專利名稱：腸內(nèi)目標(biāo)部位釋放型制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及能夠?qū)⑺幬镞x擇性送到大腸等的腸內(nèi)目標(biāo)部位(target site)釋放型制劑。
為了有效實(shí)現(xiàn)在腸內(nèi)選擇性地釋放藥物，必須考慮人消化道內(nèi)的物理、生理環(huán)境以及在消化道內(nèi)的移行時(shí)間進(jìn)行制劑設(shè)計(jì)。對(duì)于消化道內(nèi)的物理、生理環(huán)境，健康正常人通常胃內(nèi)的pH為1.8～4.5，腸內(nèi)的pH為6.5～7.5，根據(jù)Davis等的廣泛調(diào)查結(jié)果，制劑在人的胃中滯留時(shí)間為0.5～10小時(shí)，個(gè)體差異較大，而且受攝食狀態(tài)和所給予的制劑大小的影響也相當(dāng)大，小腸通過時(shí)間的差異比較小，一般為3±1小時(shí)(Journal of Controlled Release，第2卷，27-38頁，1985年)。
對(duì)于使藥物選擇性在腸內(nèi)特定部位釋放藥物的制劑，至今已進(jìn)行了各種研究，除腸溶性制劑、緩釋制劑等，還提出了包覆腸溶性包衣的制劑(Annals of the New York Academy of Science，第618卷，428-440頁，1991年)以及利用控制釋放開始時(shí)間的技術(shù)的制劑(Chemical & Pharmaceutical Bulletin，第40卷，3036-3041頁，1992年，特開平3-72417，特開平6-256166)等。
但是，腸溶性制劑由于在小腸上部開始快速釋放藥物，藥物到達(dá)腸內(nèi)的靶向部位之前，其大部分已被吸收或由于分解損失了。另外，緩釋制劑由于持續(xù)地釋放藥物，制劑在胃內(nèi)滯留的時(shí)間以及向腸內(nèi)靶向部位移動(dòng)的過程中已有相當(dāng)?shù)乃幬镝尫懦鰜怼Ａ硗膺€試驗(yàn)了在緩釋制劑上包腸溶衣來抑制胃內(nèi)的藥物釋放，但也沒有完全解決在直至目標(biāo)部位的腸內(nèi)通過途徑上的藥物釋放問題。
而且，最近提出了用殼聚糖或偶氮聚合物等能被大腸菌特異性分解的聚合物包覆藥物活性成分或制成基質(zhì)狀，在大腸內(nèi)選擇性釋放藥物活性成分的方法(美國專利第5217720號(hào)；Science，第233卷，1081-1084頁，1986年)。但是，盡管這種方法釋放部位的選擇性優(yōu)良，可是不能控制聚合物的分解速度，在原理上不可能送到大腸以外的部位。另外，由于聚合物自身的實(shí)際使用少，在實(shí)用化過程中存在安全性和制造性等較多的問題。
另一方面，作為用含有疏水性有機(jī)化合物的包衣包覆的制劑，已知用硬脂酸和Eudragit RS的混合包衣包覆的鹽酸地爾硫卓顆粒(特開平10-120571)，但是尚不知道用疏水性有機(jī)化合物和腸溶性高分子的混合包衣包覆的制劑，另外，上述鹽酸地爾硫卓顆粒是服用后使藥物緩慢釋放的緩釋制劑，其目的并不是使藥物在腸內(nèi)所需的部位釋放。
本發(fā)明的目的在于提供一種可以將藥物選擇性地送到腸內(nèi)任意部位、實(shí)用性高的口服給藥用制劑，該制劑不使用特殊的原料，而是使用實(shí)際使用過的安全的制劑原料。
按照本發(fā)明的制劑，服用后在胃內(nèi)這種酸性條件下不釋放藥物，即使從胃中排出pH達(dá)到中性或弱堿性后，在一定時(shí)間內(nèi)藥物也完全不釋放，經(jīng)過一定時(shí)間，當(dāng)制劑到達(dá)腸內(nèi)所需部位的同時(shí)釋放藥物。
也就是說，權(quán)利要求1涉及的發(fā)明是腸內(nèi)目標(biāo)部位釋放型制劑，其中含有藥物的芯物質(zhì)被疏水性有機(jī)化合物-腸溶性高分子混合包衣包覆。
權(quán)利要求2涉及的發(fā)明是，如權(quán)利要求1所述的腸內(nèi)目標(biāo)部位釋放型制劑，疏水性有機(jī)化合物為選自碳原子數(shù)6～22可以具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪酸、碳原子數(shù)6～22可以具有不飽和鍵的高級(jí)醇、碳原子數(shù)6～22可以具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪酸甘油三酯以及可以加氫的天然油脂中的1種或2種以上，腸溶性高分子是選自腸溶性纖維素衍生物、腸溶性丙烯酸類共聚物、腸溶性馬來酸類共聚物、腸溶性聚乙烯衍生物、蟲膠中的1種或2種以上。
權(quán)利要求3涉及的發(fā)明是，如權(quán)利要求2所述的腸內(nèi)目標(biāo)部位釋放型制劑，碳原子數(shù)6～22可以具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪酸為硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸或山萮酸，碳原子數(shù)6～22可以具有不飽和鍵的高級(jí)醇為月桂醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、硬脂醇或二十二烷醇，碳原子數(shù)6～22可以具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪酸甘油三酯為硬脂酸甘油三酯、肉豆蔻酸甘油三酯、棕櫚酸甘油三酯或月桂酸甘油三酯，可以加氫的天然油脂為硬化蓖麻油、硬化椰子油或牛油，腸溶性纖維素衍生物為醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥甲基乙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸琥珀酸纖維素、醋酸馬來酸纖維素、苯甲酸鄰苯二甲酸纖維素、丙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素或鄰苯二甲酸乙基羥乙基纖維素，腸溶性丙烯酸類共聚物為苯乙烯·丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯·丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯·苯乙烯·丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物或丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸·丙烯酸辛酯共聚物，腸溶性馬來酸類共聚物為醋酸乙烯·馬來酸酐共聚物、苯乙烯·馬來酸酐共聚物、苯乙烯·馬來酸單酯共聚物、乙烯基甲基醚·馬來酸酐共聚物、乙烯·馬來酸酐共聚物、乙烯基丁基醚·馬來酸酐共聚物、丙烯腈·丙烯酸甲酯·馬來酸酐共聚物或丙烯酸丁酯·苯乙烯·馬來酸酐共聚物，腸溶性聚乙烯衍生物為聚乙烯醇鄰苯二甲酸酯、聚乙烯醇縮乙醛鄰苯二甲酸酯、聚乙烯丁酸鄰苯二甲酸酯或聚乙烯乙?？s乙醛鄰苯二甲酸酯。
權(quán)利要求4涉及的發(fā)明是，如權(quán)利要求1所述的腸內(nèi)目標(biāo)部位釋放型制劑，疏水性有機(jī)化合物為硬脂酸，腸溶性高分子為甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物。
權(quán)利要求5涉及的發(fā)明是，如權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所述的腸內(nèi)目標(biāo)部位釋放型制劑，疏水性有機(jī)化合物-腸溶性高分子混合包衣中疏水性有機(jī)化合物與腸溶性高分子的混合比例在30∶70～80∶20的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求6涉及的發(fā)明是，如權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的腸內(nèi)目標(biāo)部位釋放型制劑，疏水性有機(jī)化合物-腸溶性高分子混合包衣的包衣率在20～100重量％的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求7涉及的發(fā)明是，如權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所述的腸內(nèi)目標(biāo)部位釋放型制劑，在日本藥典崩解試驗(yàn)第1液中至少10小時(shí)不釋放藥物，在第2液中至少2小時(shí)不釋放藥物。
權(quán)利要求8涉及的發(fā)明是，腸內(nèi)目標(biāo)部位釋放型制劑的制備方法，其特征在于，將疏水性有機(jī)化合物和腸溶性高分子溶解于同一溶劑中，將得到的溶液作為包衣液，將其噴霧包衣在含有藥物的芯物質(zhì)上。
圖2是表示在第2液中茶堿和柳氮磺胺吡啶從硬脂酸-EudragitL100混合包衣包覆的顆粒中溶出的圖。
圖3是表示在第2液中茶堿和柳氮磺胺吡啶從Eudragit L100包覆的顆粒中溶出的圖。
圖4是表示在第2液中5-氨基水楊酸從包衣率為30和40重量％的硬脂酸-Eudragit L100混合包衣包覆的顆粒中溶出的圖。
圖5是表示在第2液中5-氨基水楊酸從包衣率為120和140重量％的硬脂酸-羧甲基乙基纖維素混合包衣包覆的顆粒中溶出的圖。
圖6是表示在第2液中5-氨基水楊酸從包衣率為50和60重量％的棕櫚酸-Eudragit L100混合包衣包覆的顆粒中溶出的圖。
發(fā)明的最佳實(shí)施方式本發(fā)明中的疏水性有機(jī)化合物是指除高分子聚合物外疏水性有機(jī)化合物中沒有形成鹽的物質(zhì)。所述疏水性有機(jī)化合物例如碳原子數(shù)6～22可以具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪酸、碳原子數(shù)6～22可以具有不飽和鍵的高級(jí)醇、碳原子數(shù)6～22可以具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪酸甘油三酯、可以加氫的天然油脂等。
碳原子數(shù)6～22可以具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪酸例如硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸或山萮酸等，碳原子數(shù)6～22可以具有不飽和鍵的高級(jí)醇例如月桂醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、硬脂醇、二十二烷醇等，碳原子數(shù)6～22可以具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪酸甘油三酯為上述高級(jí)脂肪酸的甘油三酯，例如硬脂酸甘油三酯、肉豆蔻酸甘油三酯、棕櫚酸甘油三酯、月桂酸甘油三酯等，可以加氫的天然油脂例如硬化蓖麻油、硬化椰子油、牛油等。其中，特別優(yōu)選硬脂酸、棕櫚酸，最優(yōu)選硬脂酸。
本發(fā)明中上述疏水性有機(jī)化合物不僅可以使用1種，也可以2種以上混合使用。
另外，本發(fā)明中使用的腸溶性高分子只要是在酸性溶液中不溶解，而在中性、堿性溶液中，例如pH5以上，更優(yōu)選pH6.0以上，最優(yōu)選pH6.5以上的溶液中溶解的高分子物質(zhì)即可，所述高分子物質(zhì)例如腸溶性纖維素衍生物、腸溶性丙烯酸類共聚物、腸溶性馬來酸類共聚物、腸溶性聚乙烯衍生物、蟲膠等。
上述腸溶性纖維素衍生物具體例如醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥甲基乙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸琥珀酸纖維素、醋酸馬來酸纖維素、苯甲酸鄰苯二甲酸纖維素、丙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙基羥乙基纖維素等，腸溶性丙烯酸類共聚物為苯乙烯·丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯·丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯·苯乙烯·丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如商品名EudragitL100、Eudragit S，均由Rohm Pharma公司生產(chǎn))、甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物(例如商品名Eudragit L100-55,Rohm Pharma公司生產(chǎn))、丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸·丙烯酸辛酯共聚物等，腸溶性馬來酸類共聚物例如醋酸乙烯·馬來酸酐共聚物、苯乙烯·馬來酸酐共聚物、苯乙烯·馬來酸單酯共聚物、乙烯基甲醚·馬來酸酐共聚物、乙烯·馬來酸酐共聚物、乙烯基丁基醚·馬來酸酐共聚物、丙烯腈·丙烯酸甲酯·馬來酸酐共聚物、丙烯酸丁酯·苯乙烯·馬來酸酐共聚物等，腸溶性聚乙烯衍生物例如聚乙烯醇鄰苯二甲酸酯、聚乙烯醇縮乙醛鄰苯二甲酸酯、聚乙烯丁酸鄰苯二甲酸酯、聚乙烯乙?？s乙醛鄰苯二甲酸酯等。其中，優(yōu)選甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物，更優(yōu)選甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物。
本發(fā)明中上述腸溶性高分子不僅可以使用1種，也可以2種以上混合使用。
疏水性有機(jī)化合物-腸溶性高分子混合包衣中，作為疏水性有機(jī)化合物與腸溶性高分子的組合，例如碳原子數(shù)6～22可以具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪酸-腸溶性纖維素衍生物(如硬脂酸-醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、硬脂酸-鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、山萮酸-醋酸羥丙基甲基纖維素、山萮酸-鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素等)、碳原子數(shù)6～22可以具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪酸-腸溶性丙烯酸類共聚物(如硬脂酸-甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物、棕櫚酸-甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物、棕櫚酸-甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物、硬脂酸-甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物等)、碳原子數(shù)6～22可以具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪酸-腸溶性馬來酸類共聚物(如硬脂酸-醋酸乙烯·馬來酸酐共聚物、硬脂酸-苯乙烯·馬來酸酐共聚物等)、碳原子數(shù)6～22可以具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪酸-腸溶性聚乙烯衍生物(如硬脂酸-聚乙烯醇鄰苯二甲酸酯、棕櫚酸-聚乙烯醇縮乙醛鄰苯二甲酸酯等)、碳原子數(shù)6～22可以具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪酸-蟲膠(如棕櫚酸-蟲膠、硬脂酸-蟲膠、山萮酸-蟲膠等)、碳原子數(shù)6～22可以具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪醇-腸溶性纖維素衍生物(如硬脂醇-醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、硬脂醇-鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、二十二烷醇-醋酸羥丙基甲基纖維素、二十二烷醇-鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素等)、碳原子數(shù)6～22可以具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪醇-腸溶性丙烯酸類共聚物(如硬脂醇-甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物、硬脂醇-甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物等)、碳原子數(shù)6～22可以具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪醇-腸溶性馬來酸類共聚物(如硬脂醇-醋酸乙烯·馬來酸酐共聚物、硬脂醇-苯乙烯·馬來酸酐共聚物等)、碳原子數(shù)6～22可以具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪醇-腸溶性聚乙烯衍生物(如硬脂醇-聚乙烯醇鄰苯二甲酸酯、硬脂醇-聚乙烯醇縮乙醛鄰苯二甲酸酯等)、碳原子數(shù)6～22可以具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪醇-蟲膠(如硬脂醇-蟲膠、月桂醇-蟲膠等)、碳原子數(shù)6～22可以具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪酸甘油三酯-腸溶性纖維素衍生物(如硬脂酸甘油三酯-醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、棕櫚酸甘油三酯-醋酸琥珀酸等)、碳原子數(shù)6～22可以具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪酸甘油三酯-腸溶性丙烯酸類共聚物(如硬脂酸甘油三酯-甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物、硬脂酸甘油三酯-甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物等)、碳原子數(shù)6～22可以具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪酸甘油三酯-腸溶性馬來酸類共聚物(如硬脂酸甘油三酯-醋酸乙烯·馬來酸酐共聚物、硬脂酸甘油三酯-苯乙烯·馬來酸酐共聚物等)、碳原子數(shù)6～22可以具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪酸甘油三酯-腸溶性聚乙烯衍生物(如硬脂酸甘油三酯-聚乙烯醇鄰苯二甲酸酯、棕櫚酸甘油三酯-聚乙烯醇縮乙醛鄰苯二甲酸酯等)、碳原子數(shù)6～22可以具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪酸甘油三酯-蟲膠(如棕櫚酸甘油三酯-蟲膠、硬脂酸甘油三酯-蟲膠等)、可以加氫的天然油脂-腸溶性纖維素衍生物(如硬化蓖麻油-醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、牛油-鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素等)、可以加氫的天然油脂-腸溶性丙烯酸類共聚物(如硬化蓖麻油-甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物、牛油-甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物等)、可以加氫的天然油脂-腸溶性馬來酸類共聚物(如硬化蓖麻油-醋酸乙烯·馬來酸酐共聚物、牛油-苯乙烯·馬來酸酐共聚物等)、可以加氫的天然油脂-腸溶性聚乙烯衍生物(如硬化蓖麻油-聚乙烯醇鄰苯二甲酸酯、牛油-聚乙烯醇縮乙醛鄰苯二甲酸酯等)、可以加氫的天然油脂-蟲膠(如硬化蓖麻油-蟲膠、牛油-蟲膠等)。
上述疏水性有機(jī)化合物與腸溶性高分子的組合中，特別優(yōu)選例如硬脂酸-甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物、棕櫚酸-甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物、硬脂酸-甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物、棕櫚酸-甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物等。
本發(fā)明制劑的延遲時(shí)間(在中性或弱堿性溶液中，藥物開始釋放以前的時(shí)間，也就是口服給藥時(shí)，制劑從胃中排出后到藥物開始釋放的時(shí)間)可以通過調(diào)節(jié)混合包衣中疏水性有機(jī)化合物與腸溶性高分子的混合比例、混合包衣的包衣率進(jìn)行控制。也就是說，混合包衣中疏水性有機(jī)化合物相對(duì)于腸溶性高分子的比例越高，可以延長延遲時(shí)間，另外混合包衣的包衣率越大，可以延長延遲時(shí)間。
混合包衣中疏水性有機(jī)化合物與腸溶性高分子的混合比例可以根據(jù)所要得到的延遲時(shí)間自由選擇，通常重量比在5∶95～95∶5的范圍內(nèi)即可，特別優(yōu)選在30∶70～80∶20的范圍內(nèi)。
另外，混合包衣的包覆量也可以根據(jù)所要得到的延遲時(shí)間自由選擇，包覆量隨芯物質(zhì)的種類、大小等變化，例如包衣率(混合包衣相對(duì)于芯物質(zhì)的重量％)在5～300重量％范圍內(nèi)即可。特別優(yōu)選在20～100重量％的范圍內(nèi)。
延遲時(shí)間按照第十三版日本藥典中溶出試驗(yàn)法(槳式法)進(jìn)行溶出試驗(yàn)，僅測(cè)定在日本藥典崩解試驗(yàn)第2液(pH6.8)中藥物開始釋放之前的時(shí)間即可，只要是本領(lǐng)域技術(shù)人員，就可以制備各種混合比例、包衣率的制劑，可以很容易地確定得到所需延遲時(shí)間的混合比例、包覆量。另外，這時(shí)優(yōu)選在日本藥典崩解試驗(yàn)第1液(pH1.2)中5小時(shí)內(nèi)沒有藥物釋放。
根據(jù)藥物所要送到的部位，可以自由設(shè)定延遲時(shí)間，為了發(fā)揮本發(fā)明制劑的有效性，優(yōu)選在日本藥典崩解試驗(yàn)第2液(pH6.8)中至少2小時(shí)內(nèi)不釋放藥物，即延遲時(shí)間至少為2小時(shí)，更優(yōu)選3小時(shí)以上。
將延遲時(shí)間設(shè)定為約3小時(shí)可以得到預(yù)計(jì)在回腸下部釋放的制劑，設(shè)定為約4小時(shí)可以得到預(yù)計(jì)在上行結(jié)腸釋放的制劑，設(shè)定為約7小時(shí)可以得到預(yù)計(jì)在橫行結(jié)腸釋放的制劑，另外，通過將延遲時(shí)間設(shè)定為更長，可以得到預(yù)計(jì)在大腸下部附近釋放的制劑。
而且，本發(fā)明制劑的混合包衣中也可以添加各種添加劑，作為這種添加劑可以添加著色劑、掩蔽劑、可塑劑、潤滑劑等。
著色劑例如食用色素、色淀色素、焦糖、胡蘿卜素、胭脂樹紅、胭脂紅、二氧化鈦等，此外還有以色淀色素和糖漿為主體的不透明著色劑奧巴拉克斯(OPALUX)等，具體例如食用紅色2號(hào)、3號(hào)、黃色4號(hào)、5號(hào)、綠色3號(hào)、蘭色1號(hào)、2號(hào)、紫色1號(hào)等食用鋁色淀、胭脂樹紅(來源于紅木的天然色素)、胭脂紅(胭脂紅酸鋁鹽)、珍珠精(以鳥嘌呤為主要成分)等。
掩蔽劑例如二氧化鈦、沉降碳酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣等。
可塑劑例如鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、丁基鄰苯二甲酰丁基羥乙酸酯，此外還有硅油、枸櫞酸三乙酯、甘油三醋酸酯、丙二醇、聚乙二醇等。
潤滑劑例如硬脂酸鎂、滑石粉、合成硅酸鎂、微粒子性氧化硅等。
這些添加劑的添加量和添加時(shí)期只要在以制劑領(lǐng)域常用知識(shí)為基礎(chǔ)的范圍內(nèi)，可以毫無問題地使用。
本發(fā)明制劑的制備方法只要能得到所需的腸內(nèi)釋放型制劑，沒有特別的限定，通過將疏水性有機(jī)化合物和腸溶性高分子溶解于同一溶劑中，將得到的溶液作為包衣液，將其噴霧包衣在含有藥物的芯物質(zhì)上，可以容易地制得。
包衣溶液的溶劑只要能夠同時(shí)溶解疏水性有機(jī)化合物和水溶性高分子即可，并沒有限定，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、2-甲氧基乙醇(商品名甲基溶纖劑，片山化學(xué)工業(yè)制)、2-乙氧基乙醇(商品名溶纖劑，片山化學(xué)工業(yè)制)等醇類，己烷、環(huán)己烷、石油醚、石油精、輕石油、苯、甲苯、二甲苯等烴類，丙酮、甲基乙基酮等酮類，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烯、1,1,1-三氯乙烷等鹵代烴，醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯等酯類，異丙基醚、二氧六環(huán)等醚類等。
這些溶劑只要根據(jù)所使用的疏水性有機(jī)化合物、腸溶性高分子選擇即可，也可以2種以上適當(dāng)配合使用。
其中，特別優(yōu)選的溶劑是醇類，其中特別優(yōu)選乙醇。
包衣只要采用已知的包衣裝置進(jìn)行即可，包衣裝置具體例如流動(dòng)床包衣裝置、離心流動(dòng)床包衣裝置、包衣鍋等。
本發(fā)明使用的芯粒子由藥物或藥物和通常本領(lǐng)域使用的各種制劑添加劑構(gòu)成，其形態(tài)沒有特別的限定，例如細(xì)粒、顆粒等粒狀物，以及片劑、膠囊等。其中特別優(yōu)選細(xì)粒、顆粒或片劑。
藥物只要是以口服給藥為目的的物質(zhì)即可，沒有特別的限定，例如(1)解熱鎮(zhèn)痛藥(例如吲哚美辛、阿司匹林、雙氯芬酸鈉、酮洛芬、布洛芬、甲滅酸、天藍(lán)烴、非那西汀、異丙基安替比林、乙酰氨基酚、水楊酸鈉、水楊酰胺、雙水楊酯、依托度酸等)，(2)甾體類抗炎藥(例如地塞米松、氫化可的松、氫化潑尼松、曲安西龍等)，(3)抗?jié)兯?例如5-氨基水楊酸艾卡貝特鈉、恩前列素、舒必利、鹽酸西曲酸酯、吉法酯、馬來酸伊索拉定、西咪替丁、鹽酸雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、鹽酸羅沙替丁醋酸酯等)，(4)冠狀血管擴(kuò)張藥(例如硝苯地平、硝酸異山梨酯、鹽酸地爾硫卓、曲匹地爾、潘生丁、鹽酸地拉卓、維拉帕米、尼卡地平、鹽酸尼卡地平、鹽酸維拉帕米等)，(5)周圍血管擴(kuò)張藥(例如酒石酸艾芬地爾、馬來酸桂派齊特、環(huán)扁桃酯、桂利嗪、己酮可可堿等)，(6)抗生素(例如安比西林、阿莫西林、頭孢氨芐、乙基琥珀酸紅霉素、鹽酸巴氨西林、鹽酸美滿霉素、氯霉素、四環(huán)素、紅霉素、頭孢他定、頭孢呋辛鈉、阿撲西林、利替培南烷氧基水合物等)，(7)合成抗菌藥(例如萘啶酸、吡咯米酸、吡哌酸三水合物、依諾沙星、西諾沙星、氧氟沙星、諾氟沙星、鹽酸環(huán)丙沙星、磺胺甲惡唑·甲氧芐氨嘧啶等)，(8)抗病毒藥(例如阿昔洛韋、更昔洛韋等)，(9)鎮(zhèn)痙藥(例如溴丙胺太林、硫酸阿托品、奧沙溴銨、噻哌溴銨、丁溴東莨菪堿、曲司氯銨、布托溴銨、N-甲基東莨菪堿甲基硫酸、甲溴辛托品等)，(10)鎮(zhèn)咳藥(例如羥芐基苯甲酸替培啶、鹽酸甲基麻黃堿、磷酸可待因、曲尼司特、氫溴酸右美沙芬、磷酸二甲啡烷、鹽酸氯丁替諾、鹽酸福米諾苯、磷酸苯丙哌林、鹽酸依普拉酮、鹽酸氯苯達(dá)諾、鹽酸麻黃堿、那可丁、枸櫞酸噴托維林、枸櫞酸奧昔拉定、枸櫞酸異米尼兒等)，(11)去痰藥(例如鹽酸溴己新、羧甲半胱氨酸、鹽酸乙基半胱氨酸、鹽酸甲基半胱氨酸等)，(12)支氣管擴(kuò)張藥(例如茶堿、氨茶堿、色甘酸鈉、鹽酸丙卡特羅、鹽酸曲托喹酚、二羥丙茶堿、硫酸沙丁胺醇、鹽酸氯丙那林、富馬酸福莫特羅、硫酸奧西那林、鹽酸吡布特羅、硫酸海索那林、甲磺酸比托特羅、鹽酸克侖特羅、硫酸特布他林、鹽酸馬布特羅、氫溴酸非諾特羅、鹽酸甲氧那明等)，(13)強(qiáng)心藥(例如鹽酸多巴胺、鹽酸多巴酚丁胺、多卡巴胺、地諾帕明、咖啡因、地高辛、洋地黃毒甙、泛癸利酮等)，(14)利尿藥(例如呋塞米、乙酰唑胺、三氯噻嗪、甲氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、乙噻嗪、環(huán)戊噻嗪、螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、氯噻嗪、吡咯他尼、美夫西特、利尿酸、阿佐塞米、氯非那胺等)，(15)肌肉松弛藥(例如氯苯甘油醚氨甲酸酯、鹽酸托哌酮、鹽酸乙哌立松、鹽酸替扎尼定、美安生、氯唑沙宗、苯丙氨酯、美索巴莫、氯美扎酮、甲磺酸普立地諾、氟喹酮、巴氯芬、丹曲洛林鈉等)，(16)腦代謝改善藥(例如尼麥角林、鹽酸甲氯芬酯、talthirelin等)，(17)弱安定藥(例如惡唑侖、地西泮、氯噻西泮、美達(dá)西泮、替馬西泮、氟地西泮、甲丙氨酯、硝西泮、利眠寧等)，(18)強(qiáng)安定藥(例如舒必利、鹽酸氯卡帕明、佐替平、氯丙嗪、氟哌啶醇等)，(19)β-阻滯劑(例如富馬酸比索洛爾、吲哚洛爾、鹽酸普萘洛爾、鹽酸卡替洛爾、酒石酸美托洛爾、鹽酸拉貝洛爾、鹽酸醋丁洛爾、鹽酸布非洛爾、鹽酸阿普洛爾、鹽酸阿羅洛爾、鹽酸氧烯洛爾、納多洛爾、鹽酸布庫洛爾、鹽酸茚諾洛爾、馬來酸噻馬洛爾、鹽酸苯呋洛爾、鹽酸布拉洛爾等)，(20)抗心率失常藥(例如鹽酸普魯卡因胺、丙吡胺、阿義馬林、硫酸奎尼丁、鹽酸安搏律定、鹽酸普羅帕酮、鹽酸美西律、鹽酸azimiride等)，(21)痛風(fēng)治療藥(例如別嘌呤醇、丙磺舒、秋水仙堿、磺吡酮、苯溴馬隆、布可隆等)，(22)血液凝固抑制劑(例如鹽酸噻氯匹啶、雙香豆精、華法林鉀、(2R,3R)-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2,3-二氫-8-甲基-2-(4-甲基苯基)-1,5-苯二氮雜卓-4(5H)-酮·馬來酸鹽等)，(23)血栓溶解劑(例如(2E,3Z)-3-亞芐基-4-(3,5-二甲氧基-α-甲基亞芐基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)琥珀酸甲酯鹽酸鹽等)，(24)肝臟疾病用藥(例如(±)γ-5-羥甲基-t-7-(3,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氫苯并[b]呋喃-c-6-羧酸內(nèi)酯等)，(25)抗癲癇藥(例如苯妥英、丙戊酸鈉、美沙比妥、卡馬西平等)，(26)抗組胺藥(例如馬來酸氯苯那敏、富馬酸氯馬斯丁、美喹他嗪、酒石酸阿利馬嗪、鹽酸環(huán)庚他嗪、bepotastin becylate等)，(27)鎮(zhèn)吐藥(例如鹽酸地芬尼多、甲氧氯普胺、嗎丁啉、甲磺酸倍他司丁、馬來酸曲美布汀等)，(28)降壓藥(例如鹽酸利血平酸二甲基氨基乙酯、瑞西納明、甲基多巴、鹽酸哌唑嗪、鹽酸布那唑嗪、鹽酸可樂定、布屈嗪、烏拉地爾、N-[6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-5-(4-甲基苯基)-4-嘧啶基]-4-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)苯磺酰胺·鈉鹽等)，(29)高血脂用藥(例如普伐他汀鈉、氟伐他汀等)，(30)交感神經(jīng)興奮劑(例如甲磺酸二雙氫麥角胺、鹽酸異丙腎上腺素、鹽酸依替福林等)，(31)口服糖尿病治療藥(例如格列本脲、甲苯磺丁脲、格列嘧啶鈉等)，(32)口服抗癌藥(例如marimastatto等)，(33)生物堿類藥物(例如嗎啡、可待因、可卡因等)，(34)維生素(例如維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12、維生素C、葉酸等)，(35)尿頻治療藥(例如鹽酸黃酮哌酯、鹽酸奧昔布寧、鹽酸t(yī)eloridin等)，(36)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(例如鹽酸咪達(dá)普利、馬來酸依那普利、阿拉普利、鹽酸地拉普利等)等各種藥物。
由于采用本發(fā)明的制劑能夠?qū)⑺幬锼偷酱竽c，上述藥物中特別優(yōu)選5-氨基水楊酸、氫化潑尼松等潰瘍性大腸炎或克羅恩氏病的治療藥，另外除上述藥物以外也可以使用胰島素等通常不能口服給藥的肽。
制劑添加劑沒有特別的限定，固體制劑能夠使用的物質(zhì)均可以很好地使用。所述添加劑例如乳糖、白糖、甘露醇、木糖醇、赤蘚糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、枸櫞酸鈣、磷酸鈣、結(jié)晶纖維素等賦形劑，玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、羧甲基淀粉鈉、部分α化淀粉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素、低取代度羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等崩解劑，羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、糊精、α化淀粉等粘合劑，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、輕質(zhì)硅酸酐、含水二氧化硅等潤滑劑，還有磷脂、甘油脂肪酸酯、脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、蔗糖脂肪酸酯等表面活性劑，或橙、草莓等香料，三氧化二鐵、氧化鐵黃、食用黃色5號(hào)、食用黃色4號(hào)、鋁螯合物等著色劑，糖精、天冬甜素等甜味劑，枸櫞酸、枸櫞酸鈉、琥珀酸、酒石酸、富馬酸、谷氨酸等矯味劑，環(huán)糊精、海藻酸、賴氨酸、三氨基甲烷等溶解助劑。
使用細(xì)?；蝾w粒作為芯粒子時(shí)，可以采用濕式造粒、干式造粒、分層造粒、含浸造粒等公知的造粒法制備。
采用濕式造粒時(shí)，按照常規(guī)方法，將藥物和各種制劑添加劑混合后，加入粘合劑溶液，用攪拌造粒機(jī)、高速攪拌造粒機(jī)等造粒，或者在藥物和各種制劑添加劑中添加粘合劑溶液混練后，使用擠出造粒機(jī)造粒、整粒即可。另外，也可以使用流動(dòng)床造粒機(jī)、轉(zhuǎn)動(dòng)攪拌流動(dòng)床造粒機(jī)等，在流動(dòng)條件下將粘合劑溶液噴霧于藥物和各種制劑添加劑的混合物上進(jìn)行造粒。
采用干式造粒時(shí)，使用輥式壓實(shí)機(jī)和輥式造粒機(jī)等，將藥物和各種制劑添加劑的混合物造粒即可。
采用分層造粒進(jìn)行制備時(shí)，使用離心流動(dòng)型造粒機(jī)等，將粘合劑溶液噴霧于轉(zhuǎn)動(dòng)的惰性載體上，同時(shí)添加藥物(如果需要同時(shí)添加各種制劑添加劑)，使藥物附著在載體上即可。這時(shí)，也可以用油脂、蠟等加熱熔融的物質(zhì)(加熱熔融物質(zhì))代替粘合劑溶液，在加熱條件下與藥物一起添加，使之熔融，將藥物附著在載體上。
惰性載體例如結(jié)晶乳糖、結(jié)晶纖維素、結(jié)晶氯化鈉等糖類或無機(jī)鹽的晶體，球形造粒物(例如結(jié)晶纖維素的球形造粒物(商品名AbiselSP，旭化成工業(yè)(株)制)、結(jié)晶纖維素和乳糖的球形造粒物(商品名Nonparel NP-5、Nonparel NP-7,Floint產(chǎn)業(yè)(株)制)、精制白糖的球形造粒物(商品名Nonparel-103,Floint產(chǎn)業(yè)(株)制)、乳糖和α化淀粉的球形造粒物等)。
采用含浸造粒時(shí)，將適當(dāng)濃度的藥物溶液和多孔性載體混合，使藥物溶液充分保持在載體的氣孔部中之后，干燥除去溶劑即可。
多孔性載體例如偏硅酸鋁鎂(商品名Noysirin，富士化學(xué)工業(yè)(株)制)、硅酸鈣(商品名Furorite,Eazay(株)制)等。
使用片劑作為芯物質(zhì)時(shí)，將藥物和各種制劑添加劑的混合物直接壓縮成型制成片劑，或者采用上述方法造粒后添加崩解劑、潤滑劑等壓縮成型制成片劑即可。
另外，使用膠囊作為芯物質(zhì)時(shí)，直接使用填充有藥物的硬膠囊或軟膠囊即可。
而且，在本發(fā)明的制劑中，為了防止藥物和混合包衣成分相互作用，或者為了調(diào)節(jié)藥物開始釋放后的釋放速度，在芯物質(zhì)和疏水性有機(jī)化合物-腸溶性高分子混合包衣之間也可以設(shè)置水溶性物質(zhì)、水不溶性物質(zhì)、胃溶性物質(zhì)等的層。
所述水溶性物質(zhì)例如甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等水溶性纖維素醚，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等聚乙烯衍生物，聚乙二醇等烯化氧聚合物等；水不溶性物質(zhì)例如乙基纖維素等水不溶性纖維素醚，丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸氯化三甲銨乙酯共聚物(例如，商品名Eudragit RS,Rohm Pharma公司制)、甲基丙烯酸甲酯·丙烯酸乙酯共聚物(例如，商品名Eudragit NE30D,Rohm Pharma公司制)等水不溶性丙烯酸類共聚物，硬化油等；胃溶性物質(zhì)例如氯乙烯縮乙醛二乙氨基醋酸酯等胃溶性聚乙烯衍生物，甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸丁酯·甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物(例如，商品名Eudragit E,Rohm Pharma公司制)等胃溶性丙烯酸類共聚物等。
這樣制得的本發(fā)明制劑可以直接作為口服制劑使用，但是使用細(xì)?；蝾w粒作為芯物質(zhì)時(shí)，根據(jù)需要得到的包衣顆粒(或細(xì)粒)可以在添加各種制劑添加劑后壓縮成型制成片劑，或者填充到膠囊中制成膠囊劑，此外可以制成各種適于口服給藥的劑型。
以下結(jié)合比較例、實(shí)施例更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但是本發(fā)明并不僅限于此。
將Eudragit Li00(甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物，RohmPharma公司制)8g以及硬脂酸(雪印乳業(yè)(株)制)8g溶解于乙醇184g中，配制包衣溶液，使用離心流動(dòng)型包衣裝置，在素粒50g上噴霧包衣。得到包衣率30重量％的硬脂酸-Eudragit L100混合包衣包覆顆粒。
對(duì)于得到的包衣顆粒，按照日本藥典溶出試驗(yàn)法(槳式法)，使用日本藥典崩解試驗(yàn)第1液(pH1.2)以及第2液(pH6.8)，在37℃，槳旋轉(zhuǎn)數(shù)為100rpm的條件下進(jìn)行溶出試驗(yàn)。其結(jié)果如

圖1所示。
由圖1可知，在第1液中10小時(shí)以上完全沒有藥物釋放，在第2液中，2.5小時(shí)的延遲時(shí)間后藥物積聚釋放。
將Eudragit L100(Rohm Pharma公司制)24g以及硬脂酸12g溶解于乙醇700g中，配制包衣溶液，使用離心流動(dòng)型包衣裝置，將其在素粒50g上噴霧包衣。得到包衣率67重量％的硬脂酸-Eudragit L100混合包衣包覆顆粒。
對(duì)于得到的包衣顆粒，按照日本藥典溶出試驗(yàn)法(槳式法)，使用日本藥典崩解試驗(yàn)第1液(pH1.2)以及第2液(pH6.8)，在37℃，槳旋轉(zhuǎn)數(shù)為100rpm的條件下進(jìn)行溶出試驗(yàn)。
在第1液中10小時(shí)以上完全沒有藥物釋放，在第2液中，如圖2所示，約3小時(shí)的延遲時(shí)間后藥物快速釋放。比較例1將Eudragit L100(Rohm Pharma公司制)12.5g溶解于乙醇225g中以后，分散滑石粉12.5g，配制包衣溶液，使用離心流動(dòng)型包衣裝置，在實(shí)施例2得到的素粒50g上噴霧包衣。得到包衣率50重量％的Eudragit L100包衣顆粒。
對(duì)于得到的包衣顆粒，按照日本藥典溶出試驗(yàn)法(槳式法)，使用日本藥典崩解試驗(yàn)第1液(pH1.2)以及第2液(pH6.8)，在37℃，槳旋轉(zhuǎn)數(shù)為100rpm的條件下進(jìn)行溶出試驗(yàn)。
在第1液中10小時(shí)以上完全沒有藥物釋放，在第2液中，如圖3所示，藥物立即快速釋放。實(shí)驗(yàn)例1在斷食的條件下，給雄性小獵犬4只口服實(shí)施例2和比較例1得到的包衣顆粒，測(cè)定茶堿以及大腸到達(dá)標(biāo)記物柳氮磺胺吡啶的代謝物磺胺吡啶的血藥濃度變化。茶堿以及磺胺吡啶的血藥濃度出現(xiàn)時(shí)間的結(jié)果如表1所示。
表1

由表1可知，比較例1得到的包衣顆粒給藥2小時(shí)后在血中出現(xiàn)茶堿，而且2小時(shí)后觀察到柳氮磺胺吡啶的代謝物磺胺吡啶。因此，顆粒在胃排空2小時(shí)后到達(dá)大腸，而且在十二指腸或小腸中茶堿和柳氮磺胺吡啶已從腸溶性顆粒中釋放。
另一方面，實(shí)施例2得到的包衣顆?？诜o藥后約4～4.6小時(shí)后在血中幾乎同時(shí)出現(xiàn)茶堿和柳氮磺胺吡啶。因此，茶堿和柳氮磺胺吡啶是在大腸部位釋放的。
由上述結(jié)果可知，硬脂酸-Eudragit L100混合包衣包覆顆?？梢詫⑺幬锼偷侥c內(nèi)的特定部位。
將Eudragit L100(甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物，RohmPharma公司制)2.5g以及硬脂酸(雪印乳業(yè)(株)制)2.5g溶解于乙醇95g中，配制包衣溶液，使用離心流動(dòng)型包衣裝置，在素粒50g上噴霧包衣。得到包衣率30和40重量％的硬脂酸-Eudragit L100混合包衣包覆顆粒。
對(duì)于得到的包衣顆粒，按照日本藥典溶出試驗(yàn)法(槳式法)，使用日本藥典崩解試驗(yàn)第2液(pH6.8)，在37℃，槳旋轉(zhuǎn)數(shù)為100rpm的條件下進(jìn)行溶出試驗(yàn)。其結(jié)果如圖4所示。
由圖4可知，通過改變包衣率可以調(diào)節(jié)延遲時(shí)間。實(shí)施例4在實(shí)施例3中用羧甲基乙基纖維素代替Eudragit L100，同樣進(jìn)行噴霧包衣，得到包衣率為120和140重量％的硬脂酸-羧甲基乙基纖維素混合包衣包覆顆粒。
對(duì)于得到的包衣顆粒，按照日本藥典溶出試驗(yàn)法(槳式法)，使用日本藥典崩解試驗(yàn)第2液(pH6.8)，在37℃，槳旋轉(zhuǎn)數(shù)為100rpm的條件下進(jìn)行溶出試驗(yàn)。其結(jié)果如圖5所示。
對(duì)于得到的包衣顆粒，按照日本藥典溶出試驗(yàn)法(槳式法)，使用日本藥典崩解試驗(yàn)第2液(pH6.8)，在37℃，槳旋轉(zhuǎn)數(shù)為100rpm的條件下進(jìn)行溶出試驗(yàn)。其結(jié)果如圖6所示。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的制劑在酸性溶液中完全不釋放藥物，在中性或弱堿性溶液中經(jīng)過一定時(shí)間后(延遲時(shí)間)藥物迅速釋放，顯示出特異性釋放行為，因此通過調(diào)節(jié)延遲時(shí)間，可以在胃內(nèi)這種酸性條件下不釋放藥物，從胃中排出后，經(jīng)過一定的時(shí)間，制劑到達(dá)腸內(nèi)所需的部位，同時(shí)迅速釋放藥物。
因此，由于本發(fā)明的制劑可以將藥物選擇性地送到腸內(nèi)特定部位，可以有效用于針對(duì)潰瘍性大腸炎或克羅恩氏病等消化道內(nèi)炎癥性疾病的局部療法、在大腸等腸內(nèi)特定部位以外容易被化學(xué)分解或酶分解的肽性藥物或限定腸內(nèi)吸收部位的藥物的口服給藥療法。
權(quán)利要求
1.腸內(nèi)目標(biāo)部位釋放型制劑，其中含有藥物的芯物質(zhì)被疏水性有機(jī)化合物-腸溶性高分子混合包衣包覆。
2.如權(quán)利要求1所述的腸內(nèi)目標(biāo)部位釋放型制劑，疏水性有機(jī)化合物為選自碳原子數(shù)6～22可以具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪酸、碳原子數(shù)6～22可以具有不飽和鍵的高級(jí)醇、碳原子數(shù)6～22可以具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪酸甘油三酯以及可以加氫的天然油脂中的1種或2種以上，腸溶性高分子是選自腸溶性纖維素衍生物、腸溶性丙烯酸類共聚物、腸溶性馬來酸類共聚物、腸溶性聚乙烯衍生物、蟲膠中的1種或2種以上。
3.如權(quán)利要求2所述的腸內(nèi)目標(biāo)部位釋放型制劑，碳原子數(shù)6～22可以具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪酸為硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸或山萮酸，碳原子數(shù)6～22可以具有不飽和鍵的高級(jí)醇為月桂醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、硬脂醇或二十二烷醇，碳原子數(shù)6～22可以具有不飽和鍵的高級(jí)脂肪酸甘油三酯為硬脂酸甘油三酯、肉豆蔻酸甘油三酯、棕櫚酸甘油三酯或月桂酸甘油三酯，可以加氫的天然油脂為硬化蓖麻油、硬化椰子油或牛油，腸溶性纖維素衍生物為醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥甲基乙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸琥珀酸纖維素、醋酸馬來酸纖維素、苯甲酸鄰苯二甲酸纖維素、丙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素或鄰苯二甲酸乙基羥乙基纖維素，腸溶性丙烯酸類共聚物為苯乙烯·丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯·丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯·苯乙烯·丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物或丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸·丙烯酸辛酯共聚物，腸溶性馬來酸類共聚物為醋酸乙烯·馬來酸酐共聚物、苯乙烯·馬來酸酐共聚物、苯乙烯·馬來酸單酯共聚物、乙烯基甲基醚·馬來酸酐共聚物、乙烯·馬來酸酐共聚物、乙烯基丁基醚·馬來酸酐共聚物、丙烯腈·丙烯酸甲酯·馬來酸酐共聚物或丙烯酸丁酯·苯乙烯·馬來酸酐共聚物，腸溶性聚乙烯衍生物為聚乙烯醇鄰苯二甲酸酯、聚乙烯醇縮乙醛鄰苯二甲酸酯、聚乙烯丁酸鄰苯二甲酸酯或聚乙烯乙酰縮乙醛鄰苯二甲酸酯。
4.如權(quán)利要求1所述的腸內(nèi)目標(biāo)部位釋放型制劑，疏水性有機(jī)化合物為硬脂酸，腸溶性高分子為甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物。
5.如權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所述的腸內(nèi)目標(biāo)部位釋放型制劑，疏水性有機(jī)化合物-腸溶性高分子混合包衣中疏水性有機(jī)化合物與腸溶性高分子的混合比例在30∶70～80∶20的范圍內(nèi)。
6.如權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的腸內(nèi)目標(biāo)部位釋放型制劑，疏水性有機(jī)化合物-腸溶性高分子混合包衣的包衣率在20～100重量％的范圍內(nèi)。
7.如權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所述的腸內(nèi)目標(biāo)部位釋放型制劑，在日本藥典崩解試驗(yàn)第1液中至少5小時(shí)不釋放藥物，在第2液中至少2小時(shí)不釋放藥物。
8.腸內(nèi)目標(biāo)部位釋放型制劑的制備方法，其特征在于，將疏水性有機(jī)化合物和腸溶性高分子溶解于同一溶劑中，將得到的溶液作為包衣液，將其噴霧包衣在含有藥物的芯物質(zhì)上。
全文摘要
本發(fā)明涉及在酸性溶液中完全不釋放藥物,從胃中排出后,經(jīng)過一定的時(shí)間,制劑到達(dá)腸內(nèi)所需的部位,同時(shí)迅速釋放藥物的腸內(nèi)目標(biāo)部位釋放型制劑,該制劑用疏水性有機(jī)化合物一腸溶性高分子混合包衣包覆含有藥物的芯物質(zhì)。因此,本發(fā)明的制劑可以將藥物選擇性地送到腸內(nèi)特定部位,可以有效用于針對(duì)潰瘍性大腸炎或克羅恩氏病等消化道內(nèi)炎癥性疾病的局部療法、在大腸等腸內(nèi)特定部位以外容易被化學(xué)分解或酶分解的肽性藥物或限定腸內(nèi)吸收部位的藥物的口服給藥療法。
文檔編號(hào)A61K9/30GK1311667SQ9980912
公開日2001年9月5日 申請(qǐng)日期1999年7月26日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月28日
發(fā)明者石橋隆, 久保博昭, 吉野廣祐, 溝邊雅一 申請(qǐng)人:田邊制藥株式會(huì)社