專利名稱：熱保護微粒組合物及其最終蒸汽滅菌的方法
背景在專利文獻中已經(jīng)描述了一些水不溶性或難溶于水的生物活性物質(zhì)(如藥物制劑)的微米級和納米級粒子懸浮體組合物以及制備這些懸浮體的方法。這些組合物使用表面活性劑分子作為表面改性劑吸附在所述微米級或納米級粒子的表面阻止了它們的大小的生長。這些表面穩(wěn)定的微粒從注射或口服或其它給藥方式給藥中顯示出它們的藥物優(yōu)點。
在文獻(D.H.Haynes,“磷脂包裹的微晶水不溶性藥物的可注射劑型”美國專利5,091,187和5,091,188)中描述了利用微粒懸浮體的給藥系統(tǒng)。我們相信這些懸浮體是第一次應用含有構成純藥品的囊心物的粒子的表面改性的微粒含水懸浮體并采用天然或合成的雙極性類脂包括磷脂和膽固醇穩(wěn)定。隨后，在文獻(G.G.Liversidge等，“表面改性的納米級顆粒藥物”美國專利5,145,684；K.J.Illig和P.Sarpotdar,“含阻止粒子聚集和提高穩(wěn)定性的Olin 10-G的制劑”美國專利5,340,564；H.William Bosch等，“制備含納米級顆粒的治療組合物的方法”美國專利5,510,118)中描述的利用這些原理的類似給藥系統(tǒng)強調(diào)了利用粒子含水懸浮體的給藥方法的有用之處。
藥物制劑的亞微米級至微米級粒子懸浮體的滅菌對于它們的胃腸外給藥是必需的。胃腸外藥物制劑的滅菌的優(yōu)選方法為通過高壓滅菌進行最終滅菌。人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多表面改性的亞微米級至微米級粒子懸浮體在高壓滅菌過程中將發(fā)生粒子大小的增長。這是由于在高壓滅菌溫度下從小粒子表面釋放出表面活性劑分子并隨后發(fā)生聚沉。不含表面活性劑的小粒子變得不穩(wěn)定并通過各種機理發(fā)生粒子大小的增長。表面活性劑分子發(fā)生聚沉的溫度即稱為該表面活性劑的濁點。我們相信加入濁點改性劑(僅僅是另外一種表面活性劑)提高了原表面活性劑的濁點并由此在高壓滅菌過程中保持所述表面改性劑包覆在所述納米級粒子上。在大多數(shù)公開的文獻(美國專利5,298,262,美國專利5,336,507和美國專利5,340,564)中描述的濁點改性劑分子為離子表面活性劑，包括帶電荷的磷脂。
磷脂穩(wěn)定的乳液和磷脂脂質(zhì)體的成功的最終蒸汽滅菌已經(jīng)在文獻[1-4]中報導。然而，在本發(fā)明報導之前還未見有僅含有磷脂作為表面改性劑的水不溶性或難溶的藥品的微米級或亞微米級大小的粒子懸浮劑的成功的最終蒸汽滅菌的例子的報導。
而我們又驚訝地發(fā)現(xiàn)所述組合物可經(jīng)受眾所周知的促進粒子大小增長或絮凝或附聚的應力。例如所述經(jīng)蒸汽滅菌的組合物可被搖蕩幾天，能夠經(jīng)受在40和5℃下交替貯存的應力、經(jīng)受重復冷凍和解凍、或經(jīng)受劇烈的沉降力而在粒子大小上沒有任何明顯的增長。
我們還驚訝地發(fā)現(xiàn)可在蒸汽滅菌之前或之后成功地將這些組合物凍干。另外，可通過添加水將所述經(jīng)凍干的制劑再生以制得具有與原始懸浮體質(zhì)量相似的含水懸浮體。
這些組合物不使用任何需要用在最終的蒸汽滅菌處理中抵抗聚沉、絮凝、晶體生長或粒子大小增長的濁點改性分子的表面活性劑。在本發(fā)明中描述的可蒸汽滅菌制劑與本領域已知的不含表面活性劑的那些(如聚乙烯吡咯烷酮)不同，后者在蒸汽滅菌中有聚沉的傾向，并存在如下面描述的“熱保護賦形劑以及其它熱保護條件”。
本發(fā)明主要涉及如何采用這里定義為“熱保護試劑”的某些類型的試劑和選擇這里定義為“熱保護條件”的加工條件以在水不溶性或難溶的藥物制劑的微米級和亞微米級粒子在最終的蒸汽滅菌過程期間和之后阻止這些粒子的增長。
“熱保護試劑”和“熱保護條件”的特征在于它們能夠在最終的蒸汽滅菌過程期間和之后限制粒子懸浮體的容重平均直徑的增長至所述經(jīng)蒸汽滅菌后的懸浮體能夠通過靜脈內(nèi)或其它胃腸外給藥方式注射而沒有危及患者的安全的限度。人們認為至多為大約3μm的容重平均直徑對于靜脈內(nèi)注射是安全的。然而，根據(jù)USP微粒檢驗標準，這類懸浮體不得含有多于3000顆10μm或更大的粒子和不超過300顆25μm或更大的粒子。由此我們定義術語“成功的蒸汽滅菌”為一種方法，采用該方法人們可制備不含高出指定的直徑限度的粒子或優(yōu)選懸浮體的容重平均粒子直徑的增長經(jīng)過蒸汽滅菌后不超過大約兩倍的制劑。
雖然在減少粒子大小的處理中表面改性劑可以吸附到藥物粒子的新制的表面上，并(a)將親脂藥物表面轉化為增強了穩(wěn)定性的親水表面，和(b)可以改變所述藥物粒子表面的表面電荷，然而這里描述的熱保護試劑和熱保護條件有助于在最終的蒸汽滅菌條件過程期間和之后維持所述懸浮體的粒子大小的分布。
適宜的熱保護試劑的例子包括一種或多種藥學可接受水溶性多羥基化合物(同時也作為張力改性劑)，如葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、葡聚糖、海藻糖、乳糖。這些試劑在Remington’s PharmaceuticalSciences，第18版，1990,Mack Publishing Co.,PA；和Theory andPractice of Industrial Pharmacy,Lachman等，1986中有詳細描述。
適宜的熱保護條件包括不存在高離子強度，特別是不存在高濃度的氫離子或氫氧根離子。一些其它適宜的熱保護條件包括不存在如聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等試劑，這些試劑本身在高溫下具有天然的聚沉傾向性。
不想將本發(fā)明限制于任何具體的理論，我們想表面活性或非表面活性熱保護試劑和熱保護條件的結合的一些與本發(fā)明有關的功能為·在最終的蒸汽滅菌的冷卻環(huán)節(jié)過程期間抑制了奧氏熟化，由此保持了粒子大小、增加了貯存穩(wěn)定性、最大程度地降低了沉降，和在凍干和再生中減少了粒子生長?！ぴ鰪娏吮砻娓男詣┖退幬锪Ｗ拥南嗷プ饔?，因此所述粒子周圍的保護環(huán)境可在最終蒸汽滅菌處理過程期間維持在一般的溫度和壓力的較寬范圍內(nèi)?！ぬ岣咚蝗苄运幬锪Ｗ雍鸵后w的界面相容性?！ぽo助定向所述表面改性劑，使其親水部分優(yōu)先進入水相而其親脂部分保持較強地吸附在所述水不溶性藥物粒子的表面，以及增強這種定向作用的穩(wěn)定性。
可將本發(fā)明的方法用于生產(chǎn)這些穩(wěn)定的亞微米級和微米級粒子，包括將藥物與磷脂、其它表面活性劑、熱保護試劑和其它成分混合，接著通過聲波振蕩、研磨、均化作用、微觀流化作用、逆溶劑和溶劑沉淀、壓縮常規(guī)或超臨界溶劑的溶液的噴霧干燥法。
一些優(yōu)選的水不溶性藥物的例子包括防真菌劑、免疫抑制劑和免疫活化劑、抗病毒劑、抗瘤劑、鎮(zhèn)痛劑和消炎劑、抗生素、抗癲癇劑、麻醉劑、安眠藥、鎮(zhèn)靜劑、抗緊張劑、安定劑、抗抑郁劑、抗焦慮劑、抗驚厥劑、拮抗劑、神經(jīng)元阻斷劑、抗膽堿能藥物和擬膽堿藥、抗毒蕈堿劑和毒蕈堿劑、腎上腺能阻斷劑和抗心律不齊藥、抗高血壓藥、抗瘤劑、激素和營養(yǎng)素。這些藥物的詳細描述可參見Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，1990,Mack PublishingCo.,PA。
通過以下步驟制備這些制劑將所述成分與適量的水混合，采用所需量的氫氧化鈉水溶液調(diào)整pH值，隨后在10,000psi至25,000psi的壓力下對所述分散體進行高壓均化作用或高壓微觀流化作用。在進行所述均化作用或微觀流化作用處理過程中，將所述處理的流體冷卻維持溫度在5-35℃之間。將最終產(chǎn)物裝入5或10mL的硼硅酸鹽USPⅠ型玻璃管瓶中。在氮氣氣氛下將這些管瓶密封并在121℃進行最終蒸汽滅菌15至30分鐘。
對伊曲康唑的成功的最終蒸汽滅菌操作(試驗1-A至1-G)列于表Ⅰ中。在該實施例中的術語“成功的最終蒸汽滅菌操作”可理解為所述懸浮體的容重平均粒子直徑經(jīng)過蒸汽滅菌后增長不超過2倍。為了說明這一點，在表Ⅰ中顯示了在高壓滅菌之后的平均粒子大小與滅菌之前的平均粒子大小的比在1.04至1.18內(nèi)。我們已經(jīng)采用MalvernMastersizer Microplus,利用基于所述微粒懸浮體的光衍射的方法測定了這些懸浮體的容重直徑。
描述于表Ⅰ中的制劑1-A和1-G為經(jīng)過成功的蒸汽滅菌而粒子大小沒有任何明顯增大的產(chǎn)物的實例。經(jīng)過對所述制劑進行最終蒸汽滅菌，所述懸浮體的容重平均直徑增大的因子不會超過2。表Ⅰ經(jīng)過最終蒸汽滅菌的微粒-伊曲康唑懸浮體和它們在滅菌之前和之后的特性的實例。
*化學品的符號和來源Itraconazol(Wyckoff Chemical Co.)；TRE=海藻糖(Pfanstiehl,Waukegan,IL)；DE38=葡聚糖-平均分子量=38,100(Sigma,St.Louis,MO)；DE 77=葡聚糖-平均分子量=77,000(Sigma,St.Louis,MO)；LAC=乳糖(BDH Inc.,Toronto,Canada)；MAN=甘露醇(J.T.Baker,Phillipsburg,NJ)；GLY=甘油。
按照在實施例1中描述的方法配制制劑2-B和2-E。表Ⅱ經(jīng)過最終蒸汽滅菌的微粒-伊曲康唑懸浮體和它們在滅菌之前和之后的特性的實例。
注1化學品的符號和來源Itraconazol(Wyckoff Chemical Co.)；LipoidE80(Lipoid gmbH)；TRE=海藻糖(Pfanstiehl,Waukegan,IL)；MRJ=Myrj52S(ICI表面活性劑)；PF68=Pluronic F68(BASF)；MAN=甘露醇(J.T.Baker,Phillipsburg,NJ)；GLY=甘油。2所述固體藥物不能在水中分散，因此無法將其均化。我們發(fā)現(xiàn)有必要加入表面活性劑(同時也作為潤濕劑)。在沒有任何表面改性劑的情況下，這個制劑無法進行配制。因此沒有進行蒸汽滅菌和粒子大小測定。3制劑2-B說明了在所述經(jīng)過高壓滅菌后的物質(zhì)的表面的絮凝或聚集和形成的大量的浮渣，這些浮渣在劇烈的攪拌下緩慢地分散。4制劑2-C(含有2.5％的甘油作為張力改性劑)的粒子大小顯示出非常不穩(wěn)定的粒子大小，因此沒有進行最終蒸汽滅菌。
制劑2-B說明了在所述經(jīng)過高壓滅菌后的物質(zhì)的表面的絮凝或聚集和形成的大量的浮渣，這些浮渣在劇烈的攪拌下緩慢地分散。我們猜想在制劑2-B的蒸汽滅菌中的絮凝物或乳狀液分層來源于過量的磷脂。這個制劑具有藥物與LipoidE80的比為1∶1，即各為10％(w/w)。我們相信過量的磷脂在蒸汽滅菌過程中導致產(chǎn)生一些交聯(lián)結構因而產(chǎn)生絮凝物和乳狀液分層。
另外，在所述蒸汽滅菌條件過程中在大量過量的表面活性劑的存在下粒子大小的增長是由于在表面活性劑分子的微結構中的藥物的溶解，接著在冷卻下的重結晶導致發(fā)生的。這類微結構包括與由所述表面活性劑分子形成的其它結構相平衡的微量的膠束或脂質(zhì)體。這些微結構部分將隨著所述表面活性劑的量的增加而增加。因此我們認識到在制劑中保持適量的表面改性劑以避免粒子大小在最終蒸汽滅菌中出現(xiàn)增長是重要的。
我們發(fā)現(xiàn)通常通過將所述磷脂減少至最低量(如～10％(重量)至大約2-5％(重量))可成功地進行所述微粒制劑的最終蒸汽滅菌，所述最低量指可將所述磷脂有效地覆蓋在所述藥物微粒上而避免產(chǎn)生認為是在蒸汽滅菌中引起大尺寸交聯(lián)結構的不符需要的磷脂結構。藥物對磷脂的比高于大約3∶1時似乎可得到較好的結果(實施例1的制劑1-A至1-G)。當藥物與磷脂的比降低，如從制劑1-G(實施例1)的5∶1降至制劑2-B的1∶1，可在所述經(jīng)過高壓滅菌的物質(zhì)的表面上觀察到大范圍的絮凝或聚集和形成大量的浮渣。
制劑2-C(含有2.5％的甘油作為張力改性劑)的粒子大小是不穩(wěn)定并因此沒有進行最終的蒸汽滅菌。這個制劑具有大量的磷脂(相對于藥物而言)，具有低的藥物對磷脂比(0.25∶1)。另外，這個制劑應用2.5％(重量)的甘油作為張力改性劑。我們相信不利的藥物磷脂比和/或使用甘油作為張力改性劑，甚至沒有在最終的蒸汽滅菌的熱應力下也將引起所述制劑的粒子大小的明顯增大。
制劑2-D和2-E表示加入某些常用的表面活性劑的效果。在制劑2-D中除了2.4％的Lipoid E80和8.1％的伊曲康唑外，還存在2.0％的表面活性劑Myrj-52S(聚乙二醇-40硬脂酸酯)。同樣，在制劑2-E中除了2.4％的Lipoid E80和8.1％的伊曲康唑外，還存在2.0％的的表面活性劑Pluronic F68(聚羥體)。
雖然制劑2-D和2-E在高壓滅菌前的懸浮體的平均粒子大小保持在0.86μm，然而在蒸汽滅菌中它們分別急劇增長至7.84和4.22μm。兩種制劑經(jīng)過蒸汽滅菌后粘度變高。制劑2-D和2-E顯示在滅菌后與滅菌前的粒子大小比分別為9.1和4.9。該試驗表明往含有LipiodE80的微粒制劑中加入某些表面活性劑導致粒子大小的更大生長。
在這些沉降中沒有發(fā)生粒子大小的增大。另外，在光學顯微鏡下沒有觀察到聚集或絮凝。通過光學顯微鏡得到的平均粒子大小與Malvern Mastersizer得到的結果一致。表Ⅵ在沉降應力中微粒-伊曲康唑(10％)的穩(wěn)定性。
*NA=沒有實施；ND=沒有測定。
除了上述實施例的組合物外，本發(fā)明的制劑可另外含有適合量的pH緩沖鹽和pH調(diào)節(jié)劑如氫氧化鈉和/或藥學可接受的酸。本領域的技術人員熟知在低于5和高于9的pH值下處理磷脂時，所述磷脂分子將大量地水解。因此，通常在均化作用前調(diào)節(jié)所述懸浮體的pH值在所述范圍內(nèi)，并如果必要時在蒸汽滅菌前重新進行調(diào)整。
雖然通過似乎可認為是最具實用性和優(yōu)選的實施方案對本發(fā)明及其實施例進行了描述，然而應該明白本發(fā)明并不限定于所公開的實施方案中，相反，本發(fā)明覆蓋各種在以下權利要求書的宗旨和范圍內(nèi)的修改和等同的改編。
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權利要求
1．水不溶性或難溶的生物活性物質(zhì)與至少一種表面改性劑和一種藥學可接受的、水溶性的多羥基熱保護試劑的含水懸浮體組合物，選擇活性物質(zhì)和表面改性劑和熱保護試劑的比例以在最終的蒸汽滅菌過程期間和之后提供粒子大小穩(wěn)定性，提供在經(jīng)過最終的蒸汽滅菌后所述粒子大小在所述微粒含水懸浮體的容重平均粒子大小上的增大不超過大約2倍。
2．水不溶性或難溶的生物活性物質(zhì)與至少一種表面改性劑和一種藥學可接受的、水溶性的多羥基熱保護試劑的含水懸浮體組合物，選擇活性物質(zhì)和表面改性劑和熱保護試劑的比例以在最終的蒸汽滅菌過程期間和之后提供粒子大小穩(wěn)定性，提供在經(jīng)過最終的蒸汽滅菌后所述粒子大小在所述粒子含水懸浮體的容重平均粒子大小上的增長不超過大約2倍，其中所述組合物基本完全不含需要通過添加濁點改性劑提高它們的濁點溫度以進一步穩(wěn)定的表面活性劑和基本不含引起所述制劑去穩(wěn)定作用的表面活性劑添加劑。
3．權利要求1的組合物，其中所述懸浮體在最終蒸汽滅菌前的pH值在大約5至大約9之間，在最終的蒸汽滅菌前選擇提供的pH值以在最終蒸汽滅菌步驟過程期間和之后維持所述懸浮體組分的化學穩(wěn)定性。
4．權利要求1的組合物，其中所述組合物還包括一定量的非表面活性劑添加劑以便所述組合物獲得適用于安全胃腸外給藥的滲透壓。
5．權利要求1的組合物，其中所述組合物還包括一定量的非表面活性劑添加劑以便在采用適合于胃腸外給藥的藥學可接受稀釋劑稀釋所述制劑至用于胃腸外給藥的藥學可接受濃度，所述經(jīng)過稀釋的懸浮體得到適合的滲透壓。
6．權利要求1的組合物，其中所述熱保護試劑為藥學可接受水溶性多羥基化合物選自海藻糖、乳糖、葡萄糖、山梨醇、葡聚糖、海藻和甘露醇。
7．權利要求1的組合物，其中一種或多種所述表面改性劑為天然磷脂或合成磷脂。
8．權利要求7的組合物，其中所述表面改性劑為卵磷脂或大豆磷脂。
9．權利要求1的組合物，其中所述表面改性劑的量提供了藥物對表面改性劑的比至多為5∶1。
10．權利要求1的組合物，其中所述表面改性劑的量為大約0.2％(重量)至大約5.0％(重量)。
11．權利要求1的組合物，其中所述組合物還含有用于所述水不溶性或難溶的活性藥品的眼科用給藥、口服給藥或透皮給藥的藥物賦形劑。
12．權利要求1的組合物，其中所述活性物質(zhì)為防真菌劑。
13．權利要求12的組合物，其中所述活性物質(zhì)為伊曲康唑。
14．權利要求1的組合物，其中所述活性物質(zhì)為免疫抑制藥。
15．權利要求14的組合物，其中所述活性物質(zhì)為環(huán)孢菌素。
16．權利要求1的組合物，其中所述活性藥品為甾醇。
17．權利要求16的組合物，其中所述活性藥品為羥基孕二酮。
18．由權利要求1的組合物制備的凍干或噴霧干燥粉末。
19．根據(jù)權利要求1的組合物，其中所述水不溶性或難溶于水的活性藥品的濃度適合于通過胃腸外給藥的立即釋放或延緩釋放給藥的藥品。
20．權利要求19的組合物，其中所述胃腸外給藥為肌肉或皮下給藥。
全文摘要
由熱保護試劑穩(wěn)定的水不溶性生物活性物質(zhì)的亞微米級至微米級粒子的組合物最終可被蒸汽滅菌而不會引起平均粒子大小任何顯著的增大。這些組合物明顯顯示出在最終的蒸汽滅菌處理中減少了熱致聚沉、絮凝或粒子大小的增長。
文檔編號A61K9/10GK1311666SQ99809198
公開日2001年9月5日 申請日期1999年5月28日 優(yōu)先權日1998年5月29日
發(fā)明者A·K·米斯拉 申請人:Rtp藥品公司