專利名稱：N－取代氮雜雙環(huán)庚烷衍生物、其制備及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的N-取代氮雜雙環(huán)庚烷衍生物、其制備及其在控制疾病方面的應(yīng)用。
外-6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷衍生物具有作為潛在神經(jīng)安定劑的有趣性質(zhì)(WO94/00458、WO95/15312)。這方面最重要的是，觀察到對(duì)D4和5-HT2受體的高親和力。
在具有上述高D4/5-HT2A親和力并對(duì)D4選擇性優(yōu)良的一類化合物當(dāng)中，最令人感興趣的物質(zhì)是(+)-(1S,5R,6S)-外-3-[2-[6-(4-氟苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-1H,3H-喹唑啉-2,4-二酮(=物質(zhì)A)，它是一種潛在神經(jīng)安定劑。然而，由于在心回波圖(cardiac)ECG中Q-T期間出現(xiàn)延長(zhǎng)，故物質(zhì)A的用藥劑量存在上限。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)性質(zhì)更好的物質(zhì)。
本發(fā)明涉及一種式Ⅰ的N-取代的3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷衍生物以及它與生理學(xué)上可耐受的酸的鹽， 其中R1是氟或氯，R2是C1～C3-烷基或環(huán)丙基，R3是氫、氟或氯。
優(yōu)選的化合物是這樣的，其中R1是氯，優(yōu)選位于對(duì)位，R2是甲基或環(huán)丙基，R3是氫。
作為特別優(yōu)選的例子，可舉出下列化合物(+)-(1S,5R,6S)-外-1-[2-[6-(4-氯苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-3-甲基-2H-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮、
(+)-(1S,5R,6S)-外-1-[2-[6-(4-氯苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-3-乙基-2H-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮，以及(+)-(1S,5R,6S)-外-1-[2-[6-(4-氟苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-3-環(huán)丙基-2H-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物可這樣制備使通式Ⅱ的化合物 其中R2和R3具有上面提到的含義，在Nu處是離核離去基團(tuán)，與通式Ⅲ的3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷衍生物的(+)-(1S,5R，外-6S)對(duì)映異構(gòu)體形式進(jìn)行反應(yīng)， 其中R1具有上面提到的含義，如果必要，如此獲得的化合物再以生理學(xué)上可耐受的酸轉(zhuǎn)化為酸加成鹽。
合適并優(yōu)選的對(duì)應(yīng)于Nu的離核離去基團(tuán)是鹵素原子，特別是溴或氯。
該反應(yīng)宜于在作為酸性接受體的惰性堿，如三乙胺或碳酸鉀存在下，在惰性溶劑如環(huán)狀飽和醚，特別是四氫呋喃或二氧雜環(huán)己烷，或者在苯型烴類如甲苯或二甲苯中，進(jìn)行。
該反應(yīng)通常在20～150℃，尤其是80～140℃進(jìn)行，一般在1～10h內(nèi)完成。
本發(fā)明式Ⅰ的化合物可通過(guò)從傳統(tǒng)有機(jī)溶劑，優(yōu)選從低級(jí)醇，例如乙醇中的重結(jié)晶而重結(jié)晶出來(lái)，或者可通過(guò)柱狀色譜術(shù)進(jìn)行提純。
游離的通式1的3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷衍生物可按傳統(tǒng)方式用藥理學(xué)適宜的酸，優(yōu)選通過(guò)以1當(dāng)量適宜酸的溶液處理，從而轉(zhuǎn)化為酸加成鹽。藥理學(xué)適宜酸的例子是氫氯酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、氨基磺酸、馬來(lái)酸、富馬酸、草酸、酒石酸或檸檬酸。
本發(fā)明化合物具有寶貴的藥理學(xué)性質(zhì)。它們可用作精神抑制劑(特別是非典型的)、抗憂郁劑、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥、CNS保護(hù)劑或治療可卡因依賴的藥劑。上面提到的多種類型的作用可一并發(fā)生在本發(fā)明化合物上。
這種物質(zhì)的特征尤其在于對(duì)多巴胺D4以及5-羥色胺2A受體的非常高并帶選擇性的親和性。
QT期間的延長(zhǎng)，根據(jù)對(duì)豚鼠乳頭肌模型測(cè)定的結(jié)果，小到可忽略不計(jì)。這就是說(shuō)，該新型物質(zhì)即便在高劑量情況下也完全是可以耐受的。
因此，本發(fā)明還涉及一種治療組合物，它包含通式Ⅰ的化合物或其藥理學(xué)適宜的酸加成鹽作為有效成分，此外還包含常規(guī)載體和稀釋劑，還涉及該新化合物在控制疾病方面的應(yīng)用。
本發(fā)明化合物可按傳統(tǒng)方式通過(guò)口服或胃腸外、靜脈內(nèi)或肌內(nèi)等方式給藥。
劑量取決于患者年齡、癥狀和體重以及給藥方式。有效成分的日劑量按口服一般介于約1～100mg/kg體重；和胃腸外給藥介于0.1～10mg/kg體重。
該新化合物可以傳統(tǒng)固體或液體藥物形式使用，例如無(wú)包衣或(包膜的)片劑、膠囊劑、粉末劑、粒劑、栓劑、溶液、油膏、霜?jiǎng)┗驀婌F劑等形式。它們可采用傳統(tǒng)方式生產(chǎn)。為此，有效成分可與傳統(tǒng)藥物助劑，例如片劑粘合劑、增量劑、防腐劑、藥片崩解劑、流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、增塑劑、潤(rùn)濕劑、分散劑、乳化劑、溶劑、緩釋劑、抗氧劑和/或噴射劑氣體(參見(jiàn)H.Sucker等人《制藥技術(shù)》，Thieme-出版社，斯圖加特，1978)一起加工。如此獲得的的給藥形式通常包含1～99wt％有效成分。
作為合成本發(fā)明化合物所要求的原料--通式Ⅱ和Ⅲ的物質(zhì)是已知的(WO94/00458；《雜環(huán)》，40(1),319～330(1995)；《雜環(huán)化學(xué)雜志》，18,85～89(1981))或者可由類似的原料出發(fā)采用文獻(xiàn)中所描述的制備方法合成。
下面的例子用于說(shuō)明本發(fā)明A原料制備a)1-(α-苯基乙烯基)-2H-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮21.6g(200mM)鄰苯二胺和37mL(214mM)苯甲酰乙酸乙酯在75ml 4-叔丁基甲苯中，在加入一刮勺尖對(duì)甲苯磺酸以后通過(guò)疏水器、在水浴溫度等于200℃和氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行1h回流，釋放出的水分離出去。冷卻后，80mL乙腈被加入到反應(yīng)混合物中，在冰浴中攪拌以后，抽濾出固體并用冷乙腈加以洗滌。分離到39.5g(84％)產(chǎn)物，熔點(diǎn)167～169℃。
1-(α-苯基乙烯基)-6-氯-2H-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮可按照類似的方式制備(原料4-氯-1,2-二氨基苯)。
b)1-(α-苯基乙烯基)-3-甲基-2H-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮40mL10％濃度氫氧化鈉溶液、0.2g氯化芐基三乙基銨和1.76mL(18.5mM硫酸二甲酯，加入到3.5g(14.8mM)1-(α-苯基乙烯基)-2H-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮溶于70mL甲苯的溶液中，混合物在60℃攪拌2h。然后，濃縮甲苯相，分離到3.65g(99％)油狀產(chǎn)物，純度足以滿足下一步反應(yīng)的要求。
按類似方式制備下列化合物1-(α-苯基乙烯基)-3-乙基-2H-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮(烷基化劑硫酸二乙酯)以及1-(α-苯基乙烯基)-3-正丙基-2H-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮(烷基化劑1-溴丙烷)，1-(α-苯基乙烯基)-3-甲基-6-氯-2H-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮(原料1-(α-苯基乙烯基)-6-氯-2H-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮)以及1-(2-氯乙基-3-甲基-5-氯-2H-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮(原料1-(2-氯乙基-5-氯-2H-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮)。
c)1-甲基-2H-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮3.65g(14.6mM)1-(α-苯基乙烯基)-3-甲基-2H-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮，溶解在30mL乙醇中，在加入60mL10％濃度氫氯酸和10mL濃鹽酸之后，在80℃攪拌2h。然后，濃縮混合物，向剩余水溶液中加入冰。沉淀出的固體在冰浴中冷卻的同時(shí)進(jìn)行攪拌，抽濾，以水洗滌。分離到1.7g(79％)產(chǎn)物。
按類似方式制備下列化合物1-(2-氯乙基)-5-氯-2H-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮(原料1-(2-氯乙基)-3-(α-苯基乙烯基)-5氯-2H-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮)和1-甲基-5-氯-2H-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮(原料1-(α-苯基乙烯基)-3-甲基-6-氯-2H-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮)。
d)1-(2-氯乙基)-3-甲基-2H-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮1.7g(11.5mM)1-甲基-2H-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮溶于40mL乙腈的溶液，與1.6g(11.5mM)細(xì)粉末狀碳酸鉀和2.9mL(35mM)1-溴-2-氯乙烷混合并回流14h。冷卻后，固體抽濾出來(lái)并以乙腈洗滌，然后將濾液濃縮。分離到2.3g(95％)油狀產(chǎn)物，隨后會(huì)慢慢結(jié)晶，熔點(diǎn)87～89℃。
按類似方式制備下列化合物1-(2-氯乙基)-3-(α-苯基乙烯基)-5-氯-2H-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮(原料1-(α-苯基乙烯基)-6-氯-2H-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮)和1-(2-氯乙基)-3-甲基-6-氯-2H-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮(原料1-甲基-5-氯-2H-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮)。
e)(+)-(1S,5R,6S)-外-6-(4-氯苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷采用《雜環(huán)》，40(1),326(1995)中描述的方法分離到(+)對(duì)映異構(gòu)體。
f)1-(α-苯基乙烯基)-3-環(huán)丙基-2H-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮1.35g(45mM)氫化鈉(80％)，在充分?jǐn)嚢柘路謹(jǐn)?shù)份加入到10.0g(42.4mM)1-(α-苯基乙烯基)-2H-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮在80mL二甲基甲酰胺中的溶液中，反應(yīng)混合物隨后攪拌2h。繼而加入8.0mL(100mM)環(huán)丙基溴，反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到0.3L高壓攪拌釜中，隨后在200℃加熱10h。冷卻并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮之后，殘余物在二氯甲烷與水之間進(jìn)行分配，以10％氫氯酸進(jìn)行酸化。水相再次以二氯甲烷萃取。有機(jī)相干燥并濃縮后，分離到12.4g粗產(chǎn)物，然后用柱狀色譜術(shù)進(jìn)行提純(硅膠，流動(dòng)相為二氯甲烷)。收率3.6g(31％)足夠純度的產(chǎn)物。
最終產(chǎn)物的制備實(shí)例1(+)-(1S,5R,6S)-外-1-[2-[6-(4-氯苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-3-甲基-2H-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮酒石酸鹽x2H2O2.5g(12.1mM)(+)-(1S,5R,6S)-外-6-(4-氯苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷溶于60mL二甲苯的溶液，與2.55g(12.1mM)1-(2-氯乙基)-3-甲基-2H-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮和1.7g(12.1mM)細(xì)粉末狀碳酸鉀進(jìn)行混合并回流20h。然后，混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮，殘余物在水與甲基叔丁基醚之間在pH10條件下進(jìn)行分配。水相再次以甲基叔丁基醚萃取，然后，合并的有機(jī)相進(jìn)行濃縮。粗產(chǎn)物以柱狀色譜術(shù)進(jìn)行提純(硅膠，流動(dòng)相二氯甲烷/甲醇97/3)。分離到3.3g(71％)油狀產(chǎn)物，然后該產(chǎn)物溶解在200mL乙醚中并以1.4g(9.3mM)酒石酸溶于乙醇的溶液轉(zhuǎn)化為酒石酸鹽(熔點(diǎn)107～109℃)。[α]D=+55.4°(乙醇)元素分析C22H24N3OCl×C4H6O6×2H2O計(jì)算值C54.97 H6.03 N7.39 O25.34 Cl6.24測(cè)定值C54.9H5.8N7.1O25.5Cl6.2按類似方式制備下列化合物2．(+)-(1S,5R,6S)-外-1-[2-[6-(4-氯苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-3-乙基-2H-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮xHCl，熔點(diǎn)174～176℃。[α]D=+67.7°(乙醇)3．(+)-(1S,5R,6S)-外-1-[2-[6-(4-氯苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-3-正丙基-2H-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮xHCl，熔點(diǎn)178～180℃。[α]D=+66.4°(乙醇)4．(+)-(1S,5R,6S)-外-1-[2-[6-(4-氯苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-3-甲基-5-氯-2H-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮xHCl，熔點(diǎn)101～103℃。[α]D=+92.3°(乙醇)5．(+)-(1S,5R,6S)-外-1-[2-[6-(4-氯苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-3-甲基-6-氯-2H-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮xHCl，熔點(diǎn)230～232℃。[α]D=+77.2°(乙醇)6．(+)-(1S,5R,6S)-外-1-[2-[6-(4-氯苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-3-環(huán)丙基-2H-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮xHCl，熔點(diǎn)109～111℃。[α]D=+73.5°(乙醇)7．(+)-(1S,5R,6S)-外-1-[2-[6-(4-氟苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-3-環(huán)丙基-2H-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮xHCl，熔點(diǎn)121～123℃。[α]D=+64.5°(乙醇)
權(quán)利要求
1．式Ⅰ的N-取代的3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷衍生物以及它與生理學(xué)上可耐受的酸的鹽， 其中R1是氟或氯，R2是C1～C3-烷基或環(huán)丙基，和R3是氫、氟或氯。
2．用于控制疾病的權(quán)利要求1的式Ⅰ的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的化合物,其中R
文檔編號(hào)A61K31/4184GK1312808SQ99809525
公開(kāi)日2001年9月12日 申請(qǐng)日期1999年7月20日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月12日
發(fā)明者G·斯泰納, T·赫格爾, L·翁格爾, H·-J·特森多夫, F·朱切爾卡 申請(qǐng)人:Basf公司