專利名稱：半胱氨酸衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及可用于預防、延緩、改善或治療由氧化性應激造成的疾病或者皮膚的損傷或疾病的氧化性應激抑制劑，或使用這樣的氧化性應激抑制劑的氧化性應激抑制方法，以及含有這樣的氧化性應激抑制劑作為有效成分的化妝品和皮膚外用藥劑。
背景技術：
近年來，關于紫外線或活性氧、自由基等的氧化性應激所造成的疾病或者皮膚的傷害或疾病，其病因研究很活躍。例如，在老化、癌化、浮腫、色素沉積等方面，作為其原因，已知與IL-1α、TNF-α等傷害性細胞因子或膠原酶等細胞外基質分解酶密切相關(例如，《皮膚病學上的氧化性應激》，Marcel Dekker公司，187～205頁，1993年)。這些蛋白質編碼基因表達的控制，主要在基因轉錄水平上進行，關于傷害性細胞因子或細胞外基質分解酶這樣的傷害性蛋白質，是由NF-κB或AP-1這樣的轉錄調節(jié)因子來控制其表達的(例如，《活性氧與信號傳遞》，講談社科學公司，37-46頁，1996年)。實際上，已知NF-κB和AP-1能通過任何氧化性應激活化，從而促進傷害性蛋白質的表達(例如，《活性氧與信號傳遞》，講談社科學公司，1～20頁，1996年)。因此，只要能抑制氧化性應激所引起的NF-κB或AP-1的活化，就可期待能預防、延緩、改善或治療氧化性應激所引起的疾病或皮膚的傷害或疾病。
可是，諸如N-乙酰基-L-半胱氨酸或吡咯烷二硫代氨基甲酸酯這樣的含硫抗氧劑顯示出能抑制NF-κB活化(例如，《活性氧與信號傳遞》，講談社科學公司，37～46頁，1996年)。關于AP-1活化，也有報告說N-乙?；?L-半胱氨酸能予以抑制(例如，FEBSLetters,384卷92～96頁，1996年)。然而，這些化合物有其效果的程度不能令人滿意或者對細胞的毒性強等問題。此外，雖然已知N,N′-二乙?；?L-半胱氨酸這樣的含硫化合物能抑制白三烯所誘發(fā)的皮膚炎癥(例如美國專利4,827,016)，但對與老化、癌化、浮腫、色素沉積等有關的細胞因子或轉錄因子的抑制尚不得而知。除含硫抗氧劑外，視黃酸對AP-1活化以及細胞外基質分解酶表達的抑制(例如Nature,379卷335～339頁，1996年)、甾系抗炎劑或非甾系抗炎劑對NF-κB活化的抑制(例如Bio Essays,18卷371～378頁，1996年)等也有報告。然而，視黃酸有皮膚剝離、甾系抗炎劑有甾類皮膚癥等的副作用，因而其使用是有限的。非甾系抗炎劑雖然沒有在甾系抗炎劑中可以看到的全身性副作用，但除局部副作用有改善余地外，對炎癥因子活化的抑制效果還不能令人滿意。
氧化性應激所引起的疾病或皮膚的損傷或疾病之一，可以列舉皮膚隨年齡增長的變化或皮膚美容上不好的變化。作為預防或延緩這些變化的方法，有報告說可將蝦青素等有皮膚表面粗糙改善作用的天然萃取物類或其中所含成分等與半胱氨酸衍生物組合、涂布到皮膚上(例如，特開平9-143,063號公報)。通過這樣的組合，顯示出皮膚張力或光澤的恢復或者灰暗色澤的改善，盡管如此，除其效果不能令人滿意外，對老化皮膚所見中最顯著的皺紋或松弛的效果也不明顯。
皺紋或松弛的誘發(fā)或促進，是氧化性應激造成的皮膚隨年齡增長的變化或皮膚美容上不好的變化的代表例，作為其原因，可以列舉太陽光線或太陽光線中的紫外線(例如，《新化妝品學》，南山堂，38-46頁，1993年)。作為預防或延緩這些變化的方法，有將生育酚或抗壞血酸或者N-乙?；?L-半胱氨酸等抗氧劑涂布在皮膚上的報告(例如，Photodermatol,Photoimmunol.Photomed.,7卷56-62頁，1990年，或特表平6-510,542號公報)。除抗氧劑外，還可以列舉用抗炎劑或紫外線吸收劑進行的預防或延緩化(例如，Photodermatol,Photoimmunol.Photomed.,7卷153～158頁，1990年，或J.Photochem.Photobiol.B:Biol.,9卷323～334頁，1991年)，用視黃酸進行的改善(例如，J.Invest,Dermatol.,98卷248～254頁，1992年)等。然而，這些化合物有其效果的程度不能令人滿意，或者對細胞的毒性強、光穩(wěn)定性低等問題。進而，關于抗炎劑以及視黃酸，也有如上所述副作用的問題。
發(fā)明的公開在上述背景技術的前提下，本發(fā)明的目的是提供一種能抑制與傷害性蛋白質表達有關的基因轉錄調節(jié)因子活化并顯示良好的使用感與安全性的氧化性應激抑制劑，進而提供一種預防、延緩、改善或治療氧化性應激所引起或促進的皮膚隨年齡增長的變化或皮膚美容上不好的變化的方法，以及含有以氧化性應激抑制劑為有效成分的化妝品或皮膚外用藥劑。
本發(fā)明者等人為了達到上述目的而反復進行銳意研究的結果，發(fā)現通過以下列通式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)所示半胱氨酸或胱氨酸衍生物以及這些的鹽為有效成分，或者通過組合下列通式(Ⅳ)所示半胱氨酸或胱氨酸衍生物以及這些的鹽與抗氧劑、抗炎劑或紫外線吸收劑，就能達到上述目的，并基于這樣的發(fā)現完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及一種氧化性應激抑制劑，其特征在于含有從以下通式(Ⅰ)所示半胱氨酸或胱氨酸衍生物以及這些的鹽中選擇的一種或兩種以上作為有效成分， 以上通式(Ⅰ)中，R1表示氫原子、氨基羰基、碳原子數2～22的?；⑻荚訑?～22的烷基、碳原子數1～22的羥烷基、或烷氧基的碳原子數為1～22的3-烷氧基-2-羥基丙基；2個E各自獨立地表示氫原子或碳原子數1～6的烷基；而g表示0～5的整數；R2表示氫原子、碳原子數1～22的烷基、碳原子數1～22的羥烷基、或烷氧基的碳原子數為1～22的3-烷氧基-2-羥基丙基；但R1為氫原子或碳原子數2～3的酰基時R2表示碳原子數6～22的烷基、碳原子數1～22的羥烷基、或烷氧基的碳原子數為1～22的3-烷氧基-2-羥基丙基；R3表示氫原子、氨基羰基、碳原子2～22的?；⑻荚訑?～22的烷基、碳原子數1～22的羥烷基、烷氧基的碳原子數為1～22的3-烷氧基-2-羥基丙基或以下通式(1)所示基團， 以上通式(1)中，R4表示氫原子、氨基羰基、碳原子數2～22的?；⑻荚訑?～22的烷基、碳原子數1～22的羥烷基、或烷氧基的碳原子數為1～22的3-烷氧基-2-羥基丙基；2個F各自獨立地是氫原子或碳原子數1～6的烷基，而h表示0～5的整數；R5表示氫原子、碳原子數1～22的烷基。碳原子數1～22的羥烷基、或烷氧基的碳原子數為1～22的3-烷氧基-2-羥基丙基；但R4為氫原子或碳原子數2～3的?；鶗rR5為碳原子數6～22的烷基、碳原子數1～22的羥烷基或烷氧基的碳原子數為1～22的3-烷氧基-2-羥基丙基。
以上通式(Ⅰ)所示的半胱氨酸或胱氨酸衍生物是文獻上未記載的新型化合物。因此，本發(fā)明也涉及以上通式(Ⅰ)所示的半胱氨酸或胱氨酸衍生物及其鹽本身。
又，本發(fā)明涉及一種氧化性應激抑制劑，其特征在于含有從以下通式(Ⅱ)所示胱氨酸衍生物及其鹽中選擇的一種或兩種以上作為有效成分， 以上通式(Ⅱ)中，R6和R8表示氫原子、氨基羰基、碳原子數2～22的酰基、碳原子數1～22的烷基、碳原子數1～22的羥烷基、或烷氧基的碳原子數為1～22的3-烷氧基-2-羥基丙基，2個T和2個V各自獨立地表示氫原子或碳原子數1～6的烷基，而i和j各自獨立地表示0～5的整數；R7和R9表示氫原子、碳原子數1～22的烷基、碳原子數1～22的羥烷基、或烷氧基的碳原子數為1～22的3-烷氧基-2-羥基丙基；但R6和R8為氫原子或碳原子數2的?；襥和j為1時R7和R9表示碳原子數2～22的烷基、碳原子數1～22的羥烷基、或烷氧基的碳原子數為1～22的3-烷氧基-2-羥基丙基。
又，本發(fā)明涉及氧化性應激誘發(fā)疾病、尤其紫外線誘發(fā)疾病的預防和/或治療劑，其中包含上述通式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示半胱氨酸或胱氨酸衍生物及其鹽中一種或兩種以上。
又，本發(fā)明還涉及作為化妝品成分添加的化妝品添加劑，其中包含上述通式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示半胱氨酸或胱氨酸衍生物及其鹽中一種或兩種以上。
進而，本發(fā)明還涉及化妝品或皮膚外用藥劑，其中包含從上述通式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示半胱氨酸或胱氨酸衍生物及其鹽中選擇的一種或兩種以上。本發(fā)明的化妝品可用于預防或改善氧化性應激誘發(fā)皮膚障礙，而皮膚外用藥劑可用于預防或治療氧化性應激誘發(fā)疾病。
又，本發(fā)明涉及氧化性應激誘發(fā)或促進的皮膚隨年齡增長的變化或皮膚美容上不好的變化的預防、延緩、改善或治療方法，其特征在于將含有從上述通式(Ⅰ)或以下通式(Ⅲ)所示半胱氨酸或胱氨酸衍生物及其鹽中選擇的一種或兩種以上作為有效成分的化妝品或皮膚外用藥劑涂布在皮膚上， 上述通式(Ⅲ)中，R10和R12表示氫原子、氨基羰基、碳原子數1～22的烷基、碳原子數2～22的?；?、碳原子數1～22的羥烷基、或烷氧基的碳原子數為1～22的3-烷氧基-2-羥基丙基；2個W和2個X各自獨立地表示氫原子或碳原子數1～6的烷基，而k和1各自獨立地表示0～5的整數；R11和R13表示氫原子、碳原子數1～22的烷基、碳原子數1～22的羥烷基、或烷氧基的碳原子數為1～22的3-烷氧基-2-羥基丙基；但R10和R12為氫原子或碳原子數2的?；襨和1為1時，R11和R13表示碳原子數1～22的烷基、碳原子數1～22的羥烷基、或烷氧基的碳原子數為1～22的3-烷氧基-2-羥基丙基。
又，本發(fā)明涉及化妝品或皮膚外用藥劑，其特征在于含有以下成分(A)和(B)成分(A)從以下通式(Ⅳ)所示半胱氨酸或胱氨酸衍生物及其鹽中選擇的一種或兩種以上， 上述通式(Ⅳ)的R14表示氫原子、氨基羰基、碳原子數2～22的?；?、碳原子數1～22的烷基、碳原子數1～22的羥烷基、或烷氧基的碳原子數為1～22的3-烷氧基-2-羥基丙基，2個Y各自獨立地表示氫原子或碳原子數1～6的烷基，而m表示0～5的整數；A表示-O-或-NH-,R15表示氫原子、碳原子數1～22的烷基、碳原子數1～22的羥烷基、或烷氧基的碳原子數為1～22的3-烷氧基-2-羥基丙基；R16表示氫原子、氨基羰基、碳原子數2～22的酰基、碳原子數1～22的烷基、碳原子數1～22的羥烷基、或烷氧基的碳原子數為1～22的3-烷氧基-2-羥基丙基或以下通式(2)所示基團；但R14為氫原子時，或R14為氨基羰基或碳原子數2的?；褹為-O-時，R15表示碳原子數1～22的烷基、碳原子數1～22的羥烷基、或烷氧基的碳原子數為1～22的3-烷氧基-2-羥基丙基， 上述通式(2)中，R17表示氫原子、氨基羰基、碳原子數2～22的?；?、碳原子數1～22的烷基、碳原子數1～22的羥烷基、或烷氧基的碳原子數為1～22的3-烷氧基-2-羥基丙基，2個Z各自獨立地表示氫原子或碳原子數1～6的烷基，而n表示0～5的整數；B表示-O-或-NH-,R18表示氫原子、碳原子數1～22的烷基、碳原子數1～22的羥烷基、或烷氧基的碳原子數為1～22的3-烷氧基-2-羥基丙基；但R17為氫原子時，或R17為氨基羰基或碳原子數2的?；褺為-O-時，R18表示碳原子數1～22的烷基、碳原子數1～22的羥烷基、或烷氧基的碳原子數為1～22的3-烷氧基-2-羥基丙基；成分(B)從抗氧劑、抗炎劑和紫外線吸收劑中選擇的一種或兩種以上。
以下詳細說明本發(fā)明。
首先，說明本發(fā)明所涉及的化合物的具體例子。
上述通式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、或(Ⅳ)所示半胱氨酸或胱氨酸衍生物及其鹽中，作為R1、R4、R6、R8、R10、R12、R14、和R17，可以列舉諸如氫原子、氨基羰基、乙酰基、丙酰基、異丙?；?、正丁?；?、異丁酰基、仲丁?；?、叔丁酰基、正戊?；⒅傥祯；?、叔戊酰基、異戊?；⒄乎；?、環(huán)己?；⒄；⒄刘；?-乙基己?；?、壬酰基、異壬?；?、癸?；?、異癸?；?、十一烷?；?、月桂酰基、十三烷酰基、異十三烷?；?、肉豆蔻?；?、棕櫚?；?、異棕櫚?；⒂仓；?、異硬脂酰基、油酰基、二十二烷?；⒓谆?、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、叔戊基、異戊基、正己基、環(huán)己基、正庚基、正辛基、2-乙基己基、壬基、異壬基、癸基、異癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、異十三烷基、肉豆蔻基、鯨蠟基、異鯨蠟基、硬脂基、異硬脂基、油基、山萮基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、2-羥基異丙基、2-羥基正丁基、2-羥基異丁基、2-羥基仲丁基、2-羥基叔丁基、2-羥基正戊基、2-羥基仲戊基、2-羥基叔戊基、2-羥基異戊基、2-羥基正己基、2-羥基環(huán)己基、2-羥基正庚基、2-羥基正辛基、2-羥基-2-乙基己基、2-羥基壬基、2-羥基異壬基、2-羥基癸基、2-羥基異癸基、2-羥基十一烷基、2-羥基月桂基、2-羥基十三烷基、2-羥基異十三烷基、2-羥基肉豆蔻基、2-羥基鯨蠟基、2-羥基異鯨蠟基、2-羥基硬脂基、2-羥基異硬脂基、2-羥基油基、2-羥基山萮基、3-甲氧基-2-羥基丙基、3-乙氧基-2-羥基丙基、3-丙氧基-2-羥基丙基、3-異丙氧基-2-羥基丙基、3-正丁氧基-2-羥基丙基、3-異丁氧基-2-羥基丙基、3-仲丁氧基-2-羥基丙基、3-叔丁氧基-2-羥基丙基、3-正戊氧基-2-羥基丙基、3-仲戊氧基-2-羥基丙基、3-叔戊氧基-2-羥基丙基、3-異戊氧基-2-羥基丙基、3-正己氧基-2-羥基丙基、3-環(huán)己氧基-2-羥基丙基、3-正庚氧基-2-羥基丙基、3-正辛氧基-2-羥基丙基、3-(2-乙基己基)氧-2-羥基丙基、3-壬氧基-2-羥基丙基、3-異壬氧基-2-羥基丙基、3-癸氧基-2-羥基丙基、3-異癸氧基-2-羥基丙基、3-十一烷氧基-2-羥基丙基、3-月桂氧基-2-羥基丙基、3-十三烷氧基-2-羥基丙基、3-異十三烷氧基-2-羥基丙基、3-肉豆蔻氧基-2-羥基丙基、3-鯨蠟氧基-2-羥基丙基、3-異鯨蠟氧基-2-羥基丙基、3-硬脂氧基-2-羥基丙基、3-異硬脂氧基-2-羥基丙基、3-油氧基-2-羥基丙基、或3-山砆氧基-2-羥基丙基等。
作為R2、R5、R7、R9、R11、R13、R15、和R18，可以列舉諸如氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、叔戊基、異戊基、正己基、環(huán)己基、正庚基、正辛基、2-乙基己基、壬基、異壬基、癸基、異癸基、十一烷基、月桂基、十三烷基、異十三烷基、肉豆蔻基、鯨蠟基、異鯨蠟基、硬脂基、異硬脂基、油基、山砆基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、2-羥基異丙基、2-羥基正丁基、2-羥基異丁基、2-羥基仲丁基、2-羥基叔丁基、2-羥基正戊基、2-羥基仲戊基、2-羥基叔戊基、2-羥基異戊基、2-羥基正己基、2-羥基環(huán)己基、2-羥基正庚基、2-羥基正辛基、2-羥基-2-乙基己基、2-羥基壬基、2-羥基異壬基、2-羥基癸基、2-羥基異癸基、2-羥基十一烷基、2-羥基月桂基、2-羥基十三烷基、2-羥基異十三烷基、2-羥基肉豆蔻基、2-羥基鯨蠟基、2-羥基異鯨蠟基、2-羥基硬脂基、2-羥基異硬脂基、2-羥基油基、2-羥基山砆基、2-甲氧基-2-羥基丙基、2-乙氧基-2-羥基丙基、3-丙氧基-2-羥基丙基、3-異丙氧基-2-羥基丙基、3-正丁氧基-2-羥基丙基、3-異丁氧基-2-羥基丙基、3-仲丁氧基-2-羥基丙基、3-叔丁氧基-2-羥基丙基、3-正戊氧基-2-羥基丙基、3-仲戊氧基-2-羥基丙基、3-叔戊氧基-2-羥基丙基、3-異戊氧基-2-羥基丙基、3-正己氧基-2-羥基丙基、3-環(huán)己氧基-2-羥基丙基、3-正庚氧基-2-羥基丙基、3-正辛氧基-2-羥基丙基、3-(2-乙基己基)氧-2-羥基丙基、3-壬氧基-2-羥基丙基、3-異壬氧基-2-羥基丙基、3-癸氧基-2-羥基丙基、3-異癸氧基-2-羥基丙基、3-十一烷氧基-2-羥基丙基、3-月桂氧基-2-羥基丙基、3-十三烷氧基-2-羥基丙基、3-異十三烷氧基-2-羥基丙基、3-肉豆蔻氧基-2-羥基丙基、3-鯨蠟氧基-2-羥基丙基、3-異鯨蠟氧基-2-羥基丙基、3-硬脂氧基-2-羥基丙基、3-異硬脂氧基-2-羥基丙基、3-油氧基-2-羥基丙基、或3-山砆氧基-2-羥基丙基等。
上述通式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、或(Ⅳ)所示半胱氨酸或胱氨酸衍生物既可以是旋光異構體也可以是外消旋體，但較好是L體和DL體。此外，作為上述通式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、或(Ⅳ)所示化合物的鹽，可以列舉諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸等氫鹵酸的鹽、硫酸鹽、碳酸鹽。磷酸鹽等無機酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、對甲苯磺酸鹽、乙醇酸鹽、蘋果酸鹽、乳酸鹽、脂肪酸鹽、酸性氨基酸鹽、焦谷氨酸鹽等有機酸鹽。這些鹽可以一種單獨使用，也可以兩種以上組合使用。
以下說明本發(fā)明所涉及的化合物的制造方法。
上述通式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、或(Ⅳ)所示半胱氨酸衍生物或胱氨酸衍生物，可以通過諸如使L-或DL-半胱氨酸，或者L-或DL胱氨酸與酸酐、酰氯、烷基鹵、環(huán)氧烷烴或烷基縮水甘油醚反應，并使氨基發(fā)生?；⑼榛?、羥烷基化、或3-烷氧基-2-羥基丙基化之后，與烷基胺或醇發(fā)生脫水縮合，導致酰胺體或酯體。
又，上述通式(Ⅰ)或(Ⅳ)所示半胱氨酸衍生物或胱氨酸衍生物，可以通過諸如使L-或DL-半胱氨酰胺，或者L-或DL-胱氨酸二酰胺與酸酐、酰氯、烷基鹵、環(huán)氧烷烴或烷基縮水甘油醚反應，并使氨基發(fā)生?；?、烷基化、羥烷基化或3-烷氧基-2-羥基丙基化來得到。
又，上述通式(Ⅱ)、(Ⅲ)、或(Ⅳ)所示半胱氨酸衍生物或胱氨酸衍生物，可以諸如使L-或DL-半胱氨酸酯，或者L-或DL-胱氨酸二酯與酸酐、酰氯、烷基鹵、環(huán)氧烷烴、或烷基縮水甘油醚反應，并使氨基發(fā)生酰基化、烷基化、羥烷基化或3-烷氧基-2-羥基丙基化來得到。
以下說明能與本發(fā)明所涉及的化合物并用來制備本發(fā)明的化妝品或皮膚外用藥劑的上述成分(B)。
作為上述成分(B)的抗氧劑，可以列舉諸如抗壞血酸、抗壞血酸鈉、硬脂酸抗壞血酸酯、棕櫚酸抗壞血酸酯、二棕櫚精抗壞血酸酯、抗壞血酸磷酸鎂、α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚、乙酸生育酚、天然維生素E、煙酸生育酚、トロロツクス、N-乙?；腚装彼?、α-核糖酸、脫氫核糖酸、谷胱甘肽、脲酸、二羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、異抗壞血酸、異抗壞血酸鈉、沒食子酸、沒食子酸丙酯、單寧酸、兒茶酸、咖啡酸、阿魏酸、原兒茶酸、米糠素、櫟精(五羥黃酮)、表兒茶素畤酸鹽、鼠尾草酚、芝麻酚、芝麻素、芝麻酚林、姜油酮、生姜酚、辣椒苦素、香草酰胺、畫眉草酸、溴苯酚、灰綠曲霉黃色素、類黑精、視黃醇、脫氫視黃醇、維生素A油、乙酸視黃醇酯、棕櫚酸視黃醇酯、視黃醛、視黃酸、核黃素、核黃素丁酸酯、黃素單核苷酸、黃素腺嘌呤二核苷酸、超氧化物歧化酶、泛醌醇、泛醌、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶鐵氧化物酶、金屬硫蛋白、血漿銅藍蛋白、轉鐵蛋白、乳鐵蛋白、白蛋白、膽紅素、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、肌醇六磷酸、組氨酸、色氨酸、O-膦酰基-吡哆氧亞基若丹明，以及美國專利5,594,012中記載的N-(2-羥基芐基)氨基酸和N-(4-吡哆氧基亞甲基)氨基酸等。
又，作為上述成分(B)的抗炎劑，可以列舉諸如甘氨酰視黃酸、甘氨酰視黃酸甘油酯、甘氨酰視黃酸硬脂酯、硬脂酸甘氨酰視黃酯、甘草苦質酸、甘草苦質酸甲酯、甘草苦質酸二鉀、水楊酸、水楊酸鈉、雷瑣辛、愈創(chuàng)木硙、蘆竹素、紫草提取物、紫草寧、鹽酸二苯羥胺、馬來酸氯苯拉敏，魚石脂、γ-藥喇叭醇、二甲硫蒽、銅葉綠酸鈉、布洛芬、吲哚美辛、氨甲環(huán)酸、氫化可的松等。
又，作為上述成分(B)的紫外線吸收劑，可以列舉諸如2-羥基-4-甲氧基苯酰苯(Oxybenzone)、2-羥基-4-甲氧基苯酰苯-5-磺酸、2-羥基-4-甲氧基苯酰苯-5-磺酸鈉、二羥基二甲氧基苯酰苯、二羥基二甲氧基苯酰苯磺酸鈉、2,4-二羥基苯酰苯、四羥基苯酰苯、對氨基苯甲酸、對氨基苯甲酸鈉、對氨基苯甲酸乙酯、對氨基苯甲酸甘油酯、對(二甲胺基)苯甲酸戊酯、對(二甲胺基)苯甲酸2-乙基己酯、對甲氧基肉桂酸乙酯、對甲氧基肉桂酸異丙酯、對甲氧基肉桂酸2-乙基己酯(桂醚酯)、對甲氧基肉桂酸2-乙氧基乙酯、對甲氧基肉桂酸鈉、對甲氧基肉桂酸鉀、二(對甲氧基肉桂酸)一-2-乙基己酸甘油酯、二異丙基肉桂酸甲酯、水楊酸2-乙基己酯、水楊酸苯酯、水楊酸高薄荷酯、水楊酸二聚丙二醇酯、水楊酸乙二醇酯、水楊酸肉豆蔻酯、水楊酸甲酯、4-叔丁基-4′-甲氧基二苯甲酰甲烷、2-(2′-羥基-5′-甲基苯基)苯并三唑、蒽甲酸甲酯、蒽甲酸乙酯、尿刊酸、尿刊酸乙酯、2,4,6-三[4-(2-乙基己氧羰基)苯胺基]-1,3,5-三嗪、氧化鈦、3,3′-(1,4-苯二亞甲基)聯(7,7-二甲基-2-氧代-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-甲磺酸)(Mexoryl SX)等。
以下說明本發(fā)明所涉及的氧化性應激抑制劑的使用方法。
本發(fā)明的上述通式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示氧化性應激抑制劑可以經口或非經口給藥，但較好的是直接給藥到氧化性應激活化體系中。通常，較好的是通過配合到化妝品或皮膚外用藥劑中來使用。又，本發(fā)明預防、延緩、改善或治療氧化性應激誘發(fā)的皮膚變化或光線誘發(fā)的皮膚起皺或松弛的方法，較好的是對健康正常的皮膚或者對皮膚變化或起皺或松弛的生成已經發(fā)生或正在發(fā)生的任何一個部位，直接涂布含有上述通式(Ⅲ)所示化合物的化妝品或皮膚外用藥劑。
在化妝品中配合上述通式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)所示化合物或者上述成分(A)和(B)作為預防或改善氧化性應激性皮膚損傷的有效成分的情況下，其配合量可以達到0.01～10％(重量)、較好達到0.1～5％(重量)。又，在皮膚外用藥劑中配合上述通式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)所示化合物或者上述成分(A)和(B)作為預防或治療氧化性應激性疾病的有效成分的情況下，其配合量適當的是0.01～50％(重量)、較好達到0.1～20％(重量)。在0.01％(重量)以下的配合量時，不能充分發(fā)揮氧化性應激抑制能力，而超過50％(重量)的配合量時也會對皮膚產生嘎吱感等使用感方面的問題，因而都不好。
含有上述通式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)所示化合物或者上述成分(A)和(B)的化妝品或皮膚外用藥劑，較好的是長期涂布。且至少一個月以上持續(xù)涂布。更好的是，就氧化性應激性的皮膚損傷或疾病的預防而言，應涂布3個月乃至有生之年期間，而就氧化性應激性的皮膚損傷或疾病的改善或治療而言，應涂布3個月乃至10年期間。
作為涂布的頻度，較好的是1次/周～5次/日，更好的是1次/日～3次/日。作為涂布的分量，上述通式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)所示化合物或者上述成分(A)和(B)的涂布量較好的是0.003μg/cm2～200mg/cm2，更好的是1μg/cm2～50mg/cm2。
上述通式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)所示化合物或者上述成分(A)和(B)在化妝品或皮膚外用藥劑中配合使用時，除本發(fā)明的氧化性應激抑制劑外，還可以在不損害本發(fā)明效果的范圍內添加一般作為化妝品或皮膚外用藥劑使用的成分。
一般作為化妝品或皮膚外用藥劑中使用的成分，可以列舉油性原料、表面活性劑、溶劑、保濕劑、高分子物質、粉末物質、色素類、香料、經皮吸收促進劑、動植物源成分等。
作為油性原料，可以列舉諸如動植物油等油脂類、羊巴脂等蠟類、石蠟等烴類、鯨蠟醇等高級醇類、硬脂酸等高級脂肪酸類、甾醇類、卵磷脂等磷脂質類、肉豆蔻酸等合成酯類、金屬皂類、硅油類等。
作為表面活性劑，可以列舉諸如陰離子型表面活性劑、陽離子型表面活性劑、兩性型表面活性劑、非離子型表面活性劑、乳化劑、可溶化劑等。
作為溶劑，可以列舉諸如乙醇等低級醇類、醚類、甘油類、液態(tài)非離子型表面活性劑類、液態(tài)油性原料類、其它有機溶劑類、水等。
作為保濕劑，可以列舉諸如甘油等多元醇類、吡咯烷酮羧酸等有機酸鹽類、脲、透明質酸等粘多糖類、脯氨酸等氨基酸鹽類等。
作為高分子物質，可以列舉諸如膠原等天然高分子化合物、部分脫酰化幾丁質等半合成高分子化合物、羧甲基纖維素等合成高分子化合物等。
作為粉末物質，可以列舉諸如滑石等無機顏料、合成云母等功能性顏料、微粒復合粉末(hybrid fine powder)、二氧化鈦被覆云母等珍珠光澤顏料、光致變色顏料、尼龍粉等高分子粉末、Nε-月桂酰賴氨酸等有機粉末等。
作為色素類，可以列舉諸如法定焦油色素第一類、法定焦油色素第二類、法定焦油色素第三類、染毛劑、天然色素、礦物性色素等。
作為香料，可以列舉諸如麝香等動物性香料、茉莉油等植物油香料、α-戊基肉桂醛等合成香料、調合香料等。
作為經皮吸收促進劑，可以列舉諸如脲、2-吡咯烷酮、1-己醇、1-辛醇、1-癸醇、1-薄荷醇、硫酸月桂酯鈉、肉豆蔻酸異丙酯、乙酸正己酯、油酸等。
作為動植物源成分，可以列舉諸如甘草精、胎盤提取物、金縷梅水等。
含有上述通式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)所示化合物或者上述成分(A)和(B)的化妝品或皮膚外用藥劑的劑型沒有特別限制，可以呈溶液狀、糊狀、凝膠狀、固體狀、粉末狀等任意劑型。又，本發(fā)明的化妝品或皮膚外用藥劑，除油劑、洗劑、霜劑、乳液劑、凝膠劑、香波、洗發(fā)劑、毛發(fā)調理劑、琺瑯劑、迷彩劑、口紅、香粉、填充劑、軟膏、片劑、注射液、顆粒劑、膠囊劑、香水、粉末劑、花露水、牙粉、肥皂、氣霧劑、洗凈泡沫劑等外，還可以用于皮膚老化防止/改善劑、皮膚炎癥防止/改善劑、浴用劑、護發(fā)劑、皮膚美容液、防日曬劑、色素性干皮癥或日光蕁麻疹等光線過敏癥的防止/改善劑、光變應性的防止/改善劑、光免疫抑制的防止/改善劑，或者外傷、皸裂、罅割等引起的皮膚粗糙化的防止/改善劑等。此外，還可以用于慢性風濕性關節(jié)炎等風濕性疾病，關節(jié)炎，特應性皮炎、接觸性皮炎、尋常性干癬等皮膚疾病，支氣管哮喘、支氣管炎等呼吸器官疾病，炎癥性腸疾病、急性和慢性肝炎、急性和慢性腎炎、地中海熱、心肌梗塞等缺血性疾病等與氧化性應激活化有關的各種疾病的預防和/或治療藥。
進而，在含有上述通式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)所示化合物或者上述成分(A)和(B)的化妝品或皮膚外用藥劑中，在不損害本發(fā)明效果的范圍內，還可以添加化妝品或皮膚外用藥劑中的其它常用成分。作為化妝品或皮膚外用藥劑中的其它常用成分，可以列舉防腐殺菌劑、抗氧劑、螯合劑、防褪色劑、緩沖劑、酒刺用藥劑、頭皮屑或搔癢防止劑、制汗防臭劑、燙傷用藥劑、抗壁虱抗虱劑、角質軟化劑、干皮癥用藥劑、抗病毒劑、荷爾蒙類、維生素類、氨基酸類、肽類、蛋白質類、收斂劑、清涼刺激劑、黑色素合成抑制劑(美白劑)、抗生物劑、抗真菌劑、育毛劑等。
實施本發(fā)明的最佳形態(tài)以下用實施例(合成例、試驗例和配合例)更具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不限于這些實施例。要說明的是，這些實施例中成分的配合量用重量％表示。
首先，揭示合成例。
合成例1胱氨酸二酰胺衍生物的合成向乙腈7ml中依次添加L-胱氨酸二酰胺二鹽酸鹽0.15g、正己酸酐0.21g和三乙胺0.10g，在室溫攪拌過夜。反應液濃縮得到的粗結晶用高速液體色譜法(借助于使用了“ィナ-トシル ODS-3柱”(GL科學公司制)的日立公司制高速液體色譜法用裝置進行的HPLC分級)精制，得到N,N′-二(正己?；?-L-胱氨酸二酰胺0.18g。以同樣方式進行，得到各種N,N′-二酰基-L-胱氨酸二酰胺。這些是文獻上未記載的新型化合物。這些化合物的質譜測定結果列于以下第1表中。
表1

合成例2胱氨酸二烷酯衍生物的合成向乙腈25ml中依次添加L-胱氨酸二甲酯二鹽酸鹽0.50g、正戊酸酐0.55g和三乙胺0.31g，在室溫攪拌過夜。反應液濃縮得到的粗結晶借助于同合成例1中一樣的高速液體色譜法精制，得到N,N′-二(正戊酰基)-L-胱氨酸二甲酯0.38g。按同樣方式進行，得到各種N,N′-二?；?L-胱氨酸二烷酯或N,N′-二?；?DL-高胱氨酰二烷酯。
其次，揭示試驗例。
試驗例1紫外線誘發(fā)NF-κB活化抑制能力試驗向在培養(yǎng)平皿內達到了合生的人體表皮細胞中，以不使其損傷的濃度范圍添加被測試化合物，經過18小時后，把培養(yǎng)液置換成不含苯酚紅的培養(yǎng)基。用紫外線照射裝置“デルマレィM-DMR-80“(東芝醫(yī)療用品公司制)對細胞進行紫外線(UVB:50mJ/cm2)照射，經過4～5小時后回收細胞，用常法萃取其中的核蛋白質。對所得到的核蛋白質，用凝膠移動檢測法檢測NF-κB。用生物影像分析儀”BAS2000“(富士膠片公司制)，通過測定NF-κB帶的放射活性值，進行NF-κB的定量。被測試化合物的NF-κB活化抑制率用下式(1)算出。此外，本發(fā)明涉及的被測試化合物的結果列于以下第2a表中，而比較化合物的結果列于以下第2b表中。
NF-κB活化抑制率(％)={1-(A1-A3)/(A2-A3)}×100(1)A1被測試化合物添加時NF-κB帶的放射活性值A2被測試化合物未添加時NF-κB帶的放射活性值A3被測試化合物未添加也不進行紫外線照射時NF-κB帶的放射活性值表2a

表2a(續(xù))

表2a(續(xù))

表2b

如上述第2b表中所示，已知NF-κB活化抑制劑去鐵胺(例如AIDSResearch and Human Retroviruses,11卷1049-1061頁，1995年)或吡咯烷二硫代氨基甲酸酯(例如Immunology,90卷455～460頁，1997年)在本試驗中沒有顯示出NF-κB活化抑制能力，相反，如上述第2a表中所示，本發(fā)明所涉及的化合物都顯示了抑制能力。此外，本發(fā)明所涉及的化合物都能在0.5mM以下的濃度顯示抑制能力，是超過只有在1mM以上的濃度才顯示抑制能力的N-乙?；?L-半胱氨酸或N,N′-二乙酰基-L-胱氨酸(參照第2b表)的高抑制能力。從這些結果可以清楚，本發(fā)明所涉及的化合物具有高的氧化性應激抑制能力。
試驗例2紫外線誘發(fā)皺紋生成抑制能力試驗(其1)用上述“デルマレィM-DMR-80”東芝醫(yī)療用品公司制)對無毛小鼠(SKH-1，雌性，5～6周齡)進行為期5周，每周3次(星期一、星期二和星期五)，每次50～100mJ/cm2的紫外線(UVB)照射。被測試化合物(N,N′-二乙?；?L-胱氨酸二甲酯)溶解于丙二醇、乙醇和水組成的混合溶劑中，在紫外線照射30～60分鐘前、照射剛結束時以及紫外線非照射日(星期日、星期二、星期四、星期六)，在小鼠背部涂布100μl。背部生成的皺紋，從紫外線照射開始起經過2周后，每周一次按照以下所示評價基準打分，進而按照以下所示判定基準判定本品的紫外線誘發(fā)皺紋生成抑制能力。結果列于以下第3表。
評價基準

判定基準

表3

如第3表中所示，N,N′-二乙?；?L-胱氨酸二甲酯顯示出在延緩和改善紫外線引起的皺紋生成方面的效果。在預防、延緩、改善或治療氧化性應激誘發(fā)皮膚變化的方法中，本發(fā)明所涉及的化合物可用來作為其有效成分。
試驗例3紫外線誘發(fā)AP-1活化抑制能力試驗同試驗例1中一樣進行得到核蛋白質后，用凝膠移動檢測法(Gelshift assay)檢測活化的AP-1。同試驗例1中一樣進行，通過測定AP-1帶的放射活性值，進行AP-1定量。被測試化合物的AP-1活化抑制率用以下式(2)算出。此外，本發(fā)明所涉及的化合物的結果列于以下第4a表中，而對照化合物的結果列于以下第4b表中。AP-1活化抑制率(％)={1-(B1-B3)/(B2-B3)}×100(2)B1被測試化合物添加時AP-1帶的放射活性值B2被測試化合物未添加時AP-1帶的放射活性值B3被測試化合物未添加也未進行紫外線照射時AP-1帶的放射活性值表4a

表4a(續(xù))

表4b

如第4a和4b兩表中所示，上述成分(A)和成分(B)組合時，顯示出顯著抑制能力。此外，此時的抑制能力超過了成分(A)單獨和成分(B)單獨使用時的抑制能力，這個事實顯示，由于成分(A)和成分(B)組合的協(xié)同作用效果，因而能夠抑制氧化性應激活化。
試驗例4紫外線誘發(fā)皺紋生成抑制能力試驗(其2)上述成分(A)和(B)組合的協(xié)同作用效果引起的紫外線誘發(fā)皺紋生成抑制能力的判定，與在試驗例2中一樣進行。將15～20只小鼠分成4組，即丙二醇、乙醇和水組成的混合溶劑涂布組、成分(A)單獨溶于上述溶劑中的涂布組、成分(B)單獨溶于上述溶劑中的涂布組、以及成分(A)和(B)一起溶于上述溶劑中的涂布組，并求出各組的平均分值。結果列于以下第5表中。
表5

如上述第5表中所示，上述成分(A)和成分(B)組合時的抑制能力超過了成分(A)單獨和成分(B)單獨的抑制能力。例如，N,N′-二乙?；?L-胱氨酸二甲酯與dl-α-生育酚、抗壞血酸或對甲氧基肉桂酸2-乙基己酯組合時，從紫外線照射開始起第4周，就可以確認有協(xié)同作用效果。又，N,N′-二乙?；?L-胱氨酸二甲酯與水楊酸組合時，在第2周到第3周期間就可以確認有協(xié)同作用效果。從以上來看，按照本發(fā)明，通過成分(A)和成分(B)組合的協(xié)同作用效果，能夠抑制氧化性應激誘發(fā)的皮膚變化。
最后，顯示使用本發(fā)明的氧化性應激抑制劑的各種制劑的配合例1～13。
配合例1片劑N-乙?；?L-半胱氨酸月桂酸胺5％N,N′-二月桂酰基-L-胱氨酸二甲酯5乳糖 50淀粉 20羧甲基纖維素 19硬脂酸鎂1配合例2注射劑N-月桂?；?L-半胱氨酸酰胺 0.1％葡萄糖2.0注射用水 余額配合例3軟膏劑L-半胱氨酸月桂酰胺基 0.5％N-月桂?；?L-半胱氨酸 1.0脲 20.0白色凡士林 15.0輕質液體石蠟 6.0鯨蠟醇3.0硬脂醇3.0-硬脂酸甘油酯 5.0香料 適量防腐劑 適量緩沖劑 1.0精制水 余額配合例4霜劑N,N′-二乙?；?L-胱氨酸二甲酯 1.0％抗壞血酸磷酸鎂 1.0硬脂酸 2.0聚氧乙烯(25)鯨蠟醚 3.0-硬脂酸甘油酯 2.0辛基十二烷醇 10.0鯨蠟醇 6.0還原羊毛脂 4.0角鯊烷 9.01,3-丁二醇 6.0聚乙二醇(1500) 4.0防腐劑適量香料 適量抗氧劑適量精制水余額配合例5霜劑N,N′-二乙?；?L-胱氨酸二異丙酯1.0％N,N′-二(正丁?；?-L-胱氨酸酰胺1.0-硬脂酸甘油酯 2.0-月桂酸聚氧乙烯脫水山梨糖醇(20)2.0石蠟 5.0蜜蠟 10.0凡士林15.0液體石蠟 41.0硼酸 0.21,3-丁二醇 4.0防腐劑適量香料 適量精制水余額配合例6乳液劑L-半胱氨酸乙酯 2.0％N-乙?；?L-半胱氨酸乙酯 1.0視黃醇 0.1蜜蠟0.5凡士林 2.0-硬脂酸甘油酯 1.0-油酸聚乙二醇酯 1.0甲基聚硅氧烷2.0鯨蠟醇 1.0角鯊烷 6.0羧乙烯基聚合物 0.51,3-丁二醇 4.0乙醇5.0防腐劑 適量香料適量精制水 余額配合例7乳液劑N,N′-二(正己?；?-L-胱氨酸二酰胺 1.5％N-月桂?；?L-半胱氨酸甲酯 0.5水楊酸鈉0.1倍半油酸脫水山梨糖醇酯 1.6聚氧乙烯油基醚 2.4硬脂醇 0.5硬化棕櫚油 3.0液體石蠟35.0二聚丙二醇 6.0聚乙二醇(400) 4.0羧乙烯基聚合物(1％水溶液) 15.0氫氧化鉀0.1防腐劑 適量香料適量精制水 余額配合例8膠凍劑N-月桂?；?L-胱氨酸 0.05％液體石蠟 12.0三(2-乙基己酸)甘油酯 50.0山梨糖醇 10.0聚乙二醇(400)5.0?；谆；撬? 5.0聚氧乙烯(20)異鯨蠟基醚 10.0香料 適量防腐劑 適量精制水 余額配合例9美容液N,N′-二乙?；?L-胱氨酸二甲酯0.5％二聚丙二醇 5.0聚乙二醇(400)5.0乙醇 10.0羧乙烯基聚合物 0.5藻酸鈉 0.5氫氧化鉀 0.2-硬脂酸聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇 1.0-油酸山梨糖醇酯 0.5油醇 0.5胎盤提取物 0.2乙酸dl-α-生育酚 0.2香料 適量防腐劑 適量防褪色劑 適量精制水 余額配合例10美容液N,N′-二乙?；?L-胱氨酸二甲酯 1.5％對甲氧基肉桂酸2-乙基己酯 4.03,3’-(1,4-苯二次甲基)聯(7,7-二甲基-2-氧代雙環(huán)4.0[2.2.1]庚烷-1-甲磺酸聚氧乙烯鯨蠟基醚 2.0-硬脂酸甘油酯 2.0硬脂酸3.0鯨蠟醇1.0羊毛脂3.0液體石蠟 5.0硬脂酸2-乙基己酯 3.01,3-丁二醇6.0香料 適量防腐劑適量精制水余額配合例11填塞劑L-胱氨酸二乙酯3.0％聚乙烯醇 15.0羧甲基纖維素 5.01,3-丁二醇5.0乙醇 12.0聚氧乙烯(20)油基醚0.5香料 適量防腐劑適量緩沖劑適量精制水余額配合例12粉底霜N-(2-羥基月桂?；?-L-半胱氨酸 4.0％4-叔丁基-4′-甲氧基二苯甲?；淄?1.0液體石蠟 10.0-油酸聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇酯 3.5丙二醇3.0氧化鈦9.0高嶺土24.0滑石 42.0著色顏料 3.0香料 適量防腐劑適量抗氧劑適量配合例13洗面劑N,S-二乙酰基-L-半胱氨酸甲酯 1.0％甘草苦質酸硬脂酯 0.1N-月桂?；劝彼崛掖及符}25.0月桂酸三乙醇胺5.0聚氧乙烯(4)聚氧丙烯(11)丁基醚 5.0甘草精1.0乙醇 3.0香料 適量防腐劑適量精制水余額產業(yè)上利用的可能性本發(fā)明的氧化性應激活化抑制劑和抑制方法是有優(yōu)異的氧化性應激活化抑制能力的。此外，配合了本發(fā)明的氧化性應激活化抑制劑的化妝品或皮膚外用藥劑涂布到皮膚上時能有效地殘留在皮膚上難以脫落，而且有良好的使用感。
權利要求
1．半胱氨酸或胱氨酸衍生物，其特征在于用以下通式(Ⅰ)表示 以上通式(Ⅰ)中，R1表示氫原子、氨基羰基、碳原子數2～22的酰基、碳原子數1～22的烷基、碳原子數1～22的羥烷基、或烷氧基的碳原子數為1～22的3-烷氧基-2-羥基丙基；2個E各自獨立地表示氫原子或碳原子數1～6的烷基；而g表示0～5的整數；R2表示氫原子、碳原子數1～22的烷基、碳原子數1～22的羥烷基、或烷氧基的碳原子數為1～22的3-烷氧基-2-羥基丙基；但R1為氫原子或碳原子數2～3的酰基時R2表示碳原子數6～22的烷基、碳原子數1～22的羥烷基、或烷氧基的碳原子數為1～22的3-烷氧基-2-羥基丙基；R3表示氫原子、氨基羰基、碳原子2～22的?；?、碳原子數1～22的烷基、碳原子數1～22的羥烷基、烷氧基的碳原子數為1～22的3-烷氧基-2-羥基丙基或以下通式(1)所示基團， 以上通式(1)中，R4表示氫原子、氨基羰基、碳原子數2～22的?；?、碳原子數1～22的烷基、碳原子數1～22的羥烷基、或烷氧基的碳原子數為1～22的3-烷氧基-2-羥基丙基；2個F各自獨立地是氫原子或碳原子數1～6的烷基，而h表示0～5的整數；R5表示氫原子、碳原子數1～22的烷基。碳原子數1～22的羥烷基、或烷氧基的碳原子數為1～22的3-烷氧基-2-羥基丙基；但R4為氫原子或碳原子數2～3的?；鶗rR5為碳原子數6～22的烷基、碳原子數1～22的羥烷基或烷氧基的碳原子數為1～22的3-烷氧基-2-羥基丙基。
2．氧化性應激抑制劑，其特征在于含有從上述通式(Ⅰ)所示半胱氨酸或胱氨酸衍生物及其鹽中選擇的一種或兩種以上作為有效成分。
3．氧化性應激抑制劑，其特征在于含有從以下通式(Ⅱ)所示胱氨酸衍生物及其鹽中選擇的一種或兩種以上作為有效成分， 以上通式(Ⅱ)中，R6和R8表示氫原子、氨基羰基、碳原子數2～22的?；?、碳原子數1～22的烷基、碳原子數1～22的羥烷基、或烷氧基的碳原子數為1～22的3-烷氧基-2-羥基丙基，2個T和2個V各自獨立地表示氫原子或碳原子數1～6的烷基，而i和j各自獨立地表示0～5的整數；R7和R9表示氫原子、碳原子數1～22的烷基、碳原子數1～22的羥烷基、或烷氧基的碳原子數為1～22的3-烷氧基-2-羥基丙基；但R6和R8為氫原子或碳原子數2的?；襥和j為1時R7和R9表示碳原子數2～22的烷基、碳原子數1～22的羥烷基、或烷氧基的碳原子數為1～22的3-烷氧基-2-羥基丙基。
4．氧化性應激誘發(fā)疾病的預防和/或治療劑，其特征在于含有權利要求2或3記載的氧化性應激抑制劑。
5．權利要求4記載的預防和/或治療劑，其特征在于氧化性應激誘發(fā)疾病是紫外線誘發(fā)疾病。
6．化妝品添加劑，其特征在于包含權利要求2或3記載的氧化性應激抑制劑。
7．化妝品或皮膚外用藥劑，其特征在于含有權利要求2或3記載的氧化性應激抑制劑。
8．氧化性應激誘發(fā)或促進的皮膚隨年齡增長的變化或皮膚美容上不好的變化的預防、延緩、改善或治療方法，其特征在于在皮膚上涂布含有從上述通式(Ⅰ)所示半胱氨酸或胱氨酸衍生物及其鹽中選擇的一種或兩種以上作為有效成分的化妝品或皮膚外用藥劑。
9．氧化性應激誘發(fā)或促進的皮膚隨年齡增長的變化或皮膚美容上不好的變化的預防、延緩、改善或治療方法，其特征在于在皮膚上涂布含有從上述通式(Ⅲ)所示胱氨酸衍生物及其鹽中選擇的一種或兩種以上作為有效成分的化妝品或皮膚外用藥劑， 上述通式(Ⅲ)中，R10和R12表示氫原子、氨基羰基、碳原子數1～22的烷基、碳原子數2～22的酰基、碳原子數1～22的羥烷基、或烷氧基的碳原子數為1～22的3-烷氧基-2-羥基丙基；2個W和2個X各自獨立地表示氫原子或碳原子數1～6的烷基，而k和l各自獨立地表示0～5的整數；R11和R13表示氫原子、碳原子數1～22的烷基、碳原子數1～22的羥烷基、或烷氧基的碳原子數為1～22的3-烷氧基-2-羥基丙基；但R10和R12為氫原子或碳原子數2的?；襨和l為1時，R11和R13表示碳原子數1～22的烷基、碳原子數1～22的羥烷基、或烷氧基的碳原子數為1～22的3-烷氧基-2-羥基丙基。
10．權利要求8或9記載的方法，其特征在于當氧化性應激誘發(fā)或促進的皮膚隨年齡增長的變化或皮膚美容上不好的變化是太陽光線或太陽光線中的紫外線誘發(fā)或促進的皮膚皺紋或松弛時，用于其預防、延緩、改善或治療。
11．權利要求8～10中任何一項記載的方法，其特征在于胱氨酸衍生物是N,N′-二乙酰基-L-胱氨酸二甲酯。
12．化妝品或皮膚外用藥劑，其特征在于含有以下成分(A)和(B)作為有效成分成分(A)從以下通式(Ⅳ)所示半胱氨酸或胱氨酸衍生物及其鹽中選擇的一種或兩種以上， 上述通式(Ⅳ)的R14表示氫原子、氨基羰基、碳原子數2～22的?；?、碳原子數1～22的烷基、碳原子數1～22的羥烷基、或烷氧基的碳原子數為1～22的3-烷氧基-2-羥基丙基，2個Y各自獨立地表示氫原子或碳原子數1～6的烷基，而m表示0～5的整數；A表示-O-或-NH-,R15表示氫原子、碳原子數1～22的烷基、碳原子數1～22的羥烷基、或烷氧基的碳原子數為1～22的3-烷氧基-2-羥基丙基；R16表示氫原子、氨基羰基、碳原子數2～22的酰基、碳原子數1～22的烷基、碳原子數1～22的羥烷基、或烷氧基的碳原子數為1～22的3-烷氧基-2-羥基丙基或以下通式(2)所示基團；但R14為氫原子時，或R14為氨基羰基或碳原子數2的?；褹為-O-時，R15表示碳原子數1～22的烷基、碳原子數1～22的羥烷基、或烷氧基的碳原子數為1～22的3-烷氧基-2-羥基丙基， 上述通式(2)中，R17表示氫原子、氨基羰基、碳原子數2～22的酰基、碳原子數1～22的烷基、碳原子數1～22的羥烷基、或烷氧基的碳原子數為1～22的3-烷氧基-2-羥基丙基，2個Z各自獨立地表示氫原子或碳原子數1～6的烷基，而n表示0～5的整數；B表示-O-或-NH-,R18表示氫原子、碳原子數1～22的烷基、碳原子數1～22的羥烷基、或烷氧基的碳原子數為1～22的3-烷氧基-2-羥基丙基；但R17為氫原子時，或R17為氨基羰基或碳原子數2的?；褺為-O-時，R18表示碳原子數1～22的烷基、碳原子數1～22的羥烷基、或烷氧基的碳原子數為1～22的3-烷氧基-2-羥基丙基；成分(B)從抗氧劑、抗炎劑和紫外線吸收劑中選擇的一種或兩種以上。
13．權利要求12記載的化妝品或皮膚外用藥劑，其特征在于胱氨酸衍生物是N,N′-二乙?；?L-胱氨酸二甲酯。
14．權利要求12或13記載的化妝品或皮膚外用藥劑，其特征在于抗氧劑是從維生素C類或維生素E類以及這些的衍生物和這些的鹽，及N-乙?；腚装彼嶂羞x擇的一種或兩種以上。
15．權利要求12～14中任何一項記載的化妝品或皮膚外用藥劑，其特征在于抗炎劑是從甘草苦質酸、甘草甜素酸或水楊酸和這些的衍生物以及這些的鹽中選擇的一種或兩種以上。
16．權利要求12～15中任何一項記載的化妝品或皮膚外用藥劑，其特征在于紫外線吸收劑是從苯酰苯衍生物類、對氨基苯甲酸及其衍生物類、甲氧基肉桂酸衍生物類、水楊酸衍生物類、尿利酸及其衍生物類、以及4-叔丁基-4′-甲氧基二苯甲酰基甲烷、2-(2′-羥基-5′-甲基苯基)苯并三唑中選擇的一種或兩種以上。
全文摘要
提供能抑制傷害性蛋白質的表達以及與此有關的基因轉錄調節(jié)因子活化并顯示出良好使用感和高安全性的氧化性應激抑制劑,進而提供氧化性應激誘發(fā)或促進的皮膚隨年齡增長的變化或皮膚美容上不好的變化的預防、延緩、改善或治療方法;以及含有氧化性應激抑制劑作為有效成分的化妝品或皮膚外用藥劑;該氧化性應激抑制劑的特征在于含有從半胱氨酸或胱氨酸衍生物以及這些的鹽中選擇的一種或兩種以上作為有效成分。
文檔編號A61K8/63GK1315940SQ9981028
公開日2001年10月3日 申請日期1999年10月8日 優(yōu)先權日1998年10月9日
發(fā)明者巖崎敏治, 北澤學, 鹽尻榮二, 坂本一民 申請人:味之素株式會社