專(zhuān)利名稱(chēng)：β－咔啉化合物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及式(I)和(II)的化合物以及含選擇性地結(jié)合抑生長(zhǎng)素受體亞型的上述化合物的組合物，本發(fā)明還涉及上述化合物用于治療通過(guò)抑生長(zhǎng)素受體亞型來(lái)調(diào)節(jié)的醫(yī)學(xué)疾病的應(yīng)用。已經(jīng)證實(shí)抑生長(zhǎng)素(生長(zhǎng)激素釋放抑制因子，SRIF)，即最初從牛視丘下部[Brazeau，P.等，《科學(xué)》(Science)179，77-79，1973]分離出的一種十四肽激素，其對(duì)各種激素具有廣泛的調(diào)節(jié)作用，例如生長(zhǎng)激素、催乳激素、胰高血糖素、胰島素、促胃酸激素[Bloom，S.R.和Poldack，J.M.，《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》(Brit.Med.J.)295，288-289，1987]。另外，已經(jīng)弄清了在人的轉(zhuǎn)移性前列腺癌[Parmar，H.等，《臨床轉(zhuǎn)移瘤實(shí)驗(yàn)》(Clin.Exp.Metastasis)10，3-11，1992]和一些其它神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[Anthony，L.等，《腫瘤學(xué)報(bào)》(Acta Oncol)，32，217-223，1993]中抑生長(zhǎng)素類(lèi)似物的抗增殖特性[Reichlin，S.，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(N.Engl.J.Med.)309，1495-1501，1983]。通過(guò)氨基肽酶和羧基肽酶的抑生長(zhǎng)素的代謝可產(chǎn)生短的作用期。
抑生長(zhǎng)素的作用是通過(guò)膜結(jié)合受體而調(diào)節(jié)的。其生物功能的異種性使得人們?nèi)パ芯看_定抑生長(zhǎng)素受體上的肽類(lèi)似物的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了五種受體亞型(Yamada等，《美國(guó)國(guó)家科學(xué)委員會(huì)會(huì)刊》[Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A)89，251-255，1992；Raynor，K.等，《分子藥理學(xué)》(Mol.Pharmacol)44，385-392，1993]。這些受體的功能作用在進(jìn)一步研究中。與抑生長(zhǎng)素亞型的不同型的結(jié)合與下列情況和/或疾病的治療有關(guān)。2和5型的激活與生長(zhǎng)激素抑制有關(guān)、尤其是與GH分泌性腺瘤(肢端肥大癥)和TSH分泌性腺瘤有關(guān)。2型而不是5型的激活與治療催乳激素分泌性腺瘤相關(guān)。與抑生長(zhǎng)素亞型激活相關(guān)的其它適應(yīng)征是再狹窄、胰島素和/或胰高血糖素的抑制，尤其是糖尿病、高脂血癥、胰島素不敏感、X綜合癥、血管病、增生性視網(wǎng)膜病、黎明現(xiàn)象和腎?。晃杆岱置诘囊种魄矣绕涫窍詽?、腸皮膚瘺和胰管皮膚瘺、過(guò)敏性大腸綜合癥、傾倒綜合癥、水樣腹瀉綜合癥、AIDS相關(guān)性腹瀉、化療相關(guān)性腹瀉、急性或慢性胰腺炎和胃腸激素分泌性腫瘤；諸如肝細(xì)胞瘤的癌癥的治療；血管生成的抑制、諸如關(guān)節(jié)炎的炎性疾病的治療；慢性同種移植排斥；血管成形術(shù)；預(yù)防移植脈管出血或胃腸出血。抑生長(zhǎng)素興奮劑也可用于減輕患者的體重。
在藥物研究中，關(guān)鍵之處是通過(guò)研制高效能的可選擇性藥物分子而使副作用最小。對(duì)非肽結(jié)構(gòu)的近期研究工作[Hirschmann，R.等，《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》(J.Am.Chem.Soc.)115，12550-12568，1993；Papageorgiou，C.和Borer，X.，Bioorg.Med.Chem.Lett.6，267-272，1996]已經(jīng)描述了具有低抑生長(zhǎng)素受體親和力的化合物。
而且，式I和II化合物是鈉通道阻斷劑，因此，它具有有用的藥理學(xué)特性，尤其是用于減輕神經(jīng)病疼痛。可以將神經(jīng)病疼痛認(rèn)為是與周?chē)蛑袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的損傷或永久性改變相關(guān)的疼痛。神經(jīng)病疼痛的臨床表現(xiàn)包括燒灼感或電擊感、身體變形、異常性疼痛和痛覺(jué)過(guò)敏。
有報(bào)道鈉通道阻斷劑可有效地治療各種疾病。它們尤其可用作局部麻醉劑和用于治療心律失常。多年來(lái)還有報(bào)道鈉通道阻斷劑可用于治療疼痛，包括神經(jīng)病疼痛，參見(jiàn)如Tanelian等，《疼痛論壇》(Pain Forum.)，4(2)，75-80，(1995)。有證據(jù)認(rèn)為鈉通道阻斷劑可選擇性地抑制受損神經(jīng)的異位神經(jīng)發(fā)熱(firing)，正是通過(guò)這種機(jī)制，它們被認(rèn)為可用于減輕疼痛。但是，對(duì)眾所周知的鈉通道阻斷劑例如酰胺咪嗪、苯妥英、利多卡因、脈律定(mexiletine)等所進(jìn)行的研究表明這些阻斷劑在中等劑量水平時(shí)對(duì)神經(jīng)病疼痛的治療不是十分有效，而且在這些中等劑量水平時(shí)甚至?xí)霈F(xiàn)一定范圍的不必要的副作用，例如眩暈、惡心、嗜睡、震顫、縮簡(jiǎn)言語(yǔ)等。前期臨床試驗(yàn)證實(shí)了鈉通道阻斷劑可選擇性地抑制受損的周?chē)椭袠猩窠?jīng)的異常異位神經(jīng)發(fā)熱(firing)，正是通過(guò)這種機(jī)制，它們認(rèn)為被可用于減輕疼痛。與這些假設(shè)相一致，已證實(shí)鈉通道在周?chē)窠?jīng)的軸突損傷部位堆積[Devor等，《神經(jīng)科學(xué)雜志》(J.Neurosci)1993，132，1976-1992]。因此，帶有受損神經(jīng)的鈉通道的表達(dá)或分布的水平的改變主要影響與此類(lèi)型損傷相關(guān)的疼痛的病理生理。用鈉通道調(diào)節(jié)劑(如抗驚厥藥、局部麻醉劑)治療神經(jīng)成形術(shù)疼痛的相對(duì)成功支持了此觀點(diǎn)。但是，疼痛減輕常常伴有許多副作用和/或功效的限制，該限制對(duì)這些藥物具有局限的耐受性?？梢?jiàn)仍需要一種有效治療神經(jīng)病疼痛而副作用很小的口服活性劑。
本發(fā)明另一方面涉及式I和II化合物用于治療對(duì)鈉通道阻斷劑治療有效的哺乳動(dòng)物的神經(jīng)病疼痛性疾病的應(yīng)用，上述疾病包括外周神經(jīng)病，例如三叉神經(jīng)痛、治療后疼痛、神經(jīng)根病和繼發(fā)于轉(zhuǎn)移性滲透的神經(jīng)病、痛性肥胖癥和燒傷痛；和繼發(fā)于中風(fēng)、丘腦損傷和多發(fā)性硬化的中樞疼痛性疾病，其是通過(guò)給予哺乳動(dòng)物治療有效量的式I和II化合物。
因此，本發(fā)明化合物適于治療涉及谷氨酸鹽釋放的病原學(xué)的任何病變、紊亂或臨床疾病，包括精神病學(xué)疾病(例如精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥、恐慌發(fā)作、注意力缺乏和識(shí)別性疾病、離群癥)、激素疾病(過(guò)量的GH，例如，在治療糖尿病、血管病和肢端肥大癥，或LH分泌，例如衰竭性肥大、絕經(jīng)后綜合癥、緊張性皮質(zhì)酮分泌)、代謝導(dǎo)致的大腦損傷(低血糖、非酮病血甘氨酸過(guò)多(甘氨酸腦病)、亞硫酸氧化酶缺乏、與肝臟衰竭有關(guān)的肝腦病變)、嘔吐、痙攣、耳鳴、疼痛(如癌性疼痛、關(guān)節(jié)炎)以及藥物(乙醇、鴉片制劑、包括具有鴉片樣作用的合成劑如度冷丁、美沙酮等、可卡因、安非他明、巴比妥酸鹽和其它鎮(zhèn)靜藥、苯并二氮類(lèi))濫用和停藥。
而且，本發(fā)明化合物適用于治療包括神經(jīng)元損傷在內(nèi)的任何病變，例如神經(jīng)變性疾病，如阿爾茨海默病、亨廷頓病或帕金森病、病毒(包括HIV)-誘導(dǎo)的神經(jīng)變性、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、核上麻痹、橄欖體-腦橋小腦萎縮(OPCA)和周?chē)?、外源性神?jīng)毒素的作用。
發(fā)明概要一方面，本發(fā)明涉及一種式(I)化合物， 上述式(I)化合物的外消旋-非對(duì)映的混合物和光學(xué)異構(gòu)體，其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物或上述前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中-------代表任意鍵；X為N或N-R4，當(dāng)同時(shí)具有兩個(gè)任意鍵時(shí)，X為N；當(dāng)沒(méi)有任意鍵時(shí)，X為N-R1；R1為H、-(CH2)m-C(O)-(CH2)m-Z1、-(CH2)m-O-Z1或(C0-C6)烷基-C(O)-NH-(CH2)m-Z3；Z1是選自(C1-C12)烷基、苯并[b]噻吩、苯基、萘基、苯并[b]呋喃基、噻吩、異噁唑基、吲哚基、 和 的選擇性取代的部分；R2為(C1-C12)烷基、(C0-C6)烷基-C(O)-O-Z5、(C0-C6)烷基-C(O)-NH-(CH2)m-Z3或者選擇性取代的苯基；Z5是H、(C1-C12)烷基或(CH2)m-芳基；Z3是氨基、(C1-C12)烷基氨基、N，N-二-(C1-C12)烷基氨基、-NH-C(O)-(CH2)m-苯基、-NH-C(O)-O-(CH2)m-(C1-C6)烷基或者選自咪唑基、吡啶基和嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、呋喃基和噻吩的選擇性取代的部分；R3為H；R4為H、-C(＝Y(jié))-N(X1X2)、C(＝O)X2或X2；Y為O或S；X2為-(CH2)m-Y1-X3；X3為H或者選自(C1-C12)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C12)烷氧基、芳氧基、(C1-C12)烷基氨基、N，N-二-(C1-C12)烷基氨基、-CH-二-(C1-C12)烷氧基或苯基的選擇性取代的部分；R5為(C1-C12)烷基、-(CH2)m-Y1-(CH2)m-苯基-(X1)n、(C3-C12)環(huán)烷基、-(CH2)m-S-(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基-S-S-(C1-C12)烷基、-(CH2)m-(C1-C12)鏈烯基或者選自苯基、呋喃基、噻吩、吡咯基、吡啶基和 的選擇性取代的部分；Y1為O、S、NH或一種鍵；R6為H或SO2-苯基；R7為H、用烷氧基或二烷基氨基選擇性取代的烷基；其中選擇性取代的部分或者選擇性取代的苯基是指可被一個(gè)或多個(gè)取代基選擇性取代，它們各自分別選自Cl、F、Br、I、CF3、NO2、OH、SO2NH2、CN、N3、-OCF3、(C1-C12)烷氧基、-(CH2)m-苯基-(X1)n、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-S-苯基-(X1)n、-O-(CH2)m-苯基-(X1)n、-(CH2)m-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-NH2、-O-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-N-二-(C1-C6)烷基和-(C0-C12)烷基-(X1)n；每次出現(xiàn)的X1彼此獨(dú)立地選自H、Cl、F、Br、I、NO2、OH、-CF3、-OCF3、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-氨基、-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-N-二-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-苯基和-(CH2)m-NH-(C3-C6)環(huán)烷基；每次出現(xiàn)的m彼此獨(dú)立地是0或1-6的整數(shù)；和每次出現(xiàn)的n彼此獨(dú)立地是1-5的整數(shù)。
優(yōu)選的式(I)化合物是其中X為NH；R1為H；R2為-CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)m-Z3，R2定義中的m為1、2或3；Z3為咪唑基、吡啶基、嗎啉或N，N-二-乙基氨基；R5為丙基、正丁基、正戊基、-(CH2)-O-(CH2)-苯基、2-硝基-3-OMe-苯基、對(duì)-t-Bu-苯基、間-OMe-苯基、鄰-OMe-苯基、對(duì)-硝基-苯基、-(CH2)2-S-Me、環(huán)己基、間-Br-苯基、對(duì)-S-Me-苯基、對(duì)-N，N-二甲基氨基-苯基、間-甲基-苯基或 R6為H；和R7為H。
式(I)化合物的另一個(gè)優(yōu)選是其中X為NH；R1為H；R2為苯基；R5為丙基、正丁基、正戊基、正庚基、異丁基、新戊基、環(huán)丙基、環(huán)己基、-(CH2)2-S-Me、苯基、-(CH2)-O-(CH2)-苯基、2-硝基-3-OMe-苯基、對(duì)-t-Bu-苯基、鄰-OMe-苯基、間-OMe-苯基、對(duì)-OMe-苯基、3，4，5-三-OMe-苯基、對(duì)-丁氧基-苯基、3-乙氧基-4-甲氧基-苯基、鄰-硝基-苯基、對(duì)-硝基-苯基、對(duì)-OCF3-苯基、鄰-OCF3-苯基、3-F-4-OMe-苯基、鄰-F-苯基、鄰-Br-苯基、間-Br-苯基、對(duì)-Br-苯基、2，4-二-Cl-苯基、3，4-二-Cl-苯基、對(duì)-(3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基)-苯基、-(CH2)2-S-Me、環(huán)己基、對(duì)-(Me-CO-NH-)-苯基、對(duì)-t-Bu-苯基、對(duì)-OH-苯基、對(duì)-(-S-Me)-苯基、對(duì)(-S-t-Bu)-苯基、對(duì)-N，N-二甲基氨基-苯基、間-甲基-苯基、3-OH-4-OMe-苯基、對(duì)-苯基-苯基、 或 R6為H；和R7為H。
式(I)化合物還有一個(gè)優(yōu)選是其中X為NH；R1為H；R2為對(duì)-OMe-苯基或?qū)?硝基-苯基；R5為正丁基、正戊基、正己基、異丁基、環(huán)己基、-(CH2)2-S-Me、苯基、間-OMe-苯基、2-硝基-3-OMe-苯基、對(duì)-硝基-苯基、對(duì)-t-Bu-苯基、對(duì)-硫代甲基-苯基、間-Br-苯基、2-OMe-4-二甲基氨基-苯基、對(duì)-(3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基)-苯基、對(duì)-二甲基氨基-苯基、3-硝基-4-Cl-苯基、-(CH2)-O-(CH2)-苯基或 R6為H；和R7為H。
另一方面，本發(fā)明涉及一種式(II)化合物， 上述式(II)化合物的外消旋-非對(duì)映的混合物和光學(xué)異構(gòu)體，其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物或上述前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中-------代表任意鍵；J1為N-R6或S；J2為N-R1、O或S；X為N或N-R4，當(dāng)同時(shí)具有兩個(gè)任意鍵時(shí)，X為N；當(dāng)沒(méi)有任意鍵時(shí)，X為N-R4；R1為H、-(CH2)m-C(O)-(CH2)m-Z1、-(CH2)m-Z1、-(CH2)m-O-Z1或(C0-C6)烷基-C(O)-NH-(CH2)m-Z3；Z1是選自(C1-C12)烷基、苯并[b]噻吩、苯基、萘基、苯并[b]呋喃基、噻吩、異噁唑基、吲哚基、 和 的選擇性取代的部分；R2為(C1-C12)烷基、(C0-C6)烷基-C(O)-O-Z5、(C0-C6)烷基-C(O)-NH-(CH2)m-Z3或者選擇性取代的苯基；Z5是H、(C1-C12)烷基或(CH2)m-芳基；Z3是氨基、(C1-C12)烷基氨基、N，N-二-(C1-C12)烷基氨基、-NH-C(O)-(CH2)m-苯基、-NH-C(O)-O-(CH2)m-(C1-C6)烷基或者選自苯基、咪唑基、吡啶基和嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、呋喃基和噻吩的選擇性取代的部分；R3為H、(C1-C6)烷基或選擇性取代的苯基；R1為H、-C(＝Y(jié))-N(X1X2)、C(＝O)X2或X2；Y為O或S；X2為H或-(CH2)m-Y1-X2；
X3為H或者選自(C1-C12)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C12)烷氧基、芳氧基、(C1-C12)烷基氨基、N，N-二-(C1-C12)烷基氨基、-CH-二-(C1-C12)烷氧基或苯基的選擇性取代的部分；R5和R8分別獨(dú)立地為選自H、(C1-C12)烷基、-(CH2)m-Y1-(CH2)m-苯基-(X1)n、(C3-C12)環(huán)烷基、(C3-C12)環(huán)烯基、-(CH2)m-S-(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基-S-S-(C1-C12)烷基、-(CH2)m-(C1-C12)鏈烯基和選自苯基、呋喃基、噻吩、吡咯基、吡啶基和 的選擇性取代的部分，條件是R5和R8不同時(shí)為H；或者R5和R8以C原子連在一起、它們相連形成 螺(C4-C12)環(huán)烷基、 或 Y1為O、S、NH或一種鍵；A為一種鍵、-CO-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(S)NH-或-SO2-；B為一種鍵或-(CH2)q-，其中q為1-6的整數(shù)；J3為H，(C1-C6)烷基，選擇性取代的苯基、選擇性取代的雜芳基或N(R9R10)、其中R9和R10各自分別獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基、選擇性取代的苯基，或者R9和R10都帶有氮、它們結(jié)合形成一個(gè)包括R9和R10所附著的氮原子的5-8節(jié)環(huán)，其中一個(gè)環(huán)的原子數(shù)可以任選是氧原子或NR11，NR11是(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-N(V1V2)、-C(S)-N(V1V2)、或選擇性取代的苯基-(C0-C6)烷基-、其中V1和V2各自分別獨(dú)立地是H、(C1-C6)烷基或選擇性取代的苯基-(C0-C6)烷基；R6為H或SO2-苯基；R7為H、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、OH、SO2NH2、CN、N3、-OCF3、(C1-C12)烷氧基、-(CH2)m-苯基-(X1)n、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C12)烷基、-S-苯基-(X1)n、-O-(CH2)m-苯基-(X1)n、-(CH2)m-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-C(O)-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-NH2、-O-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-N-二-(C1-C6)烷基和-(C0-C12)烷基-(X1)n；其中選擇性取代的部分或者選擇性取代的苯基是指被一個(gè)或多個(gè)取代基選擇性取代，它們各自分別選自Cl、F、Br、I、CF3、NO2、OH、SO2NH2、CN、N3、-OCF3、(C1-C12)烷氧基、-(CH2)m-苯基-(X1)n、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C12)烷基、-S-苯基-(X1)n、-O-(CH2)m-苯基-(X1)n、-(CH2)m-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-C(O)-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-NH2、-O-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-N-二-(C1-C6)烷基和-(C0-C12)烷基-(X1)n；每次出現(xiàn)的X1分別獨(dú)立地選自H、Cl、F、Br、I、NO2、OH、-CF3、-OCF3、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-氨基、-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-N-二-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-苯基和-(CH2)m-NH-(C3-C6)環(huán)烷基；每次出現(xiàn)的m分別獨(dú)立地是0或1-6的整數(shù)；和每次出現(xiàn)的n分別獨(dú)立地是1-5的整數(shù)。
式(II)化合物的優(yōu)選化合物組是那些具有式(IIa)的化合物 其中R3為氫或甲基；R4為H或甲基；R5為H、甲基、乙基、丁基、戊基或己基；
R8為乙基、丁基、戊基、己基或環(huán)己基；或者R5和R8以C連在一起、它們結(jié)合形成螺環(huán)己基、螺環(huán)庚基、螺金剛烷基、 或 ；其中A為一種鍵或-C(O)O-；B為一種鍵、-(CH2)-或-(CH2)2-；J3為H或苯基；和R7為H、Me、F、Cl、OH、-O-甲基或-O-CH2-苯基。
式(IIa)化合物的更優(yōu)選的化合物組是那些化合物，其中R3、R4和R7各自為H，R5和R8均為 咪唑基呈R構(gòu)型；R3、R4和R7各自為H，R5和R8均為 且咪唑基呈R構(gòu)型；R3、R4和R7各自為H，R5和R8均為 且咪唑基呈R構(gòu)型；R3、R4和R7各自為H，R5和R8均為 且咪唑基呈R構(gòu)型、或?yàn)槠潲}酸鹽；R3為甲基，R4和R7各自為H，R5和R8各自為正丁基且咪唑基呈R構(gòu)型；R3、R4和R7各自為H，R5和R8均為 且咪唑基呈R構(gòu)型、或?yàn)槠潲}酸鹽；R3和R4各自為H，R7為6-O-CH2-苯基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構(gòu)型的外消旋混合物；R3、R4和R7各自為H，R5和R8均為 且咪唑基呈R構(gòu)型，或?yàn)槠潲}酸鹽；R3、R4和R7各自為H，R5和R8均為 且咪唑基呈R構(gòu)型；R3和R7各自為H，R4為甲基，R5和R8各自為正丁基，咪唑基呈R構(gòu)型；R3和R4各自為H，R7為7-氟基，R5和R8各自為正戊基，咪唑基為S-和R-構(gòu)型的外消旋混合物；R3、R4和R7各自為H，R5和R8各自為正己基，咪唑基呈R構(gòu)型；R3、R4和R7各自為H，R5為H，R8為S構(gòu)型中的己基且咪唑基呈R構(gòu)型，或?yàn)槠溲雍魉猁}；R3、R4和R7各自為H，R5和R8各自為正丁基且咪唑基呈R構(gòu)型、或?yàn)槠溲雍魉猁}；R3、R4和R7各自為H，R5和R8均 且咪唑基呈R構(gòu)型；R3、R4和R7各自為H，R5和R8各自為正丁基且咪唑基呈S構(gòu)型；R3、R4和R7各自為H，R5和R8各自為乙基且咪唑基呈R構(gòu)型；R3、R4和R7各自為H，R5和R8各自為正戊基且咪唑基呈R構(gòu)型；R3、R4和R7各自為H，R5為甲基，R8為環(huán)己基且咪唑基呈R構(gòu)型；R3和R4各自為H，R7為6-甲基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構(gòu)型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為7-氟基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構(gòu)型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為6-甲氧基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構(gòu)型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為6-羥基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構(gòu)型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為6-氟基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構(gòu)型的外消旋混合物，或其鹽酸鹽；R3和R4各自為H，R7為8-甲基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構(gòu)型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為6-甲基，R5和R8各自為正戊基且咪唑基為S-和R-構(gòu)型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為6-氯基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構(gòu)型的外消旋混合物。
式(IIa)化合物更好的優(yōu)選是選自下組的那些化合物R3、R4和R7各自為H，R5為H，R8為S構(gòu)型中的己基且咪唑基呈R構(gòu)型，或?yàn)槠溲雍魉猁}；R3、R4和R7各自為H，R5和R8各自為正丁基且咪唑基呈R構(gòu)型，或?yàn)槠溲雍魉猁}；R3、R4和R7各自為H，R5和R8均為 且咪唑基呈R構(gòu)型；R3、R4和R7各自為H，R5和R8各自為正丁基且咪唑基呈S構(gòu)型；R3、R4和R7各自為H，R5和R8各自為乙基且咪唑基呈R構(gòu)型；R3、R4和R7各自為H，R5和R8各自為正戊基且咪唑基呈R構(gòu)型；R3、R4和R7各自為H，R5為甲基，R8為環(huán)己基且咪唑基呈R構(gòu)型；R3和R4各自為H，R7為6-甲基，R5和R8各自為正丁基，咪唑基為S-和R-構(gòu)型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為7-氟基，R5和R8各自為正丁基，咪唑基為S-和R-構(gòu)型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為6-甲氧基，R5和R8各自為正丁基，咪唑基為S-和R-構(gòu)型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為6-羥基，R5和R8各自為正丁基，咪唑基為S-和R-構(gòu)型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為6-氟基，R5和R8各自為正丁基，咪唑基為S-和R-構(gòu)型的外消旋混合物或其鹽酸鹽；
R3和R4各自為H，R7為8-甲基，R5和R8各自為正丁基，咪唑基為S-和R-構(gòu)型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為6-甲基，R5和R8各自為正戊基，咪唑基為S-和R-構(gòu)型的外消旋混合物；和R3和R4各自為H，R7為6-氯基，R5和R8各自為正丁基，咪唑基為S-和R-構(gòu)型的外消旋混合物。
另一方面，本發(fā)明涉及包含如上所述的一種或多種式(I)或式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
還有一方面，本發(fā)明涉及一種引起一種或多種抑生長(zhǎng)素亞型受體對(duì)需要治療的患者的興奮作用的方法，它包括給予上述患者如上所述的式(I)或式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及一種引起一種或多種抑生長(zhǎng)素亞型受體對(duì)需要治療的患者的拮抗作用的方法，它包括給予上述患者如上所述的式(I)或式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及一種在需要治療的患者中結(jié)合一種或多種抑生長(zhǎng)素亞型受體的方法，它包括給予上述患者如上所述的式(I)或式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及一種對(duì)需要治療的患者治療其肢端肥大癥、再狹窄、局限性回腸炎(Crohn’s disease)、系統(tǒng)硬化癥、胰腺外和胰腺內(nèi)的假性囊腫和腹水、血管活性腸多肽腫瘤、胰島細(xì)胞增殖癥、胰島素分泌過(guò)多、胃泌素瘤、佐林格-埃利森綜合癥、腹瀉、AIDS相關(guān)性腹瀉、化療相關(guān)性腹瀉、硬皮病、過(guò)敏性腸綜合癥、胰腺炎、小腸梗阻、胃食管反流、十二指腸胃反流、庫(kù)欣綜合癥、促性腺激素瘤、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、格雷夫斯病、糖尿病性神經(jīng)病、佩吉特病、多囊性卵巢疾病、癌癥、癌性惡病質(zhì)、低血壓、餐后低血壓、焦慮發(fā)作、GH分泌性腺瘤或TSH分泌性腺瘤的方法，它包括給予上述患者如上所述的式(I)或式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另一方面，本發(fā)明提供了一種對(duì)需要治療的患者治療其糖尿病、高脂血癥、胰島素不敏感、X綜合癥、血管病、增殖性視網(wǎng)膜病、黎明現(xiàn)象、腎病、胃酸分泌的抑制且尤其是消化性潰瘍、腸皮膚瘺和胰皮膚瘺、傾倒綜合癥、水樣腹瀉綜合癥、急性或慢性胰腺炎、胃腸激素分泌性腫瘤、血管生成的抑制、諸如關(guān)節(jié)炎的炎性疾病的治療、慢性同種移植排斥、血管成形術(shù)、移植脈管出血或胃腸出血的方法，它包括給予上述患者如上所述的式(I)或式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另一方面，本發(fā)明提供了一種抑制需要治療的患者的幽門(mén)螺旋菌增殖的方法，它包括給予上述患者如上所述的式(I)或式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另一方面，本發(fā)明提供了一種阻斷需要治療的患者的鈉通道的方法，它包括給予上述患者式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另一方面，本發(fā)明提供了一種阻斷需要治療的患者的鈉通道的方法，它包括給予上述患者式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另一方面，本發(fā)明提供了一種減輕需要治療的患者的神經(jīng)病疼痛的方法，它包括給予上述患者式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另一方面，本發(fā)明提供了一種減輕需要治療的患者的神經(jīng)病疼痛的方法，它包括給予上述患者式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另一方面，本發(fā)明提供了一種用作局部麻醉劑的藥物組合物，它包括式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、和藥學(xué)上可接受的任意稀釋劑。
另一方面，本發(fā)明提供了一種用作局部麻醉劑的藥物組合物，它包括式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、和藥學(xué)上可接受的任意稀釋劑。
另一方面，本發(fā)明提供了一種對(duì)需要治療的患者治療其涉及谷氨酸鹽釋放的病原學(xué)的任何病變、紊亂或臨床疾病的方法，它包括給予上述患者式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。前面所述方法的優(yōu)選方法是其中病變、紊亂或臨床疾病是選自精神病學(xué)疾病、激素疾病、代謝導(dǎo)致的大腦損傷、亞硫酸氧化酶缺乏、與肝臟衰竭有關(guān)的肝腦病變、嘔吐、痙攣、耳鳴、疼痛以及藥物濫用和停藥。
另一方面，本發(fā)明提供了一種對(duì)需要治療的患者治療其涉及谷氨酸鹽釋放的病原學(xué)的任何病變、紊亂或臨床疾病的方法，它包括給予上述患者式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。前面所述方法的優(yōu)選方法是其中病變、紊亂或臨床疾病是選自精神病學(xué)疾病、激素疾病、代謝導(dǎo)致的大腦損傷、亞硫酸氧化酶缺乏、與肝臟衰竭有關(guān)的肝腦病變、嘔吐、痙攣、耳鳴、疼痛以及藥物濫用和停藥。
另一方面，本發(fā)明提供了一種對(duì)需要治療的患者治療其涉及神經(jīng)元損傷的任何病變的方法，它包括給予上述患者式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。前面所述方法的優(yōu)選方法是其中病變是選自阿爾茨海默病，亨廷頓病，帕金森病，病毒(包括HIV)誘導(dǎo)的神經(jīng)變性，肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)，核上麻痹，橄欖體腦橋小腦萎縮(OPCA)和周?chē)?、外源性神?jīng)毒素的作用。
另一方面，本發(fā)明提供了一種對(duì)需要治療的患者治療其涉及神經(jīng)元損傷的任何病變的方法，它包括給予上述患者式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。前面所述方法的優(yōu)選方法是其中病變是選自阿爾茨海默病，亨廷頓病，帕金森病，病毒(包括HIV)誘導(dǎo)的神經(jīng)變性，肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)，核上麻痹，橄欖體腦橋小腦萎縮(OPCA)和周?chē)浴⑼庠葱陨窠?jīng)毒素的作用。
另一方面，本發(fā)明提供了一種治療需要治療的患者的心率失常的方法，它包括給予上述患者式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另一方面，本發(fā)明提供了一種治療需要治療的患者的心率失常的方法，它包括給予上述患者式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另一方面，本發(fā)明提供了一種治療需要治療的患者的癲癇的方法，它包括給予上述患者權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
還有一方面，本發(fā)明提供了一種治療需要治療的患者的癲癇的方法，它包括給予上述患者權(quán)利要求12所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明一個(gè)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員都知道當(dāng)本發(fā)明所列出的某些取代基相互結(jié)合或與化合物中的雜原子結(jié)合時(shí)，這樣的化合物的化學(xué)穩(wěn)定性降低，這些化合物不是優(yōu)選的化合物。
一般來(lái)說(shuō)，式(I)和(II)化合物可通過(guò)化學(xué)領(lǐng)域已知的化合物的制備方法來(lái)制備。制備式(I)和式(II)化合物的某些方法可作為本發(fā)明的更進(jìn)一步的特征、且可用下列反應(yīng)式和實(shí)施例進(jìn)行舉例說(shuō)明。
整個(gè)公開(kāi)說(shuō)明書(shū)中所引證的所有參考文獻(xiàn)和專(zhuān)利在此引作參考。
在上述結(jié)構(gòu)式和本申請(qǐng)中，除非另有說(shuō)明，下列術(shù)語(yǔ)具有所指明的含義烷基包括那些指定長(zhǎng)度的直鏈或支鏈構(gòu)型的烷基基團(tuán)。這些烷基基團(tuán)的實(shí)例有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、異己基等。
當(dāng)定義中出現(xiàn)C0-烷基時(shí)，它是指單個(gè)共價(jià)鍵。
上面所述的烷氧基包括那些指定長(zhǎng)度的直鏈或支鏈構(gòu)型的烷氧基基團(tuán)。這些烷氧基的實(shí)例有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、異己氧基等。
術(shù)語(yǔ)鹵素或鹵包括鹵原子氟、氯、溴和碘。
術(shù)語(yǔ)環(huán)烷基包括本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的具有已知碳原子數(shù)的單環(huán)烷基(如環(huán)戊基、環(huán)己基等)、二環(huán)烷基(如二環(huán)[2.2.1]庚-2，5-二烯等)或三環(huán)烷基(如金剛烷基等)，其中可選擇性具有雙鍵或三鍵。
術(shù)語(yǔ)芳基包括本領(lǐng)域已知的芳環(huán)，可以是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，例如苯基、萘基、茚基、薁基和蒽。
術(shù)語(yǔ)雜環(huán)包括具有諸如氧、氮和/或硫的一個(gè)或多個(gè)雜原子的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)系統(tǒng)。這種環(huán)系統(tǒng)可以是芳族環(huán)，例如吡啶、吲哚、喹啉、嘧啶、噻吩(也叫做噻吩基)、呋喃、苯并噻吩、四唑、二氫吲哚、吲唑、N-甲酰吲哚、苯并咪唑、噻唑和噻二唑。該環(huán)系統(tǒng)可以是非芳族環(huán)，例如吡咯烷、哌啶、嗎啉等。
下面所述的是出現(xiàn)在權(quán)利要求書(shū)中的含義R9和R10以氮連接在一起、它們結(jié)合形成一個(gè)包括R9和R10所附著的氮原子的5-8節(jié)環(huán)，其中一個(gè)環(huán)原子可以任選氧原子或NR11，其中NR11是(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-C6)烷基、-C(O)-N((C1-C6)烷基)2、-C(S)-NH2、-C(S)-NH-(C1-C6)烷基、-C(S)-N((C1-C6)烷基)2、或選擇性取代的苯基-(C0-C6)烷基-”，其是指得到的下列類(lèi)型 其中R11如上所述、弧代表環(huán)的碳原子數(shù)(但是弧的對(duì)稱(chēng)并不是表示它們具有相等的碳原子數(shù))。
本領(lǐng)域普通化學(xué)工作者都知道，在生理?xiàng)l件下，在本發(fā)明所述化合物中所列出的含雜原子的取代基的某些結(jié)合將會(huì)更不穩(wěn)定。因此，不優(yōu)選這些化合物。
當(dāng)本文的化學(xué)結(jié)構(gòu)從中發(fā)出箭頭時(shí)，該箭頭表示附著點(diǎn)。例如，結(jié)構(gòu) 是戊基。當(dāng)箭頭是從環(huán)部分畫(huà)出的，該箭頭表示可在任何可達(dá)到的結(jié)合點(diǎn)附著環(huán)部分，例如， 表示苯基可以按鄰位、間位或?qū)ξ慌cX基團(tuán)結(jié)合。當(dāng)箭頭是從二環(huán)或三環(huán)部分畫(huà)出的，該箭頭表示可在任何環(huán)的任何可達(dá)到的結(jié)合點(diǎn)附著二環(huán)或三環(huán)部分，例如， 表示吲哚是通過(guò)環(huán)的苯基部分或含氮的環(huán)部分結(jié)合的。
在對(duì)式(II)的定義中，其中R5和R8以它們所附著的C原子連在一起，例如 環(huán)中的*表示它是R5和R8所附著的碳原子、這樣形成螺化合物。
具有下列中心結(jié)構(gòu)的本發(fā)明化合物是根據(jù)下列方案編號(hào)的 “治療”是指對(duì)哺乳動(dòng)物、尤其是人的疾病的任何治療，包括(i)預(yù)防出現(xiàn)在易感染的患者中的疾病，但這種疾病還沒(méi)有診斷清楚；(ii)控制疾病，即阻止其發(fā)展；或(iii)減輕疾病，即減輕疼痛癥狀。
術(shù)語(yǔ)“患者”是指本發(fā)明化合物的接受者，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最好優(yōu)選是人。
“通過(guò)給予鈉通道阻斷劑可治療的病情”包括所有本領(lǐng)域公知的一般常用鈉通道阻斷劑治療的病情，已發(fā)現(xiàn)這些病情通常采用我們發(fā)明的特殊鈉通道阻斷劑-式(I)或(II)化合物進(jìn)行治療。這些病情包括但不局限于外周神經(jīng)痛，例如三叉神經(jīng)痛、帶狀皰疹神經(jīng)痛、糖尿病神經(jīng)病、舌咽神經(jīng)痛、腰和頸神經(jīng)根病、反射交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙和灼痛、以及繼發(fā)于轉(zhuǎn)移性滲透的神經(jīng)病、痛性肥胖癥和燒傷痛；和繼發(fā)于中風(fēng)、丘腦損傷和多發(fā)性硬化的中樞疼痛疾病。
“治療有效量”是指當(dāng)對(duì)需要這種治療的患者給藥時(shí)，式(I)或(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽足以治療如上所述疾病的數(shù)量。這種治療有效量將根據(jù)被治療的患者和疾病狀態(tài)、病痛的嚴(yán)重性和給藥方式而確定，也可由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員按常規(guī)決定。術(shù)語(yǔ)“治療有效量”隱含有以本發(fā)明方法給藥的化合物的數(shù)量、或者指當(dāng)上述化合物是本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)組分時(shí)該化合物的數(shù)量。
本發(fā)明化合物至少有一個(gè)如上述結(jié)構(gòu)式(I)和(II)中的星號(hào)所示的不對(duì)稱(chēng)中心。根據(jù)分子中的各種取代基的特性的不同，分子中可以有其它不對(duì)稱(chēng)中心。每個(gè)這種不對(duì)稱(chēng)中心將產(chǎn)生兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體、且預(yù)期所有這些光學(xué)異構(gòu)體例如單獨(dú)的純光學(xué)異構(gòu)體或部分純化光學(xué)異構(gòu)體、其外消旋混合物或非對(duì)映混合物都包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物通?？梢园雌渌帉W(xué)上可接受的酸加成鹽的形式分離，例如來(lái)源于使用無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸的鹽。這些酸例如有鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、醋酸、丙酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、D-酒石酸、L-酒石酸、丙二酸、甲磺酸等。另外，含諸如羧基的酸性官能團(tuán)的某些化合物可以按其無(wú)機(jī)鹽的形式分離，其中抗衡離子可選自鈉、鉀、鋰、鈣、鎂等，也可以選自有機(jī)堿。
藥學(xué)上可接受的鹽是通過(guò)將大約1當(dāng)量式(I)或(II)化合物與約1當(dāng)量這種鹽所需的相應(yīng)的酸結(jié)合。對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，所得到的鹽的處理和分離是眾所周知的。
正如本領(lǐng)域所公知的，抑生長(zhǎng)素的興奮劑和拮抗劑對(duì)治療各種醫(yī)學(xué)情形和疾病是有用的，例如抑制幽門(mén)螺旋菌增殖的抑制、肢端肥大癥、再狹窄、局限性回腸炎、系統(tǒng)硬化癥、胰腺外和胰腺內(nèi)的假性囊腫和腹水、血管活性腸多肽腫瘤、胰島細(xì)胞增殖癥、胰島素分泌過(guò)多、胃泌素瘤、佐林格-埃利森綜合癥、腹瀉、AIDS相關(guān)性腹瀉、化療相關(guān)性腹瀉、硬皮病、過(guò)敏性大腸綜合癥、胰腺炎、小腸梗阻、胃食管反流、十二指腸胃反流，以及用于治療內(nèi)分泌的疾病和/或情形，例如庫(kù)欣綜合癥、促性腺激素瘤、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、格雷夫斯病、糖尿病性神經(jīng)病、佩吉特病、多囊性卵巢疾病；用于治療各種類(lèi)型的癌癥，例如甲狀腺癌、肝細(xì)胞瘤、白血病、腦膜瘤和與癌癥相關(guān)的疾病例如癌性惡病質(zhì)；用于治療諸如低血壓的疾病，如直立性低血壓、餐后低血壓和焦慮發(fā)作；GH分泌性腺瘤(肢端肥大癥)或TSH分泌性腺瘤。2型而不是5型亞型受體的激活與治療催乳激素分泌性腺瘤相關(guān)。與抑生長(zhǎng)激素亞型相關(guān)的其它適應(yīng)征是胰島素和/或胰高血糖素的抑制，尤其是糖尿病、高脂血癥、胰島素不敏感、X綜合癥、血管病、增生性視網(wǎng)膜病、黎明現(xiàn)象和腎病；胃酸分泌的抑制且尤其是消化性潰瘍、腸皮膚瘺和胰管皮膚瘺、傾倒綜合癥、水樣腹瀉綜合癥、急性或慢性胰腺炎胃腸激素分泌性腫瘤；血管生成的抑制；諸如關(guān)節(jié)炎的炎性疾病的治療；慢性同種移植排斥；血管成形術(shù)；預(yù)防移植脈管出血或胃腸出血。抑生長(zhǎng)素興奮劑也可用于減輕患者的體重。因此，本發(fā)明化合物可用于前面所述的方法。
因此，本發(fā)明包括在其范圍內(nèi)的藥物組合物，該組合物包括作為活性成分的至少一種(I)或(II)化合物以及一種藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明化合物可以通過(guò)口服、腸道外(如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下注射、或灌輸)、鼻腔、陰道、直腸、舌下或局部給藥途徑進(jìn)行給藥，也可以與藥學(xué)上可接受的載體配制以提供適于每種給藥途徑的劑型。
口服的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種藥學(xué)上可接受的惰性載體例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。正如通常實(shí)踐所使用，這些劑型也可包括除惰性稀釋劑之外的附加物質(zhì)，例如，諸如硬脂酸鎂的潤(rùn)滑劑。在膠囊、片劑和丸劑的情況中，該劑型也可包括緩沖劑。片劑和丸劑可添加腸衣進(jìn)行制備。
口服給藥的液體劑型包括含本領(lǐng)域通常使用的惰性稀釋劑例如水的藥劑學(xué)上可接受的乳劑、溶液、懸浮劑、糖漿劑、酏劑。除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含輔劑，例如潤(rùn)濕劑、乳化劑和懸浮劑、以及甜味劑、調(diào)味劑、芳香劑。
用于腸道外給藥的本發(fā)明制劑包括無(wú)菌水溶液或非水溶液、懸浮液或乳狀液。非水溶劑或載體的例子有丙二醇、聚乙二醇、諸如橄欖油和玉米油的植物油、明膠和諸如油酸乙酯的可注射的有機(jī)酯。這些劑型也可包含輔劑例如防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑和分散劑。它們可以通過(guò)下列方法滅菌，例如通過(guò)留菌濾器過(guò)濾、通過(guò)在該組合物中加入滅菌劑、通過(guò)照射組合物、或者通過(guò)加熱組合物。也可將它們制備成無(wú)菌固體組合物的形式，使用前其可立即溶于無(wú)菌水或一些其它無(wú)菌可注射的介質(zhì)中。
用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選栓劑，除活性成分外，它可包含諸如可可脂或栓蠟的賦形劑。
也可用本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)賦形劑制備用于鼻腔或舌下給藥的組合物。
另外，本發(fā)明式(I)或式(II)化合物可以以持續(xù)釋放組合物的形式給藥，例如在下列專(zhuān)利中所述的組合物美國(guó)專(zhuān)利5,672,659號(hào)描述了含生物活性劑和聚酯的持續(xù)釋放組合物。美國(guó)專(zhuān)利5,595,760號(hào)描述了含可成凝膠形式的生物活性劑的持續(xù)釋放組合物。1997年9月9日申請(qǐng)的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)08/929,363號(hào)描述了含生物活性劑和脫乙酰殼多糖的聚合物持續(xù)釋放組合物。1996年11月1申請(qǐng)的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)08/740,778號(hào)描述了含生物活性劑和環(huán)糊精的持續(xù)釋放組合物。1998年1月29日申請(qǐng)的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)09/015,394號(hào)描述了含生物活性劑的可吸收持續(xù)釋放組合物。前面專(zhuān)利的描述和應(yīng)用在此被引作參考。
一般來(lái)說(shuō)，在本發(fā)明組合物中的式(I)或(II)化合物的有效量可以不同；但是，活性成分的量必須足以獲得適合的劑型?？蛇x擇的劑量根據(jù)所需的治療作用、給藥途徑和治療周期而決定，所有這些都是在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的知識(shí)范圍內(nèi)。通常，可以按0.0001-100mg/kg體重/天的劑量水平對(duì)人和其它動(dòng)物如哺乳動(dòng)物進(jìn)行給藥。
優(yōu)選的劑量范圍是0.01-10.0mg/kg體重/天，可以單劑量或分成多種劑量給藥。
根據(jù)下列測(cè)定法可以評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物與抑生長(zhǎng)素亞型受體的結(jié)合能力。
人抑生長(zhǎng)素亞型受體結(jié)合研究通過(guò)測(cè)定[125I-Tyr11]SRIF-14與CHO-K1轉(zhuǎn)染細(xì)胞結(jié)合的抑制，確定化合物對(duì)人抑生長(zhǎng)素亞型受體1-5(分別為sst1、sst2、sst3、sst4和sst5)的親和力。
將人sst1受體基因克隆為基因組片段。通過(guò)Bg1ll接頭加入對(duì)含100bp的5-非翻譯區(qū)、1.17Kb的全編碼區(qū)和230bp的3-非翻譯區(qū)的1.5KbPstl-Xmnl節(jié)段進(jìn)行修飾。將所得到的DNA片段亞克隆入pCMV-81的BamHl部位以產(chǎn)生哺乳動(dòng)物表達(dá)質(zhì)粒(由芝加哥大學(xué)Graeme Bell博士提供)。通過(guò)用磷酸鈣共同沉淀法轉(zhuǎn)染入CHO-K1細(xì)胞(ATCC)得到穩(wěn)定表達(dá)sst1受體的克隆細(xì)胞系。質(zhì)粒pRSV-neo(ATCC)為可選擇的標(biāo)記。在含0.5mg/ml的G418(Gibco)的RPMI 1640培養(yǎng)基中選擇克隆細(xì)胞系、進(jìn)行環(huán)形克隆并擴(kuò)展到培養(yǎng)基中。
分離為1.17Kb BamHl-Hindlll基因組DNA片段且亞克隆入質(zhì)粒載體pGEM3Z(Promega)的人sst2抑生長(zhǎng)素受體基因由G.Bell博士友好提供(芝加哥大學(xué))。通過(guò)將1.17Kb BamHl-Hindll片段插入質(zhì)粒pCMV5中的匹配限制核酸內(nèi)切酶部位構(gòu)建哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)載體。通過(guò)用磷酸鈣共同沉淀法轉(zhuǎn)染入CHO-K1細(xì)胞得到克隆細(xì)胞系。質(zhì)粒pRSV-neo為可選擇的標(biāo)記。
在基因組片段上分離人sst3，全編碼序列包含在2.4KbBamHl/Hindlll片段中。通過(guò)在修飾末端和加入EcoR1接頭后將2.0KbNcol-Hindll片段插入pCMV載體的EcoR1部位來(lái)構(gòu)建哺乳動(dòng)物表達(dá)質(zhì)粒pCMV-h3。通過(guò)用磷酸鈣共同沉淀法轉(zhuǎn)染入CHO-K1細(xì)胞(ATCC)得到穩(wěn)定表達(dá)sst3受體的克隆細(xì)胞系。質(zhì)粒pRSV-neo(ATCC)為可選擇的標(biāo)記。在含0.5mg/ml的G418(Gibco)的RPMI 1640培養(yǎng)基中選擇克隆細(xì)胞系、進(jìn)行環(huán)形克隆并擴(kuò)展到培養(yǎng)基中。
人sst4受體表達(dá)質(zhì)粒pCMV-HX由Graeme Bell博士友好提供(芝加哥大學(xué))。載體含1.4Kb Nhel-Nhel基因組片段，該片段編碼人sst4受體、456bp的5‘-非翻譯區(qū)和200bp的3‘-非翻譯區(qū)，克隆入PCMV-HX的Xbal/EcoR1部位。通過(guò)用磷酸鈣共同沉淀法轉(zhuǎn)染入CHO-K1細(xì)胞(ATCC)得到穩(wěn)定表達(dá)sst4受體的克隆細(xì)胞系。質(zhì)粒pRSV-neo(ATCC)為可選擇的標(biāo)記。在含0.5mg/ml的G418(Gibco)的RPMI 1640培養(yǎng)基中選擇克隆細(xì)胞系、進(jìn)行環(huán)形克隆并擴(kuò)展到培養(yǎng)基中。
用入基因組克隆作為模板、通過(guò)PCR獲得人sst5基因，該基因由Graeme Bell博士友好提供(芝加哥大學(xué))。所得到的1.2Kb PCR片段含5‘-非翻譯區(qū)的21個(gè)堿基對(duì)、全部編碼區(qū)和55bp的3‘-非翻譯區(qū)。將克隆插入質(zhì)粒pBSSK(+)的EcoR1部位。將該插入片段恢復(fù)為用于克隆入pCVM5哺乳動(dòng)物表達(dá)載體的1.2Kb Hindlll-Xbal片段。通過(guò)用磷酸鈣共同沉淀法轉(zhuǎn)染入CH0-K1細(xì)胞(ATCC)得到穩(wěn)定表達(dá)sst5受體的克隆細(xì)胞系。質(zhì)粒pRSV-neo(ATCC)為可選擇的標(biāo)記。在含0.5mg/ml的G418(Gibco)的RPMI 1640培養(yǎng)基中選擇克隆細(xì)胞系、進(jìn)行環(huán)形克隆并擴(kuò)展到培養(yǎng)基中。
穩(wěn)定地表達(dá)一種人sst受體的CHO-K1細(xì)胞在含10％胎牛血清和0.4mg/ml遺傳霉素的RPMI 1640中生長(zhǎng)。用0.5mM EDTA收集細(xì)胞，并在約4℃以500g離心約5分鐘。將沉淀再懸浮在pH 7.4的50mMTris中，并在約4℃以500g離心兩次約5分鐘。通過(guò)超聲處理將細(xì)胞裂解、并在約4℃以39000g離心約10分鐘。將沉淀再懸浮在同樣的緩沖液中，并在約4℃以50000g離心約10分鐘并將所得到的沉淀中的膜于-80℃儲(chǔ)存。
在聚丙烯96孔平板中重復(fù)[125I-Tyr11]SRIF-14結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)抑制實(shí)驗(yàn)。在大約37℃、于50mM HEPES(PH 7.4)、0.2％BSA、5mM MgCl2、200KIU/ml抑肽酶(Trasylol)、0.02mg/ml桿菌肽和0.02mg/ml苯基甲基磺酰氟化物中，用[125I-Tyr11]SRIF-14(0.05nM)培養(yǎng)細(xì)胞膜(10μg蛋白/孔)約60分鐘。
用Filtermate 196(Packard)細(xì)胞收集器、通過(guò)經(jīng)用0.1％聚乙烯亞胺(P.E.I)預(yù)浸的GF/C玻璃纖維濾板(Unifilter，Packard)的立即過(guò)濾對(duì)游離[125I-Tyr11]SRIF-14的結(jié)合進(jìn)行分離。用50mM HEPES在約0-4℃洗滌濾膜約4秒鐘、并用Packard Top Count進(jìn)行放射性測(cè)定。
通過(guò)從總結(jié)合中扣除非特異性結(jié)合(在有0.1μM SRIF-14存在下所測(cè)定的)得到特異性結(jié)合。用計(jì)算機(jī)輔助非線性回歸分析(MDL)分析結(jié)合數(shù)據(jù)、并確定抑制常數(shù)(Ki)值。
通過(guò)下列測(cè)定法確定本發(fā)明化合物是否是興奮劑或拮抗劑。
功能測(cè)定cAMP細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)物的抑制將表達(dá)人抑生長(zhǎng)素(SRIF-14)亞型受體的CHO-K1細(xì)胞種在含10％FCS和0.4mg/ml遺傳霉素的RPMI培養(yǎng)基中的24-孔組織培養(yǎng)多平皿中。實(shí)驗(yàn)前一天更換培養(yǎng)基。
通過(guò)含有用0.5mM(1)3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX)補(bǔ)充的0.2％BSA的0.5ml新鮮RPMI洗滌105細(xì)胞/孔上的細(xì)胞2次、并在約37℃培養(yǎng)約5分鐘。
·通過(guò)加入1mM毛喉素(FSK)在約37℃刺激環(huán)AMP產(chǎn)物約15-30分鐘。
·通過(guò)同時(shí)加入FSK(1μM)、SRIF-14(10-12M至10-6M)和試驗(yàn)化合物(10-10M至10-5M)測(cè)定化合物的興奮作用。
·通過(guò)同時(shí)加入FSK(1μM)、SRIF-14(1-10nM)和試驗(yàn)化合物(10-10M至10-5M)測(cè)定化合物的拮抗作用。
除去反應(yīng)培養(yǎng)基并加入200ml 0.1N HCl。用放射免疫測(cè)定法(試劑盒FlashPlate SMP001A，New England Nuclear)測(cè)定cAMP。
可以測(cè)試本發(fā)明化合物阻斷鈉通道的活性。本發(fā)明化合物可與藜蘆定敏感的鈉通道結(jié)合。至于結(jié)合方法，參見(jiàn)例如J.B.Brown《神經(jīng)科學(xué)雜志》(Journal of Neuroscience)6，2064-2070(1986)，其內(nèi)容在此被引作參考。在大鼠海馬趾切片制備中它們可阻斷藜蘆定誘導(dǎo)的谷氨酸釋放。根據(jù)M.J.Leach等在《癲癇》(Epilepsia)27，490-497(1986)和《中風(fēng)》(Stroke)24，1063-1067(1993)中所述的修飾、用外源谷氨酸進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
通過(guò)下列方法和實(shí)施例合成本發(fā)明化合物。
β-咔啉四氫-β-咔啉
一般方法在大約20-80℃、于含酸或不含酸的質(zhì)子或非質(zhì)子傳遞溶劑中用乙醛處理式(a)的胺約5-72小時(shí)，該熔劑優(yōu)選含TFA的氯仿。通過(guò)水加工、然后進(jìn)行在硅膠上的閃蒸色譜可分離所得到的咔啉(得到的是非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)、或者通過(guò)在反應(yīng)混合物中加入承載在諸如氨基甲基聚苯乙烯樹(shù)脂的聚合物(截獲過(guò)量的乙醛)上的親核試劑、再過(guò)濾、然后在硅膠墊上快速純化所得到的殘余物(用Altech硅柱體和Altech歧管)來(lái)分離所得的咔啉。
實(shí)施例11，2，3，4-四氫-1-(4-甲氧基苯基)-3(S)-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚的C1上的非對(duì)映混合物 向2-[1(S)-氨基-2-(3-吲哚基)乙基]-4-苯基-1H-咪唑(100mg，1當(dāng)量)的氯仿溶液(0.8mL)中連續(xù)加入對(duì)-茴香醛(80mL，2當(dāng)量)和TFA(256mL，10當(dāng)量)。在約20℃攪拌約2天后，在減壓下濃縮混合物，并在THF(5mL)中溶解殘余物。加入氨基甲基聚苯乙烯樹(shù)脂(Novabiochem，填充量＝1.2mmol/g，550mg，2當(dāng)量)、在約20℃將混合物攪拌過(guò)夜、然后過(guò)濾。然后在減壓下濃縮濾液，再用乙酸乙酯作為洗脫液、通過(guò)硅膠墊(Altech硅柱體)上的快速過(guò)濾進(jìn)行純化、以提供作為非對(duì)映異構(gòu)體混合物的四氫-β-咔啉(65∶35)(產(chǎn)率＝78％)。NMR(1H，400MHz，CDCl3)12.2(m，1H，NH)，7.77-6.83(m，5H，Harom，NH)，5.29，5.17(2s，1H，H1)，4.42(m，1H，H3)，3.82，3.78(2s，3H，OCH3)，3.49(m，1H，H4)，3.17(m，1H，H4)，1.90(s，1H，NH)，LC/MS計(jì)算的MW＝420.51，m/z＝421.05(M+H)，m/z＝419.07(M-H)。
實(shí)施例2-1303使用適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镔|(zhì)、按與實(shí)施例1所述的類(lèi)似方法制備下列化合物，上述起始物質(zhì)可由市售獲得、或根據(jù)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法合成、或通過(guò)本文的教導(dǎo)獲得。因此，合成了或可以合成如下所示的R2和R5的每種組合，通過(guò)相乘(R2(21個(gè)取代基))(R5(62個(gè)取代基))計(jì)算出組合的例數(shù)＝1302。 N-取代的四氫-β-咔啉 一般方法在20-70℃下，式(b)化合物可與異氰酸鹽、異硫氰酸鹽、N-氨基甲酸琥珀酰亞胺酯、?；然蚧钚贼人嵩诜琴|(zhì)子傳遞溶劑中反應(yīng)2-18小時(shí)。通過(guò)蒸發(fā)混合物、再進(jìn)行硅膠上的閃蒸色譜可分離得到的衍生物、或者通過(guò)在反應(yīng)混合物中加入承載在諸如氨基甲基或硫代甲基聚苯乙烯樹(shù)脂的聚合物上的親核試劑、再過(guò)濾來(lái)分離所得的衍生物。
對(duì)于被保護(hù)堿性衍生物(R4＝(CH2)nNHBoc)，通過(guò)在酸性條件下(DCM/TFA 10％)處理N-被保護(hù)化合物得到相應(yīng)的去保護(hù)的化合物(R4＝(CH2)nNH2)。
實(shí)施例13041，2，3，4-四氫-1-(4-甲氧基苯基)-2-[(苯基氨基)羰基]-3(S)-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚的C1上的非對(duì)映混合物 向1，2，3，4-四氫-1-(4-甲氧基苯基)-3(S)-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(50mg)的非對(duì)映異構(gòu)體的氯仿溶液(700mL)中加入芐基異氰酸鹽。在約20℃將混合物攪拌過(guò)夜，然后用氯仿(2mL)稀釋。在混合物中加入氨基甲基聚苯乙烯樹(shù)脂(Novabiochem，填充量1.2mmol/g，198mg，2當(dāng)量)。在約20℃搖動(dòng)約15小時(shí)后、過(guò)濾混合物、然后在減壓下濃縮濾液、得到標(biāo)題化合物(60mg，產(chǎn)率92％)。NMR(1H，400MHz，CDCl3)δ9.2-6.7(m，22H，arom.H，NH)，6.25(m，1H，H1)，5.80(m，1H，H3)，4.52-4.32(m，2H，CH2Ph)，3.81-3.28(m，5H，OCH3，H4，H4′)；
實(shí)施例1305-1332使用適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镔|(zhì)、按與實(shí)施例1304所述的類(lèi)似方法制備下列化合物，上述起始物質(zhì)可由市售獲得、或根據(jù)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法合成、或通過(guò)本文的教導(dǎo)獲得。因此，合成了或可以合成如下所示的R4和R5的每種組合，通過(guò)相乘(R4(9個(gè)取代基))(R5(3個(gè)取代基))計(jì)算出組合的例數(shù)＝27。
一般方法在20-80℃下，使用諸如甲苯或二甲苯的非質(zhì)子傳遞溶劑中的碳或DDQ上的鈀、質(zhì)子傳遞溶劑中的鉻酸、THF中的KMnO4或優(yōu)選氯仿的非質(zhì)子傳遞溶劑中的二氧化鎂，將式(c)的四氫-β-咔啉氧化2-48小時(shí)生成相應(yīng)的全芳構(gòu)化β-咔啉。
實(shí)施例13331-丁基-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚 將1，2，3，4-四氫-1-丁基-3(R)-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(100mg，1當(dāng)量)和氯仿(7mL)中的二氧化鎂(600mg)的混合物在約40℃加熱約3小時(shí)。將混合物冷卻至約20℃、通過(guò)CELITE墊過(guò)濾。在減壓下濃縮濾液、得到定量的全芳構(gòu)化β-咔啉(97mg)。NMR(1H，400MHz，CDCl3)10.8(s，1H，NH)，8.77-7.25(m，11H，arom.H，NH)，3.07(t，2H，3J＝8Hz，CH2)，1.85(m，2H，CH2)，2.42(m，2H，CH2)，0.91(t，3H，3J＝8Hz，CH3)；LC/MS計(jì)算的MW＝366.46，m/z＝367.19(M+H)，m/z＝479.15(M+TFA)。
實(shí)施例1334-1336使用適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镔|(zhì)、按與實(shí)施例1333所述的類(lèi)似方法制備下列化合物，上述起始物質(zhì)可由市售獲得、或根據(jù)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法合成、或通過(guò)本文的教導(dǎo)獲得。 實(shí)施例1337-1493使用適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镔|(zhì)、基本上按與實(shí)施例1333所述的類(lèi)似方法制備下列實(shí)施例，上述起始物質(zhì)可由市售獲得、或根據(jù)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法合成、或通過(guò)本文的教導(dǎo)獲得。通過(guò)相乘(R2(4個(gè)取代基))(R5(39個(gè)取代基))計(jì)算出組合的例數(shù)＝156。
實(shí)施例1494(1R)-1-(4，5-二甲基-1，3-噁唑-2-基)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-鹽酸乙胺 在室溫下攪拌叔-丁基(1R)-1-(4，5-二甲基-1，3-噁唑-2-基)-2-(1H-吲哚-3-基)氨基甲酸乙酯(3g，8.4mmol)的HCl/AcOEt 1N(80ml)溶液約2.5小時(shí)。在減壓下濃縮混合物、加入二乙醚、通過(guò)過(guò)濾收集白色沉淀物、并用二乙醚洗滌得到所需產(chǎn)品的鹽酸鹽(2.4g)。熔點(diǎn)172-174℃。
(3R)-1，1-二丁基-3-(4，5-二甲基-1，3-噁唑-2-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-鹽酸咔啉 向(1R)-1-(4，5-二甲基-1，3-噁唑-2-基)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-鹽酸乙胺(1.2g，3.6mmol)的異丙醇(20ml)溶液中加入5-壬酮(3.1ml，20mmol)、將混合物回流24小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑。在殘余物中加入水(20ml)、再加入NaHCO3(10％)溶液直至中性pH，然后加入乙酸乙酯(3×15ml)。傾析和提取后，用水(20ml)洗滌被結(jié)合的有機(jī)提取物、經(jīng)MgSO4干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑得到一種油，用乙酸乙酯/庚烷7∶3作為洗脫劑通過(guò)柱色譜上的硅膠純化這種油。在乙酸乙酯(15ml)中溶解所得到的油、在約20℃緩慢加入HCl的乙酸乙酯(1N)溶液得到沉淀物。將懸浮液攪拌幾分鐘，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀、用二乙醚洗滌、干燥得到0.14g所需產(chǎn)品的鹽酸鹽。熔點(diǎn)128-134℃。
實(shí)施例1495(3R)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氫-1’-苯甲?；?螺[1H-β-咔啉-1，4’-哌啶]鹽酸鹽 向(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-乙胺鹽酸鹽(1g，2.65mmol)的異丙醇(15ml)溶液中加入N-苯甲?；?4-哌啶酮(2.64g，13mmol)。將溶液回流約1小時(shí)、冷卻至約20℃。在減壓下除去溶劑。用二氯甲烷(30ml)處理殘余物、在約20℃攪拌約30分鐘。通過(guò)過(guò)濾收集所得到的沉淀物、用二氯甲烷和二乙醚洗滌、干燥得到1.2g標(biāo)題產(chǎn)品的鹽酸鹽。熔點(diǎn)240-244℃。
實(shí)施例1496(3R)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氫-1’-(叔-丁氧基羰基)-螺[1H-β-咔啉-1，4’-哌啶] 向(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-乙胺鹽酸鹽(14g，35mmol)的異丙醇(210ml)溶液中加入1-叔-丁氧基羰基-4-哌啶酮(35g，170mmol)、將混合物回流約2小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑。在殘余物中加入水(150ml)、再加入10％NaHCO3溶液直至中性pH，然后用乙酸乙酯(4×50ml)提取。用水(2×50ml)洗滌被結(jié)合的有機(jī)提取物、經(jīng)MgSO4干燥。在減壓下除去溶劑得到一種油，該油在加入二異丙基醚(150ml)時(shí)固化。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物、用二異丙基醚洗滌、干燥得到13.5g所需產(chǎn)品。熔點(diǎn)118-120℃。
實(shí)施例1497(3R)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氫-螺[1H-β-咔啉-1，4’-哌啶] 采用冰浴使(3R)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氫-1’-(叔-丁氧基羰基)-螺[1H-β-咔啉-1，4’-哌啶](13.5g，28mmol)的乙酸乙酯(400ml)溶液冷卻至約0℃，并通過(guò)無(wú)水鹽酸氣流處理2小時(shí)。在減壓下除去溶劑得到半固體。用丙酮研制得到白色固體，通過(guò)過(guò)濾收集并用丙酮和二乙醚洗滌。用10％NaHCO3溶液將鹽酸鹽轉(zhuǎn)化為游離堿，然后用乙酸乙酯(3×50ml)提取含水層。用水(2×50ml)洗滌被結(jié)合的有機(jī)提取物、干燥(MgSO4)、過(guò)濾并蒸發(fā)得到10g所需產(chǎn)品。熔點(diǎn)＞250℃。
實(shí)施例1498(1R)-2-(1-苯并噻吩-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-乙胺鹽酸鹽 將叔-丁基(1R)-2-(1-苯并噻吩-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸酯(4g，9.5mmol)的70ml的1N HCl/AcOEt溶液加熱1小時(shí)至約50℃。濃縮混合物、加入二乙醚(50ml)。通過(guò)過(guò)濾收集得到的白色沉淀物、并用二乙醚洗滌得到所需產(chǎn)品的鹽酸鹽(3g)。熔點(diǎn)190-192℃。
(3R)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氫-1’-[N-(3-吡啶基)硫代碳化酰胺(carbothioamide)]螺[1H-β-咔啉-1，4’-哌啶] 向(3R)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氫-螺[1H-β-咔啉-1，4’-哌啶](0.38g，10mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入3-吡啶基異硫氰酸酯(0.136g，10mmol)、將混合物在約20℃下回流約30分鐘，通過(guò)過(guò)濾收集得到的沉淀物、用二氯甲烷和乙醚洗滌得到0.38g所需產(chǎn)品。熔點(diǎn)234-236℃。
實(shí)施例1499(3R)-1，1-二丁基-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫[1]苯并噻吩并[2，3-c]吡啶 向(1R)-2-(1-苯并硫代苯-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-乙胺(1g，2.5mmol)的正丁醇(20ml)溶液中加入5-壬酮(2.2ml，13mmol)、將混合物回流過(guò)夜。在減壓下去除溶劑。在殘余物中加入水(15ml)、再加入10％NaHCO3溶液直至pH為中性、然后用乙酸乙酯(3×20ml)提取。用水(2×10ml)洗滌被結(jié)合的有機(jī)提取物、經(jīng)MgSO4干燥、過(guò)濾。在減壓下蒸發(fā)溶劑得到一種油，用乙酸乙酯/庚烷1∶1作為洗脫劑通過(guò)硅膠柱色譜純化這種油。去除溶劑后，在殘余物中加入二異丙基醚。過(guò)濾掉得到的白色沉淀、用二異丙基醚洗滌、得到0.1g標(biāo)題產(chǎn)品。熔點(diǎn)198-200℃。
實(shí)施例1500(3R)-1，1-二丁基-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉延胡索酸酯 將(10g，33mmol)的(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-乙胺鹽酸鹽、正丁醇(150ml)和5-壬酮(23.44g，165mmol)的混合物回流約4小時(shí)、然后用Dean-Stark裝置去除10ml正丁醇。再回流約2小時(shí)后，將混合物在約100℃加熱過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑、將所得到的殘余物分配在乙酸乙酯(100ml)和10％NaHCO3溶液(50ml)之間。傾析后，用10％NaHCO3溶液(50ml)和水洗滌有機(jī)層、經(jīng)MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑得到棕色殘余物，通過(guò)硅膠上的閃蒸色譜(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯9∶1)純化此殘余物。收集純化部分、用二異丙基醚洗滌后濃縮得到3.6g作為游離堿的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)160-162℃。
將游離堿(1.3g，3mmol)溶于丙酮(5ml)，加入延胡索酸(448mg，3mmol)，將混合物加熱至約50℃得到一溶液，在儲(chǔ)藏過(guò)夜后，出現(xiàn)了白色結(jié)晶。加入乙醚(20ml)、通過(guò)過(guò)濾收集到干燥的化合物(1.05g)。熔點(diǎn)為168-170℃。
實(shí)施例1501(3R)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氫-螺[1H-β-咔啉-1，1-環(huán)己基]
在(0.75g，2.5mmol)的(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-乙胺中加入20ml的1，2-二氯乙烷、三氟乙酸(2ml，25mmol)和環(huán)庚酮(560mg，5mmol)。將混合物回流約4小時(shí)。再加入三氟乙酸(1ml)和環(huán)庚酮(560mg)、連續(xù)回流約4小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入20ml乙酸乙酯和10％NaHCO3溶液。傾析后，用水洗滌有機(jī)層、并經(jīng)MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑得到殘余物，通過(guò)硅膠上的閃蒸色譜(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯3∶7)純化此殘余物。收集純化部分、濃縮得到80mg標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)208-210℃。
實(shí)施例1502(3R)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氫-1’-[3-(4-甲基苯基)-1-丙酰]螺[1H-β-咔啉-1，4’-哌啶] 在20ml無(wú)水四氫呋喃中加入(192mg，1mmol)的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和(0.14ml，1mmol)三乙胺。將混合物攪拌約15分鐘、然后加入(3R)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氫-螺[1H-β-咔啉-1，4’-哌啶](383mg，1mmol)和3-(4-甲基苯基)丙酸(164mg，1mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至約40℃、并在此溫度下攪拌過(guò)夜。在減壓下去除溶劑。將殘余物分配在乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)之間。傾析后，用10％NaHCO3溶液和水洗滌有機(jī)層、經(jīng)MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑得到殘余物，通過(guò)硅膠上的閃蒸色譜(洗脫劑乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1)純化此殘余物。收集純化部分并濃縮。用乙醚洗滌所得到的白色固體、通過(guò)過(guò)濾收集、得到100mg標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)180-182℃。
實(shí)施例1503(3R)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氫-1’-[N-(4-四氟甲基苯基)甲酰胺(carboxamide)]螺[1H-β-咔啉-1，4’-哌啶] 在(383mg，1mmol)的(3R)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氫-螺[1H-β-咔啉-1，4’-哌啶]的二氯甲烷溶液中加入(187mg，1mmol)4-四氟甲基苯基異氰酸酯。將混合物攪拌約1小時(shí)、然后用20ml乙醚稀釋。通過(guò)過(guò)濾收集淺乳色沉淀物、用乙醚洗滌、得到140mg標(biāo)題產(chǎn)品。熔點(diǎn)222-224℃。
實(shí)施例1504叔-丁基(1R)-2-氨基-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代乙基氨基甲酸酯 在反應(yīng)器中于200psi壓力下，加入(6.2g，22mmol)的甲基(2R)-2-[(叔-丁氧羰基)氨]-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯和120ml含NH3的飽和甲醇。在約85℃攪拌溶液約24小時(shí)。冷卻后，蒸發(fā)溶液，通過(guò)加入二異丙基醚使殘余物沉淀。過(guò)濾得到5.4g白色粉末狀的標(biāo)題產(chǎn)品。熔點(diǎn)142-143℃。
叔-丁基(1R)-2-氨基-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫代氧代乙基氨基甲酸酯 在約45分鐘的期間內(nèi)，向(5g，160mmol)的叔-丁基(1R)-2-氨基-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代乙基氨基甲酸酯的85ml的1，2-二甲氧基乙烷溶液中加入5.2g(62mmol)NaHCO3、再加入(7.3g，32mmol)的P2S5。將混合物攪拌過(guò)夜、并蒸發(fā)溶劑。將殘余物懸浮在乙酸乙酯中、并用水、10％NaHCO3水溶液洗滌。經(jīng)MgSO4干燥后，濃縮有機(jī)層，通過(guò)加入異戊烷/二異丙基醚1∶1沉淀粗制品。過(guò)濾得到4.3g乳色粉末狀的標(biāo)題產(chǎn)品。MS320.2(MH+)TLCRf＝0.7(CH2Cl2/MeOH 90∶10)。
叔-丁基(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)乙基氨基甲酸酯 將(2.24g，7mmol)叔-丁基(1R)-2-氨基-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫代氧代乙基氨基甲酸酯和(1.4g，7mmol)α-溴代苯乙酮的混合物加熱至完全熔化(90℃)。將溫度在約90℃維持約10分鐘，冷卻后加入乙酸乙酯(50ml)和水(25ml)。傾析有機(jī)層，用10％NaHCO3溶液和水洗滌、經(jīng)MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑得到殘余物，通過(guò)硅膠上的閃蒸色譜(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯95∶5)純化此殘余物。收集純化部分并濃縮得到1.1g乳色粉末狀的所需產(chǎn)品。MS420.2(MH+)；TLCRf＝0.7(SiO2；CH2Cl2/EtOAc 95∶5)。
(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙胺鹽酸鹽 在(1.2g，2.85mmol)叔-丁基(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)乙基氨基甲酸酯中加入乙酸乙酯(10ml)和20ml的乙酸乙酯中的1N HCl溶液。在約20℃下攪拌該溶液約2小時(shí)、然后在約50℃下攪拌約2小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集冷卻中形成的結(jié)晶、用乙醚洗滌得到1g桔黃色粉末狀的標(biāo)題產(chǎn)品。熔點(diǎn)170-172℃。
(3R)-1，1-二丁基-3-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉 在(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙胺鹽酸鹽(210mg，0.59mmol)的正丁醇(15ml)溶液中加入0.45ml(2.5mmol)的5-壬酮。在回流下將混合物加熱約2小時(shí)、然后通過(guò)Dean-Stark去除5ml正丁醇。連續(xù)回流約3小時(shí)。在減壓下濃縮該混合物、將殘余物分配在15ml乙酸乙酯和15ml的10％NaHCO3溶液之間。傾析后，用水洗滌有機(jī)層、并經(jīng)MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑得到殘余物，通過(guò)硅膠上的閃蒸色譜(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯97∶3)純化此殘余物。收集并濃縮純化的部分，將殘余物溶解在乙醚中，加入乙酸乙酯中的1N HCl。通過(guò)過(guò)濾收集鹽酸、并用乙醚洗滌、得到85mg桔黃色粉末狀的標(biāo)題產(chǎn)品。熔點(diǎn)134-136℃。
制備方法1叔-丁基(1R)-2-(1-苯并硫代吩-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸酯 在Boc-D-3-苯并噻吩基丙氨酸(5g，15mmol)的無(wú)水酒精(60ml)和水(20ml)的溶液中加入碳酸銫(2.4g，7.5mmol)，在約20℃攪拌混合物約2小時(shí)。在減壓下去除溶劑得到白色粉末，該粉末溶解在二甲基甲酰胺(100ml)中并用2-溴代苯乙酮(3g，15mmol)處理。在約20℃攪拌過(guò)夜后，在減壓下濃縮溶劑。用乙酸乙酯(100ml)處理殘余物、過(guò)濾掉如此得到的沉淀物(CsBr)、用乙酸乙酯洗滌、再在減壓下濃縮濾液得到淺棕色固體。將該固體溶解在二甲苯(100ml)中，加入醋酸銨(23g，300mmol)、然后將混合物回流約2小時(shí)。冷卻至20℃后，加入水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)。傾析掉有機(jī)層，用水(50ml)、10％NaHCO3溶液(2×50ml)和鹽水(50ml)洗滌，再經(jīng)MgSO4干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑。在殘余物中加入異戊烷(60ml)，然后過(guò)濾得到4g白色粉末狀的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)116-120℃。
制備方法2叔-丁基(1R)-1-(4，5-二甲基-1，3-噁唑-2-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸酯 在Boc-D-TRP-OH(15g，34mmol)的無(wú)水酒精(80ml)溶液中加入碳酸銫(5.5g，17mmol)。在約20℃攪拌混合物約1小時(shí)，并在減壓下濃縮得到白色粉末，將該粉末溶解于二甲基甲酰胺(100ml)中并用3-溴-2-丁醇(3.56ml，34mmol)處理。在約20℃攪拌約2小時(shí)后，在減壓下去除溶劑得到一種懸浮液，該懸浮液用乙酸乙酯處理。過(guò)濾掉沉淀物(CsBr)、并蒸發(fā)濾液得到一種油，將該油溶解在二甲苯(400ml)中。加入醋酸銨(52g，680mmol)、然后將混合物回流約45分鐘。冷卻至20℃后，加入水(150ml)和乙酸乙酯(100ml)。傾析后，用水(100ml)、10％NaHCO3溶液(2×100ml)和鹽水(100ml)洗滌有機(jī)層，再經(jīng)MgSO4干燥，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。用乙酸乙酯/庚烷1∶1作為洗脫劑通過(guò)硅膠上的柱色譜純化此殘余物得到3g白色粉末狀的所需產(chǎn)品。熔點(diǎn)138-140℃。
下表的化合物舉例說(shuō)明了合成的本發(fā)明的一些化合物、并提供了每個(gè)化合物的以分鐘計(jì)的HPLC保留時(shí)間和質(zhì)譜結(jié)果。
質(zhì)譜是在0.8Da分辨的單個(gè)四極電噴質(zhì)譜儀(Micromass，Platformmodel)上獲得的。采用碘化鈉和碘化銣的異丙醇/水(1/1Vol.)溶液進(jìn)行每月的校準(zhǔn)，該校準(zhǔn)在80-100Da之間。
HPLC保留時(shí)間是在HPLC系統(tǒng)上獲得裝有光電二極管矩陣UV檢測(cè)器的HP 1100(Hewlett-Packard)。
HPLC條件如下所述，用于下表每個(gè)化合物的條件如柱標(biāo)題所示。條件A溶劑A水+0.02％三氟乙酸B乙腈
流速1.1ml/分注入體積5μL柱Uptisphere ODS 3μm 33*4.6mm i.d溫度40℃波長(zhǎng)220nm條件A是用于表中式2、3和4化合物的化合物HPLC分析。條件B溶劑A水+0.04％三氟乙酸B乙腈
流速1.1ml/分注入體積5μL柱Uptisphere ODS 3μm 33*4.6mm i.d溫度40℃波長(zhǎng)220nm條件B是用于表中式1化合物的化合物HPLC分析。條件C溶劑A水+0.04％三氟乙酸B乙腈
流速1.1ml/分注入體積5μL柱Uptisphere ODS 3μm 33*4.6mm i.d溫度40℃波長(zhǎng)250nm條件C是用于表中式5化合物的化合物HPLC分析。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物， 外消旋-非對(duì)映的混合物和上述式(I)化合物的光學(xué)異構(gòu)體，其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物或上述前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中-------代表任意鍵；X為N或N-R4，當(dāng)同時(shí)具有兩個(gè)任意鍵時(shí)，X為N；當(dāng)沒(méi)有任意鍵時(shí)，X為N-R4；R1為H、-(CH2)m-C(O)-(CH2)m-Z1、-(CH2)m-Z1或(C0-C6)烷基-C(O)-NH-(CH2)m-Z3；Z1是選自(C1-C12)烷基、苯并[b]噻吩、苯基、萘基、苯并[b]呋喃基、噻吩、異噁唑基、吲哚基、 和 的選擇性取代的部分；R2為(C1-C12)烷基、(C0-C6)烷基-C(O)-O-Z5、(C0-C6)烷基-C(O)-NH-(CH2)m-Z3或者選擇性取代的苯基；Z5是H、(C1-C12)烷基或(CH2)m-芳基；Z3是氨基、(C1-C12)烷基氨基、N，N-二-(C1-C12)烷基氨基、-NH-C(O)-O-(CH2)m-苯基、-NH-C(O)-(CH2)m-(C1-C6)烷基或者選自咪唑基、吡啶基和嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、呋喃基和噻吩的選擇性取代的部分；R3為H；R4為H、-C(＝Y(jié))-N(X1X2)、C(＝O)X2或X2；Y為O或S；X2為-(CH2)m-Y1-X3；X3為H或者選自(C1-C12)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C12)烷氧基、芳氧基、(C1-C12)烷基氨基、N，N-二-(C1-C12)烷基氨基、-CH-二-(C1-C12)烷氧基或苯基的選擇性取代的部分；R5為(C1-C12)烷基、-(CH2)m-Y1-(CH2)m-苯基-(X1)n、(C3-C12)環(huán)烷基、-(CH2)m-S-(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基-S-S-(C1-C12)烷基、-(CH2)m-(C1-C12)鏈烯基或者選自苯基、呋喃基、噻吩、吡咯基、吡啶基和 的選擇性取代的部分；Y1為O、S、NH或一種鍵；R6為H、SO2-苯基；R7為H、可用烷氧基或二烷基氨基選擇性取代的烷基；其中選擇性取代的部分或者選擇性取代的苯基是指被一個(gè)或多個(gè)取代基選擇性取代，它們各自分別獨(dú)立選自Cl、F、Br、I、CF3、NO2、OH、SO2NH2、CN、N3、-OCF3、(C1-C12)烷氧基、-(CH2)m-苯基-(X1)n、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-S-苯基-(X1)n、-O-(CH2)m-苯基-(X1)n、-(CH2)m-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-C(O)-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-NH2、-O-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-N-二-(C1-C6)烷基和-(C0-C12)烷基-(X1)n；每次出現(xiàn)的X1分別獨(dú)立選自H、Cl、F、Br、I、NO2、OH、-CF3、-OCF3、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-氨基、-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-N-二-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-苯基和-(CH2)m-NH-(C3-C6)環(huán)烷基；每次出現(xiàn)的m分別獨(dú)立的是0或1-6的整數(shù)；和每次出現(xiàn)的n分別獨(dú)立的是1-5的整數(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X為NH；R1為H；R2為-CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)m-Z3，R2定義中的m為1、2或3；Z3為咪唑基、吡啶基、嗎啉或N，N-二-乙基氨基；R5為丙基、正丁基、正戊基、-(CH2)-O-(CH2)-苯基、2-硝基-3-OMe-苯基、對(duì)-t-Bu-苯基、間-OMe-苯基、鄰-OMe-苯基、對(duì)-硝基-苯基、-(CH2)2-S-Me、環(huán)己基、間-Br-苯基、對(duì)-S-Me-苯基、對(duì)-N，N-二甲基氨基-苯基、間-甲基-苯基或 R6為H；和R7為H。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X為NH；R1為H；R2為苯基；R5為丙基、正丁基、正戊基、正庚基、異丁基、新戊基、環(huán)丙基、環(huán)己基、-(CH2)2-S-Me、苯基、-(CH2)-O-(CH2)-苯基、2-硝基-3-OMe-苯基、對(duì)-t-Bu-苯基、鄰-OMe-苯基、間-OMe-苯基、對(duì)-OMe-苯基、3，4，5-三-OMe-苯基、對(duì)-丁氧基-苯基、3-乙氧基-4-甲氧基-苯基、鄰-硝基-苯基、對(duì)-硝基-苯基、對(duì)-OCF3-苯基、鄰-OCF3-苯基、3-F-4-OMe-苯基、鄰-F-苯基、鄰-Br-苯基、間-Br-苯基、對(duì)-Br-苯基、2，4-二-Cl-苯基、3，4-二-Cl-苯基、對(duì)-(3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基)-苯基、-(CH2)2-S-Me、環(huán)己基、對(duì)-(Me-CO-NH-)-苯基、對(duì)-t-Bu-苯基、對(duì)-OH-苯基、對(duì)-(-S-Me)-苯基、對(duì)(-S-t-Bu)-苯基、對(duì)-N，N-二甲基氨基-苯基、間-甲基-苯基、3-OH-4-OMe-苯基、對(duì)-苯基-苯基、 R6為H；和R7為H。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X為NH；R1為H；R2為對(duì)-OMe-苯基或?qū)?硝基-苯基；R5為正丁基、正戊基、正己基、異丁基、環(huán)己基、-(CH2)2-S-Me、苯基、間-OMe-苯基、2-硝基-3-OMe-苯基、對(duì)-硝基-苯基、對(duì)-t-Bu-苯基、對(duì)-硫代甲基-苯基、間-Br-苯基、2-OMe-4-二甲基氨基-苯基、對(duì)-(3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基)-苯基、對(duì)-二甲基氨基-苯基、3-硝基-4-Cl-苯基、-(CH2)-O-(CH2)-苯基或 R6為H；和R7為H。
5.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、和藥學(xué)上可接受的載體。
6.一種引起一種或多種抑生長(zhǎng)素亞型受體對(duì)需要治療的患者的興奮作用的方法，其包括給予上述患者權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.一種引起一種或多種抑生長(zhǎng)素亞型受體對(duì)需要治療的患者的拮抗作用的方法，其包括給予上述患者權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.一種在需要治療的患者中結(jié)合一種或多種抑生長(zhǎng)素亞型受體的方法，其包括給予上述患者權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.一種對(duì)需要治療的患者治療其肢端肥大癥、再狹窄、局限性回腸炎、系統(tǒng)硬化癥、胰腺外和胰腺內(nèi)的假性囊腫和腹水、血管活性腸多肽腫瘤、胰島細(xì)胞增殖癥、胰島素分泌過(guò)多、胃泌素瘤、佐林格—埃利森綜合癥、腹瀉、AIDS相關(guān)性腹瀉、化療相關(guān)性腹瀉、硬皮病、過(guò)敏性腸綜合癥、胰腺炎、小腸梗阻、胃食管反流、十二指腸胃反流、庫(kù)欣綜合癥、促性腺激素瘤、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、格雷夫斯病、糖尿病性神經(jīng)病、佩吉特病、多囊性卵巢疾病、癌癥、癌性惡病質(zhì)、低血壓、餐后低血壓、焦慮發(fā)作、GH分泌性腺瘤或TSH分泌性腺瘤的方法，其包括給予上述患者權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.一種對(duì)需要治療的患者治療其糖尿病、高脂血癥、胰島素不敏感、X綜合癥、血管病、增殖性視網(wǎng)膜病、黎明現(xiàn)象、腎病、消化性潰瘍、腸皮膚瘺和胰皮膚瘺、傾倒綜合癥、水樣腹瀉綜合癥、急性或慢性胰腺炎、胃腸激素分泌性腫瘤、血管發(fā)生、炎性疾病、慢性同種移植排斥、血管成形術(shù)、移植脈管出血或胃腸出血的方法，其包括給予上述患者權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.一種抑制需要治療的患者的幽門(mén)螺旋菌增殖的方法，其包括給予上述患者權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.一種式(II)化合物， 外消旋-非對(duì)映的混合物和上述式(II)化合物的光學(xué)異構(gòu)體，其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物或上述前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中-------代表任意鍵；J1為N-R6或S；J2為N-R1、O或S；X為N或N-R4，當(dāng)同時(shí)具有兩個(gè)任意鍵時(shí)，X為N；當(dāng)沒(méi)有任意鍵時(shí)，X為N-R1；R1為H、-(CH2)m-C(O)-(CH2)x-Z1、-(CH2)m-Z1、-(CH2)m-O-Z1或(C0-C6)烷基-C(O)-NH-(CH2)m-Z3；Z1是選自(C1-C12)烷基、苯并[b]噻吩、苯基、萘基、苯并[b]呋喃基、噻吩、異噁唑基、吲哚基、 和 的選擇性取代的部分；R2為(C1-C12)烷基、(C0-C6)烷基-C(O)-O-Z5、(C0-C6)烷基-C(O)-NH-(CH2)m-Z3或者選擇性取代的苯基；Z5是H、(C1-C12)烷基或(CH2)m-芳基；Z3是氨基、(C1-C12)烷基氨基、N，N-二-(C1-C12)烷基氨基、-NH-C(O)-O-(CH2)m-苯基、-NH-C(O)-(CH2)m-(C1-C6)烷基或者選自苯基、咪唑基、吡啶基和嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、呋喃基和噻吩的選擇性取代的部分；R3為H、(C1-C6)烷基或選擇性取代的苯基；R4為H、-C(＝Y(jié))-N(X1X2)、C(＝O)X2或X2；Y為O或S；X2為H、-(CH2)m-Y1-X3；X3為H或者選自(C1-C12)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C12)烷氧基、芳氧基、(C1-C12)烷基氨基、N，N-二-(C1-C12)烷基氨基、-CH-二-(C1-C12)烷氧基或苯基的選擇性取代的部分；R5和R8分別獨(dú)立地為選自H、(C1-C12)烷基、-(CH2)m-Y1-(CH2)m-苯基-(X1)n、(C3-C12)環(huán)烷基、(C3-C12)環(huán)烯基、-(CH2)m-S-(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基-S-S-(C1-C12)烷基、-(CH2)m-(C1-C12)鏈烯基或者選自苯基、呋喃基、噻吩、吡咯基、吡啶基和 的選擇性取代的部分，條件是R5和R8不同時(shí)為H；或者R5和R8以C原子連在一起、它們結(jié)合形成 螺(C4-C12)環(huán)烷基、 或 Y1為O、S、NH或一種鍵；A為一種鍵、-CO-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(S)NH-或-SO2-；B為一種鍵或-(CH2)q-，其中q為1-6的整數(shù)；J3為H、(C1-C6)烷基、選擇性取代的苯基、選擇性取代的雜芳基或N(R9R10)、其中R9和R10各自分別獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基、選擇性取代的苯基，或者R9和R10以氮連接在一起、它們結(jié)合形成一個(gè)包括R9和R10所附著的氮原子的5-8節(jié)環(huán)，其中一個(gè)環(huán)原子可以任選是氧原子或NR11，其中NR11是(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-N(V1V2)、-C(S)-N(V1V2)、或選擇性取代的苯基-(C0-C6)烷基-、其中V1和V2各自分別獨(dú)立地是H、(C1-C6)烷基或選擇性取代的苯基-(C0-C6)烷基。R6為H或SO2-苯基；R7為H、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、OH、SO2NH2、CN、N3、-OCF3、(C1-C12)烷氧基、-(CH2)m-苯基-(X1)n、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C12)烷基、-S-苯基-(X1)n、-O-(CH2)m-苯基-(X1)n、-(CH2)m-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-C(O)-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-NH2、-O-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-N-二-(C1-C6)烷基和-(C0-C12)烷基-(X1)n；其中選擇性取代的部分或者選擇性取代的苯基是指被一個(gè)或多個(gè)取代基選擇性取代，它們各自分別獨(dú)立地選自Cl、F、Br、I、CF3、NO2、OH、SO2NH2、CN、N3、-OCF3、(C1-C12)烷氧基、-(CH2)m-苯基-(X1)n、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C12)烷基、-S-苯基-(X1)n、-O-(CH2)m-苯基-(X1)n、-(CH2)m-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-C(O)-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-NH2、-O-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-N-二-(C1-C6)烷基和-(C0-C12)烷基-(X1)n；每次出現(xiàn)的X1分別獨(dú)立地選自H、Cl、F、Br、I、NO2、OH、-CF3、-OCF3、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-氨基、-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-N-二-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-苯基和-(CH2)m-NH-(C3-C6)環(huán)烷基；每次出現(xiàn)的m分別獨(dú)立地是0或1-6的整數(shù)；和每次出現(xiàn)的n分別獨(dú)立地是1-5的整數(shù)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的具有式(IIa)的化合物 其中R3為氫或甲基；R4為H或甲基；R5為H、甲基、乙基、丁基、戊基或己基；R8為乙基、丁基、戊基、己基或環(huán)己基；或者R5和R8以C連在一起、它們結(jié)合形成螺環(huán)己基、螺環(huán)庚基、螺金剛烷基、 或 ；其中A為一種鍵或-C(O)O-；B為一種鍵、-(CH2)-或-(CH2)2-；J3為H或苯基；和R7為H、Me、F、Cl、OH、-O-甲基或-O-CH2-苯基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中R3、R4和R7各自為H，R5和R8均為 且咪唑基呈R構(gòu)型；R3、R4和RU各自為H，R5和R8均為 且咪唑基呈R構(gòu)型；R3、R4和R7各自為H，R5和R8均為 且咪唑基呈R構(gòu)型；R3、R4和R7各自為H，R5和R8均為 且咪唑基呈R構(gòu)型、或?yàn)槠潲}酸鹽；R3為甲基，R4和R7各自為H，R5和R8各自為正丁基且咪唑基呈R構(gòu)型；R3、R4和R7各自為H，R5和R8均為 且咪唑基呈R構(gòu)型、或?yàn)槠潲}酸鹽；R3和R4各自為H，R7為6-O-CH2-苯基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構(gòu)型的外消旋混合物；R3、R4和R7各自為H，R5和R8均為 且咪唑基呈R構(gòu)型、或?yàn)槠潲}酸鹽；R3、R4和R7各自為H，R5和R8均為 且咪唑基呈R構(gòu)型；R3和R7各自為H，R4為甲基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基呈R構(gòu)型；R3和R4各自為H，R7為7-氟基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構(gòu)型的外消旋混合物；R3、R4和R7各自為H，R5和R8各自為正己基且咪唑基呈R構(gòu)型；R3、R4和R7各自為H，R5為H，R8為S構(gòu)型中的己基且咪唑基呈R構(gòu)型、或?yàn)槠溲雍魉猁}；R3、R4和R7各自為H，R5和R8各自為正丁基且咪唑基呈R構(gòu)型、或?yàn)槠溲雍魉猁}；R3、R4和R7各自為H，R5和R8均為 且咪唑基呈R構(gòu)型；R3、R4和R7各自為H，R5和R8各自為正丁基且咪唑基呈S構(gòu)型；R3、R4和R7各自為H，R5和R8各自為乙基且咪唑基呈R構(gòu)型；R3、R4和R7各自為H，R5和R8各自為正戊基且咪唑基呈R構(gòu)型；R3、R4和R7各自為H，R5為甲基，R8為環(huán)己基且咪唑基呈R構(gòu)型；R3和R4各自為H，R7為6-甲基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構(gòu)型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為7-氟基，R5和R8各自為正丁基，咪唑基為S-和R-構(gòu)型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為6-甲氧基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構(gòu)型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為6-羥基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構(gòu)型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為6-氟基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構(gòu)型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為8-甲基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構(gòu)型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為6-甲基，R5和R8各自為正戊基且咪唑基為S-和R-構(gòu)型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為6-氯基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構(gòu)型的外消旋混合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中所述化合物選自下組化合物R3、R4和R7各自為H，R5為H，R8為S構(gòu)型中的己基且咪唑基呈R構(gòu)型、或?yàn)槠溲雍魉猁}；R3、R4和R7各自為H，R5和R8各自為正丁基且咪唑基呈R構(gòu)型、或?yàn)槠溲雍魉猁}；R3、R4和R7各自為H，R5和R8均為 且咪唑基呈R構(gòu)型；R3、R4和R7各自為H，R5和R8各自為正丁基且咪唑基呈S構(gòu)型；R3、R4和R7各自為H，R5和R8各自為乙基且咪唑基呈R構(gòu)型；R3、R4和R7各自為H，R5和R8各自為正戊基且咪唑基呈R構(gòu)型；R3、R4和R7各自為H，R5為甲基，R8為環(huán)己基且咪唑基呈R構(gòu)型；R3和R4各自為H，R7為6-甲基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構(gòu)型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為7-氟基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構(gòu)型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為6-甲氧基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構(gòu)型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為6-羥基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構(gòu)型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為6-氟基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構(gòu)型的外消旋混合物、或?yàn)槠潲}酸鹽；R3和R4各自為H，R7為8-甲基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構(gòu)型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為6-甲基，R5和R8各自為正戊基且咪唑基為S-和R-構(gòu)型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為6-氯基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構(gòu)型的外消旋混合物。
16.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
17.一種引起一種或多種抑生長(zhǎng)素亞型受體對(duì)需要治療的患者的興奮作用的方法，其包括給予上述患者權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.一種引起一種或多種抑生長(zhǎng)素亞型受體對(duì)需要治療的患者的拮抗作用的方法，其包括給予上述患者權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19.一種在需要治療的患者中結(jié)合一種或多種抑生長(zhǎng)素亞型受體的方法，其包括給予上述患者權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
20.一種對(duì)需要治療的患者治療其肢端肥大癥、再狹窄、局限性回腸炎、系統(tǒng)硬化癥、胰腺外和胰腺內(nèi)的假性囊腫和腹水、血管活性腸多肽腫瘤、胰島細(xì)胞增殖癥、胰島素分泌過(guò)多、胃泌素瘤、佐林格-埃利森綜合癥、腹瀉、AIDS相關(guān)性腹瀉、化療相關(guān)性腹瀉、硬皮病、過(guò)敏性腸綜合癥、胰腺炎、小腸梗阻、胃食管反流、十二指腸胃反流、庫(kù)欣綜合癥、促性腺激素瘤、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、格雷夫斯病、糖尿病性神經(jīng)病、佩吉特病、多囊性卵巢疾病、癌癥、癌性惡病質(zhì)、低血壓、餐后低血壓、焦慮發(fā)作、GH分泌性腺瘤或TSH分泌性腺瘤的方法，其包括給予上述患者權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
21.一種對(duì)需要治療的患者治療其糖尿病、高脂血癥、胰島素不敏感、X綜合癥、血管病、增生性視網(wǎng)膜病、黎明現(xiàn)象、腎病、消化性潰瘍、腸皮膚瘺和胰管皮膚瘺、傾倒綜合癥、水樣腹瀉綜合癥、急性或慢性胰腺炎、胃腸激素分泌性腫瘤、血管發(fā)生、炎性疾病、慢性同種移植排斥、血管成形術(shù)、移植脈管出血或胃腸出血的方法，其包括給予上述患者權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
22.一種抑制需要治療的患者的幽門(mén)螺旋菌增殖的方法，其包括給予上述患者權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
23.一種阻斷需要治療的患者的鈉通道的方法，其包括給予上述患者權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
24.一種阻斷需要治療的患者的鈉通道的方法，其包括給予上述患者權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
25.一種減輕需要治療的患者的神經(jīng)病疼痛的方法，其包括給予上述患者權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
26.一種減輕需要治療的患者的神經(jīng)病疼痛的方法，其包括給予上述患者權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
27.一種用作局部麻醉劑的藥物組合物，其包括權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、和藥學(xué)上可接受的任意載體。
28.一種用作局部麻醉劑的藥物組合物，其包括權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、和藥學(xué)上可接受的任意載體。
29.一種對(duì)需要治療的患者治療其涉及谷氨酸鹽釋放的病原學(xué)的任何病變、紊亂或臨床疾病的方法，其包括給予上述患者權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
30.一種對(duì)需要治療的患者治療其涉及谷氨酸鹽釋放的病原學(xué)的任何病變、紊亂或臨床疾病的方法，其包括給予上述患者權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述病變、紊亂或臨床疾病是選自精神病學(xué)疾病、激素疾病、代謝導(dǎo)致的大腦損傷、亞硫酸氧化酶缺乏、與肝臟衰竭有關(guān)的肝腦病變、嘔吐、痙攣、耳鳴、疼痛以及藥物濫用和停藥。
32.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中病變、紊亂或臨床疾病是選自精神病學(xué)疾病、激素疾病、代謝導(dǎo)致的大腦損傷、亞硫酸氧化酶缺乏、與肝臟衰竭有關(guān)的肝腦病變、嘔吐、痙攣、耳鳴、疼痛以及藥物濫用和停藥。
33.一種對(duì)需要治療的患者治療其涉及神經(jīng)元損傷的任何病變的方法，其包括給予上述患者權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
34.一種對(duì)需要治療的患者治療其涉及神經(jīng)元損傷的任何病變的方法，其包括給予上述患者權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
35.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述病變是選自阿爾茨海默病、亨廷頓病、帕金森病、病毒(包括HIV)誘導(dǎo)的神經(jīng)變性、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、核上麻痹、橄欖體腦橋小腦萎縮(OPCA)和周?chē)?、外源性神?jīng)毒素的作用。
36.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述病變是選自阿爾茨海默病、亨廷頓病、帕金森病、病毒(包括HIV)誘導(dǎo)的神經(jīng)變性、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、核上麻痹、橄欖體腦橋小腦萎縮(OPCA)和周?chē)浴⑼庠葱陨窠?jīng)毒素的作用。
37.一種治療需要治療的患者的心率失常的方法，其包括給予上述患者權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
38.一種治療需要治療的患者的心率失常的方法，其包括給予上述患者權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
39.一種治療需要治療的患者的癲癇的方法，其包括給予上述患者權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
40.一種治療需要治療的患者的癲癇的方法，其包括給予上述患者權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物,其中變量如說(shuō)明書(shū)所定義,該化合物與抑生長(zhǎng)素受體結(jié)合并阻斷鈉通道。
文檔編號(hào)A61P25/04GK1308632SQ99808161
公開(kāi)日2001年8月15日 申請(qǐng)日期1999年6月8日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月12日
發(fā)明者克里斯多佛·A·杜里依, 利迪·F·波伊土特, 馬里·O·哥錫拉, 克里斯多佛·P·莫尼特, 湯瑪斯·D·高登, 貝里·摩根, 丹尼斯·C·H·畢格, 杰昆斯·波米爾 申請(qǐng)人:研究及應(yīng)用科學(xué)協(xié)會(huì)股份有限公司