp、D-Pal、D-Nal、L-Nal-D-Pal(N-O)或D-TrpD是SerE是N-Me-Ala、Tyr、N-Me-Tyr、Ser、Lys(iPr)、4-Cl-Phe、His、Asn、Met、Ala、Arg或Ile；F是下列結(jié)構(gòu) 其中R和X各自是H或烷基；且L含有小的極性部分；G是Leu或TrpH是Lys(iPr)、Gln、Met或ArgI是Pro；且J是Gly-NH2或D-Ala-NH2。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，L選自D-Cit、D-Asn、D-Gln和D-Thr。
優(yōu)選的LHRH拮抗劑是那些具有良好的LHRH釋放活性和低釋放組胺活性(例如在標(biāo)準(zhǔn)體外組胺釋放檢測試驗(yàn)中的組胺釋放ED50至少是3μg/ml、更優(yōu)選至少5μg/ml、且更優(yōu)選至少l0μg/ml)并表現(xiàn)出水溶性的LHRH拮抗劑。例如，在諸如Corbin和Beattie在《內(nèi)分泌研究通訊》(Endocrine Res.Commun.)21(1975)中所述的動物模型中可以檢測候選LHRH拮抗劑在抑制LH釋放中的功效。在該檢測試驗(yàn)中，通過測定化合物在大鼠中的抑制排卵活性(AOA)來檢測候選化合物的LHRH拮抗劑活性。可優(yōu)選通過Roeske的美國專利4,851,385中所述的方法檢測組胺釋放活性。具有低釋放組胺活性和水溶性的優(yōu)選的LHRH拮抗劑包括PCT申請WO96/40757中所公開的化合物，特別將該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。特別優(yōu)選的LHRH拮抗劑包括下列結(jié)構(gòu)Ac-D-Nal1、4-Cl-D-Phe2、D-Pal3、N-Me-Tyr5、D-Asn6、Lys(iPr)8、D-Ala10-LHRH(本文稱作PPI-149并在美國專利5,843,901中有進(jìn)一步的描述)。
另一方面，可以將本發(fā)明的方法與本領(lǐng)域中公知的任意不同的具有LHRH拮抗劑活性的化合物共同使用。這些LHRH拮抗劑一般是LHRH十肽的類似物，它們的非限制性實(shí)例包括抗排卵肽、Nal-Glu(具有下列結(jié)構(gòu)Ac-D-Nal(2)’、4-Cl-D-Phe2、D-Pal3、Arg5、D-Glu6(AA)、D-Ala10-LHRH)和SB-75(也稱作CETRORELIXTM)(具有下列結(jié)構(gòu)Ac-D-Nal1、4-Cl-D-Phe2、D-Pal3、D-Cit6、D-Ala10-LHRH)?？梢杂糜诒景l(fā)明方法的LHRH拮抗劑的另一個實(shí)例具有下列結(jié)構(gòu)Ac-D-Nal1、4-Cl-D-Phe2、D-Pal3、N-Me-Tyr5、D-Lys(N-ε-煙?；?6、Lys(iPr)8、D-Ala10-LHRH(歐洲專利EP 400 065B中有進(jìn)一步的描述)。
本文所用的術(shù)語“抑制”(如在“抑制熱潮紅”或“抑制男子女性型乳房”中所述)用來指減輕或下調(diào)熱潮紅或男子女性型乳房。術(shù)語“抑制”用來包括部分和完全抑制。
本文所用的術(shù)語“治療”指的是使受治療者接觸用于緩解癥狀或預(yù)防特殊疾病目的的特定的治療方式。
本文所用的術(shù)語“受治療者”用來包括對熱潮紅和/或男子女性型乳房敏感的動物、優(yōu)選哺乳動物、最優(yōu)選人。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的受治療者是靈長類動物。在一個更為優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的靈長類動物是人。受治療者的其它實(shí)例包括狗、貓、山羊和牛。
術(shù)語“熱潮紅”是本領(lǐng)域公知的術(shù)語，它指的是一般由受治療者體溫突然升高、通常伴有出汗構(gòu)成的體溫紊亂發(fā)作。
本文所用的術(shù)語“抗雌激素”指的是拮抗雌激素釋放或作用的化合物。抗雌激素是本領(lǐng)域中公知的(例如他莫昔芬及其衍生物諸如氯萘吡苯酮、托瑞米芬和屈洛昔芬)并且是市售可得的(例如他莫昔芬，商品名NOLVADEXTM，它是ICI Pharmaceuticals的產(chǎn)品)。
本文所用的術(shù)語“抗雄激素”指的是拮抗雄激素釋放或作用的化合物。抗雄激素是本領(lǐng)域中公知的(參見例如美國專利4,386,080)并且是市售可得的(例如ANDORCURTM，它是Schering A.G.的產(chǎn)品)并包括甾類和非甾類抗雄激素。非甾類抗雄激素的特殊實(shí)例包括氟他胺(4’-硝基-3’-三氟甲基異丁酰苯胺； 商品名EULEXINTM；Schering-Plough)、比卡魯胺和尼魯米特。
本文所用的術(shù)語“LHRH激動劑”指的是刺激黃體素釋放激素受體以使黃體生成素被釋放的化合物(例如模擬LHRH活性的化合物)。LHRH激動劑可以具有比天然LHRH更高的LH釋放活性(稱作“超級激動劑”)。許多LHRH活性和超級激動劑在本領(lǐng)域中是公知的。商購的LHRH激動劑包括亮丙瑞林(商品名LUPRONTM；Abbort/TAP)、性瑞林(商品名ZOLADEXTM；Zeneca)、布舍瑞林(Hoechst)、曲普瑞林(也稱作十肽(Decapeptyl)，D-Trp-6-LHRH和DEBIOPHARMTM；Ipsen/Beaufour)、納發(fā)阮林(商品名“SYNARELTM”；Syntex)、黃體瑞林(Wyeth)、cystorelin(Hoechst)、促性腺激素釋放因子(Ayerst)和組氨瑞林(Ortho)。
術(shù)語“性甾類化合物生物合成抑制劑”用來包括腎上腺性甾類化合物生物合成的抑制劑(例如氨基導(dǎo)眠能)和睪丸性甾類化合物生物合成的抑制劑(例如酮康唑)或它們的組合物。藥物上可接受的制劑在本發(fā)明的方法中，一般按照藥物上可接受的制劑的形式來給予LHRH拮抗劑。本發(fā)明的藥物上可接受的制劑通常包括LHRH拮抗劑和藥物上可接受的載體且包括與給藥相容的任意制劑，它們包括例如大分子復(fù)合物形式的合成或天然聚合物、毫微膠囊、微球體或珠；以及以脂類為基質(zhì)的制劑包括水包油型乳劑、膠粒劑、混合膠粒劑、合成的膜囊泡和重新密封的紅細(xì)胞。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物制劑包括在含有載體大分子、優(yōu)選諸如羧甲基纖維素這樣的陰離子型聚合物的不溶于水的復(fù)合物中的LHRH拮抗劑(優(yōu)選具有下列結(jié)構(gòu)Ac-D-Nal1、4-Cl-D-Phe2、D-Pal3、N-Me-Tyr5、D-Asn6、Lys(iPr)8、D-Ala10-LHRH)，正如美國申請順序號08/762,747和相應(yīng)PCT申請?zhí)朠CT/US97/22881中所述，特別將這兩篇文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本文作為參考。簡單地說，通過將LHRH拮抗劑與載體大分子在使得形成基本上不溶于水的復(fù)合物的條件下混合而制成這種復(fù)合物，例如將LHRH拮抗劑的水溶液與載體大分子混合至所述復(fù)合物沉淀為止。所述的復(fù)合物可以是固體形式(例如膏、顆粒、粉或凍干物)或可以將粉狀形式的所述復(fù)合物精細(xì)粉碎成足以形成穩(wěn)定的液體混懸液或半固體分散體。在體內(nèi)給藥前，該復(fù)合物適合于滅菌諸如通過γ射線照射或電子束照射。用于所述復(fù)合物的優(yōu)選載體大分子是陰離子型聚合物(諸如陰離子聚醇衍生物)或其片段及其鹽(例如鈉鹽)?？捎脕韺⒕鄞佳苌年庪x子部分包括例如羧酸酯、磷酸酯或硫酸酯基團(tuán)。特別優(yōu)選的陰離子型聚合物是陰離子多糖衍生物或其片段及其鹽(例如鈉鹽)。載體大分子可以包括單一分子種類(例如單一類型的聚合物)或兩種或多種不同的分子種類(例如兩種類型聚合物的混合物)。特殊陰離子型聚合物的實(shí)例包括羧甲基纖維素、藻膠、藻酸鹽、陰離子型乙酸酯聚合物、陰離子型丙烯酸聚合物、黃原膠(xantham gum)、乙醇酸淀粉鈉及其片段、衍生物及其藥物上可接受的鹽；以及陰離子型交叉菜膠衍生物、陰離子型聚半乳糖醛酸衍生物和硫酸化和磺酸化的聚苯乙烯衍生物。優(yōu)選的陰離子型聚合物是羧甲基纖維素鈉鹽。在某些實(shí)施方案中，所述的載體大分子(優(yōu)選羧甲基纖維素鈉)和LHRH拮抗劑(優(yōu)選PPI-149)的混合比例為載體大分子∶肽類化合物＝0.2∶1(w/w)。在各種其它的實(shí)施方案中，載體大分子與肽類化合物的混合比例(w/w)例如是0.5∶1、0.4∶1、0.3∶1、0.25∶1、0.15∶1或0.1∶1。在其它的優(yōu)選實(shí)施方案中，LHRH拮抗劑與載體大分子的固體離子型復(fù)合物中的肽含量按重量計為57％、60％、65％、70％、75％、79％或更高。在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，LHRH拮抗劑與載體大分子的固體離子型復(fù)合物中的肽含量按重量計為57-79％。這種LHRH拮抗劑和載體大分子的制劑具有另外的優(yōu)點(diǎn)，即它可將LHRH拮抗劑持續(xù)輸送入所給予受治療者的組織中。
在另一個實(shí)施方案中，藥物上可接受的制劑包括聚合物基質(zhì)。術(shù)語“聚合物”或“聚合的”是本領(lǐng)域公知的且包括由重復(fù)單體單元組成的結(jié)構(gòu)構(gòu)架。該術(shù)語還包括共聚物和均聚物例如合成或天然出現(xiàn)的共聚物和均聚物。直鏈聚合物、支鏈聚合物和交聯(lián)聚合物也包括在內(nèi)。例如，適合于形成本發(fā)明中所用的藥物上可接受制劑的聚合物包括天然衍生的聚合物諸如清蛋白、藻酸鹽、纖維素衍生物、膠原蛋白、血纖蛋白、明膠和多糖類；以及合成聚合物諸如聚酯類(PLA、PLGA)、聚乙二醇、泊洛沙姆(poloxomers)、聚酐類和普流羅尼克。這些聚合物是生物可相容、生物可降解的而不會產(chǎn)生任何降解的毒性副產(chǎn)物，且它們具有通過控制聚合物的動力學(xué)特性而改變LHRH拮抗劑釋放的形式和持久性的能力。本文所用的術(shù)語“生物可降解”指的是聚合物通過酶的作用、通過水解作用和/或其它類似的機(jī)理在而在受治療者體內(nèi)的一段時間內(nèi)降解。本文所用的術(shù)語“生物可相容”指的是聚合物通過非毒性或有害性并通過不會導(dǎo)致免疫排斥的方式而與活組織或生物體相容。
使用本領(lǐng)域公知的方法可以制備聚合物(Sandler，S.R.；Karo.W.《聚合物合成》(Polymer Synthese)；Harcourt BraceBoston，1994；Shalaby，W.；Ikada，Y.；Langer，R.；Williams，《生物學(xué)和生物醫(yī)藥學(xué)上有意義的聚合物雜志》(J.Polymer of Biologicaland Biomedical Significance)(ACS論文集系列540)；美國化學(xué)協(xié)會；Washington，DC，1994)。可以將聚合物設(shè)計成柔韌性的；可以控制生物活性側(cè)鏈間的距離和聚合物主鏈與基團(tuán)之間的接頭長度。其它合適的聚合物及其制備方法描述在美國專利5,455,044和5,576,018中。
例如如美國專利4,883,666中所述通過將活性組分(例如LHRH拮抗劑)分散在液態(tài)聚合物內(nèi)或通過如Odian G.在《聚合與開環(huán)聚合原理》(Principles of Polymerization and ring openingpolymerization)第2版John Wiley&Sons，New York，1981中所述的諸如本體聚合、界面聚合、溶液聚合和環(huán)聚合這樣的方法可以制成聚合物制劑。通過改變諸如反應(yīng)溫度、聚合物和LHRH拮抗劑的濃度、所用溶劑的類型和反應(yīng)時間這樣的參數(shù)來控制所述制劑的特性和特征。
可以用一種或多種藥物上可接受的聚合物將LHRH拮抗劑包封以制成微囊、微球體或微粒，本文所用的這些術(shù)語可彼此交換使用。微囊、微球體或微粒通常是由直徑為2毫米或2毫米以下、通常直徑為500微米或500微米以下的球形顆粒構(gòu)成的自由流動粉。將小于1微米的顆粒稱作毫微膠囊、毫微顆?；蚝廖⑶蝮w。對于大多數(shù)情況來說，微囊與毫微膠囊、微球體與毫微球體以及微粒與毫微顆粒之間的差異在于大??；即使存在的話，兩類內(nèi)部結(jié)構(gòu)之間的差異一般也很小。
在另一個實(shí)施方案中，藥物上可接受的制劑包括以脂類為基質(zhì)的制劑?？梢詫⑷我夤囊灾悶榛|(zhì)的藥物輸送系統(tǒng)用于實(shí)施本發(fā)明。例如，只要可以確立包囊LHRH拮抗劑的緩釋速率，那么多泡脂質(zhì)體(MVL)、多層脂質(zhì)體(也稱作多層囊泡或“MLV”)、包括小單層脂質(zhì)體(也稱作單層囊泡或“SUV”)和大單層脂質(zhì)體(也稱作大單層囊泡或“LUV”)在內(nèi)的單層脂質(zhì)體均可以被使用。在一個實(shí)施方案中，以脂類為基質(zhì)的制劑可以是多泡脂質(zhì)體系統(tǒng)。制備控釋多泡脂質(zhì)體藥物輸送系統(tǒng)的方法描述在申請WO9513796和WO9703652中。
合成膜囊泡的組合物通常是磷脂類通常與甾類、特別是膽甾醇的混合物。還可以使用其它磷脂類或其它脂類。用于合成膜囊泡生產(chǎn)的磷脂類的實(shí)例包括磷脂酰甘油類、磷脂酰膽堿類、磷脂酰絲氨酸類、磷脂酰乙醇胺類、鞘脂類、腦苷脂類和神經(jīng)節(jié)苷脂類。優(yōu)選使用磷脂類包括卵磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰甘油和二油酰磷脂酰甘油。
在制備含有LHRH拮抗劑的以脂類為基質(zhì)的囊泡過程中，應(yīng)該考慮諸如LHRH拮抗劑包囊的功效、LHRH拮抗劑的不穩(wěn)定性、所得囊泡群體的均勻性和大小、LHRH拮抗劑與脂類的比例、滲透性、制劑的不穩(wěn)定性和制劑的藥物可接受性這樣的變量(參見Szoka等《生物物理學(xué)和生物工程年鑒回顧》(Annual Reviews of Biophysics andBioengineering)9467，1980；Deamer等《脂質(zhì)體》(Liposomes)Marcel Dekker，New York，1983，27；和Hope等《脂類化學(xué)和物理學(xué)》(Chem.Phys.Lipids)4089，1986)。
其它制劑包括諸如在本領(lǐng)域中公知用于亮丙瑞林(商品名Lupron)給藥的控釋組合物(稱作“緩釋制劑”)例如微囊(美國專利4,652,441和4,917,893)、注射劑(美國專利4,849,228)、用于制備微囊或注射劑的乳酸-乙醇酸共聚物(美國專利4,677,191和4,728,721)；和用于水溶性多肽類的緩釋組合物(美國專利4,675,189)。特別優(yōu)選的緩釋制劑包含在含有陰離子型載體大分子的不溶于水復(fù)合物中的LHRH拮抗劑(在上述和美國申請順序號08/762,747和PCT申請PCT/US97/22881中有進(jìn)一步描述)。
除LHRH拮抗劑和藥物上可接受的載體外，用于本發(fā)明方法中的藥物上可接受的制劑還可以包括另外的藥物上可接受的試劑和/或賦形劑。本文所用的“藥物上可接受的試劑和/或賦形劑”用來包括任何生理可相容的溶劑、分散介質(zhì)、包衣材料、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑(例如糖類、諸如甘露糖醇、山梨醇這樣的聚醇類或氯化鈉)以及延緩吸收劑(例如單硬脂酸鹽和明膠)等。賦形劑包括藥物上可接受的穩(wěn)定劑和崩解劑。例如，通過使用包衣材料諸如卵磷脂、通過控制分散體情況中的所需顆粒大小并通過使用表面活性劑可以維持合適的流動性。除與活性化合物(例如LHRH拮抗劑)不相容的任何常規(guī)介質(zhì)或試劑外，所關(guān)注的是它們在本發(fā)明藥物組合物中的應(yīng)用。藥物上可接受制劑的給藥根據(jù)需要可以對受治療者給予LHRH拮抗劑且優(yōu)選使用緩釋制劑連續(xù)給藥，諸如包含LHRH拮抗劑與陰離子型載體大分子的不溶于水的復(fù)合物的制劑、緩釋聚合物(例如聚丙交酯聚合物、聚乙交酯聚合物和聚丙交酯/聚乙交酯共聚物)、滲透泵型制劑、植入物或經(jīng)皮給藥貼劑。通過用于在受治療者體內(nèi)連續(xù)釋放所述藥物合適的途徑來給予緩釋制劑，諸如皮下注射或植入。可以方便地將藥物上可接受的制劑懸浮在含水載體中并通過常用的皮下注射針頭或使用輸注泵導(dǎo)入所述藥物上可接受的制劑。在導(dǎo)藥前，優(yōu)選用如美國專利436,742中所述的γ射線照射或電子束滅菌法可以對所述制劑進(jìn)行滅菌。為了注射，可以將LHRH拮抗劑配方用液體溶液配制、優(yōu)選用生理相容性緩沖液諸如Hank’s溶液或Ringer’s溶液配制。此外，可以將LHRH拮抗劑配方配制成固體劑型，例如凍干的和在使用前可立即溶解或懸浮的固體劑型。例如，所述的注射可以是LHRH拮抗劑制劑的快速濃注或連續(xù)輸注(例如使用輸注泵)的形式。
當(dāng)適當(dāng)配制時，可以將LHRH拮抗劑例如與惰性稀釋劑或可吸收可食用的載體一起進(jìn)行口服給藥。也可以將LHRH拮抗劑(和其它組分)包裹在硬或軟殼膠囊內(nèi)、壓片或直接混入受治療者的食物中。對于口服治療給藥來說，可以將LHRH拮抗劑與賦形劑混合并以可食用的片劑、含片、錠劑、膠囊劑、酏劑、混懸劑、糖漿劑、糯米紙囊劑等的劑型使用。當(dāng)然，LHRH拮抗劑在所述組合物和制劑中的百分比可以改變。LHRH拮抗劑在這類治療用組合物中的量是可獲得合適劑量的量。
為了經(jīng)不是非腸道的途徑給予LHRH拮抗劑，有必要用一種物質(zhì)對所述化合物包衣以便防止其失活或?qū)⑺龅幕衔锱c防止其失活的物質(zhì)共同給藥。
在本發(fā)明方法的一個實(shí)施方案中，對受治療者單獨(dú)給予LHRH拮抗劑(一般以藥物制劑的形式)。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括將LHRH拮抗劑與一種或多種其它治療劑聯(lián)合給藥的步驟?？梢耘cLHRH拮抗劑療法聯(lián)合使用的其它治療劑的實(shí)例包括抗雌激素(例如在治療雌激素依賴性腫瘤中所用的或在治療男子女性型乳房中所用的)、抗雄激素、LHRH激動劑或性甾類化合物生物合成抑制劑。當(dāng)使用腎上腺性甾類化合物生物合成抑制劑時，需要以足以維持正常糖皮質(zhì)激素水平的量對患者同時給予氫化可的松。給藥的持續(xù)時間和水平在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，藥物上可接受的制劑給受治療者提供了持續(xù)輸送例如“緩釋”LHRH拮抗劑。在對受治療者給予藥物上可接受的制劑后，優(yōu)選所述的制劑提供持續(xù)輸送LHRH拮抗劑至少一周、更優(yōu)選至少兩周且甚至更優(yōu)選至少一個月。在不同的實(shí)施方案中，可以用LHRH拮抗劑給受治療者治療至少一個月、至少三個月或至少六個月。
本文所用的術(shù)語“持續(xù)輸送”用來包括在給藥后在體內(nèi)連續(xù)輸送LHRH拮抗劑一段時間期限。例如，通過LHRH拮抗劑在一段時間內(nèi)的持續(xù)治療作用可以證明LHRH拮抗劑的持續(xù)輸送(例如通過在一段時間內(nèi)持續(xù)抑制熱潮紅或男子女性型乳房可以證明LHRH拮抗劑的持續(xù)輸送)?；蛘咄ㄟ^檢測一段時間內(nèi)體內(nèi)LHRH拮抗劑的存在可以證明LHRH拮抗劑的持續(xù)輸送。
本發(fā)明方法中所用的藥物制劑含有治療有效量的LHRH拮抗劑?！爸委熡行Я俊敝傅氖且员仨毜膭┝亢蜁r間期限獲得所需結(jié)果的有效用量。LHRH拮抗劑的治療有效量可以根據(jù)諸如疾病情況、年齡和受治療者體重以及LHRH拮抗劑(單獨(dú)或與一種或多種其它治療劑合用)在受治療者體內(nèi)誘發(fā)所需反應(yīng)的能力這樣的因素來改變?？梢哉{(diào)整給藥方案以便提供最佳的治療反應(yīng)。治療有效量也可以是治療有利作用多于LHRH拮抗劑的任何毒性或有害作用的一種劑量。LHRH拮抗劑的治療有效量的非限制性范圍是0.01μg/kg-10mg/kg，優(yōu)選約0.01-5mg/kg。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，LHRH拮抗劑的劑量約為15-300μg/kg/天、更優(yōu)選約15-200μg/kg/天且甚至更優(yōu)選約15-100μg/kg/天。優(yōu)選的劑量包括30μg/kg/天、50μg/kg/天或100μg/kg/天。應(yīng)注意劑量值可以根據(jù)所緩解疾病的嚴(yán)重程度來改變。進(jìn)一步可以理解對于任何特定的受治療者來說，在一段時間內(nèi)應(yīng)根據(jù)個體需要和給予或監(jiān)控LHRH拮抗劑給藥的人員的專業(yè)判斷能力來調(diào)整特殊給藥方案且本文設(shè)定的給藥方案僅是典型的且不用來限定所要求保護(hù)的本發(fā)明的范圍或?qū)嵤?br> 可以調(diào)整給藥方案以便提供最佳的治療反應(yīng)。例如，可以給予單一的快速濃注劑量、可以在一段時間內(nèi)分幾次劑量給藥或可以根據(jù)治療情況是否緊急所指示的來按比例減少或增加劑量。特別有利的是配制用于給藥方便和劑量均勻的劑型的非胃腸道給藥用組合物。本文所用的“單位劑量形式”指的是用作所治療的哺乳動物受治療者的單一劑量的物理分散單位；各單位含有計算出的預(yù)定量的LHRH拮抗劑以便產(chǎn)生與所需藥物載體相關(guān)的所需治療作用。對本發(fā)明單位劑量形式的詳細(xì)說明取決于且直接依賴于(a)所用的特定LHRH拮抗劑的獨(dú)有特征和所欲達(dá)到的特殊治療作用；以及(b)混合用于治療受治療者熱潮紅或男子女性型乳房的這類LHRH拮抗劑的本領(lǐng)域中固有的局限性。
通過下列不應(yīng)起限定作用的實(shí)施例來進(jìn)一步解釋本發(fā)明。將貫穿于本申請中所引用的所有參考文獻(xiàn)、專利和公開專利申請的內(nèi)容引入本文作為參考。
實(shí)施例實(shí)施例1在本實(shí)施例中，在放療、基礎(chǔ)前列腺切除術(shù)或其它局部治療后，按照30mg/kg/天或50mg/kg/天的劑量給處于前列腺轉(zhuǎn)移癌D1或D2階段的患者或具有升高的前列腺特異性抗原(PSA)水平的患者治療一段連續(xù)的時間期限(例如14或28天)。用LHRH激動劑亮丙瑞林或用PPI-149和亮丙瑞林兩者來治療其他患者。
在治療過程中，要求患者填內(nèi)分泌相關(guān)情況調(diào)查表，該調(diào)查表用來調(diào)查涉及雄性激素水平改變的癥狀、包括熱潮紅的發(fā)生率。(所調(diào)查的其它癥狀包括疲勞、性欲缺失、性功能缺失、睪丸尺寸較小、身體毛發(fā)改變或稀薄、肌肉質(zhì)量降低、肌肉色澤下降、體重增加或降低、尿頻、尿急、尿滴瀝和夜尿癥)。將單獨(dú)用PPI-149治療患者的熱潮紅的發(fā)生率、單獨(dú)用亮丙瑞林治療患者熱潮紅的發(fā)生率或用亮丙瑞林與PPI-149聯(lián)合治療的患者的熱潮紅的發(fā)生率的結(jié)果的小結(jié)概括在下表中
該數(shù)據(jù)證明單獨(dú)用LHRH拮抗劑PPI-149治療的患者不患熱潮紅，而超過半數(shù)的用LHRH激動劑亮丙瑞林治療的患者患熱潮紅。盡管不受機(jī)理限制，但是認(rèn)為熱潮紅的發(fā)生率至少部分是由于循環(huán)黃體生成素(LH)和/或促卵泡激素(FSH)水平的波動所導(dǎo)致的且因此LHRH拮抗劑(抑制LHRH受體的活性而不會導(dǎo)致與LHRH激動劑應(yīng)用相關(guān)的LH和/或FSH水平的較小波動)的應(yīng)用可用來避免或抑制這些LH和/或FSH水平的波動、無論它們在臨床上何處發(fā)生(例如在患熱潮紅的絕經(jīng)或絕經(jīng)后婦女或其它患熱潮紅患者群體中)。實(shí)施例2在放療、基礎(chǔ)前列腺切除術(shù)或其它局部治療后，研究如實(shí)施例1中所述用LHRH拮抗劑PPI-149治療的處于前列腺轉(zhuǎn)移癌D1或D2期的患者或具有升高的前列腺特異性抗原(PSA)水平的患者的男子女性型乳房發(fā)生率。將這些結(jié)果與用LHRH激動劑亮丙瑞林治療的患者獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。結(jié)果證明接受PPI-149治療的患者患男子女性型乳房的程度低于用亮丙瑞林儲庫治療的患者。實(shí)施例3為了制備緩釋LHRH拮抗劑制劑，通過將6.25mg/ml的PPI-149溶于水來制備100ml LHRH拮抗劑PPI-149溶液。制備0.125％w/v的USP羧甲基纖維素鈉(CMC)(低粘度級，Hercules Chemical Co.)的等份樣品(最低100ml)并混合至溶解為止。將等份的PPI-149和CMC溶液混合(使得CMC∶肽之比為0.2∶1(w/w))并獲得固體物質(zhì)。將該固體物質(zhì)攪拌過夜且然后通過用0.45微米的尼龍濾膜過濾來收集它們。對溶液濾液的HPLC評估顯示至少有95％的PPI-149化合物轉(zhuǎn)化成了所述的固體復(fù)合物。將其從溶液中取出。將回收的白色膏狀物用水沖洗兩次且然后轉(zhuǎn)入小瓶并在真空中干燥。在干燥72小時時，獲得633mg的白色粉末。接著用研杵將固體物質(zhì)研粉。元素分析表明所述復(fù)合物中有57％的肽。實(shí)施例4在本實(shí)施例中，在放療、基礎(chǔ)前列腺切除術(shù)或其它局部治療后，按照50mg或50-100mg的劑量給處于前列腺轉(zhuǎn)移癌D1或D2期的患者或具有升高的前列腺特異性抗原(PSA)水平的患者治療一段連續(xù)的時間期限(例如4周、8周或85天)。用LHRH激動劑亮丙瑞林(LUPRONTM)與或不與抗雄激素一起來治療其他患者。
在治療過程中，要求患者填內(nèi)分泌相關(guān)情況調(diào)查表，該調(diào)查表用來調(diào)查諸如熱潮紅的頻率、嚴(yán)重程度和持續(xù)時間這樣的癥狀。將單獨(dú)用PPI-149治療患者的熱潮紅的發(fā)生率或用亮丙瑞林與抗雄激素聯(lián)合治療的患者的熱潮紅的發(fā)生率的結(jié)果的小結(jié)概括在下面的表I中表I熱潮紅的發(fā)生率
將單獨(dú)用PPI-149治療4周患者的熱潮紅嚴(yán)重程度或用亮丙瑞林與抗雄激素聯(lián)合治療4周的患者的熱潮紅的嚴(yán)重程度的結(jié)果的小結(jié)概括在下面的表II中表II熱潮紅的嚴(yán)重程度
將單獨(dú)用PPI-149治療4周患者的熱潮紅持續(xù)時間或用亮丙瑞林與抗雄激素聯(lián)合治療4周的患者的熱潮紅的持續(xù)時間的結(jié)果的小結(jié)概括在下面的表III中表III熱潮紅的持續(xù)時間
這些數(shù)據(jù)證明在治療的前4周過程中，單獨(dú)用LHRH拮抗劑PPI-149治療的患者患熱潮紅的頻率通常少于用亮丙瑞林和抗雄激素治療的患者。此外，單獨(dú)用PPI-149治療的患者的熱潮紅的嚴(yán)重程度較低且持續(xù)的時間期限比用亮丙瑞林和抗雄激素治療的患者的熱潮紅的時間期限短。相同技術(shù)方案本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到或僅僅使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)?zāi)軌虼_定與本文所述的本發(fā)明特定實(shí)施方案相同的許多技術(shù)方案。這類相同的技術(shù)方案被包括在下列權(quán)利要求中。
權(quán)利要求
1.一種用于抑制受治療者熱潮紅的方法，該方法包括對所述的受治療者給予LHRH拮抗劑以使受治療者的熱潮紅得到抑制。
2.一種治療受治療者熱潮紅的方法，該方法包括(a)選擇需要治療熱潮紅的受治療者；和(b)對所述的受治療者給予LHRH拮抗劑，由此治療所述受治療者的熱潮紅。
3.一種治療受治療者與絕經(jīng)相關(guān)的熱潮紅的方法，該方法包括(a)選擇需要治療與絕經(jīng)相關(guān)的熱潮紅的受治療者；和(b)對所述的受治療者給予LHRH拮抗劑，由此治療所述受治療者的與絕經(jīng)相關(guān)的熱潮紅。
4.權(quán)利要求1、2或3的方法，其中所述的LHRH拮抗劑具有下列結(jié)構(gòu)Ac-D-Nal1、4-Cl-D-Phe2、D-Pal3、N-Me-Tyr5、D-Asn6、Lys(iPr)8、D-Ala10-LHRH。
5.權(quán)利要求1、2或3的方法，其中所述的受治療者是人。
6.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的熱潮紅是因絕經(jīng)而導(dǎo)致的。
7.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的熱潮紅是醋酸因他莫昔芬療法導(dǎo)致的。
8.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的熱潮紅是因治療前列腺癌導(dǎo)致的。
9.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的熱潮紅是因醇脫氫酶缺乏導(dǎo)致的。
10.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的熱潮紅是因類癌綜合征/嗜鉻細(xì)胞瘤導(dǎo)致的。
11.權(quán)利要求1、2或3的方法，其中將所述的LHRH拮抗劑經(jīng)非胃腸道途徑給予受治療者。
12.權(quán)利要求1、2或3的方法，其中將所述的LHRH拮抗劑經(jīng)肌內(nèi)、皮內(nèi)或皮下給予受治療者。
13.權(quán)利要求1、2或3的方法，其中將所述的LHRH拮抗劑以藥物上可接受的制劑的形式給予受治療者。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述的藥物上可接受的制劑包括以脂類為基質(zhì)的制劑。
15.權(quán)利要求13的方法，其中所述的藥物上可接受的制劑包含聚合物基質(zhì)。
16.權(quán)利要求13的方法，其中所述的藥物上可接受的制劑包含在含有陰離子型載體大分子的不溶性復(fù)合物中的LHRH拮抗劑。
17.權(quán)利要求1、2或3的方法，其中將所述的LHRH拮抗劑以約15-300μg/kg/天的劑量給藥。
18.權(quán)利要求1、2或3的方法，其中將所述的LHRH拮抗劑以約15-200μg/kg/天的劑量給藥。
19.權(quán)利要求1、2或3的方法，其中將所述的LHRH拮抗劑以約15-100μg/kg/天的劑量給藥。
20.權(quán)利要求1、2或3的方法，其中使用緩釋制劑將所述的LHRH拮抗劑連續(xù)給藥。
21.權(quán)利要求1、2或3的方法，其中將所述的LHRH拮抗劑與至少一種其它的治療劑共同對受治療者進(jìn)行給藥。
22.一種抑制受治療者男子女性型乳房的方法，該方法包括對受治療者給予LHRH拮抗劑以使受治療者的男子女性型乳房得到抑制的步驟。
23.一種治療受治療者男子女性型乳房的方法，該方法包括(a)選擇需要治療男子女性型乳房的受治療者；和(b)對所述的受治療者給予LHRH拮抗劑，由此治療所述受治療者的男子女性型乳房。
24.權(quán)利要求22或23的方法，其中男子女性型乳房是因激素失衡導(dǎo)致的結(jié)果。
25.權(quán)利要求22或23的方法，其中所述的LHRH拮抗劑具有下列結(jié)構(gòu)Ac-D-Nal1、4-Cl-D-Phe2、D-Pal3、N-Me-Tyr5、D-Asn6、Lys(iPr)8、D-Ala10-LHRH。
26.權(quán)利要求22或23的方法，其中所述的LHRH拮抗劑具有下列結(jié)構(gòu)Ac-D-Nal1、4-Cl-D-Phe2、D-Pal3、Tyr5、D-Asn6、Lys(iPr)8、D-Ala10-LHRH。
全文摘要
本發(fā)明提供了抑制受治療者熱潮紅或男子女性型乳房的方法。在本發(fā)明的方法中,根據(jù)治療熱潮紅或男子女性型乳房的需要對受治療者給予LHRH拮抗劑以使受治療者的熱潮紅和男子女性型乳房得到抑制。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了一種用于抑制與絕經(jīng)相關(guān)的熱潮紅的方法,其中根據(jù)治療與絕經(jīng)相關(guān)的熱潮紅的需要對受治療者給予LHRH拮抗劑以使受治療者的熱潮紅得到抑制。
文檔編號A61K38/00GK1307481SQ99807942
公開日2001年8月8日 申請日期1999年4月27日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月27日
發(fā)明者M·B·加尼克 申請人:普雷西斯藥品公司