專利名稱：光學(xué)純度(+)—降西沙必利對(duì)治療呼吸暫停、貪食癥和其它疾病的用途的制作方法
1．本發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及預(yù)防、治療或處理呼吸暫停、呼吸暫停性疾病、貪食癥、其它疾病或其癥狀的方法。
2．本發(fā)明背景斯特曼醫(yī)學(xué)詞典(Stedman’s Medical Dictionary)，第26版，Williams和Wilkins(1995)，將呼吸暫停定義為沒有呼吸。與呼吸暫停相關(guān)的疾病有多種，其特征是呼吸中斷，其中患者停止呼吸的時(shí)間長(zhǎng)度足以使血液和腦部的氧含量減少而二氧化碳含量增加。典型的各種呼吸暫停涉及鼻腔或口腔的氣流停止至少10秒鐘。
存在多種呼吸暫停性疾病，包括中樞性呼吸暫停，其由延髓抑制以及抑制呼吸運(yùn)動(dòng)引起；吞咽性呼吸暫停，其為吞咽期間的呼吸抑制；阻塞性或外周性呼吸暫停，其或由呼吸道阻塞引起或由呼吸肌活動(dòng)不足引起；睡眠性呼吸暫停，其為睡眠期間的中樞性和/或阻塞性呼吸暫停；以及睡眠誘發(fā)的呼吸暫停，其為睡眠期間呼吸中樞不能刺激足夠的呼吸所致。
阻塞性呼吸暫停通常發(fā)生于過度肥胖男性，而在婦女中不常見。肥胖，可能與機(jī)體組織老化和其它因素結(jié)合，導(dǎo)致上呼吸道狹窄。吸煙、過量飲酒和肺部疾病，如肺氣腫，可增加阻塞性呼吸暫停加重的危險(xiǎn)。
對(duì)于睡眠性呼吸暫?；颊?，戒煙、避免過量飲酒和減輕體重通常是治療疾病的第一個(gè)行為步驟。為抑制和避免呼吸暫停，嚴(yán)重打鼾和睡眠中經(jīng)常噎氣的人不應(yīng)使用安定藥、睡眠輔助藥或其它鎮(zhèn)靜劑。
睡眠性呼吸暫停是最常見的一種呼吸暫停形式。極少數(shù)嚴(yán)重睡眠性呼吸暫?；颊咝枰M(jìn)行氣管造口術(shù)，一種穿過頸部通向氣管的永久性開口的外科手術(shù)。有時(shí)進(jìn)行其它外科手術(shù)以擴(kuò)張上呼吸道和減輕病情。然而，這些極端的措施是很少需要并且決不是所希望的。
呼吸暫停還可通過給予患者治療藥物而以非損傷的方式治療。美國(guó)專利No.5075290公開了在睡眠期間給予核苷攝取阻斷劑的藥物雙嘧達(dá)莫，治療阻塞性睡眠呼吸暫停及相關(guān)癥狀，如打鼾的方法。美國(guó)專利No.5502067和5407953公開了給予毛果蕓香堿化合物治療睡眠性呼吸暫停、精神遲鈍和打鼾患者的方法。美國(guó)專利No.5422374公開了以泛癸利酮給予患者而治療睡眠性呼吸暫停的方法。美國(guó)專利No.5356934公開了采用(R)-氟西汀治療睡眠性呼吸暫停的方法。
神經(jīng)性貪食癥，即食欲過盛是美國(guó)精神病學(xué)會(huì)(AmericanPsychiatric Association)1996年(“DSM-Ⅳ”)在“精神疾病的診斷和統(tǒng)計(jì)指南(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)”第4版中描述的一種疾病，其部分特征是反復(fù)狂食，在此期間患者失去控制導(dǎo)致過度進(jìn)食和自發(fā)性的嘔吐。該病主要危害中等或上等經(jīng)濟(jì)階層的女性，尤其是大學(xué)年齡段的女性。
當(dāng)前，有兩種方法用于治療貪食癥認(rèn)知行為的和藥理學(xué)的。傳統(tǒng)藥理學(xué)治療涉及抗抑郁藥。然而，對(duì)貪食癥的基礎(chǔ)病因的最新研究已經(jīng)提出另外的藥理學(xué)治療。尤其是，一些研究人員提出驅(qū)動(dòng)貪食癥行為特征的病理生理學(xué)特征與迷走神經(jīng)的基礎(chǔ)活動(dòng)增強(qiáng)有關(guān)，并且提出外消旋的昂丹司瓊可能對(duì)治療貪食癥有益。Faris,P.L.等，Biol.Psychiatry(生物神經(jīng)病學(xué))，32:462-466(1992)；Dumuis等，N.S.Arch.Pharmacol.(藥理學(xué)文獻(xiàn))，340:403-410(1989)。
西沙必利，化學(xué)名為順-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺，是苯甲酰胺的衍生物，其母體化合物是甲氧氯普胺。Schapira等，Acta Gastroenterolog.Belg.(比利時(shí)胃腸道學(xué)報(bào))，LⅢ:446-457(1990)。苯甲酰胺衍生物由于其作用于由神經(jīng)遞質(zhì)血清素調(diào)節(jié)的神經(jīng)元系統(tǒng)而具有數(shù)種突出的藥理學(xué)作用。
由于它們對(duì)胃腸道血清素神經(jīng)元系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，許多苯甲酰胺衍生物是有效的鎮(zhèn)吐藥并通常在癌癥化療和放療期間用于控制嘔吐。Costall等，Neuropharmacology(神經(jīng)藥理學(xué))，26:1321-1326(1987)。這種作用幾乎肯定是能夠阻斷特殊位點(diǎn)的血清素的結(jié)果，尤其是3-型5-羥色胺(5-HT3)受體。Clarke等，Trends in Pharmacological Scienses(藥理科學(xué)進(jìn)展)，10:385-386(1989)。理論上，化療和放療能夠通過損傷胃腸道的腸嗜鉻細(xì)胞引起惡心和嘔吐。結(jié)果，神經(jīng)遞質(zhì)血清素釋放并且同時(shí)刺激迷走神經(jīng)傳入纖維(因此引發(fā)區(qū)吐反射)和腦部最后區(qū)(postrema region)的化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)(trigger zone)中的血清素受體。苯甲酰胺衍生物這種作用的解剖學(xué)位置，以及這種作用是中樞性(CNS)的，還是外周性的，或者是兩者的結(jié)合仍不清楚。Bames等，J.Pharm.Pharmacol(藥學(xué)藥理學(xué)雜志)，40:586-588(1988)。
外消旋的西沙必利主要用于治療胃食管反流疾病(“GERD”)，其特征為胃內(nèi)容物反流進(jìn)入食管。市售獲得的西沙必利是名為PROPULSID(普瑞博思)的西沙必利的順式非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物。
外消旋的西沙必利與其它治療藥合用導(dǎo)致西沙必利經(jīng)肝臟代謝的抑制問題。例如，酮康唑由于其抑制西沙必利的代謝消除而對(duì)西沙必利的動(dòng)力學(xué)具有顯著的影響，并導(dǎo)致穩(wěn)態(tài)血漿水平升高8倍。Physician’s Desk Reference，第52版，Medical Economics Co.,Inc,1998.外消旋西沙必利與其它治療藥物的相互作用還能夠增強(qiáng)心血管副作用，如心臟毒性。在患者系統(tǒng)中存在干擾西沙必利代謝的其它藥物時(shí)，就出現(xiàn)這種增強(qiáng)作用，由此使體內(nèi)的外消旋西沙必利蓄積。
這種相互作用顯著限制了外消旋西沙必利的使用；尤其是，因?yàn)橥庀魃潮乩ǔＯ扔?、同時(shí)或緊接著其它治療藥物用藥。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)患者服用外消旋西沙必利導(dǎo)致的不良副作用例如心律失常，包括室性心動(dòng)過速、心室纖維顫動(dòng)、QT時(shí)程延長(zhǎng)和尖端扭轉(zhuǎn)性心動(dòng)過速(torsades de pointes)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(“CNS”)影響，增加收縮壓，與其它藥物相互作用，腹瀉、腹部痙攣和心臟抑制。
外消旋西沙必利口服給予人后幾乎完全被吸收，但是西沙必利的生物利用度僅40-50％，因?yàn)樵诟闻K有迅速的首過代謝作用。VanPeer等，見Progress in the Treatment of Gastrointestinal MotilityDisorders:The Role of Cisapnde(胃腸道運(yùn)動(dòng)性疾病的治療進(jìn)展西沙必利的作用)，1986年9月德國(guó)法蘭克福會(huì)議論文集，醫(yī)學(xué)文摘(Excerpta Medica),A.G.Johnson和G Lux主編，阿姆斯特丹，23-29頁(yè)(1988)。人體內(nèi)90％以上的外消旋西沙必利代謝主要通過哌啶氮的氧化N-脫烷基化或發(fā)生在4-氟苯氧基或苯甲酰胺環(huán)上的芳羥基化進(jìn)行。Meuldermans等，Drug Metab.Dispos.(藥物代謝降解)，16(3):410-419(1988)；和Meuldermans等，Drug Metab.Dispos.(藥物降解代謝)，16(3):403-409(1988)；降西沙必利(Norcisapride)，化學(xué)名4-氨基-5-氯-N-(3-甲氧基-4-哌啶基)-2-甲氧基苯甲酰胺，是西沙必利的代謝產(chǎn)物。
最近，研究人員報(bào)道，西沙必利代謝產(chǎn)物降西沙必利的光學(xué)純度(+)立體異構(gòu)體具有多種有用的特性，而沒有伴隨的外消旋西沙必利的某些副作用。美國(guó)專利No.5739151公開了通過(+)降西沙必利給藥而發(fā)揮鎮(zhèn)吐作用的方法。
提供安全有效的預(yù)防、治療和控制呼吸暫停、呼吸暫停性疾病、貪食癥及相關(guān)疾病或其癥狀，尤其是允許患者進(jìn)行其它的相關(guān)治療而沒有藥物-藥物問相互作用的不良副作用的治療方法是需要的。
3．本發(fā)明概述本發(fā)明包括基本不含(-)立體異構(gòu)體的旋光純度的(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽在預(yù)防、治療或控制呼吸暫停、呼吸暫停性疾病、貪食癥、過敏性腸道綜合征、哮喘、尿失禁、暈厥、心動(dòng)過緩、過緩性心律失常或其癥狀中的用途。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括預(yù)防、治療或控制各種疾病或多種疾病的任何方法的組合。
本發(fā)明還涉及適用于預(yù)防、治療或控制迷走神經(jīng)介導(dǎo)的疾病或其癥狀患者的藥用組合物，其包括治療有效量的(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽，且基本不含(-)立體異構(gòu)體。
本發(fā)明還涉及適用于預(yù)防、治療或控制呼吸暫停、呼吸暫停性疾病或其癥狀患者的藥用組合物，其包括治療有效量的(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽，且基本不含(-)立體異構(gòu)體。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及適用于預(yù)防、治療或控制哺乳動(dòng)物貪食癥、過敏性腸道綜合征、哮喘、尿失禁、心動(dòng)過緩、過緩性心律失常、暈厥、相關(guān)疾病及其癥狀的藥用組合物，其包括治療有效量的基本不含(-)立體異構(gòu)體的(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述量應(yīng)當(dāng)足以減輕所述疾病的癥狀同時(shí)減少或避免與給予外消旋西沙必利有關(guān)的副作用。
本發(fā)明還包括單一單位劑型的基本不含(-)立體異構(gòu)體的(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其包括每粒壓片中含約0.5mg至約500mg的活性成分。此劑型特別適合于預(yù)防、治療或控制呼吸暫停、呼吸暫停性疾病、貪食癥、過敏性腸道綜合征、哮喘、尿失禁、心動(dòng)過緩、過緩性心律失常、暈厥、相關(guān)疾病或其癥狀。
4．本發(fā)明詳述本發(fā)明包括基本不含(-)立體異構(gòu)體的光學(xué)純度(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽在預(yù)防、治療或控制疾病中的用途，所述疾病包括，但不限于，呼吸暫停、呼吸暫停性疾病、貪食癥、過敏性腸道綜合征、哮喘、尿失禁、心動(dòng)過緩、過緩性心律失常、暈厥及相關(guān)疾病或其癥狀。呼吸暫停，或呼吸暫停性疾病包括，但不限于，中樞性呼吸暫停，吞咽性呼吸暫停，阻塞性或外周性呼吸暫停，睡眠性呼吸暫停和睡眠誘發(fā)的呼吸暫?；蚱浣M合形式。
本發(fā)明還包括基本不含(-)立體異構(gòu)體的光學(xué)純度(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽在預(yù)防、治療或控制呼吸暫停、呼吸暫停性疾病、貪食癥、過敏性腸道綜合征、哮喘、尿失禁、心動(dòng)過緩、過緩性心律失常、暈厥及相關(guān)疾病，或其癥狀中的用途，優(yōu)選同時(shí)減少或避免與給予外消旋西沙必利相關(guān)的副作用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及預(yù)防、治療或控制貪食癥的方法，包括給予患者治療有效量的基本不含(-)立體異構(gòu)體的(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及預(yù)防、治療或控制呼吸暫停或呼吸暫停性疾病的方法，包括給予患者治療有效量的基本不含(-)立體異構(gòu)體的(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及預(yù)防、治療或控制患者迷走活性介導(dǎo)的疾病的方法，包括給予患者治療有效量的基本不含(-)立體異構(gòu)體的(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還包括預(yù)防、治療或控制過敏性腸道綜合征的方法，包括給予患者治療有效量的基本不含(-)立體異構(gòu)體的(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及預(yù)防、治療或控制暈厥，尤其是血管迷走神經(jīng)性暈厥和心臟或頸動(dòng)脈竇性暈厥的方法，其包括給予患者治療有效量的基本不含(-)立體異構(gòu)體的(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步包括預(yù)防、治療或控制心動(dòng)過緩或心動(dòng)過緩性心律失常的方法，其包括給予患者治療有效量的基本不含(-)立體異構(gòu)體的(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及預(yù)防、治療或控制哮喘或哮喘綜合征的方法，其包括給予患者治療有效量的基本不含(-)立體異構(gòu)體的(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還包括預(yù)防、治療或控制尿失禁的方法，其包括給予患者治療有效量的基本不含(-)立體異構(gòu)體的(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括單一單位劑型的基本不含(-)立體并構(gòu)體的(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其包括每粒壓片中含約0.5mg至約500mg的活性成分。此劑型特別適合于預(yù)防、治療或控制呼吸暫停、呼吸暫停性疾病、貪食癥、過敏性腸道綜合征、哮喘、尿失禁、心動(dòng)過緩、過緩性心律失常、暈厥及相關(guān)疾病、或其癥狀。
迷走神經(jīng)是最大的顱神經(jīng)。迷走神經(jīng)有兩條主要的分支，其中每一條均提供運(yùn)動(dòng)和感覺功能。迷走神經(jīng)含有傳出纖維(其將大腦固有的延髓神經(jīng)起源的沖動(dòng)傳送到組織或內(nèi)臟器官)和傳入纖維(其將沖動(dòng)從組織送回大腦)。這存在于軀體的大部分，從腦干延伸至頸、胸、和腹部器官。迷走神經(jīng)的刺激發(fā)生在許多器官，包括心臟、肺、支氣管、氣管、食管、胃、胰腺、小腸、大腸、結(jié)腸、肝、膽囊和泌尿道。
不受理論的限制，相信貪食癥、過敏性腸道綜合征、尿失禁、心動(dòng)過緩、過緩性心律失常、哮喘和暈厥，尤其是血管迷走神經(jīng)性暈厥和心臟或主動(dòng)脈竇性暈厥的癥狀受迷走神經(jīng)的基礎(chǔ)活動(dòng)影響。
不限于理論，一般還認(rèn)為(+)降西沙必利通過阻斷5-HT導(dǎo)致的迷走神經(jīng)去極化而減輕或抑制這些疾病的癥狀。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及基本不含(-)立體異構(gòu)體的光學(xué)純度(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽在預(yù)防、治療或控制貪食癥、過敏性腸道綜合征、哮喘、尿失禁、心動(dòng)過緩、過緩性心律失常、暈厥以及相關(guān)疾病，或其癥狀中的用途此外，本發(fā)明包括基本不含(-)立體異構(gòu)體的(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽，在與其它治療藥物聯(lián)合使用中的用途。其它治療藥的實(shí)例包括，但不限于，氟西汀或其R或S型立體異構(gòu)體、decarboethoxyloratidine、昂丹司瓊或其R或S型立體異構(gòu)體(優(yōu)選R-昂丹司瓊)、泛癸利酮、雙嘧達(dá)莫、毛果蕓香堿或其立體異構(gòu)體、撲米酮或其R或S型立體異構(gòu)體、枸櫞酸奧芬那君等，及其任何活性代謝產(chǎn)物。在與其它這些治療藥的聯(lián)合用藥以預(yù)防、治療或控制呼吸暫停、呼吸暫停性疾病、貪食癥、過敏性腸道綜合征、尿失禁、心動(dòng)過緩、過緩性心律失常、哮喘、暈厥、或其癥狀的本發(fā)明方法中，基本不含(-)立體異構(gòu)體的(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽可以同時(shí)也可以順序給藥，即，(+)降西沙必利與至少一種其它藥物合并給藥、同時(shí)但分開給藥、或順序給藥。在這些方法中各種組合物可以同時(shí)、順序、或任何聯(lián)合使用形式的同時(shí)或順序給藥。
本發(fā)明的這些方法和組合物還包括減輕或避免與外消旋西沙必利給藥有關(guān)的不良副作用的益處。本發(fā)明還允許同時(shí)或順序使用抗抑郁藥，如三環(huán)類抗抑郁藥，氟西汀或其R或S型立體異構(gòu)體，舍曲林(Zoloft)等，以及其它藥物，如抗焦慮藥。
本說(shuō)明書所用術(shù)語(yǔ)“患者”指哺乳動(dòng)物，尤其是人類。
本發(fā)明用于預(yù)防、治療或控制貪食癥的方法特別適用于青少年或青年成人。在優(yōu)選實(shí)施方案中，預(yù)防、治療或控制貪食癥的方法適用于13-25歲的女性。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到本發(fā)明的方法可用于預(yù)防、治療或控制男性和女性，包括兒童和成人的貪食癥，盡管優(yōu)選上面提及的那些。
本發(fā)明中預(yù)防、治療或控制呼吸暫?；蚝粑鼤和Ｐ约膊〉姆椒ㄌ貏e適用于過度肥胖的男性。在優(yōu)選實(shí)施方案中，該方法適用于預(yù)防、治療或控制過度肥胖的男性的阻塞性呼吸暫停。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到本發(fā)明的方法可用于預(yù)防、治療或控制男性和女性，包括兒童和成人的呼吸暫?；蚝粑鼤和Ｐ约膊?，盡管優(yōu)選上面提及的那些。
本說(shuō)明書所用術(shù)語(yǔ)“不良作用”或“不良副作用”包括，但不限于，心臟心律失常、心臟傳導(dǎo)阻滯、食欲刺激、體重增加、鎮(zhèn)靜、胃腸道疾病、頭痛、口干、便秘、腹瀉和藥物-藥物相互作用。例見，Physician’s Desk Reference(內(nèi)科醫(yī)生手冊(cè))，第52版，MedicaiEconomics Co.,Inc.,1308-1309頁(yè)，1998。術(shù)語(yǔ)“心臟心律失常”包括，但不限于，室性心動(dòng)過速、尖端扭轉(zhuǎn)性心動(dòng)過速、QT時(shí)程延長(zhǎng)和室性纖維性顫動(dòng)。
本說(shuō)明書所用術(shù)語(yǔ)“外消旋”意指化合物的(+)和(-)對(duì)映體的混合物，其中(+)和(-)對(duì)映體以約1∶1的比例存在。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“基本光學(xué)純度”、“光學(xué)純度”、和“光學(xué)純度對(duì)映異構(gòu)體”，意思是以降西沙必利總重量計(jì)，組合物中含有大于約90％(重量)的(+)降西沙必利立體異構(gòu)體，優(yōu)選大于約95％(重量)的所需對(duì)映體，并且更優(yōu)選大于約99％(重量)的所需對(duì)映體。換言之，術(shù)語(yǔ)“基本不含”意思是根據(jù)本發(fā)明存在相應(yīng)的(-)降西沙必利重量百分比小于約10％，優(yōu)選重量百分比小于約5％，而且更優(yōu)選重量百分比小于約1％。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“5-羥色胺受體拮抗劑”、“血清素受體拮抗劑”、和“5-HT3受體拮抗劑”，意思是能夠可逆性地結(jié)合5-羥色胺受體的化合物，無(wú)論是位于哺乳動(dòng)物的迷走神經(jīng)還是其它位置。
本說(shuō)明書使用的詞匯“食欲過盛”和“神經(jīng)性貪食癥”與DSM-Ⅳ的定義一致。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“呼吸暫?！焙汀昂粑鼤和Ｐ约膊　卑ǎ幌抻?，以呼吸中斷為特征的疾病，其中患者停止呼吸的時(shí)間長(zhǎng)度足以使血液和腦部的氧含量減少而二氧化碳含量增加。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“哮喘”被定義為以氣管和支氣管對(duì)多種刺激的反應(yīng)性增強(qiáng)為特征的疾病，其所致的癥狀包括，但不限于，喘鳴、咳嗽、呼吸急促、呼吸困難等。哮喘包括，例如，過敏性哮喘。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“暈厥”的定義為以大腦血流減少導(dǎo)致失去知覺和體位張力為特征的疾病。暈厥包括，例如，亞-斯(Adams-Stokes)二氏暈厥、心原性暈厥、頸動(dòng)脈竇性暈厥、癔病性暈厥、喉性暈厥、局部暈厥、排尿暈厥、立位性暈厥、體位性暈厥、吞咽暈厥、癲癇發(fā)作引起的暈厥、肺栓塞引起的暈厥、逐步發(fā)作的暈厥、劇咳后暈厥、血管減壓神經(jīng)性暈厥、或血管迷走神經(jīng)性暈厥。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“治療有效量的(+)降西沙必利”，意指單獨(dú)使用或與其它藥物聯(lián)合使用的基本光學(xué)純度(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽的量，在預(yù)防、治療或控制呼吸暫停、呼吸暫停性疾病、貪食癥、過敏性腸道綜合征、尿失禁、心動(dòng)過緩、過緩性心律失常、哮喘、暈厥、或其一種或數(shù)種癥狀中提供治療作用。適用于各種疾病的治療有效量可能不同，此易為本領(lǐng)域內(nèi)一般技術(shù)人員所了解。
基本純凈的(+)降西沙必利可以由西沙必利的外消旋混合物獲得，其化學(xué)合成按照1983年4月13日發(fā)布的歐洲專利申請(qǐng)No.0076530 A2和美國(guó)專利No.4962115、5057525、5137896描述的方法進(jìn)行，其公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。還見于Van Aaele等，DrugDevelopment Res．(藥物發(fā)展研究)，8:225-232(1986)。西沙必利代謝為降西沙必利的描述見Meuldermans,W.等，Drug Metab.Dispos.(藥物代謝降解)，16(3):410-419(1988)和Meuldermans,W.等，Drug Metab．Dispos.(藥物代謝降解)，16(3):403-409(1988)。外消旋降西沙必利的制備也為本領(lǐng)域內(nèi)一般技術(shù)人員所知，特別見于Van Daele的歐洲專利0076530 A2和美國(guó)專利No.5137896，其公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
光學(xué)純度的(+)降西沙必利也可以通過HPLC分離或采用常規(guī)方法，例如，通過旋光性的拆分酸拆分對(duì)映體而得自外消旋的降西沙必利。拆分外消旋的降西沙必利也為本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所知，特別是從Jacques,J.等，Enantiomers,Rasemates amd Resolutions[對(duì)映并構(gòu)體、外消旋體及其拆分](Wiley-Intersciencs，紐約，1981)；Wilen,S.H.等，Tetrahedron(四面體)，33:2725(1977)；Eliel,E.L.Stereochemistryof Carbon Compounds(含碳化合物的立體化學(xué))(McGraw-Hill，紐約，1962)；Milen,S.H Tables of Resolving Agents and Optical Resolution(拆分試劑和光學(xué)拆分一覽表)，268頁(yè)(E.L.Eliel主編，UniV.of NotreDame Press,Notre Dame,IN,1972)中得知。
除分離技術(shù)外，如上文所述的那些，還可以采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的方法，通過立體特異性合成方法合成(+)降西沙必利。手性合成可以得到高對(duì)映純度的產(chǎn)物。然而，在某些情況下，產(chǎn)物的對(duì)映體的產(chǎn)物純度不夠高。熟練的技術(shù)員應(yīng)當(dāng)懂得，上述分離方法可以用于進(jìn)一步提高手性合成所得的(+)降西沙必利對(duì)映異構(gòu)體純度。
光學(xué)純度(+)降西沙必利也可以通過酶的生物催化拆分而由外消旋混合物制備。例見，美國(guó)專利No.5057427和5077217，其公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
基本不含(-)立體異構(gòu)體的光學(xué)純度(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽，在緊急或長(zhǎng)期控制上述疾病或不適中的預(yù)防或治療劑量的大小根據(jù)預(yù)防、治療或控制的病情嚴(yán)重程度和給藥途徑而變化。例如，可采用口服、粘膜(包括直腸)、胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)、大劑量注射和靜脈內(nèi))、舌下、透皮、鼻內(nèi)、頰內(nèi)及類似途徑。劑型包括片劑、錠劑、糖錠、分散液、懸浮液、栓劑、溶液、膠囊、軟明膠膠囊、貼劑等。劑量，或許是劑量次數(shù)，將根據(jù)個(gè)體患者的年齡、體重及反應(yīng)而變化。本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員可根據(jù)這些因素的考慮，容易地選擇合適的劑量方案。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于本文所述疾病，總的日劑量范圍是從約0.5mg至約500mg基本不含(-)立體異構(gòu)體的(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選的日劑量范圍是從約1mg至約250mg，更優(yōu)選的日劑量范圍是從約1mg至約100mg?；钚猿煞謨?yōu)選以每日一至四次以單一劑量或分劑量口服，或以緩慢的靜脈注射給藥。本發(fā)明最優(yōu)選的給藥途徑是口服。口服劑型通?？梢詥挝粍┬痛嬖诓⒁运帉W(xué)領(lǐng)域熟知的任何方法制備。
在處理患者時(shí)，其治療可以從較低劑量，例如，從約0.5mg至約10mg開始，并根據(jù)患者整體反應(yīng)增加至推薦劑量或更高。進(jìn)一步推薦的是兒童、65歲以上的患者、以及有腎或肝功能損傷的患者，開始時(shí)接受低劑量，并在個(gè)體反應(yīng)及血液水平的基礎(chǔ)上進(jìn)行滴定。在某些情況下可能需要采用這些范圍之外的劑量，這對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見的。此外，需要注意的是，臨床醫(yī)師和內(nèi)科大夫應(yīng)當(dāng)知道，結(jié)合患者的個(gè)體反應(yīng)，怎樣及何時(shí)中斷、調(diào)整、或結(jié)束治療。
可以采用任何合適的給藥途徑給予患者有效量的基本不含(-)立體異構(gòu)體的(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽。在任何給定情況下，最適途徑將取決于預(yù)防、治療或控制的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。
用于本發(fā)明的藥用組合物包括作為活性成分的基本不含(-)立體異構(gòu)體的光學(xué)純度(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且可以含有藥學(xué)上可接受的載體，并任選含有其它治療成分。本文所用術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”指由藥學(xué)上可接受的無(wú)毒酸包括無(wú)機(jī)酸、有機(jī)酸制備的鹽、溶劑化物、水合物或其包合物。這些無(wú)機(jī)酸的實(shí)例有鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸和磷酸。合適的有機(jī)酸可選自，例如，脂肪酸、芳香酸、羧酸和磺酸類有機(jī)酸，其實(shí)例有甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、樟腦磺酸、檸檬酸、富馬酸、葡萄糖酸、羥乙磺酸、乳酸、蘋果酸、粘酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸、羥基乙酸、葡萄糖醛酸、馬來(lái)酸、糠酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、水楊酸、苯基乙酸、扁桃酸、撲酸、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、苯磺酸(besylat)、硬脂酸、對(duì)氨基苯磺酸、海藻酸、半乳糖醛酸等。特別優(yōu)選的酸是氫溴酸、鹽酸、磷酸和硫酸。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，以(+)降西沙必利的游離堿或水合物給藥。
在實(shí)際應(yīng)用中，可根據(jù)常規(guī)藥物配方技術(shù)將基本不含(-)立體異構(gòu)體的(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽，作為活性成分與藥用載體充分混合。載體可以采用多種形式并且可以根據(jù)所需給藥的制劑形式含有多種成分。本發(fā)明的組合物包括，但不限于，懸浮液、溶液和酏劑，氣霧劑，或載體，包括(但不限于)淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、顆粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于其給藥的方便，優(yōu)選片劑和膠囊并代表了最有利的口服單位劑型，在此情況下采用固體藥用載體。如果需要，片劑可以采用標(biāo)準(zhǔn)含水或無(wú)水技術(shù)包衣。
適合口服的本發(fā)明藥用組合物可以分散的藥用單位劑型存在，例如膠囊、扁囊劑、軟塑明膠膠囊、片劑或氣霧劑，每種劑型含預(yù)定量的為粉末或顆粒形式的活性成分，或?yàn)樵诤后w、不含水液體、水包油乳液或油包水乳液中的溶液或懸液。這些組合物可以通過任何藥學(xué)方法制備，但所有方法均包括將活性成分與一種或一種以上必需成分組成的藥學(xué)上可接受的載體混合的步驟。一般地，組合物的制備是將活性成分與液體載體或精細(xì)粉碎的固體載體或兩者均勻且精細(xì)混合，然后(如果需要)使產(chǎn)品形成所需的外型。口服固體制劑優(yōu)于口服液體制劑。一種優(yōu)選的口服固體制劑是膠囊，但最優(yōu)選的口服固體制劑是片劑。
例如，可以任選與一種或一種以上的輔助成分經(jīng)壓片或鑄模來(lái)制備片劑。壓制片劑的制備可以將自由流動(dòng)形式的活性成分，如粉末或顆粒，任選與粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、成粒劑、表面活性劑、分散劑等混合，再在合適的機(jī)器中壓制成片。模壓片可通過將濕潤(rùn)的活性化合物粉末與惰性液體稀釋劑的混合物在合適的機(jī)器中鑄模來(lái)制備。每粒片劑優(yōu)選含有約0.5mg至約500mg，更優(yōu)選約1mg至約250mg的活性成分。每粒扁囊劑或膠囊優(yōu)選含有約0.5mg至約500mg，更優(yōu)選約1mg至約250mg的活性成分。然而，組合物中的活性成分的含量可以根據(jù)欲給予患者的活性成分的量而改變。
基本不含(-)立體異構(gòu)體的光學(xué)純度(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽，可以采用本領(lǐng)域中熟知的常規(guī)方法，例如在Ebert,Pharm.Tech(制藥技術(shù))，1(15):44-50(1977)中的方法，配制為軟塑明膠膠囊單位劑型的藥用組合物。軟塑明膠膠囊具有比硬明膠膠囊外殼厚一些的柔軟、球形的明膠外殼，其中明膠通過加入增塑劑，例如，甘油、山梨醇或類似的多元醇塑造。膠囊殼硬度可以通過改變采用的明膠類型和增塑劑及水的用量而改變。軟明膠殼可以含有防腐劑，例如甲基-或丙基對(duì)羥基苯甲酸酯和山梨酸，以防止真菌生長(zhǎng)?；钚猿煞挚梢匀芙饣驊腋∮谝后w溶媒或載體中，如植物或礦物油、乙二醇類如聚乙二醇和丙二醇、甘油三酯、表面活性劑如聚山梨醇酯、或它們的混合物。
除上文指出的常見劑型外，本發(fā)明化合物還可以通過控釋方式、傳遞裝置、或兩者結(jié)合而給藥，此為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知，例如描述于美國(guó)專利No.3845770；3916899；3536809；3598123；4008719；5674533；5059595；5591767；5120548；5073543；5639476；5354556；和5733566中的那些技術(shù)，這些專利的公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。這些藥用組合物可以用于提供本文所用活性成分的緩慢或控制釋放，例如，提供所需的釋放模式的不同比例的氫化丙基甲基纖維素、其它聚合物基質(zhì)、凝膠、滲透膜、滲透系統(tǒng)、多層包衣、微粒、脂質(zhì)體、微球等或它們的組合。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知的合適的控釋制劑，包括在此所述的那些，可以容易地選用于含有本發(fā)明(+)降西沙必利的組合物。因此，本發(fā)明包括適用于控制釋放的適合口服給藥的單一單位劑型，如片劑、膠囊、微膠囊(gelcaps)、caple等。
所有控釋藥用產(chǎn)品與其非控釋的對(duì)應(yīng)產(chǎn)品相比都具有提高藥物療效的共同目標(biāo)。理想條件下，在藥物治療中采用最佳設(shè)計(jì)的控釋制劑的特點(diǎn)是，在最短的時(shí)間內(nèi)使用最少量的藥物治愈或控制疾病?？蒯屩苿┑膬?yōu)點(diǎn)可包括1)延長(zhǎng)藥物的活性期；2)減少給藥次數(shù)；及3)增強(qiáng)患者的適應(yīng)性。
大多數(shù)控釋制劑被設(shè)計(jì)成在開始時(shí)釋放一定量的藥物以迅速產(chǎn)生所需的療效，并逐漸和持續(xù)釋放其它量的藥物，以便在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)維持這種水平的療效。為維持體內(nèi)這種穩(wěn)定的藥物水平，必須使藥物以一定的速率從劑型中釋放，這種釋放速率應(yīng)能替代體內(nèi)已代謝的和從體內(nèi)排出的藥物的量。
活性成分的控釋可能受到多種誘導(dǎo)因素的刺激，例如，pH、溫度、酶、水、或其它生理?xiàng)l件或化合物。本發(fā)明說(shuō)明書中的術(shù)語(yǔ)“控釋組分”在此定義為有利于藥用組合物中的活性成分(例如，(+)降西沙必利)的控釋的一種化合物或多種化合物，包括聚合物、聚合物基質(zhì)、凝膠、滲透膜、脂質(zhì)體、微球等，或它們的組合。
基本不含(-)立體異構(gòu)體的光學(xué)純度(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽，也可以配制為用于胃腸外注射(皮下、大劑量注射、肌內(nèi)、或靜脈內(nèi))給藥的制劑，并且可以配制成單位劑型，例如多劑量的容器或安瓿。用于胃腸外給藥的基本不含(-)立體異構(gòu)體的(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物可以是在水性或油性溶媒中的懸液、溶液、乳液等，并且除活性成分外還可以含有一種或一種以上的處方試劑，如擴(kuò)散劑、懸浮劑、穩(wěn)定劑、防腐劑等。
當(dāng)使用靜脈注射或輸注組合物時(shí)，合適的日劑量范圍是，例如，從約0.5mg至約500mg的每日總劑量，優(yōu)選約1mg至約250mg，更優(yōu)選約1mg至約100mg。
另一種優(yōu)選的給藥途徑是透皮給藥，例如，通過腹部皮膚貼劑給藥。
本發(fā)明通過參考下列實(shí)施例進(jìn)一步定義，這些實(shí)施例詳細(xì)敘述本發(fā)明化合物及其組合物的制備，以及它們的用途。在不脫離本發(fā)明的目的和精神下的許多修改，無(wú)論針對(duì)材料還是針對(duì)方法，都是可行的，這對(duì)于本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員是顯而易見的。
5實(shí)施例5.1實(shí)施例1生物利用度采用23號(hào)蝶式針頭一分鐘內(nèi)大劑量靜脈注射進(jìn)入隱靜脈，或經(jīng)口管飼單一劑量，給予雄性畢格(beagle)狗單一劑量的實(shí)驗(yàn)藥物或溶媒。每條狗在靜脈注射或口服西沙必利或降西沙必利的旋光異構(gòu)體或外消旋混合物之前或之后的0.083、0.25、0.5、1、2、3、4、6、9、12和24小時(shí)采集2.0m1全血。這些狗在給予實(shí)驗(yàn)藥物之前以繃帶固定并在采集0.083小時(shí)的血液樣品后轉(zhuǎn)移到代謝籠中。實(shí)驗(yàn)中所有血樣均在早晨從插入頭靜脈的血管導(dǎo)管中采集。
將這些血液抽入3cc注射器中。棄去開始時(shí)的1.0-2.0mL的血液。將其后的2.0mL全血快速轉(zhuǎn)移到肝素化試管中。此肝素化試管保存在冰上直到加入血液。血液加入到試管后，混合試管的內(nèi)容物并離心獲得血漿。小心倒出該血漿并轉(zhuǎn)移至有下列標(biāo)簽的試管中動(dòng)物編號(hào)、實(shí)驗(yàn)藥物的給藥劑量、給藥途徑、給藥日期和采集血液的時(shí)間。這些試管在分析前一直保存于-20℃下。
每個(gè)血漿樣品中的降西沙必利旋光異構(gòu)體或外消旋體的濃度分析采用高效液相色譜法測(cè)定。兩種給藥途徑下的各實(shí)驗(yàn)藥物的血漿濃度對(duì)采樣時(shí)間作圖。通過比較口服給藥途徑和靜脈途徑的Cmax和AUC確定各實(shí)驗(yàn)藥物的口服生物利用度。計(jì)算經(jīng)兩種途徑下各實(shí)驗(yàn)藥物的t1/2作為藥物作用時(shí)間的指標(biāo)。
5.2實(shí)施例2受體活性5-HT1A受體活性采用受體選擇性和擴(kuò)增技術(shù)(R-SAT)(Receptor Technologies Inc.,Winooski,VT)測(cè)定外消旋降西沙必利、西沙必利、以及它們的對(duì)映體對(duì)表達(dá)在NIH 3T3細(xì)胞上的克隆人血清素5-HT1A受體亞型的潛在激動(dòng)和/或拮抗活性，例如，見Burstein等，J.Biol.Chem.(生物化學(xué)雜志)，270:3141-3146(1995)；和Messier等，Pharmacol.Toxicol.(藥理學(xué)和毒理學(xué))，76(5):308-311(1995)。
檢測(cè)涉及標(biāo)記酶，β-半乳糖苷酶與有關(guān)的血清素受體的共表達(dá)。配體刺激表達(dá)受體以及標(biāo)記物的細(xì)胞增殖。配體誘導(dǎo)的效應(yīng)可以由標(biāo)記物分析測(cè)定。
孵育NIH 3T3細(xì)胞，接種、然后采用人5-HT1A血清素受體、pSV-β-半乳糖苷酶、和鮭魚精子DNA轉(zhuǎn)染。一天后更換培養(yǎng)基，并于2天后，將胰蛋白酶消化的細(xì)胞等份接種到96孔培養(yǎng)板的孔中。在配體的存在下培養(yǎng)5天后，測(cè)定β-半乳糖苷酶水平。然后漂洗細(xì)胞并與底物、對(duì)硝基苯基-β-D-吡喃半乳糖苷一起孵育。16小時(shí)后，在平板讀出儀上于405nm處讀出該板。以七種不同濃度(10,2.5,0.625,0.156，0.039,0.0098和0.0024nM)檢測(cè)每個(gè)化合物(一式三份)的活性。
沒有一個(gè)實(shí)驗(yàn)化合物顯示出對(duì)人5-HT2血清素受體的活性。將這些化合物的拮抗抑制數(shù)據(jù)代入等式 采用KaleidaGraph非線性最小方差分析法計(jì)算拮抗?jié)舛?μM的5-HT活性的IC50值(抑制50％特異性結(jié)合所需的濃度，其結(jié)果列于表1和2。
5-HT2受體活性采用受體選擇性和擴(kuò)增技術(shù)(R-SAT)(Receptor Technologies Inc.,Winooski,VT)測(cè)定外消旋降西沙必利、西沙必利、以及它們的對(duì)映異構(gòu)體對(duì)表達(dá)在NIH 3T3細(xì)胞上的克隆人血清素5-HT2受體亞型的潛在激動(dòng)和/或拮抗活性，例如，見Burstein等，J.Biol.Chem.(生物化學(xué)雜志)，270:3141-3146(1995)；和Messier等，Pharmacol.Toxicol.(藥理學(xué)和毒理學(xué))，76(5):308-311(1995)。
檢測(cè)涉及標(biāo)記酶，β-半乳糖苷酶與有關(guān)的血清素受體的共表達(dá)。配體刺激表達(dá)受體以及標(biāo)記物的細(xì)胞增殖。配體誘導(dǎo)的效應(yīng)可以由標(biāo)記物分析測(cè)定。
孵育NIH 3T3細(xì)胞，接種、然后采用人5-HT2血清素受體、pSV-β-半乳糖苷酶和鮭魚精子DNA轉(zhuǎn)染。一天后更換培養(yǎng)基，并于2天后，將胰蛋白酶消化的細(xì)胞等份接種到96孔培養(yǎng)板的孔中。在配體的存在下培養(yǎng)5天后，測(cè)定β-半乳糖苷酶水平。然后漂洗細(xì)胞并與底物、對(duì)硝基苯基β-D-吡喃半乳糖苷一起孵育。16小時(shí)后，在平板讀出儀上于405nm處讀出該板。以七種不同濃度(10,2.5,0.625,0.156,0.039,0.0098，和0.0024nM)檢測(cè)每個(gè)化合物(一式三份)的活性。
沒有一個(gè)實(shí)驗(yàn)化合物顯示出對(duì)人5-HT2血清素受體的激動(dòng)活性。將這些化合物的拮抗抑制數(shù)據(jù)代入等式
采用KaleidaGraph非線性最小方差分析法計(jì)算拮抗?jié)舛?μM 5-HT活性的IC50值，其結(jié)果列于表1和2。
表15-HT1A和5-HT2受體的IC50計(jì)算值(μM)
表25-HT1A和5-HT2受體的IC50計(jì)算值(μM)
5.3實(shí)施例3受體結(jié)合5-HT3受體檢測(cè)(Cerep,Celle I’Evescault,France)外消旋降西沙必利、外消旋西沙必利以及它們的(+)-和(-)-立體異構(gòu)體對(duì)衍生自N1E-115細(xì)胞的5-HT3受體亞型的結(jié)合。
與適當(dāng)?shù)呐潴w孵育后，采用Brandel或Packard細(xì)胞收獲器通過GF/B玻璃纖維濾紙真空下迅速過濾制品并用冰冷緩沖液洗滌。采用液閃混合液(Formula 989)以液體閃爍計(jì)數(shù)器(LS6000,Beckman)測(cè)定結(jié)合放射活性。
結(jié)合受體的特異性放射配體由結(jié)合總量與過量未標(biāo)記配體存在下測(cè)定的非特異性結(jié)合的差值決定。結(jié)果以在化合物存在下測(cè)得的特異性結(jié)合抑制百分率表示。采用3×10-10M至10-5M濃度范圍內(nèi)獲得的完全競(jìng)爭(zhēng)曲線并以非線性回歸分析法計(jì)算確定IC50。其結(jié)果見下列表3和4。
5-HT4受體檢測(cè)(Cerep,Celle I’Evescault,France)外消旋降西沙必利、外消旋西沙必利以及它們的(+)-和(-)-立體異構(gòu)體對(duì)來(lái)自豚鼠striata的5-HT3受體亞型的結(jié)合。
與適當(dāng)?shù)呐潴w孵育后，采用Brandel或Packard細(xì)胞收集器通過GF/B玻璃纖維濾紙真空下迅速過濾樣品并以冰冷緩沖液洗滌。采用液閃混合液(Formula 989)以液體閃爍計(jì)數(shù)器(LS6000,Beckman)測(cè)定結(jié)合的放射活性。
結(jié)合受體的特異性放射配體由結(jié)合總量與過量未標(biāo)記配體存在下測(cè)定的非特異性結(jié)合的差值決定。結(jié)果以在化合物存在下測(cè)得的特異性結(jié)合抑制百分率表示。采用3×10-10M至10-5M濃度范圍內(nèi)獲得的完全競(jìng)爭(zhēng)曲線并以非線性回歸分析法計(jì)算確定IC50。其結(jié)果見下列表3和4。
表3結(jié)合5-HT3和5-HT4位點(diǎn)的IC50(nM)值
表4結(jié)合5-HT3和5-HT4位點(diǎn)的IC50(nM)值
采用基于活性化合物提高組織培養(yǎng)基中生長(zhǎng)的小鼠胚胎膠質(zhì)(colloculi)神經(jīng)元中環(huán)AMP生成量的能力分析法也可以用于評(píng)價(jià)對(duì)5-HT4受體位點(diǎn)的激動(dòng)活性，例如，見Dumuis等，N.S.Arch.Pharmacol.(藥理學(xué)文獻(xiàn))，340:403-410(1989)。
5.4實(shí)施例4口服制劑片劑
通過用合適的藥篩過篩活性成分(+)降西沙必利，并與乳糖混合直至形成均一的混合物。加入適當(dāng)體積的水并將粉末制粒。干燥后，將此顆粒過篩并與其余的賦形劑混合。然后將所得顆粒壓制成所需形狀的片劑。其它含量的片劑可以通過改變活性化合物對(duì)賦形劑的比例或壓片重量而制備。
5.5實(shí)施例5口服制劑片劑
通過用合適的藥篩過篩活性成分(+)降西沙必利，并與乳糖、淀粉、以及預(yù)凝膠玉米淀粉混合直至形成均一的混合物。加入適量的水并將粉末制粒。干燥后，將此顆粒過篩并與其余的賦形劑混合。然后將所得顆粒壓制成所需形狀的片劑。其它含量的片劑可以通過改變活性化合物對(duì)賦形劑的比例或壓片重量而制備。
5.6實(shí)施例6口服制劑膠囊
將活性成分過篩并與賦形劑混合。采用合適的機(jī)器將此混合物填充到2號(hào)大小的硬明膠膠囊中?？梢酝ㄟ^改變填充重量，并且如果需要，改變合適的膠囊大小以制備其它劑量的膠囊。5.7實(shí)施例7靜脈制劑
將活性成分溶解于稀鹽酸(英國(guó)藥典)中形成(+)降西沙必利濃度為1000μg/mL的溶液。然后，在臨用前將該溶液與氯化鈉注射液(英國(guó)藥典)混合。
盡管已借助具體實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但在不背離權(quán)利要求定義的本發(fā)明的精神和范圍下顯然可以進(jìn)行各種改變和修飾，這對(duì)本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員是顯而易見的。這些修飾也打算列入所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1．治療患者貪食癥的方法，其包括給予需要這種治療的所述患者治療有效量的基本不含(-)立體異構(gòu)體的(+)降西沙必利(norcisapride)，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2．權(quán)利要求1的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。
3．權(quán)利要求1的方法，其中(+)降西沙必利經(jīng)口服給藥。
4．權(quán)利要求3的方法，其中(+)降西沙必利以片劑或膠囊給藥。
5．權(quán)利要求1的方法，其中給藥量是從約0.5mg至約500mg。
6．權(quán)利要求5的方法，其中給藥量是從約1mg至約250mg。
7．權(quán)利要求1的方法，其中(+)降西沙必利與藥學(xué)上可接受的載體一起給予。
8．權(quán)利要求3的方法，其中所述(+)降西沙必利每天給藥一至四次。
9．權(quán)利要求1的方法，其中(+)降西沙必利經(jīng)胃腸外、透皮、直腸或舌下給藥。
10．治療患者中由迷走神經(jīng)活性介導(dǎo)的疾病的方法，其包括以治療有效量的基本不含(-)立體異構(gòu)體的(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽給予需要這種治療的所述患者。
11．權(quán)利要求10的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。
12．權(quán)利要求10的方法，其中(+)降西沙必利經(jīng)口服給藥。
13．權(quán)利要求12的方法，其中(+)降西沙必利以片劑或膠囊給藥。
14．權(quán)利要求10的方法，其中給藥量是從約0.5mg至約500mg。
15．權(quán)利要求14的方法，其中給藥量是從約1mg至約250mg。
16．權(quán)利要求10的方法，其中(+)降西沙必利與藥學(xué)上可接受的載體一起給予。
17．權(quán)利要求12的方法，其中所述(+)降西沙必利每天給藥一至四次。
18．權(quán)利要求10的方法，其中(+)降西沙必利經(jīng)胃腸外、透皮、直腸或舌下給藥。
19．治療過敏性腸道綜合征患者的方法，其包括以治療有效量的基本不含(-)立體異構(gòu)體的(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽給予需要這種治療的所述患者。
20．權(quán)利要求19的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。
21．權(quán)利要求19的方法，其中(+)降西沙必利經(jīng)口服給藥。
22．權(quán)利要求21的方法，其中(+)降西沙必利以片劑或膠囊給藥。
23．權(quán)利要求19的方法，其中給藥量是從約0.5mg至約500mg。
24．權(quán)利要求23的方法，其中給藥量是從約1mg至約250mg。
25．權(quán)利要求19的方法，其中(+)降西沙必利與藥學(xué)上可接受的載體一起給予。
26．權(quán)利要求21的方法，其中所述(+)降西沙必利每天給藥一至四次。
27．權(quán)利要求19的方法，其中(+)降西沙必利經(jīng)胃腸外、透皮、直腸或舌下給藥。
28．治療心動(dòng)過緩或過緩性心律失?；颊叩姆椒?，其包括以治療有效量的基本不含(-)立體異構(gòu)體的(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽給予需要這種治療的所述患者。
29．權(quán)利要求28的方法，其中所述患者是人。
30．權(quán)利要求28的方法，其中(+)降西沙必利經(jīng)口服給藥。
31．權(quán)利要求30的方法，其中(+)降西沙必利以片劑或膠囊給藥。
32．權(quán)利要求28的方法，其中給藥量是從約0.5mg至約500mg。
33．權(quán)利要求32的方法，其中給藥量是從約1mg至約250mg。
34．權(quán)利要求28的方法，其中(+)降西沙必利與藥學(xué)上可接受的載體一起給予。
35．權(quán)利要求30的方法，其中所述(+)降西沙必利每天給藥一至四次。
36．權(quán)利要求28的方法，其中(+)降西沙必利經(jīng)胃腸外、透皮、直腸或舌下給藥。
37．治療哮喘患者的方法，其包括以治療有效量的基本不含(-)立體異構(gòu)體的(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽給予需要這種治療的所述患者。
38．權(quán)利要求37的方法，其中所述患者是人。
39．權(quán)利要求37的方法，其中(+)降西沙必利經(jīng)口服給藥。
40．權(quán)利要求39的方法，其中(+)降西沙必利以片劑或膠囊給藥。
41．權(quán)利要求37的方法，其中給藥量是從約0.5mg至約500mg。
42．權(quán)利要求41的方法，其中給藥量是從約1mg至約250mg。
43．權(quán)利要求37的方法，其中(+)降西沙必利與藥學(xué)上可接受的載體一起給予。
44．權(quán)利要求39的方法，其中所述(+)降西沙必利每天給藥一至四次。
45．權(quán)利要求37的方法，其中(+)降西沙必利經(jīng)胃腸外、透皮、直腸或舌下給藥。
46．治療尿失禁患者的方法，其包括以治療有效量的基本不含(-)立體異構(gòu)體的(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽給予需要這種治療的所述患者。
47．權(quán)利要求46的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。
48．權(quán)利要求46的方法，其中(+)降西沙必利經(jīng)口服給藥。
49．權(quán)利要求48的方法，其中(+)降西沙必利以片劑或膠囊給藥。
50．權(quán)利要求46的方法，其中給藥量是從約0.5mg至約500mg。
51．權(quán)利要求50的方法，其中給藥量是從約1mg至約250mg。
52．權(quán)利要求46的方法，其中(+)降西沙必利與藥學(xué)上可接受的載體一起給予。
53．權(quán)利要求48的方法，其中所述(+)降西沙必利每天給藥一至四次。
54權(quán)利要求46的方法，其中(+)降西沙必利經(jīng)胃腸外、透皮、直腸內(nèi)或舌下給藥。
55．治療呼吸暫停或呼吸暫停性疾病患者的方法，其包括以治療有效量的基本不含(-)立體異構(gòu)體的(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽給予需要這種治療的所述患者。
56．權(quán)利要求55的方法，其中治療的呼吸暫停包括中樞性呼吸暫停、吞咽性呼吸暫停、阻塞性呼吸暫停、睡眠性呼吸暫停、或睡眠誘發(fā)的呼吸暫停。
57．權(quán)利要求55的方法，其中所述患者是人。
58．權(quán)利要求55的方法，其中(+)降西沙必利經(jīng)口服給藥。
59．權(quán)利要求58的方法，其中(+)降西沙必利以片劑或膠囊給藥。
60．權(quán)利要求55的方法，其中給藥量是從約0.5mg至約500mg。
61．權(quán)利要求60的方法，其中給藥量是從約1mg至約250mg。
62．權(quán)利要求55的方法，其中(+)降西沙必利與藥學(xué)上可接受的載體一起給予。
63．權(quán)利要求58的方法，其中所述(+)降西沙必利每天給藥一至四次。
64．權(quán)利要求55的方法，其中(+)降西沙必利經(jīng)胃腸外、透皮、直腸或舌下給藥。
65．預(yù)防或控制患者貪食癥的方法，其包括以治療有效量的基本不含(-)立體異構(gòu)體的(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽給予有這種預(yù)防或控制需要的所述患者。
66．預(yù)防或控制患者由迷走活性介導(dǎo)的疾病的方法，其包括以治療有效量的基本不含(-)立體異構(gòu)體的(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽給予有這種預(yù)防或控制需要的所述患者。
67．預(yù)防或控制患者過敏性腸道綜合征的方法，其包括以治療有效量的基本不含(-)立體異構(gòu)體的(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽給予有這種預(yù)防或控制需要的所述患者。
68．預(yù)防或控制心動(dòng)過緩或過緩性心律失?；颊叩姆椒?，其包括以治療有效量的基本不含(-)立體異構(gòu)體的(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽給予需要這種治療的所述患者。
69．預(yù)防或控制患者哮喘的方法，其包括以治療有效量的基本不含(-)立體異構(gòu)體的(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽給予有這種預(yù)防或控制需要的所述患者。
70．預(yù)防或控制患者尿失禁的方法，其包括以治療有效量的基本不含(-)立體異構(gòu)體的(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽給予有這種預(yù)防或控制需要的所述患者。
71．預(yù)防或控制患者呼吸暫?；蚝粑鼤和Ｐ约膊〉姆椒?，其包括以治療有效量的基本不含(-)立體異構(gòu)體的(+)降西沙必利，或其藥學(xué)上可接受的鹽給予有這種預(yù)防或控制需要的所述患者。
全文摘要
使用基本不含(－)立體異構(gòu)體的(+)降西沙必利,或其藥學(xué)上可接受的鹽預(yù)防、治療或控制呼吸暫停、呼吸暫停性疾病、神經(jīng)性貪食癥、過敏性腸道綜合征、尿失禁、心動(dòng)過緩、過緩性心率失常、暈厥、其它疾病,或其癥狀的方法。
文檔編號(hào)A61K31/4468GK1312717SQ99809565
公開日2001年9月12日 申請(qǐng)日期1999年6月10日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月15日
發(fā)明者P·D·魯賓, T·J·巴貝里克 申請(qǐng)人:塞普拉科有限公司