專利名稱：含甾族化合物的硬膏劑,其制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于經(jīng)皮應(yīng)用的含有雌激素與助孕劑的藥物組合物。
采用經(jīng)皮吸收活性物質(zhì)的其中一個目的是為了要達(dá)到某些特定藥物的全身性作用。但因皮膚的滲透性有限，所以經(jīng)皮吸收的使用僅限于低劑量藥物(每日劑量最多10毫克)。
經(jīng)皮吸收的好處是使口服性藥物不會因為在經(jīng)過腸胃道粘膜吸收的過程中大量被代謝掉、或被肝臟所留滯(即首過效應(yīng))、及/或藥物在血漿中半衰期太短的特性所限制。相對地，具高過敏性質(zhì)及會引起局部性刺激的藥物則不適于以此法給予。因此，一旦某特定藥物能符合此基本要求的話，經(jīng)皮吸收為口服性藥物之一替代方法。
本發(fā)明是關(guān)于一含有活性物質(zhì)的裝置，該裝置可在一定時間內(nèi)持續(xù)性地將一種或多種藥物成分以預(yù)設(shè)的速率釋放至一固定處。該裝置的特征在于有一固定的療程，因此可稱為一治療系統(tǒng)。由于根據(jù)本發(fā)明所述的系統(tǒng)是在皮膚上貼一種貼片來達(dá)到全身性的療效，因此在此所述的系統(tǒng)可稱為經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)。
本發(fā)明是關(guān)于一具有高度作用性藥物系統(tǒng)的制備，即透過此制備方式能使得藥物成分得以維持很高的生物利用度。其是由于此系統(tǒng)避免了藥物在發(fā)揮全身性作用前就被消化道所代謝，因此藥效的發(fā)揮不會受到胃排空速率及小腸蠕動所影響。
只要把貼片撕掉，此藥物成分之作用即可隨時終止，雖然仍會有一些延遲。血漿中的藥物量也可依要求于有效劑量內(nèi)調(diào)整且不會出現(xiàn)過高或過低的情形。因此，此項制備的特性即在于可隨意操控的吸收過程。
從要求病人遵守醫(yī)囑的觀點來看，依本發(fā)明所做的產(chǎn)品可靠性更高，因為相對于傳統(tǒng)的口服方式，其使病人減少了用藥的次數(shù)。再者，所使用的活性物質(zhì)量也普遍地減少。因此，與藥物使用量成正比的副作用也降低、甚至完全不會出現(xiàn)。這種效果也提高了藥物治療的安全性。
雌二醇、雌甾酮(如雌激素)及黃體酮(如助孕劑)等皆為天然女性性激素。性激素之主要作用是促進(jìn)第一及第二性征之表現(xiàn)。其會影響個體的生長、體態(tài)及水和電解質(zhì)的平衡。對此，性激素更主要決定月經(jīng)的周期。
此天然性激素，其衍生物及其他結(jié)構(gòu)類似化合物在激素避孕法、替代性療法或各種疾病的治療中被使用。
性激素是以女性停經(jīng)后作為激素替代性治療的使用最多。此替代性治療可以有效地預(yù)防女性停經(jīng)后所引發(fā)的更年期癥狀(如臉熱潮紅、暈眩、心跳過速、多汗、焦慮、易怒、注意力不集中、失眠等)。此外，泌尿生殖系統(tǒng)的變化、高血脂所引發(fā)的心血管變化、皮膚萎縮或骨質(zhì)疏松及其他病理變化也得以預(yù)防。因此，組合使用雌激素以及助孕劑的服用即是為了達(dá)此醫(yī)療目的。
如常被使用的雌激素有以下數(shù)種17-β-雌二醇、17-α-雌二醇、17-β-雌二醇環(huán)戊丙酸酯、17-β-乙炔基雌二醇、anthate-3,17-β-二烯雌二醇(3,17-beta-estradiol diene anthate)、17-β-雌二醇戊酯、17-β-雌二醇苯甲酸酯、17-β-雌二醇十一烷酯、17-去乙酰基戊炔諾酯、戊炔諾酯、美雌醇及炔雌醚等。此雌激素在結(jié)構(gòu)上是具有芳香性羥基或其醚類化合物。
由于天然的黃體酮助孕劑所具備的藥物動力學(xué)性質(zhì)不符合替代性療法所需，因而產(chǎn)生許多經(jīng)修飾的人工合成替代藥物。例如19-去甲孕酮、醋酸炔諾酮、炔諾酮、炔孕酮、美倫孕酮、炔諾孕酮、左炔諾孕酮、孕二烯酮、己酸羥孕酮、醋酸甲羥孕酮、雙醋炔諾醇、17-α-羥孕酮、去氫甲孕酮、炔雌烯醇、炔雌醇、烯丙雌烯醇、氯地孕酮及醋酸氯孕酮等。以上這些化合物都具有3-酮-4-烯的共同結(jié)構(gòu)。
口服性雌二醇只有少數(shù)會被人體吸收，因雌二醇難溶于水。而被吸收的部份需經(jīng)過強大的首過效應(yīng)。在此過程中，許多產(chǎn)物會被代謝與分解，而其無法發(fā)揮雌激素應(yīng)有的效應(yīng)，反而導(dǎo)致其他副作用的產(chǎn)生。此外，這些口服性藥物也會導(dǎo)致血中激素生理水平的變化。由于首過效應(yīng)的影響，口服性雌二醇的用藥量勢必得增加，其將導(dǎo)致更多副作用的產(chǎn)生。
因此，雌二醇的最佳給藥方式是通過靜脈將藥物慢慢注入。但此方式并不實際。若透過皮膚吸收的給藥方式，則較可能這到完美的目的。在此情況下，首過效應(yīng)已被排除，而血漿濃度也可以維持在正常停經(jīng)婦女的血中激素生理水平(40-60pg/ml)。此外，經(jīng)皮吸收給藥方式較口服式給藥的另一優(yōu)點是將用藥量減少在每天僅需50微克。
停經(jīng)后雌二醇藥物會有過度刺激子宮內(nèi)膜的危險性，而子宮內(nèi)膜的過度刺激則易引起內(nèi)膜的增生或萎縮。另一方面，單獨使用雌二醇也容易引起月經(jīng)失調(diào)。透過助孕劑的組合使用可有效降低單獨使用雌二醇的危險性。以經(jīng)皮吸收的給藥方式中，為了預(yù)防內(nèi)膜增生，在日常的雌二醇使用中必須同時加入200至300微克的醋酸炔諾酮或相等作用量的其他藥物。相較于口服式的給藥方式，為了達(dá)到相同的預(yù)防效果，醋酸炔諾酮的每日用量則必須高達(dá)0.7至1毫克(參考資料Wiseman,L.R及McTavish,D.,Transdermal Estradiol/Norethisterone:A Review of its Pharmacological Propertiesand Clinical Use in Post-menopausal Women,Drug & Aging,Vol.4,No.3,1994,238-256)。
此組合經(jīng)皮治療系統(tǒng)使用用于經(jīng)皮吸收的組合物，其包含雌激素，尤其是雌二醇，與助孕劑，特別是醋酸炔諾酮，他們是公知的并已有相關(guān)商品問市(如Estracomb)。但Estracomb的構(gòu)造卻太復(fù)雜。其可分為兩部份一是為含有此活性物質(zhì)的貯存體，另一部分是為可控制此活性物質(zhì)釋放的控制膜。由于此構(gòu)造非常占空間，因而整個系統(tǒng)顯得非常厚，且在使用上會令人感到不舒服。
單一構(gòu)造基體系統(tǒng)并結(jié)合雌二醇與助孕劑的經(jīng)皮應(yīng)用系統(tǒng)之例子在EP O 695 177B1所述。而專利WO 96/40087則描述另一以交聯(lián)丙烯酸酯聚合物為基體的雌二醇經(jīng)皮應(yīng)用系統(tǒng)。
對于貯存含甾族化合物的經(jīng)皮治療系統(tǒng)的基體類型而言，有兩項關(guān)于藥物穩(wěn)定性的問題會經(jīng)常發(fā)生，其中尤其是活性物質(zhì)重結(jié)晶與分解的可能性。
重結(jié)晶發(fā)生在當(dāng)活性物質(zhì)的濃度超過飽和溶解度時。同時，當(dāng)活性物質(zhì)的濃度超過其飽和溶解度時，其成分也會出現(xiàn)一些變化。因此，雌二醇極易因吸收結(jié)晶水變成半水合物，其半水合物因其更低的溶解度易產(chǎn)生重結(jié)晶。這樣，很容易形成混晶。其次，對于單一結(jié)晶的溶解度，混合型結(jié)晶的溶解度降。重結(jié)晶的結(jié)果將使得活性物質(zhì)的熱力學(xué)活性降低繼而影響其對皮膚的滲透速率。則此治療系統(tǒng)的效果必然打折。
為了防止雌二醇重結(jié)晶，有數(shù)種方法皆是可行的。美國專利US5,676,968就描述了在活性物質(zhì)包含層中加入輔助性的“重結(jié)晶抑制劑”來抑制重結(jié)晶的形成。這些重結(jié)晶抑制劑包括有二氧化硅及其他高分子如聚乙烯吡咯烷酮或其與乙酸乙烯酯所形成的共聚物。在美國專利US 5,711,962及WO 97/23227中所述的重結(jié)晶抑制劑為十二醇辛酯。在專利WO 96/05814中描述無水甘油作為基體成分。無水甘油可與水以任何比例相溶且其具吸水性，亦可當(dāng)脫水劑使用。將無水甘油與雌二醇半水合物一起貯存時，脫水甘油即可去除雌二醇半水合物中的結(jié)晶水。因此脫水甘油即可做為貯存中的重結(jié)晶抑制劑。在專利WO 96/05815中描述使用其他吸水性的無機化合物來防止雌二醇半水合物的重結(jié)晶。此無機化合物包括例如硫酸鈣、氧化鋅、氧化鎂、二氧化硅、硅膠、滑石粉及其他物質(zhì)等。在德國專利DE 42 37 453中則提出于原始包裝內(nèi)使用干燥劑的方法。在歐洲專利EP O 186 019A1中則描述使用遇水膨脹的聚合物來抑制活性物質(zhì)結(jié)晶的生長，其是含量高于其飽和溶解度。在歐洲專利EP O 695 177 B1中則描述一雌二醇含量接近其飽和溶解度的系統(tǒng)。在此系統(tǒng)中，只有當(dāng)貼片粘貼在皮膚上，水分因而被皮膚吸收時，雌二醇的濃度才會起過其飽和溶解度；但也因此增加了雌二醇的熱力學(xué)活性。在此系統(tǒng)中，同時也使用α-生育酚來調(diào)整此氫化基體的過飽和度及活性物質(zhì)擴(kuò)散至皮膚的速率。因此，α-生育酚在此系統(tǒng)中分別扮演了增加活性物質(zhì)溶解度及防止貯存時活性物質(zhì)重結(jié)晶的發(fā)生。
依照所使用的輔助性物質(zhì)，甾族化合物(包括激素及類皮質(zhì)激素)在貯存時會有增大或減小的不同程度的分解。此不同降低的機制必須被考慮一方面，皂化會增加物質(zhì)的親水性，而另一方面，氧化則會降低其藥效。尤其對具3-酮-4-烯部分結(jié)構(gòu)的甾族化合物，其化學(xué)變化極易發(fā)生。以酸性反應(yīng)基團(tuán)對化合物的穩(wěn)定性應(yīng)負(fù)責(zé)任。因此，在專利WO 97/03629中描述一不具有包含酸性官能團(tuán)的載體，在貯存時，不會起該作用。在德國專利DE 195 48 332 A1中則描述一個具有高貯存穩(wěn)定度的醋酸炔諾酮激素貼片；此高貯存穩(wěn)定度是透過使用特定聚合物混合物所達(dá)至的。在專利WO 97/23227中描述認(rèn)為醋酸炔諾酮的降解與基體中的濕度有關(guān)。因此，生產(chǎn)制備必須在干燥的空氣中進(jìn)行，而在包裝時則必須加入干燥劑(如硫酸鈉或硫酸鈣)。該項專利中更指出，假若在生產(chǎn)制備過程中將酯酸炔諾酮溶于含有丁酮與乙醇的混合液中，可進(jìn)一步提升其穩(wěn)定度。
除了上述所提的穩(wěn)定度問題之外，經(jīng)皮治療系統(tǒng)的療效也必須被確保。經(jīng)皮治療系統(tǒng)的療效取決于皮膚的滲透性。通常為了確保有足夠的滲透度，在系統(tǒng)中會加入促進(jìn)劑。例如，在美國專利US 5,676,968中描述了1,2-丙二醇及十四烷酸異丙酯作為增加雌二醇滲透進(jìn)皮膚的例子。在歐洲專利EP O 811 381 A1中描述利用脂肪醇與單烷基二乙二醇醚的組合當(dāng)作雌二醇與醋酸炔諾酮的促進(jìn)劑。在美國專利US5,686,097中提到以單甘油酯及乳酸酯做為雌激素/助孕劑組合藥物的滲透促進(jìn)劑。
但是，促進(jìn)劑的使用并非無往不利。有些促進(jìn)劑對皮膚會造成刺激。為了消除這些刺激，必須加入一些藥物來對抗其引起刺激的添加物；例如以下所述的甘油及多甘油醚。除了具有緩和效果之外，甘油本身也具有促進(jìn)藥物滲透的功能。但甘油確有削減聚丙烯酸酯基體粘著力。粘著力的降低會造成粗縫(tack)、冷流(cold flow)的產(chǎn)生、粘著層轉(zhuǎn)移至保護(hù)層膜或是系統(tǒng)從皮膚剝離時留下粘著層的殘余。為了提升高含水性或柔軟性成分的粘著力，在美國專利US 5,306,503中提出添加成膜劑的方案。
本發(fā)明的目的是提供一具有簡單結(jié)構(gòu)的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，即所謂基體系統(tǒng)，其具有低成本組合物，包含雌激素，特別是雌二醇，與助學(xué)劑，特別是醋酸炔諾酮一起用于經(jīng)皮給藥，該經(jīng)皮治療系統(tǒng)保證了對更年期疾病的有效藥物治療。
此基體結(jié)構(gòu)的特征使活性物質(zhì)得以均勻地分布(相溶或散布)在聚合物基體中。此基體本身兼具貯存與粘著的能力。膜狀系統(tǒng)中活性物質(zhì)的透皮吸收是由一整合的控制膜所主導(dǎo)，而在基結(jié)構(gòu)系統(tǒng)中活性物質(zhì)的吸收則由皮膚本身代勞。此包含活性物質(zhì)基體的制備是非常簡單。
此任務(wù)是根據(jù)主要的權(quán)利要求的特征以用于經(jīng)皮應(yīng)用中的具自粘性的聚丙烯酸酯組合物來解決。優(yōu)異的與優(yōu)選的實施方案具有從屬權(quán)利要求所記敘的特征。
此聚丙烯酸酯基組合物不易引起皮膚的過敏反應(yīng)，因此非常適合長期使用。聚合物的粘著性是由分子量分布及所使用單體性質(zhì)決定。
根據(jù)本發(fā)明所制備生產(chǎn)的聚丙烯酸酯基組合物使用的原料包括丙烯酸和/或丙烯酸烷基酯，尤其是甲基丙烯酸或其衍生物，尤指烷基酯。此處的丙烯酸和/或甲基丙烯酸的烷基酯的烷基殘基是由1至18個碳原子組成，尤其是甲基、乙基、正丁基、異丁基、戊基、2-乙基丁基、正己基、庚基、正辛基、異辛基、2-乙基己基、正癸基、異癸基、正十二烷基及丙烯酸十八烷基酯或甲基丙烯酸酯等。除此之外，另有其他共聚單體可摻入該聚合物/共聚物結(jié)構(gòu)中，例如丙烯酸和/或甲基丙烯酰胺、丙烯酸和/或甲基丙烯酸羥基烷基酯及聚亞烷基二醇酯、含氮的丙烯酸和/或甲基丙烯酸或鹽類的含氮單體、乙烯、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯、乙烯吡咯烷酮、氯乙烯、乙烯基甲苯、丙烯腈、苯乙烯及其他類似的化合物。
根據(jù)本發(fā)明所制備生產(chǎn)的系統(tǒng)，優(yōu)選丙烯酸酯共聚物，其含有2-乙基己基丙烯酸酯、乙酸乙烯酯、羥乙基丙烯酸酯及甲基丙烯酸縮水甘油酯。
為了提升療效，則使用甘油為促進(jìn)劑。為此，基體中的甘油含量會變得很高。因此導(dǎo)致基體粘著力下降的問題。為解決此問題，在丙烯酸酯基中可加入不具粘著力但卻具有良好成膜性質(zhì)的聚合物。此具薄膜狀性質(zhì)的聚合物對于基體的粘著力是有正面影響?；诰郾┧峄蚓奂谆┧峒八鼈兊孽サ木酆衔镆驯蛔C實非常適用。
要制備本發(fā)明系統(tǒng)，使用具有10至90％重量的甲基丙烯酸及10至90％重量的甲基丙烯酸甲酯的成膜丙烯酸酯共聚物。令人驚訝的是，酸性反應(yīng)組分的加入并不會增加具有3-酮-4-烯部分構(gòu)造激素的分解。此發(fā)現(xiàn)與專利WO 97/03629中描述的實驗結(jié)果有明顯地不同。也就是說，在此使用的共聚物僅會提升此系統(tǒng)的穩(wěn)定度。

圖1所顯示的就是Eudragit L100對醋酸炔諾酮分解產(chǎn)物產(chǎn)生的影響。圖中的以1～3的數(shù)字分另代表的柱子表示已知分解產(chǎn)物(1至3分別為Nordion、6-β-羥基炔諾酮乙酸酯及炔諾酮。Z軸代表在逆向-高效液相色譜分析(RP-HPLC)時各產(chǎn)物的保留時間。Y軸代表各產(chǎn)物于逆向-高效液相色譜分析時所占整個表面的百分比。X軸中右邊第二排顯示不合Eudragit L100的配方所含分解產(chǎn)物最多。隨著EudragitL100比重的增加(從右至左依序由1增加至10百分比之EudragitL100干比重)，分解產(chǎn)物之總和則逐漸降低。此經(jīng)皮治療系統(tǒng)是于攝氏40度及相對空氣濕度27％下貯存兩個月才進(jìn)行上述的分析。
為有效地增加粘結(jié)力，摻入例如鋁離子或鈦離子的金屬離子添加物是優(yōu)選的。
若基體的粘著力因成膜聚合物的添加而降低時，其可通過摻和強力增粘樹脂來做有效補充。可用于制備本發(fā)明組合物、作為增粘劑者有松香樹脂、聚萜烯樹脂、石油樹脂、香豆酮-茚樹脂、萜烯酚醛樹脂、烴類樹脂、液態(tài)的聚丁烯樹脂及其他類似的化合物。
本發(fā)明將以以下的實例作為說明
權(quán)利要求
1．一種含有雌激素與助孕劑的經(jīng)皮應(yīng)用的自粘性藥物組合物，其含有(a)25至90％重量的自粘性丙烯酸酯共聚物，(b)1至15％重量的成膜丙烯酸酯共聚物，其特征為，其含有酸性反應(yīng)官能基，(c)1至30％重量的增粘添加劑，(d)0.2至2.0％重量的雌激素及(e)1至5％重量的助孕劑。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征為，自粘性丙烯酸酯共聚物含有2-乙基己基丙烯酸酯、乙酸乙烯酯、羥乙基丙烯酸酯及甲基丙烯酸縮水甘油酯。
3．根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征為，成膜丙烯酸酯共聚物含有10至90％重量的甲基丙烯酸及10至90％重量的甲基丙烯酸甲酯。
4．根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征為，增粘添加劑為松香衍生物。
5．根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征為，增粘添加劑為聚萜烯樹脂。
6．根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征為，還含有增加粘結(jié)力的添加劑。
7．根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征為，增加粘結(jié)力的添加劑為金屬離子，優(yōu)選為鋁或鈦。
8．根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征為，雌激素是為雌二醇衍生物，尤指17-β-雌二醇。
9．根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征為，助孕劑是為炔諾酮衍生物，尤指醋酸炔諾酮。
10．根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征為，則包括1至20％重量的無水甘油。
11．權(quán)利要求1至8中任一項所述的組合物在制備用于預(yù)防與治療更年期疾病的藥品中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于一種含雌激素和助孕劑的用于經(jīng)皮應(yīng)用的自粘性藥物組合物,其含有:(a)25至90%重量的自粘性丙烯酸酯共聚物,(b)1至15%重量的成膜丙烯酸酯共聚物,其特征為含有酸性反應(yīng)官能基,(c)1至30%重量的增粘添加劑,(d)0.2至2.0%重量的雌激素及(e)1至5%重量的助孕劑。
文檔編號A61P5/24GK1308528SQ99808451
公開日2001年8月15日 申請日期1999年7月7日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月9日
發(fā)明者A·貝爾托德, W·米勒 申請人:Lts洛曼醫(yī)療系統(tǒng)股份公司