專利名稱：能夠通過標(biāo)量偶合進(jìn)行核磁共振診斷的醫(yī)用藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及能夠用核磁共振法檢測的醫(yī)用藥物，特別涉及含有通過標(biāo)量偶合(scalar coupling)對系統(tǒng)內(nèi)1H氫原子的質(zhì)子產(chǎn)生弛豫效應(yīng)(relaxation effect)的化合物的醫(yī)用藥物。
背景技術(shù)：
眾所周知，藥物給人類帶來巨大的好處。不過，藥物對維持生命來說不是必需組分，在藥物對活體來說是外來物質(zhì)的情況下，與活體必需組分不同的是，不具備體內(nèi)被選擇性地轉(zhuǎn)運(yùn)至靶器官或組織的機(jī)理。所以，對活體給藥后的藥物不僅分布在目標(biāo)部位，也分布在活體內(nèi)各處。
因此，很多藥物不僅無效，而且在或多或少的程度上導(dǎo)致副作用。而且，由于疾病狀態(tài)對每名患者來說都不是一致的，藥物的分布狀態(tài)變得更加復(fù)雜，對每名患者來說難以選擇真正有效的藥物，以預(yù)知它的效果和估計預(yù)后，包括副作用在內(nèi)。例如，即使這么說也不過分，確定在治療實踐中通稱為“正常劑量”的劑量，僅是幾百例臨床試用的結(jié)果，或者依靠醫(yī)生直覺和經(jīng)驗累積的結(jié)果。因此在目前狀態(tài)下，不可能找到對每名患者來說都能抑制由藥物的不必要分布所導(dǎo)致的不良作用和在最大程度上帶來有效作用的客觀手段。也就是說，問題在于還不知道藥物怎樣和在什么程度上轉(zhuǎn)運(yùn)至靶器官或組織。
當(dāng)今的醫(yī)學(xué)治療得到很多周邊科學(xué)和技術(shù)的巨大支持。特別顯著的是成像診斷的進(jìn)展，包括X-射線診斷、核磁共振診斷、超聲診斷和核醫(yī)學(xué)診斷。此外，適合于各診斷方法的各種診斷用藥已經(jīng)處在研制當(dāng)中，并且已經(jīng)可能從外部實時把握這些診斷用藥的體內(nèi)藥動學(xué)，例如這些診斷用藥在一定時間的循環(huán)和分布。不過在這樣的情況下，盡管以前的診斷用藥能夠準(zhǔn)確地說明活體中的病理部位，并且根據(jù)其體內(nèi)藥動學(xué)確定病理狀態(tài)，但是在診斷后，它們事實上不給出關(guān)于正確選擇實際使用的治療藥和關(guān)于預(yù)知功效的提示。然而在最近幾年，例如，作為核醫(yī)學(xué)診斷方法之一的正電子發(fā)射斷層掃描(PET)的造影基質(zhì)，2-氟(18F)-2-脫氧-D-葡萄糖已經(jīng)出現(xiàn)在醫(yī)學(xué)治療的實際應(yīng)用中，它是一種葡萄糖類似物。不過，盡管在結(jié)構(gòu)上類似于現(xiàn)有藥物葡萄糖，它在嚴(yán)格意義上不反映葡萄糖的體內(nèi)藥動學(xué)；而且，其使用目的僅限于腫瘤的診斷等，在使用葡萄糖作為藥物時不用它作為收集信息的手段。此外，它的缺點(diǎn)是具有放射性。
在幾種能夠從外部非侵入性地觀察活體內(nèi)部的成像診斷方法中，利用核磁共振的診斷方法具有許多其它成像診斷方法所觀察不到的優(yōu)點(diǎn)。特別是與以前的X-射線CT相比，在軟組織之間給出強(qiáng)烈的對比，因此在不同軟組織之間具有非常高的識別能力，例如腦、心、肝、腎等中的軟組織。此外，它在任意所需方向可以進(jìn)行斷層掃描，能夠提供血流信息；這些都有利于跟蹤藥物的體內(nèi)行為。而且，核磁共振儀已經(jīng)為很多醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)所使用，因此該方法不象PET那樣受到使用上的限制，后者的儀器僅由有限數(shù)量的醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)所提供。
利用核磁共振的診斷方法的原理如下當(dāng)發(fā)射包括氫原子1H共振頻率的高頻脈沖時，氫核發(fā)生共振現(xiàn)象，觀察到共振信號。這可以使活體內(nèi)以水形式存在的氫質(zhì)子的分布狀態(tài)成像。顯然，與X-射線診斷方法和核醫(yī)學(xué)診斷方法不同的是，該方法也沒有接受輻射的危險。
據(jù)報道，具有核自旋為1或以上的四極原子核(quadrupolenucleus)的元素(例如17O)通過與其所鍵合的氫原子1H質(zhì)子發(fā)生標(biāo)量偶合，縮短了反轉(zhuǎn)弛豫時間(transverse relaxation time)(T2)，該時間構(gòu)成使質(zhì)子成像的基礎(chǔ)(S.Meiboom《化學(xué)物理學(xué)雜志》39,375,1961)。Arai等公開了這樣一種方法，其中為了利用上述技術(shù)使作為17O2代謝產(chǎn)物一部分而生成的水H217O的分布成像，將17O2與全氟化合物和乳化劑混合，對活體給藥(日本國家專利公開說明書(Kohyo)3-500896)。不過，所述發(fā)明人Arai等已經(jīng)提到，他們后來的研究結(jié)果是，由于17O2的代謝和代謝功能的條件所引起的信號強(qiáng)度改變不總是彼此充分地相對應(yīng)，不能獲得良好的代謝產(chǎn)物H217O成像(JP-A-6-22936)。
此外，為了獲得高靈敏度的質(zhì)子圖像，有人利用標(biāo)量偶合進(jìn)行了嘗試。例如，Navon等研究了使用具有17O輻射的H217O的測量方法(US5479924)。
發(fā)明公開為了克服上述還沒有科學(xué)地建立起關(guān)于個體差異的醫(yī)學(xué)科學(xué)的問題，這種個體差異主要在治療方面構(gòu)成患者差異的基礎(chǔ)，本發(fā)明的目的是提供生理學(xué)上可接受的醫(yī)用藥物，它能夠在必要時，在治療劑對各患者給藥的同時或之前，通過核磁共振方法對疾病用藥在體內(nèi)靶器官或組織中的有效循環(huán)或分布進(jìn)行外部檢測。所述醫(yī)用藥物能夠用于核磁共振成像、核磁共振光譜測定或弛豫時間的測定。
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，醫(yī)用藥物本身能夠成為藥動學(xué)-診斷劑，利用標(biāo)量偶合，它能夠通過核磁共振方法為每位患者提供關(guān)于藥物體內(nèi)循環(huán)和分布的信息，該藥物在其所含有的成分中，含有這樣一種化合物，它在其化學(xué)結(jié)構(gòu)中攜帶至少一種選自由-OH、-NH和-SH組成的組的基團(tuán)。
因此，本發(fā)明提供了醫(yī)用藥物，其特征在于含有這樣一種化合物，它在其化學(xué)結(jié)構(gòu)中攜帶至少一種選自由-17OH、-14NH和-33SH組成的組的基團(tuán)，其中上述17O、14N或33S對與其所鍵合的氫1H質(zhì)子產(chǎn)生弛豫效應(yīng)，該弛豫效應(yīng)通過活體內(nèi)靶器官或組織必需組分中的質(zhì)子與上述質(zhì)子進(jìn)行交換而擴(kuò)展，從而能夠通過核磁共振方法進(jìn)行檢測。
上述活體內(nèi)靶器官或組織的必需組分通常是水，不過也可以是乳酸、N-乙?；於彼岬取?br> “通過核磁共振方法檢測”表示借助各自利用質(zhì)子作為檢測原子核的核磁共振成像、核磁共振光譜測定或弛豫時間測定，測量上述醫(yī)用藥物中所含有的上述化合物中的17O、14N或33S對與其所鍵合的氫1H質(zhì)子產(chǎn)生弛豫效應(yīng)、然后它們與活體內(nèi)靶器官或組織必需組分中的質(zhì)子進(jìn)行交換的現(xiàn)象。
按照本發(fā)明，使提供這樣一種醫(yī)用藥物成為可能，它能夠在必要時，在治療劑對各患者給藥之前或?qū)崟r地通過核磁共振方法對疾病用藥在體內(nèi)靶器官或組織中的有效循環(huán)或分布進(jìn)行外部檢測，進(jìn)一步成為可能的是，建立關(guān)于個體差異的醫(yī)學(xué)科學(xué)，這種個體差異主要在治療方面構(gòu)成差異的基礎(chǔ)。
實施本發(fā)明的方式根據(jù)本發(fā)明的醫(yī)用藥物選自含有這樣一種化合物作為成分的藥物，它在其化學(xué)結(jié)構(gòu)中攜帶至少一種選自由-OH、-NH和-SH組成的組的基團(tuán)。此外，構(gòu)成各基團(tuán)的全部或部分O、N或S原子被它們各自的同位素17O、14N或33S取代。因此，按照已知用于制備醫(yī)用藥物的方法，所述醫(yī)用藥物能夠利用原料或中間體合成，通過它們引入-OH、-NH或-SH基團(tuán)，其中全部或部分O、N或S原子已經(jīng)被它們各自的穩(wěn)定的同位素17O、14N或33S取代。盡管自然存在的17O濃度僅有0.04％，但是分離17O和富集17O本身的16O不是本發(fā)明的目的。有鑒于此，文獻(xiàn)中描述了幾種方法，例如包括重水的分餾、電解和激光(同位素)分離。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在無損于本發(fā)明目的的范圍內(nèi)選擇本發(fā)明的含有其中-OH、-NH或-SH基團(tuán)的全部或部分O、N或S原子被它們各自的穩(wěn)定的同位素17O、14N或33S取代的化合物的醫(yī)用藥物，根據(jù)治療或診斷目的，可以使用任意所需的現(xiàn)有醫(yī)用藥物。更具體地說，可以酌情根據(jù)各患者的疾病狀態(tài)，從治療劑中進(jìn)行選擇，例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、循環(huán)系統(tǒng)藥物、消化系統(tǒng)藥物、泌尿生殖系統(tǒng)藥物和腫瘤藥物；營養(yǎng)或滋補(bǔ)劑；血液和體液試劑，例如輸液；或診斷劑，例如X-射線造影介質(zhì)、MRI造影介質(zhì)、超聲造影介質(zhì)和放射藥物。由于穩(wěn)定的元素同位素17O和33S分別具有與通常的氧16O和硫32S完全相同的化學(xué)性質(zhì)，17O和33S在活體內(nèi)也不顯示不同性質(zhì)的藥動學(xué)。上述所要取代的化合物可以是任意醫(yī)用藥物的活性成分、添加劑和溶劑。具體地說，活性成分優(yōu)選為糖、特別是葡萄糖，氨基酸等；溶劑優(yōu)選為含水溶劑，特別是水。它們可以根據(jù)各醫(yī)用藥物的配比進(jìn)行混合。劑型也可以根據(jù)各醫(yī)用藥物進(jìn)行選擇，既可以是溶液，也可以是凍干產(chǎn)物，凍干產(chǎn)物使用前溶解。此外，還可以與藥物釋放系統(tǒng)的原料進(jìn)行加工，例如脂質(zhì)體等。
所得醫(yī)用藥物根據(jù)為各醫(yī)用藥物所確定的給藥途徑進(jìn)行給藥。例如靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、肌內(nèi)或口服給藥，不過根據(jù)偶爾的需要也可以經(jīng)皮給藥。當(dāng)需要選擇適當(dāng)?shù)尼t(yī)用藥物或估計其功效時，本發(fā)明的醫(yī)用藥物可以先于醫(yī)用藥物的全面(full-scall)給藥而給藥。例如當(dāng)需要在治療劑給藥的同時監(jiān)測醫(yī)用藥物在靶器官或組織內(nèi)是否正確地進(jìn)行循環(huán)或分布時，可以使用本發(fā)明的醫(yī)用藥物作為醫(yī)用藥物的全部或一部分。
本發(fā)明的醫(yī)用藥物劑量可以根據(jù)藥物的用途、富集17O、14N或33S的程度和所用作為測定手段的核磁共振方法的種類加以適當(dāng)選擇。所用作為測定手段的核磁共振方法可以是任意所需的一種，只要它是利用質(zhì)子作為檢測原子核的核磁共振方法即可，但是優(yōu)選為核磁共振成像、核磁共振光譜測定或弛豫時間測定，特別優(yōu)選為通用的核磁共振成像。本發(fā)明人利用大鼠腦缺血模型進(jìn)行了H217O(17O含量約89％)分布實驗作為指導(dǎo)實施的實驗例，通過T2-加權(quán)自旋回波法(T2-weighted spin echo method)(利用質(zhì)子作為檢測原子核的核磁共振成像)能夠得到基于組織輸液差異的圖像，這是醫(yī)學(xué)診斷中常見的成像方法。此外，例如，由于能夠得到更高的靈敏度，利用17O放射的核磁共振成像可以是更加優(yōu)選使用的。
例如，在肝癌的經(jīng)皮局部療法(PEIT)中，將純乙醇經(jīng)皮和透肝注射到肝癌內(nèi)，使癌細(xì)胞凝固和壞死，不過乙醇很可能廣泛擴(kuò)散，甚至導(dǎo)致正常肝細(xì)胞的凝固和壞死。在這種情況下，例如通過在核磁共振儀下注射通過用17O取代乙醇的全部或部分-16OH基團(tuán)所得醫(yī)用藥物并觀察所得圖像，使注射范圍僅限于癌細(xì)胞的療法成為可能。例如在膝骨關(guān)節(jié)炎的情況下，為了相似的目的，可以將透明質(zhì)酸鈉給藥至關(guān)節(jié)腔內(nèi)。
另一方面，在為了重新補(bǔ)充水分而使用輸液作為輸血的替代手段的情況下，重要的是它怎樣擴(kuò)展遍及活體。電解質(zhì)輸液根據(jù)其中所含有的電解質(zhì)種類和濃度，存在多種情況，必須為每名患者選擇適當(dāng)?shù)乃幬?，以改善疾病狀態(tài)。在這種情況下，通過使用其中作為溶劑的全部或部分水已經(jīng)被17O取代的藥物，使判斷應(yīng)當(dāng)使用什么組成的電解質(zhì)輸液才能改善每名患者的疾病狀態(tài)成為可能。
實施例下面參照實施例詳細(xì)描述本發(fā)明，但是本發(fā)明的技術(shù)范圍不限于此。
實施例1[3-17OH]葡萄糖的合成將20g(0.07mol)甲基-4,6-0-亞芐基-α-D-別吡喃糖苷溶于108ml吡啶，得到淡黃色溶液。在溶液冷卻的同時，歷經(jīng)15分鐘或以上向其中加入43g(0.23mol)對甲苯磺酰氯，所得混合物在30℃下攪拌48小時。反應(yīng)溶液變?yōu)闇\棕色，生成白色沉淀。將反應(yīng)溶液倒入冰水中，用氯仿萃取。分離氯仿層，連續(xù)用5％硫酸、4％碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。然后，氯仿層經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)至干。黃色漿狀殘余物從乙醇中重結(jié)晶，得到32g白色固體。收率79％。
將31g(0.05mol)上面得到的2,3-雙(O-對甲苯磺酰)衍生物溶于350ml氯仿，向其中加入35ml 28％甲醇鈉的甲醇溶液與65ml甲醇的混合物。所得混合物在室溫下保持48小時，同時輕輕地攪拌，然后用300ml水稀釋。分離氯仿層，用水洗滌兩次，然后經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)至干。所得殘余物從氯仿-乙醚中結(jié)晶，得到白色固體。
將500ml THF加入到5.29g(20mmol)上面得到的甲基-2,3-脫水-4,6-0-亞芐基-α-別吡喃糖苷中。在攪拌所得混合物的同時，向其中緩慢加入1g高氟化樹脂-H(Nafion-H)和1g水(17O含量10％)，混合物在室溫下攪拌過夜。通過吸濾法除去不溶物和高氟化樹脂-H，將濾液在減壓下蒸發(fā)至干，得到白色固體。白色固體水解，得到1.4g[3-17OH]葡萄糖。
實施例2用水(17O)作為溶劑的體液試劑(術(shù)后恢復(fù)液體)的制備按照“KN補(bǔ)充劑4A”“KN replenisher 4A”(商品名，由OtsukaPharmaceutical Factory,Inc.制造)的配方制備標(biāo)題藥物，它是術(shù)后恢復(fù)液體，在手術(shù)后早期用作整個身體水分和電解質(zhì)的補(bǔ)充劑。將水(16O)加入到0.234g氯化鈉、8.002g葡萄糖和乳酸鈉中，總量為100ml。向其中的0.5ml部分中加入等量的含有10.5％17O的水，以制備含有17O水的KN補(bǔ)充劑4A(17O含量5.25％)。
實施例3[1-17OH]葡萄糖水溶液的模體成像(phantom imaging)將水加入到市售[1-17OH]葡萄糖中，制備濃度為62.55mg/ml的溶液。用葡萄糖(16O)制備濃度為62.9mg/ml的溶液作為對照。將這些溶液分別密封在玻璃管內(nèi)，用Omega CSI的2特斯拉核磁共振成像儀進(jìn)行成像。當(dāng)將回波時間設(shè)置在200毫秒時，[1-17OH]葡萄糖水溶液和(16O)葡萄糖水溶液的信號強(qiáng)度比分別為79.3和93.1。因此，顯而易見的是，[1-17OH]葡萄糖是能夠通過標(biāo)量偶合對它們所分布的組織的水質(zhì)子產(chǎn)生弛豫效應(yīng)的化合物。
實施例4用水(17O)作為溶劑的體液藥物(術(shù)后復(fù)原液體)的弛豫時間測定測定實施例2所得含有17O水的KN補(bǔ)充劑4A(17O含量5.25％)的弛豫時間。單用水(16O)作為溶劑制備KN補(bǔ)充劑4A(17O含量天然豐度比)作為對照。使用JNM-FSE-60型脈沖NMR，通過CPMG法測定弛豫時間。結(jié)果如下，含有17O水的KN補(bǔ)充劑4A的弛豫時間為181.19±0.50毫秒，與含有16O水的補(bǔ)充劑4A的弛豫時間626.36±1.01毫秒相比明顯縮短了。由結(jié)果顯而易見的是，能夠制備有效的醫(yī)用藥物、即含有17O水的KN補(bǔ)充劑4A，它能夠通過標(biāo)量偶合對組織的水質(zhì)子產(chǎn)生弛豫效應(yīng)。
實施例5水中純乙醇(17OH)的弛豫時間測定將0.2ml市售純乙醇(17OH,17O含量10％)與0.2ml水(16O)混合(乙醇濃度為50％)。按上述相同方式混合純乙醇(16OH)，制備溶液作為對照。使用JNN-FSE-60型脈沖NMR，通過CPMG法測定所制備的兩份樣本的弛豫時間。結(jié)果如下，用水稀釋的純乙醇(17OH)的弛豫時間為420.22±0.99毫秒，與對照純乙醇(16OH)的弛豫時間779.12±4.91毫秒相比明顯縮短了。由結(jié)果顯而易見的是，純乙醇(17OH)能夠成為這樣的醫(yī)用藥物，在給藥后進(jìn)行分布時，通過標(biāo)量偶合對組織的水質(zhì)子產(chǎn)生弛豫效應(yīng)。
權(quán)利要求
1.醫(yī)用藥物，其特征在于含有這樣一種化合物，它在其化學(xué)結(jié)構(gòu)中攜帶至少一種選自由-17OH、-14NH和-33SH組成的組的基團(tuán)，其中上述17O、14N或33S對與其所鍵合的質(zhì)子產(chǎn)生弛豫效應(yīng)，該弛豫效應(yīng)通過活體內(nèi)靶器官或組織必需組分中的質(zhì)子與上述質(zhì)子進(jìn)行交換而擴(kuò)展，從而能夠通過核磁共振進(jìn)行檢測。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的醫(yī)用藥物，其中該活體內(nèi)靶器官或組織的必需組分是水、乳酸或N-乙?；於彼?。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的醫(yī)用藥物，其中該藥物選自由治療劑、營養(yǎng)或滋補(bǔ)劑、血液和體液試劑、診斷試劑組成的組。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的醫(yī)用藥物，其中該血液和體液試劑是輸液。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的醫(yī)用藥物，其中該診斷試劑是X-射線造影介質(zhì)、MRI造影介質(zhì)、超聲造影介質(zhì)或放射藥物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項的醫(yī)用藥物，其中在其化學(xué)結(jié)構(gòu)中攜帶至少一種選自由-17OH、-14NH和-33SH組成的組的基團(tuán)的化合物是該醫(yī)用藥物的活性成分、添加劑或溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的醫(yī)用藥物，其中該藥物的活性成分是糖。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的醫(yī)用藥物，其中該藥物的活性成分的糖是葡萄糖。
9.根據(jù)權(quán)利要求6的醫(yī)用藥物，其中該藥物的活性成分是氨基酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求6的醫(yī)用藥物，其中該溶劑是含水溶劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任意一項的醫(yī)用藥物，其中該溶劑是水。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-12任意一項的醫(yī)用藥物，其中該藥物已經(jīng)與藥物釋放系統(tǒng)的原料進(jìn)行過加工。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的醫(yī)用藥物，其中該藥物釋放系統(tǒng)的原料是脂質(zhì)體。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13任意一項的醫(yī)用藥物，是這樣一種化合物，它在其化學(xué)結(jié)構(gòu)中攜帶至少一種選自由-17OH、-14NH和-33SH組成的組的基團(tuán)，能夠借助核磁共振成像、核磁共振光譜測定或弛豫時間測量測定其中上述17O、14N或33S對與其所鍵合的質(zhì)子產(chǎn)生弛豫效應(yīng)、該弛豫效應(yīng)然后通過活體內(nèi)靶器官或組織必需組分中的質(zhì)子與上述質(zhì)子進(jìn)行交換而擴(kuò)展的現(xiàn)象。
全文摘要
醫(yī)用藥物,其特征在于含有這樣一種化合物,它在其化學(xué)結(jié)構(gòu)中攜帶至少一種選自由－
文檔編號A61K49/04GK1311694SQ9980914
公開日2001年9月5日 申請日期1999年7月23日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月28日
發(fā)明者鷲野弘明, 新村俊幸, 中谷曉, 藤元千惠子, 田中昭廣, 世利重實, 巖井久美子 申請人:日本醫(yī)事物理股份有限公司