專利名稱：含有激素和結(jié)晶抑制劑的透皮治療系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種可將雌二醇與諾塞甾酮醋酸酯(norethisteroneacetate)聯(lián)合受控釋放至人體皮膚的透皮治療系統(tǒng)(TTS)。
雌二醇和諾塞甾酮醋酸酯的組合，在用于配制透皮治療系統(tǒng)的助劑中的飽和溶解度通常是非常低的，該助劑例如聚丙烯酸酯粘合劑，增粘劑ifiers)，增塑劑和吸收改善劑。因此，將溶解的活性成分載至透皮治療系統(tǒng)大受限制，和/或在載過飽和溶液的情況下，在儲(chǔ)藏期間會(huì)發(fā)生不需要的結(jié)晶。因而導(dǎo)致在基質(zhì)中溶解的活性成分的比例降低，不利于它們的釋放。
對(duì)于包含有雌二醇和諾塞甾酮醋酸酯的組合制劑，現(xiàn)已開發(fā)出一些用藥劑型，其中在一個(gè)透皮治療系統(tǒng)中的幾種活性成分含在不同的區(qū)域中。但是，制造此類的透皮治療系統(tǒng)是非常昂貴的。
將干燥劑和透皮治療系統(tǒng)裝在一起能降低再結(jié)晶的危險(xiǎn)性，但是并不是很容易的。
DE-A4336557中敘述一種以含松香酯壓敏粘合劑為基礎(chǔ)的活性物質(zhì)透皮治療系統(tǒng)。其制備是在100℃和140℃之間的溫度下，將幾種成分捏合熔融，之后進(jìn)行涂覆。在如此高的溫度下制備藥物，其產(chǎn)品可能會(huì)發(fā)生大量不能被允許的降解。
WO95/30409中敘述一種局部給藥的聚合物釋放系統(tǒng)，它是通過一種無(wú)推進(jìn)劑氣霧劑將某些活性成分噴霧到局部表面。它的一個(gè)突出優(yōu)點(diǎn)是不使用粘合劑。使用的附加成分包括結(jié)晶抑制劑/穩(wěn)定劑和/或滲透增強(qiáng)劑，例如有取代的環(huán)糊精、Transcutol、尿素和異萜烯(isoterpenes)；而在該專利中未要求保護(hù)雌二醇和諾塞甾酮醋酸酯組合的活性物質(zhì)。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種穩(wěn)定的、亦即無(wú)再結(jié)晶的膏藥，其包含雌二醇和諾塞甾酮醋酸酯活性成分。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的這一目的可通過使用含有氨基的聚合物作為結(jié)晶抑制劑而達(dá)到，這是本發(fā)明要求保護(hù)的透皮治療系統(tǒng)的主要特征。所使用的有效的結(jié)晶抑制劑，是以甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯、和甲基丙烯酸甲酯為基礎(chǔ)的聚合物，它們的摩爾比優(yōu)選的是1∶2∶1，或者是以聚氨基酰胺、聚氨基咪唑琳、聚醚氨基甲酸乙酯胺、聚胺和聚葡萄糖胺為基礎(chǔ)的聚合物。該結(jié)晶抑制劑合適的含量是0.05到30％重量。
在結(jié)晶抑制劑的基本基團(tuán)和雌二醇分子中可遷移的氫原子之間的氫鍵使雌二醇固定，因而在基質(zhì)中可自由遷移的雌二醇的濃度降低，就能防止結(jié)晶。
壓敏粘合劑貯存層含有重量比為1∶2到1∶15，優(yōu)選1∶3到1∶7的雌二醇和諾塞甾酮醋酸酯，總濃度可高達(dá)25％重量。
該貯存層的一種組分可選自老化抑制劑、增塑劑、抗氧化劑和吸收改善劑，增塑劑所使用的濃度為0至5％重量，老化抑制劑所使用的濃度為0.1至2％重量。
合適的老化抑制劑、增塑劑、抗氧化劑和吸收改善劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，例如在DE3743949中有敘述。
為了使透皮治療系統(tǒng)可以使用在皮膚上，此系統(tǒng)必須具有壓敏粘合性能。為了使本發(fā)明的透皮治療系統(tǒng)具有這些性能，使用的聚丙烯酸酯壓敏粘合劑的有機(jī)溶劑溶液，稱之謂溶劑基壓敏粘合劑。
也可使用水分散液形式的聚丙烯酸酯壓敏粘合劑。
同樣合適的粘合劑是熱熔融的壓敏粘合劑。其沒有溶劑或分散劑，而是以熔融的形式使用。
紫外光可交聯(lián)的丙烯酸酯壓敏粘合劑同樣是合適的。其未使用溶劑，用傳統(tǒng)的涂覆技術(shù)使用。涂覆后，聚合物鏈?zhǔn)茏贤夤庹丈涠宦?lián)。為了使壓敏粘合劑充分地結(jié)合，這是必須的。
透皮治療系統(tǒng)的貯存層，可由數(shù)層相同或不同濃度的活性成份組成。
貯存層的厚度是從0.02mm至0.500mm，但優(yōu)選的是從0.030mm至0.200mm。
貯存層可以有一個(gè)額外的壓敏粘合層和/或一個(gè)壓敏粘合邊緣。當(dāng)貯存層本身的壓敏粘著性能不足時(shí)，這是必須的。
本發(fā)明的透皮治療系統(tǒng)是用來(lái)作為人用的治療藥物。
以下根據(jù)實(shí)施例說明本發(fā)明。
將所得的粘合劑溶液涂覆到一個(gè)Hostaphan RN 100可剝離的保護(hù)層上(其兩面硅化)得到一個(gè)活性物質(zhì)基質(zhì)層，其干燥后的涂層重量為96.3g/m2。將一個(gè)活性成份不可滲透的背層(0.015mm的厚度的聚酯薄膜)層壓在所得的基質(zhì)層上。之后，沖切出大小為40cm2的透皮治療系統(tǒng)的貼片。
表1組成成分(克)
測(cè)試再結(jié)晶現(xiàn)象的測(cè)試是用穿透光在40倍放大率的顯微鏡中進(jìn)行。其結(jié)果列于表2中。
表2再結(jié)晶
表2顯示，添加結(jié)晶抑制劑使透皮治療系統(tǒng)免除結(jié)晶現(xiàn)象。而相反，比較例(沒有添加結(jié)晶抑制)，三個(gè)月后有大量的結(jié)晶。
權(quán)利要求
1．一種受控釋放雌二醇和諾塞甾酮醋酸酯的藥膏形式的透皮治療系統(tǒng)，包括一個(gè)背層，一個(gè)有過飽和活性成分附在所述背層上的并用聚丙烯酸酯壓敏粘合劑和結(jié)晶抑制劑配制而成的貯存層，和一個(gè)可剝離的保護(hù)層，其特征在于，結(jié)晶抑制劑是一種含有氨基的聚合物。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，結(jié)晶抑制劑選自以甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙基酯、和甲基丙烯酸甲酯具體以1∶2∶1摩爾比、聚氨基酰胺、聚氨基咪唑琳、聚醚氨基甲酸乙酯胺、聚胺和聚葡萄糖胺為基礎(chǔ)的聚合物。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，貯存層含有一種或多種結(jié)晶抑制劑，含量為0.05至30％重量。
4．根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，貯存層含有的雌二醇和諾塞甾酮醋酸酯，其重量比為1∶2到1∶15，優(yōu)選1∶3到1∶7，并且其總濃度可高達(dá)25％重量。
5．根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，貯存層所含一種組分選自老化抑制劑、增塑劑、抗氧化劑和吸收改善劑，增塑劑的使用濃度為0至5％重量，老化抑制劑的使用濃度為0.1至2％重量。
6．根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，壓敏粘合劑是溶劑基的粘合劑、分散液粘合劑、熱熔粘合劑或紫外光交聯(lián)的粘合劑。
7．根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，貯存層是由兩層或多層所組成的。
8．根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，貯存層的厚度是0.02mm至0.500mm，優(yōu)選0.030mm至0.200mm。
9．根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，貯存層是用一個(gè)附加的壓敏粘合劑層和/或一個(gè)壓敏粘合劑邊緣制成的。
10．根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的透皮治療系統(tǒng)作為人用醫(yī)藥的治療用途。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于一種可受控釋放雌二醇和諾塞甾酮醋酸酯的膏藥形式的透皮治療系統(tǒng),包括一個(gè)背層,一個(gè)有過飽和活性成份含雌二醇和諾塞甾酮醋酸酯的貯存層,該貯存層附在背層上并且是用聚丙烯酸酯壓敏粘合劑和結(jié)晶抑制劑配制而成的,以及一個(gè)可剝離的保護(hù)層。本發(fā)明系統(tǒng)的特征在于,結(jié)晶抑制劑是一種含有氨基的聚合物。
文檔編號(hào)A61K47/34GK1310616SQ99808870
公開日2001年8月29日 申請(qǐng)日期1999年6月8日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月25日
發(fā)明者羅伯特·P·克萊因, 萊因霍爾德·梅科尼, 沃爾特·米勒 申請(qǐng)人:羅曼治療系統(tǒng)股份公司