專利名稱：取代的喹唑啉的衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及制備一些喹唑啉化合物以及它們的中間體。用本發(fā)明的方法制備的喹唑啉抑制一些生長因子受體蛋白酪氨酸激酶(PTK)的作用，從而抑制一些細(xì)胞類型的非正常生長。這些喹唑啉是抗癌劑，用于治療哺乳動(dòng)物的癌癥。
蛋白酪氨酸激酶是一類酶，催化磷酸基團(tuán)從ATP轉(zhuǎn)移到蛋白底物上的酪氨酸殘基。蛋白酪氨酸激酶在正常的細(xì)胞生長中起明顯的作用。許多生長因子受體蛋白具有酪氨酸激酶的功能，它們就是通過這種作用進(jìn)行信號(hào)發(fā)送。生長因子和這些受體之間的相互作用是細(xì)胞生長正常調(diào)節(jié)中必需的事件。然而，在一些條件下，由于突變或過量表達(dá)的結(jié)果，這些受體變得不受節(jié)制；其結(jié)果是細(xì)胞增殖的失控，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長并最終導(dǎo)致稱為癌癥的疾病[Wilks A.F.,Cancer Res.,60,43(1993)和Parsons,J.T.,；Parsons,S.J.,Important Advances in Oncology,De Vita V.T.Ed.,J.B.Lippincott Co.,Phila.,3(1993)]。在生長因子受體激酶和它們的原癌基因中，已鑒定出的并且是本發(fā)明化合物標(biāo)靶的是表皮生長因子受體激酶(EGF-R激酶，erbB癌基因的蛋白產(chǎn)物)，和erbB-2(也可表達(dá)為neu或HER2)癌基因的產(chǎn)物。由于磷酸化事件是發(fā)生細(xì)胞分裂的必需信號(hào)，而且因?yàn)檫^量表達(dá)的或突變的激酶與癌癥相關(guān)，因而該事件的抑制劑，即蛋白酪氨酸激酶抑制劑就具有治療價(jià)值，用于治療癌癥和其它以失控的或異常的細(xì)胞生長為特征的疾病。例如，erbB-2癌基因的受體激酶產(chǎn)物的過量表達(dá)與人乳房和卵巢癌相關(guān)[Slamon,D.J等人，Science,244,707(1989)和Science,235,1146(1987)]。EGF-R激酶的失調(diào)相關(guān)于表皮腫瘤[Reiss,M等人，Cancer Res.,51,6254(1991)]、乳房腫瘤[Macias,A等人，Anticancer Res.,7,459(1987)]和涉及其它重要器官的腫瘤[Gullick,W.J.,Brit.Med.Bull.,47,87(1991)]。由于失調(diào)的受體激酶在癌癥病理中所起的重要作用，許多近期的研究都進(jìn)行特異性PTK抑制劑作為潛在抗癌癥治療劑的開發(fā)[一些新近的評(píng)論Burke.T.R.,Drugs Future,17,119(1992)和Chang,C.J.,；Geahlen,R.L.,J.Nat.Prod.,55,1529(1992)]。
發(fā)明描述本發(fā)明提供一種方法以制備式1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X是可任選地由一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷氧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷基、氨基和1-6個(gè)碳原子的烷?；被籖和R1分別是氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、羥基或三氟甲基；R2是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、羥基、三氟甲基；Y是 或 R3是獨(dú)立的氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、羧基、1-6個(gè)碳原子的羰基烷氧基、苯基或2-7個(gè)碳原子的羰基烷基；n=2-4；所述方法包括a)將下式化合物
用下式的酰鹵或混合酸酐進(jìn)行酰化 其中Z是-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、鹵素、-NHR5、或-NR5R5；R4是1-6個(gè)碳原子的烷基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基或苯基；R5是1-6個(gè)碳原子的烷基或3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基；L是Cl、Br或-OC(O)R6；R6是1-6個(gè)碳原子的烷基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基或苯基；R3和n的定義如上；b)將步驟a)的?；a(chǎn)物與H2N-X反應(yīng)，其中X的定義如上；和c)用弱堿或Lewis酸處理步驟b〕的化合物，得到式1的化合物，和任選地d)形成它們藥學(xué)上可接受的鹽。
美國專利5,760,041公開了式1化合物的制備和其作為抗腫瘤劑的用途，本文引用該專利作為參考。本文所述的方法提供了一種制備這些化合物的新方法，本方法不會(huì)產(chǎn)生乙烯基(式1化合物中的)的聚合，而用美國專利5,760,041的方法是會(huì)發(fā)生的。
本文所述的烷基包括直鏈和分枝的碳鏈。羧基的定義是-CO2H基。2-7個(gè)碳原子的羰基烷氧基的定義是-CO2R”基，其中R”是1-6個(gè)碳原子的烷基。羰基烷基的定義是-COR”基，其中R”是1-6個(gè)碳原子的烷基。鹵素可是任何適合的鹵素，優(yōu)選的鹵素是氟、氯和溴。當(dāng)X是取代的時(shí)，優(yōu)選的是單-、二-或三取代，其中單取代是最優(yōu)選的。當(dāng)X是由鹵素取代時(shí)，優(yōu)選的取代基是溴。當(dāng)用本發(fā)明方法產(chǎn)生的化合物含有不對(duì)稱中心時(shí)，本發(fā)明包括了該化合物獨(dú)立的R和S對(duì)映體和消旋物。式1化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是從以下有機(jī)或無機(jī)酸衍生的乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、丙二酸、葡糖酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸和類似的已知可接受的酸?？捎脴?biāo)準(zhǔn)化學(xué)方法從相應(yīng)的游離堿化合物制備藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明化合物優(yōu)選的基團(tuán)包括R、R1和R2是氫；R、R1和R2是氫且X是沒有取代的或由鹵素或1-6個(gè)碳原子的烷基單取代的。優(yōu)選的Z包括-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、鹵素，其中R4是1-6個(gè)碳原子的烷基。同樣優(yōu)選的是下式的酰化劑 以下流程說明了式1化合物的制備；該流程中列出了優(yōu)選的?；瘎?。在本合成中所用的起始物是可購得的或可用標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)方法制備的。例如，起始亞氨基苯胺可從硝基苯亞胺制備，公開于美國專利5,760,041。
流程1 第一步中的酰化劑可以是?；u或混合的酸酐。當(dāng)?；瘎┦腔旌系乃狒麜r(shí)，混合的酸酐可在單獨(dú)的步驟中制備，或更佳的是同位制備。典型地，酰化反應(yīng)在存在弱堿時(shí)進(jìn)行，如N-甲基嗎啉、二異丙基乙胺、嘧啶和三乙銨。
在第二步中，用適合的溶劑，如乙酸、水、一元醇如乙醇或異丙醇、或DMF，在室溫至回流的范圍進(jìn)行Dimroth類型的重排[Synthesis,851(1988)；Heterocyclic Chem.,16,33(1974)；Tetrahedron,28,535(1972)；Z.Chem.,9,241(1969)]。較佳的是反應(yīng)在溫度高于78℃進(jìn)行。發(fā)現(xiàn)在回流中乙酸是進(jìn)行重排的優(yōu)選條件。
用以溶劑(如乙醇、DMF、DMSO、THF、二噁烷、甲基叔丁基醚或二異丙醚)配制的堿(如乙醇鉀或乙醇鈉、叔丁醇鉀或叔丁醇鈉、伯、仲或叔烷氧基堿、碳酸鉀或碳酸鈉)，在溫和條件下實(shí)現(xiàn)HZ的消去得到式1的化合物，而防止了終產(chǎn)物的聚合?？山邮艿姆磻?yīng)溫度范圍從室溫到回流。較佳的是，消去反應(yīng)用以DMF配制的叔丁醇鉀在室溫進(jìn)行。同樣優(yōu)選的是在該反應(yīng)中用至少3摩爾當(dāng)量的堿。另外，可用以溶劑(硝基苯、硝基甲烷、二硫化碳或氯化烴(如二氯甲烷或氯仿))配制的Lewis酸(如ZnCl2、nBu4NF、CuSO4、BF3·Et2O或Yb(OTf)3)進(jìn)行消去反應(yīng)。
流程2顯示的是，用上述方法制備4-(3-溴苯胺)-6-(乙烯基酰胺)-喹唑啉，一種典型的式1化合物。美國專利5,760,041中公開了4-(3-溴苯胺)-6-(乙烯基酰胺)-喹唑啉的制備和抗腫瘤活性。
流程2 流程2的前兩個(gè)步驟可作單罐合成法進(jìn)行，其中X是O或S，從而無需分離化合物(6)。
另外，4-(3-溴苯胺)-6-(乙烯基酰胺)-喹唑啉的制備，可通過轉(zhuǎn)化甲基硫化物(7)為相應(yīng)的亞砜(12)或砜(13)，然后弱堿消去較好的離去基團(tuán)實(shí)現(xiàn)。在-50℃至室溫用1摩爾以THF/DMF配制的間-氯過苯甲酸可轉(zhuǎn)化成亞砜。其它氧化劑如過氧化氫和卡羅酸(Caro)也能得到令人滿意的結(jié)果。用以THF/甲醇/水配制的OXONE(過一硫酸鉀)，可以從甲基硫化物制備相應(yīng)的砜。也可用至少2摩爾當(dāng)量的其它氧化劑(如過氧化氫、氯氣、臭氧或間-氯過苯酸)制備砜。如4-(3-溴苯胺)-6-(乙烯基酰胺)-喹唑啉可用作抗腫瘤劑一樣，實(shí)施例1、2、4、5、7、8和9的化合物可作為其制備中的中間體。
以下描述了用本發(fā)明方法包括了制備這些化合物的典型例子。
實(shí)施例11-(3-甲氧基丙?；?-3-氰基-4-(二甲基甲酰氨基)苯胺(6,X=O)在THF(20ml)中攪拌3-甲氧基丙酸(1.30g,12mmol)和氯甲酸異丁酯(1.56g,12mmol)，并冷卻到0℃。在該溶液中逐滴加入用THF(5ml)配制的N-甲基嗎啉(1.21g,12mmol)溶液(為時(shí)30分鐘)，并將溫度維持在0-5℃。0-5℃攪拌反應(yīng)混合液15分鐘，然后向其加入(為時(shí)30分鐘)到預(yù)先配制好的溶液，該溶液如下配制用THF(20ml)配制3-氰基-4-(二甲基甲酰氨基)苯胺(5)(2.26g,12mmol)和N-甲基嗎啉(1.21g,12mmol)。其呈漿狀，在使用前要加熱到35℃以增溶。冷卻到20-25℃之后、添加之前和之間，該溶液保持澄清。在添加中，反應(yīng)溫度維持在0-5℃。
完成添加后，0-5℃攪拌反應(yīng)混合液30分鐘；移去冷卻裝置，20-25℃攪拌得到的漿液2.5小時(shí)。加入氯化鈉水溶液(20ml,20％)，分層，濃縮有機(jī)層得到油體。將甲苯(50ml)加入到該油體中，混合液在真空中共沸蒸餾二次。再加入甲苯(50ml)，攪拌混合液同時(shí)冷卻至0-5℃，維持溫度于0-5℃直到出現(xiàn)結(jié)晶。過濾白色固體，用甲苯(3×5ml)和己烷(1×10ml)洗滌。60℃在真空爐中干燥產(chǎn)物。得到作為第一收集物的標(biāo)題化合物3.10g(94.2％)；m.p.143-145℃。
TLC(二氯甲烷-5％甲醇)顯示在Rf0.36單點(diǎn)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)2.52(t,J=6Hz,2H,CH2-C=O),2.97(s,3H,CH3-N),3.05(s,3H,CH3-N),3,24(s,3H,CH3O-),3.61(t,J=6Hz,2H,-CH2-O),7.90(s,1H,N=CH-N脒)，7.1-8.0(m,3H,Ar-H),10.05(s,1H,NH酰胺)。
實(shí)施例24-(3-溴苯胺)-6-(3-甲氧基丙酰胺)-喹唑啉(7；X=O){從(5)直接制備的方法，無需分離(6；X=O)}在THF(20ml)中攪拌3-甲氧基丙酸(1.30g,12mmol)和氯甲酸異丁酯(1.56g,12mmol)，并冷卻到0℃。在該溶液中逐滴加入用THF(5ml)配制的N-甲基嗎啉(1.21g,12mmol)溶液(為時(shí)30分鐘)，并將溫度維持在0-5℃。0-5℃攪拌混合液15分鐘，然后向其加入(為時(shí)30分鐘)到預(yù)先配制好的溶液，該溶液如下配制用THF(20ml)配制3-氰基-4-(二甲基甲酰氨基)苯胺(5)(2.26g,12mmol)和N-甲基嗎啉(1.21g,12mmol)。其呈漿狀，在使用前要加熱到35℃以增溶。冷卻到20-25℃之后、添加之前和之間，該溶液保持澄清。在添加中，反應(yīng)溫度維持在0-5℃。
完成添加后，0-5℃攪拌反應(yīng)混合液30分鐘；移去冷卻裝置，20-25℃攪拌得到的漿液2.5小時(shí)。加入氯化鈉水溶液(20％)，分層，濃縮有機(jī)層得到油體。將冰醋酸(15ml)和3-溴苯胺(2.29g,13.3mmol)加入到該油體中，將該混合液回流(114-116℃)1.25小時(shí)。
真空濃縮該反應(yīng)混合液至小體積(約10ml)，加入乙腈(30ml)。加熱混合液使油體變成溶液(約60℃)，然后緩慢冷卻并緩慢攪拌以誘導(dǎo)結(jié)晶(約在45℃開始結(jié)晶)。20-25℃攪拌混合液1小時(shí)，冷卻到0-5℃，并至少維持1小時(shí)。過濾固體，用乙腈(4×2ml)洗滌，60℃在真空爐中干燥，得到作為第一收集物的標(biāo)題化合物3.03g(63.0％)；m.p.216-218℃；TLC和1H NMR顯示如下。
通過用碳酸鈉水溶液(20ml,20％)堿化濾液、用二氯甲烷(2×20ml)提取、用水(2×20ml)洗滌至中性得到第二收集物。真空下，濃縮混合的有機(jī)層，用甲苯(2×20ml)共沸得到終體積(約為10ml)。通過20-25℃攪拌至少1小時(shí)誘導(dǎo)結(jié)晶。過濾收集晶體，用甲苯(2×2ml、己烷(2×2ml)洗滌，在60℃真空爐干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(1.25g,26.1％)，鑒定為與第一收集物相同；m.p.216-218℃；TLC和1H NMR顯示如下?？偸章蕿?.28g(89.1％)。
TLC(二氯甲烷-5％甲醇)顯示在Rf0.24單點(diǎn)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)2.65(t,J=6Hz,2H,CH2-C=O),3.28(s,3H,CH3O-),3.68(t,J=6Hz,2H,-CH2O-),7.20-8.80(m,8H,Ar-H),9.95(s,1H,NH酰胺)，10.35(s,1H,NH,胺)。
實(shí)施例3從(7,X=O)制備4-(3-溴苯胺)-6-(乙烯基酰胺)喹唑啉(Ⅱ)將叔丁醇鉀(0.178g,1.5mmol)加入到以二甲基甲酰胺(2.5ml)配制的4-(3-溴苯胺)-6-(3-甲氧基丙酰基酰胺)喹唑啉(7,X=O)(0.201g,0.5mmol)溶液中。室溫?cái)嚢杌旌弦?小時(shí)，較佳的為攪拌過夜，直到完成反應(yīng)(TLC/HPLC)。一加入堿就觀察到顏色變暗和有小的放熱現(xiàn)象(34℃)。
混合液在乙酸乙酯(10ml)和氯化鈉水溶液(10ml,20％)間分配。分離層，用氯化鈉水溶液(3×10ml,20％)提取有機(jī)層至中性，用無水硫酸鎂(1.5g)干燥至少1小時(shí)，并在硅膠(3g)塞上過濾該漿液。用乙酸乙酯-10％甲醇(20ml-2ml)溶液洗滌該硅膠塞，真空下濃縮混合的濾液，得到黃色固體(0.200g)。加入乙醚(5ml)，攪拌混合液1小時(shí)，過濾，用乙醚(2×0.5ml)洗滌固體，真空(60℃)干燥，得到為淺黃色固體的標(biāo)題化合物，0.154g(83.4％)；m.p.288-290℃(dec.)。
TLC(二氯甲烷-5％甲醇)顯示在Rf0.40單點(diǎn)，與可靠(物質(zhì))的相同；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)5.85(d,Jcis=11Hz,1H,C=CH雙乙烯基)，6.35(d,Jtrans=15Hz,1H,C=CH雙乙烯基)，6.54(q,Jtrans=10Hz,Jcis=7Hz,1H,C=CH-C=O-鄰乙烯基)，7.20-8.90(m,8H,Ar-H),9.94(s,1H,NH酰胺)，10.55(s,1H,NH胺)。
實(shí)施例41-1-(3-甲硫基丙酰基)-3-氰基-4-(二甲基甲酰氨基)苯胺(6；X=S)攪拌在THF(25ml)中3-甲硫基丙酸(2.00g,16.5mmol)和氯甲酸異丁酯(2.20,16.5mmol)的溶液，并冷卻到0℃。在該溶液中逐滴加入用THF(5ml)配制的N-甲基嗎啉(1.70g,16.5mmol)溶液(為時(shí)30分鐘)，并將溫度維持在0-5℃。0-5℃攪拌反應(yīng)混合液15分鐘，然后向其加入(為時(shí)30分鐘)到預(yù)先配制好的溶液中，該溶液如下配制用THF(25ml)配制的3-氰基-4-(二甲基甲酰氨基)苯胺(4)(3.10g,16.5mmol)和N-甲基嗎啉(1.70g,16.5mmol)。其呈漿狀，在使用前要加熱到35℃以增溶。冷卻到20-25℃之后、添加之前和之間，該溶液保持澄清。在添加中，反應(yīng)溫度維持在0-5℃。
完成添加后，0-5℃攪拌反應(yīng)混合液30分鐘；移去冷卻裝置，20-25℃攪拌得到的漿液2.5小時(shí)。加入氯化鈉水溶液(25ml,20％)，分層，真空濃縮有機(jī)層得到油體。將甲苯(50ml)加入到該油體中，將混合液真空共沸2次。在該玻璃狀半固體中加入甲苯(50ml)，將混合液升溫到60℃，攪拌15分鐘。冷卻混合液到20-25℃，攪拌0.5小時(shí)，然后冷卻到0-5℃，再攪拌0.5小時(shí)。過濾該白色固體，用甲苯(3×10ml)和己烷(2×10ml)洗滌。60℃在真空爐中干燥產(chǎn)物。得到作為第一收集物的標(biāo)題化合物(3.80g,79.32％)；m.p.196-198℃(dec.)。
TLC(二氯甲烷-5％甲醇)顯示在Rf0.48單點(diǎn)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)2.09(s,3H,CH3S-),2.60(t,J=7Hz,2H,CH2-C=O),2.74(t,J=7Hz,2H,CH2-S),2.98(s,3H,CH3-N),3.06(s,3H,CH3-N),7.93(s,1H,N=CH-N脒),7.1-8.0(m,3H,Ar-H),10.15(s,1H,NH酰胺)。
實(shí)施例54-(3-溴苯胺)-6-(3-甲硫基丙酰胺)-喹唑啉(7；X=S){從(5)直接制備的方法，無需分離(6；X=S)}在THF(25ml)中攪拌3-甲硫基丙酸(2.00g,16.5mmol)和氯甲酸異丁酯(2.20g,16.5mmol)，并冷卻到0℃。在該溶液中逐滴加入用THF(5ml)配制的N-甲基嗎啉(1.70g,16.5mmol)溶液(為時(shí)30分鐘)，并將溫度維持在0-5℃。0-5℃攪拌混合液15分鐘，然后向其加入(為時(shí)30分鐘)到預(yù)先配制好的溶液中，并維持反應(yīng)溫度為0-5℃，該溶液如下配制用THF(25ml)配制3-氰基-4-(二甲基甲酰氨基)苯胺(5)(3.10g,16.5mmol)和N-甲基嗎啉(1.70g,16.5mmol)。其呈漿狀，在使用前要加熱到35℃以增溶。冷卻到20-25℃之后、添加之前和之間，該溶液保持澄清。
完成添加后，0-5℃攪拌反應(yīng)混合液30分鐘；移去冷卻裝置，20-25℃攪拌得到的漿液2.5小時(shí)。加入氯化鈉水溶液(25ml,20％)，分開有機(jī)層，置于一新的燒瓶中。在有機(jī)層中加入冰醋酸(20ml)，真空濃縮混合液到小體積(約10ml)。在該該漿狀溶液中加入冰醋酸(10ml)和3-溴苯胺(3.10g,18.1mmol)，將該混合液回流(114-116℃)1.5小時(shí)。
將該清澈的溶液冷卻到20-25℃，加入乙腈(40ml)。冷卻到0-5℃后開始結(jié)晶。0-5℃將該混合液再冷卻1小時(shí)。過濾白色固體，用乙腈(3×5ml)洗滌，60℃在真空爐中干燥，得到第一批收集物(4.38克，63.6％)標(biāo)題化合物；m.p.236-239℃,THL和1H NMR為下。
第二批收集物的獲得通過將濾液濃縮至小體積(約10ml)，加入乙腈(40ml)，在20-25℃攪拌至少1小時(shí)，在0-5℃再攪拌1小時(shí)。過濾得到的白色固體，用乙腈(3×10ml)洗滌，在真空爐(60℃)中干燥，得到2.40g(34.9％)第二收集物，經(jīng)鑒定為標(biāo)題化合物；m.p.236-239℃；總收率6.78g(98.5％)TLC(二氯甲烷-5％甲醇)顯示在Rf0.20單點(diǎn)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)2.12(s,3H,CH3S-),2.72(t,J=6.5Hz,2H,CH2-C=O),2.81(t,J=6.5Hz,2H,-CH2O-),7.20-8.80(m,8H,Ar-H),9.95(s,1H,NH酰胺)，10.45(s,1H,NH，胺)。
實(shí)施例6從(7,X=S)制備4-(3-溴苯胺)-6-(乙烯基酰胺)喹唑啉(Ⅱ)將叔丁醇鉀(0.178g,1.5mmol)加入到以二甲基甲酰胺(2.5ml)配制的4-(3-溴苯胺)-6-(3-甲硫基丙酰基酰胺)喹唑啉(7,X=S)(0.178g,1.5mmol)溶液中，并室溫?cái)嚢杌旌弦?小時(shí)。一加入堿就觀察到顏色變暗和有小的放熱現(xiàn)象(34℃)。反應(yīng)在室溫中緩慢進(jìn)行，2天后也沒有結(jié)束(TLC/HPLC)。
將反應(yīng)混合液在乙酸乙酯(l0ml)和氯化鈉水溶液(10ml,20％)間分配。分離層，用氯化鈉水溶液(3×10ml,20％)提取有機(jī)層至中性。有機(jī)層用無水硫酸鎂(1.5g)上干燥至少1小時(shí)，并在硅膠(3g)塞過濾。用乙酸乙酯-10％甲醇(20ml-2ml)溶液洗滌該硅膠塞，真空下濃縮混合的濾液，得到黃色固體(0.184g)。加入乙醚(5ml)。攪拌混合液1小時(shí)，過濾，用乙醚(2×0.5ml)洗滌固體，真空(60℃)干燥。該淺黃色固體(0.150g,81.2％)為50.5％標(biāo)題化合物和38.0％起始物(7,X=S)的混合物(HPLC)。由TLC(二氯甲烷-5％甲醇)證明，有以(1)/(11)為50/40的比例的；兩個(gè)點(diǎn)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)顯示化合物(Ⅱ)和(7)都分別具有相同的比例5/4。
實(shí)施例71-(3-氯丙?；?-3-氰基-4-(二甲基甲酰氨基)苯胺(流程Ⅰ；3,Z=Cl)在THF(25ml)中攪拌3-氰基-4-(二甲基甲酰氨基)苯胺(1.70g,16.5mmol)和N-甲基嗎啉(1.70g,16.5mmol)。混合液為漿狀，升溫至35℃以增溶。。冷卻后溶液不再澄清，維持在0-5℃的漿狀。
在上述溶液中極緩慢地(1.25小時(shí))加入用THF(10ml)配制的3-氯-丙酸(2.10g,16.5mmol)。將反應(yīng)維持在0-5℃，室溫?cái)嚢璋胄r(shí)。加入氯化鈉水溶液(25ml,20％)，分層，真空濃縮有機(jī)層，得到固體。將甲苯(50ml)加入到該固體，真空共沸該混合物2次。再加入甲苯(50ml)，將混合液升溫到60℃，攪拌15分鐘。將混合液冷卻到20-25℃，攪拌0.5小時(shí)，然后冷卻到0-5℃，再攪拌0.5小時(shí)。過濾得到的白色固體，用甲苯(2×25ml)和乙醚(2×25ml)沖洗。在真空爐(60℃)中干燥產(chǎn)物。得到作為第一收集物的標(biāo)題化合物4.40g(95.7％)；m.p.174-175℃。
TLC(二氯甲烷-5％甲醇)顯示在Rf0.44單點(diǎn)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)2.81(t,J=6Hz,2H,CH2-C=O),3.88(t,J=6Hz,2H,-CH2-Cl),2.98(s,3H,CH3-N),3.06(s,3H,CH3-N),7.92(s,1H,N=CH-N脒)，7.1-8.0(m,3H,Ar-H),10.20(s,1H,NH酰胺)。
實(shí)施例8從(7,X=S)制備4-(3-溴苯胺)-6-(3-甲基亞砜基丙酰胺)-喹唑啉(12)將4-(3-溴苯胺)-6-(3-甲硫基丙酰胺)-喹唑啉(7；X=S,0.208g,0.5mmol)、THF(2ml)和DMSO(0.25ml)的溶液冷卻到-50℃。加入用THF(1ml)配制的間-氯過苯甲酸(0.110g,0.5mmol)(為時(shí)1分鐘)，保持溫度為-40℃到-50℃。在-50℃攪拌反應(yīng)混合液30分鐘；移去冷卻裝置，讓混合液升溫至20-25℃。
反應(yīng)混合液在乙酸乙酯(10ml)和氯化鈉水溶液(10ml,20％)間分配。分開有機(jī)層，用氯化鈉(3×10ml)水溶液和水(1×10ml)提取至中性。用無水硫酸鎂(1g)干燥，過濾，用乙酸乙酯(3×2ml)沖洗，真空濃縮得到灰色固體，通過加熱至70℃，以乙腈(3ml)研磨該固體，然后冷卻到20-25℃。過濾該固體，用乙腈(3×0.5ml)沖洗，真空爐(60℃)干燥。該白色固體經(jīng)鑒定為標(biāo)題化合物(12)0.203g(93.8％)；m.p.286-288℃(dec.)。
TLC(二氯甲烷-5％甲醇)顯示在Rf0.10單點(diǎn)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)2.61,(s,3H,CH3SO-),2.88(m,2H,CH2C=ON),3.16(m,2H,CH2S=O),7.20-8.90(m,8H,Ar-H),9.94(s,1H,NH酰胺)，10.49(s,1H,NH，胺)。
實(shí)施例9從(7,X=S)制備4-(3-溴苯胺)-6-(3-甲基砜基丙酰胺)-喹唑啉(13)將4-(3-溴苯胺)-6-(3-甲硫基丙酰胺)-喹唑啉(11；X=S,0.208g,0.5mmol)、THF(2ml)和MeOH(1m1)的溶液冷卻到0℃，加入用水(2ml)配制的OXONE(0.616g,1mmol)(為時(shí)1分鐘)，保持反應(yīng)溫度為0℃到5℃。在0-5℃攪拌混合液4.5小時(shí)；移去冷卻裝置，讓混合液升溫至20-25℃。
反應(yīng)混合液在乙酸乙酯(10ml)和Na2CO3水溶液(10ml,20％)間分配，得到乳濁液。用氯化鈉水溶液(3×10ml)稀釋該乳濁液并過濾。將固體勻漿化，用水(3×10ml)和乙酸乙酯(2×2ml)在過濾漏斗中沖洗。真空爐(60℃)干燥產(chǎn)物。白色固體為標(biāo)題化合物(13)0.148g(65.9％)；m.p.248-250℃(dec.)。
TLC(二氯甲烷-5％甲醇)顯示在Rf0.36單點(diǎn)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)2.92(t,J=7.5Hz,2H,CH2-C=O),3.07(s,3H,CH3SO2-),3.45(t,J=7.5Hz,2H,-CH2SO2),7.20-8.80(m,8H,Ar-H),9.95(s,1H,NH，酰胺)，10.49(s,1H,NH，胺)。
實(shí)施例10從(12)制備4-(3-溴苯胺)-6-(3-甲基砜基丙酰胺)-喹唑啉(13)0℃在4-(3-溴苯胺)-6-(3-甲基亞砜基丙酰胺)-喹唑啉(12；0.216g,0.5mmol)、THF(3ml)和MeOH(2ml)和DMF(2ml)的溶液中，加入用水(2ml)配制的OXONE(0.616g,1mmol)溶液(為時(shí)1分鐘)，保持反應(yīng)溫度為0℃到5℃。在0-5℃攪拌混合液0.5小時(shí)，并在20-25℃攪拌2.5小時(shí)。
反應(yīng)混合液在乙酸乙酯(10ml)和Na2CO3水溶液(10ml,20％)間分配。得到乳濁液。用氯化鈉水溶液(3×10ml)稀釋該乳濁液并過濾。將固體勻漿化，用水(2×2.5ml)和乙酸乙酯(2×2.5ml)在濾器中沖洗。真空爐(60℃)干燥產(chǎn)物。白色固體為標(biāo)題化合物(13)0.50g(67.0％)；m.p.248-250℃(dec.)。
TLC(二氯甲烷-5％甲醇)顯示在Rf0.36單點(diǎn)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)2.92(t,J=7.5Hz,2H,CH2-C=O),3.07(s,3H,CH3SO2-),3.45(t,J=7.5Hz,2H,-CH2SO2),7.20-8.80(m,8H,Ar-H),9.95(s,1H,NH，酰胺)，10.49(s,1H,NH，胺)。
實(shí)施例11從(12)制備4-(3-溴苯胺)-6-(乙烯基酰胺)喹唑啉(Ⅱ)將叔丁醇鉀(0.035g,0.3mmol)加入到用DMF(2ml)配制的4-(3-溴苯胺)-6-(3-甲基亞砜基丙酰胺)-喹唑啉(12)(0.043g,0.1mmol)溶液中。室溫?cái)嚢杌旌弦?小時(shí)，直到完成反應(yīng)(TLC/HPLC)。一加入堿就觀察到顏色變暗但沒有放熱現(xiàn)象。
混合液在乙酸乙酯(10ml)和氯化鈉水溶液(10ml,20％)間分配。分離層，用氯化鈉水溶液(3×10ml,20％)提取有機(jī)層至中性，無水硫酸鎂(1.5g)干燥至少1小時(shí)，并在硅膠(3g)塞過濾該漿液。用乙酸乙酯-10％甲醇(20ml-2ml)溶液洗滌該硅膠塞。真空下濃縮濾液，得到黃色固體(0.025g)。加入乙醚(3ml)，攪拌混合液l小時(shí)，過濾，用乙醚(3×0.5ml)沖洗，真空(60℃)干燥。得到的淺黃色固體經(jīng)鑒定為標(biāo)題化合物(Ⅱ),0.020g(55.0％)；m.p.288-290℃(dec.)。
TLC(二氯甲烷-5％甲醇)顯示在Rf0.40單點(diǎn)，與可靠(物質(zhì))的相同；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)5.85(d,Jcis=11Hz,1H,C=CH雙乙烯基)，6.35(d,Jtrans=15Hz,1H,C=CH雙乙烯基)，6.54(q,Jtrans=l0Hz,Jcis=7Hz,1H,C=CH-C=O-鄰乙烯基),7.20-8.90(m,8H,Ar-H),9.94(s,1H,NH酰胺)，10.55(s,1H,NH胺)。
實(shí)施例12從(13)制備4-(3-溴苯胺)-6-(乙烯基酰胺)喹唑啉(Ⅱ)將叔丁醇鉀(0.035g,0.3mmol)加入到用DMF(1.5ml)配制的4-(3-溴苯胺)-6-(3-甲基砜基丙酰胺)-喹唑啉(13)(0.090g,0.1mmol)溶液中。室溫?cái)嚢杌旌弦?小時(shí)，直到完成反應(yīng)(TLC/HPLC)。一加入堿就觀察到顏色變暗和輕微的放熱現(xiàn)象(22到24℃)。
混合液在乙酸乙酯(10ml)和氯化鈉水溶液(10ml,20％)間分配。分離層，用氯化鈉水溶液(3×10ml,20％)提取有機(jī)層至中性，用無水硫酸鎂(1.5g)干燥至少1小時(shí)，并在硅膠(3g)塞過濾該漿液。用乙酸乙酯-10％甲醇(20ml-2ml)溶液洗滌該硅膠塞。真空下濃縮濾液，得到黃色固體(0.075g)。加入乙醚(3ml)，攪拌混合液1小時(shí)，過濾，用乙醚(3×0.5ml)沖洗，真空(60℃)干燥。得到的淺黃色固體經(jīng)鑒定為標(biāo)題化合物(Ⅱ),0.055g(74.3％)；m.p.288-290℃(dec.)。
TLC(二氯甲烷-5％甲醇)顯示在Rf0.40單點(diǎn)，與可靠(物質(zhì))的相同；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)5.85(d,Jcis=11Hz,1H,C=CH雙乙烯基)，6.35(d,Jtrans=15Hz,1H,C=CH雙乙烯基)，6.54(q,Jtrans=10Hz,Jcis=7Hz,1H,C=CH-C=O-鄰乙烯基)，7.20-8.90(m,8H,Ar-H),9.94(s,1H,NH酰胺)，10.55(s,1H,NH胺)。
權(quán)利要求
1．制備分子式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其特征在于， 其中X是可任選地由一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷氧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷基、氨基和1-6個(gè)碳原子的烷?；被?；R和R1分別是氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、羥基或三氟甲基；R2是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、羥基、三氟甲基；Y是 或 R3是獨(dú)立的氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、羧基、1-6個(gè)碳原子的羰基烷氧基、苯基或2-7個(gè)碳原子的羰基烷基；n=2-4；所述方法包括a)將下式化合物 用下式的酰鹵或混合酐進(jìn)行?；?其中Z是-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、鹵素、-NHR5、或-NR5R5；R4是1-6個(gè)碳原子的烷基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基或苯基；R5是1-6個(gè)碳原子的烷基或3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基；L是Cl、Br或-OC(O)R6；R6是1-6個(gè)碳原子的烷基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基或苯基；R3和n的定義如上；b)將步驟a)的?；a(chǎn)物與H2N-X反應(yīng)，其中X的定義如上；和c)用弱堿或Lewis酸處理步驟b〕的化合物，得到式1的化合物，和任選地d)形成它們藥學(xué)上可接受的鹽。
2．如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步驟a)中的?；瘎┦?br> 3．如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述的R、R1和R2是氫。
4．如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述的X是未取代的或是被鹵素或1-6個(gè)碳原子的烷基單取代。
5．如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述的Z是-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、鹵素，而R4是1-6個(gè)碳原子的烷基。
6．如權(quán)利要求1-5任一所述的方法，其特征在于，所述的步驟a)和步驟b)在單罐合成中進(jìn)行。
7．一種化合物，其特征在于，其選自1-(3-甲氧基丙?；?-3-氰基-4-(二甲基甲酰氨基)苯胺、1-(3-甲硫基丙?；?-3-氰基-4-(二甲基甲酰氨基)苯胺、和1-(3-氯丙?；?-3-氰基-4-(二甲基甲酰氨基)苯胺。
8．一種化合物，其特征在于，其選自4-(3-溴苯胺)-6-(3-甲氧基丙酰胺)-喹唑啉、4-(3-溴苯胺)-6-(3-甲硫基丙酰胺)-喹唑啉、4-(3-溴苯胺)-6-(3-甲基亞砜基丙酰胺)-喹唑啉和4-(3-溴苯胺)-6-(3-甲基砜基丙酰胺)-喹唑啉。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備分子式(1)化合物的方法,其中X是可任選地由一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基,取代基選自鹵素、1－6個(gè)碳原子的烷基、1－6個(gè)碳原子的烷氧基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2－7個(gè)碳原子的羰基烷氧基、2－7個(gè)碳原子的羰基烷基、氨基和1－6個(gè)碳原子的烷酰基氨基;R和R
文檔編號(hào)A61P43/00GK1310713SQ99808949
公開日2001年8月29日 申請(qǐng)日期1999年7月28日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月30日
發(fā)明者C·格利特索 申請(qǐng)人:美國家庭用品有限公司