專利名稱：用于治療人熱潮紅的方法
本申請(qǐng)要求1999年6月3日提交的美國專利申請(qǐng)順序號(hào)09/360,074的優(yōu)先權(quán)，而后者要求1998年11月2日提交的美國專利申請(qǐng)順序號(hào)09/184,512的優(yōu)先權(quán)，而后者又要求1998年8月31日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)順序號(hào)60/098,629的優(yōu)先權(quán)，將所有這些文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。
背景技術(shù)：
參考文獻(xiàn)將下列公開出版物、專利申請(qǐng)和專利以上標(biāo)數(shù)字的方式引入本申請(qǐng)1．Loprinzi等“用于預(yù)防熱潮紅的去氫甲孕酮”-《新英格蘭藥物雜志》(N．Engl.J.Med.)331:347-351(1994)；2．Goldberg等“用于改善他莫昔芬誘發(fā)的熱潮紅的經(jīng)皮可樂定”-《臨床腫瘤學(xué)雜志》(J.Clin.Onc.)12:155-158(1994)；3．Hays等“Frey綜合征一種簡(jiǎn)便而有效的療法”-《耳鼻喉頭頸部外科學(xué)》(Otolaryngol Head Neck Surg.)90:419-425(1982)；4．Atkin等“用外用格隆溴銨霜治療糖尿病性味覺發(fā)汗”-《糖尿病藥物》(Diabetic Medicine)13:493-494(1996)；5．Shaw等“外用格隆溴銨的隨機(jī)控制試驗(yàn)-第一種特異性治療糖尿病味覺發(fā)汗的方法”-《糖尿病學(xué)》(Diabetologia)40:299-301(1997)；6．May等“Frey綜合征使用外用格隆溴銨的療法”-《頭與頸》(Head & Neck)(1989年1月/2月)85-89頁；7．Col.Leonard L.Hays,“Frey綜合征局部使用新型抗膽堿能藥的綜述和雙盲評(píng)估”-《喉鏡》(Laryngoscope)88:1976(1978)；8．《Remington氏藥物科學(xué)》(Remington’s PharmaceuticalSciences),Mace Publishing Company Philadelphia PA第17版(1985)；9．美國專利號(hào)5,525,347,Kellner等；10．美國專利號(hào)2,956,062,Lunsford等。
將所有上述公開出版物、專利申請(qǐng)和專利的全部技術(shù)內(nèi)容引入本文作為參考，其所引入的程度與特別和分別將各公開出版物、專利申請(qǐng)和專利的全部技術(shù)內(nèi)容引入作為參考的程度相同。
本領(lǐng)域的現(xiàn)狀熱潮紅或潮紅通常發(fā)生在絕經(jīng)婦女中。其特征在于面部和頸部潮熱突然發(fā)作并經(jīng)常發(fā)展至胸部。這類發(fā)作通常會(huì)持續(xù)幾分鐘并且由可觀察到的皮膚潮紅所證明。通常這類發(fā)作伴有發(fā)汗、頭暈、惡心、心悸和出汗。這類癥狀可破壞睡眠并干擾壽命。盡管還不完全了解熱潮紅的原因，但是認(rèn)為是雌激素水平降低所導(dǎo)致的下丘腦內(nèi)溫度調(diào)節(jié)紊亂。因此，并不令人意外的是熱潮紅在服用抗雌激素藥他莫昔芬的婦女中的發(fā)生百分比也較高。
男性在進(jìn)行前列腺轉(zhuǎn)移癌的雄激素喪失療法后(來自雙側(cè)睪丸切除術(shù)或用促性腺素釋放激素興奮劑治療)也患有熱潮紅。
盡管雌激素替代療法是對(duì)婦女熱潮紅最直接和有效的療法，但是在婦女中這類療法仍存在禁忌，即在患乳腺癌或明確乳腺癌家族史、凝血史、重度偏頭痛或不愿意服藥的婦女中仍存在禁忌。
在這些婦女中，有可選擇的藥物來預(yù)防或治療絕經(jīng)的嚴(yán)重結(jié)果諸如骨質(zhì)疏松和血脂水平升高。包括在該類別中的藥物是諸如雷洛昔芬這樣的選擇性雌激素受體調(diào)制劑(SERMs)，它可選擇性地結(jié)合并激活某些諸如骨這樣的組織的雌激素受體并阻斷其它組織即乳腺和子宮的受體。在進(jìn)行這類療法過程中，它們不具有延長(zhǎng)的雌激素療法對(duì)這些器官可能具有的負(fù)面影響。然而，與雌激素相反，SERMs不會(huì)預(yù)防熱潮紅。
除雌激素替代療法外還沒有緩解熱潮紅的有效方式。在一項(xiàng)短期研究1中證明低劑量口服去氫甲孕酮(一種促孕劑)可降低熱潮紅的在男性和女性中的發(fā)生率。然而，慢性腎上腺功能不全可能是長(zhǎng)期服用低劑量醋酸去氫甲孕酮時(shí)的副作用。經(jīng)皮可樂定(一種中樞活性α-興奮劑)僅對(duì)他莫昔芬治療的婦女2中的熱潮紅的發(fā)生率和嚴(yán)重性具有調(diào)制作用。因此，存在對(duì)治療熱潮紅的方法的需求。
目前已經(jīng)將局部用格隆溴銨(glycopyrrolate)用于治療與糖尿病性自主神經(jīng)病相關(guān)的味覺發(fā)汗4、5。在這種疾病中，通常是大面積的發(fā)汗在患者攝取食物后立即開始，開始出現(xiàn)在前額而然后包括面部、頭皮和頸部。將格隆溴銨溶液施用于患者的面部來預(yù)防味覺發(fā)汗。
類似地，目前已經(jīng)將格隆溴銨用于治療與腮腺切除術(shù)后可能發(fā)展的Frey’s綜合征相關(guān)的味覺發(fā)汗3、6、7。認(rèn)為Frey’s綜合征是由面部味腺經(jīng)切斷的腮腺副交感神經(jīng)纖維的異常神經(jīng)移植術(shù)所導(dǎo)致。
在糖尿病性味覺發(fā)汗和Frey’s綜合征中大面積面頰發(fā)汗是由飲食的特殊刺激誘發(fā)的。此外，在每種情況中發(fā)汗是不同神經(jīng)病理過程的結(jié)果。相反，絕經(jīng)的熱潮紅自主發(fā)生而不需特殊刺激且是正?；蛏磉^程、雌激素循環(huán)水平自然下降的結(jié)果。
本發(fā)明部分涉及這樣一種發(fā)現(xiàn)對(duì)人經(jīng)皮施用格隆溴銨類似物克服了在治療熱潮紅和與之相關(guān)的發(fā)汗中的許多現(xiàn)有的難題。此外，它具有迄今為止還沒有用治療與低水平雌激素和/或雄激素相關(guān)的熱潮紅的常規(guī)療法實(shí)現(xiàn)的優(yōu)點(diǎn)。例如，所用的格隆溴銨類似物沒有與雌激素替代療法相關(guān)的副作用。其次，對(duì)男性和女性均可以使用格隆溴銨類似物。
發(fā)明概括本發(fā)明涉及通過對(duì)人局部施用治療有效量的通式(Ⅰ)的格隆溴銨類似物或其酸加成、烷基或芐基季銨鹽、其各種異構(gòu)體或其異構(gòu)體的混合物來治療熱潮紅的方法以使熱潮紅顯著地得到減少 其中n是1或2；R1是烷基或苯基烷基；R2是任選地被烷基、鹵素、烷氧基、羥基或酰氧基取代的苯基，或-(亞烷基)-CO2R5，其中R5是烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基；R3是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜芳基，苯基，其任選地被烷基、鹵素、烷氧基、羥基或酰氧基所取代；R4是氫、羥基或?；?br> 優(yōu)選的情況是，格隆溴銨類似物對(duì)人給藥是使熱潮紅顯著地得到減少的通式(Ⅱ)的化合物或其酸加成、烷基或芐基季銨鹽、其各種異構(gòu)體或其異構(gòu)體的混合物 其中n是1或2；R1是烷基；R2是作選地被烷基、鹵素、烷氧基、羥基或酰氧基取代的苯基；
R3是環(huán)烷基；R4是羥基。
甚至更優(yōu)選的情況是，通式(Ⅱ)的格隆溴銨類似物是使人熱潮紅顯著地得到減少的化合物或其酸加成、烷基或芐基季銨鹽、其各種異構(gòu)體或其異構(gòu)體的混合物，其中n是1；R1是乙基、丙基或丁基；R2是任選地被甲基、乙基、丙基、氟、氯、甲氧基、乙氧基、羥基或乙酰氧基所取代的苯基；R3是戊基或己基；R4是羥基。
優(yōu)選通式(Ⅱ)的格隆溴銨類似物是格隆溴銨。
本發(fā)明還涉及用于緩解人熱潮紅的方法，該方法包括下列步驟鑒定對(duì)熱潮紅敏感的人；并對(duì)所述的人給予治療有效量的通式(Ⅰ)的格隆溴銨類似物或其酸加成、烷基或芐基季銨鹽、其各種異構(gòu)體或其異構(gòu)體的混合物以使熱潮紅顯著地得到減少 其中n是1或2；R1是烷基或苯基烷基；R2是任選地被烷基、鹵素、烷氧基、羥基或酰氧基所取代的苯基，或-(亞烷基)-CO2R5，其中R5是烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基；R3是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜芳基，苯基，其任選地被烷基、鹵素、烷氧基、羥基或酰氧基所取代；R4是氫、羥基或?；?。
優(yōu)選通式(Ⅰ)的格隆溴銨類似物是格隆溴銨。
本發(fā)明還涉及用于緩解人熱潮紅的方法，該方法包括下列步驟鑒定對(duì)熱潮紅敏感的人；并對(duì)所述的人給予治療有效量的含有藥物上可接受的賦形劑和通式(Ⅰ)的格隆溴銨類似物或其酸加成、烷基或芐基季銨鹽、其各種異構(gòu)體或其異構(gòu)體的混合物的藥物組合物以使熱潮紅顯著地得到減少 其中n是1或2；R1是烷基或苯基烷基；R2是任選地被烷基、鹵素、烷氧基、羥基或酰氧基所取代的苯基，或-(亞烷基)-CO2R5，其中R5是烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基；R3是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜芳基，苯基，其任選地被烷基、鹵素、烷氧基、羥基或酰氧基所取代；R4是氫、羥基或?；?。
優(yōu)選通式(Ⅰ)的格隆溴銨類似物是格隆溴銨。
發(fā)明詳述定義本文所用的下列術(shù)語具有如下含義“烷基”指的是1-6個(gè)碳原子的直鏈飽和一價(jià)烴基或3-6個(gè)碳原子的支鏈飽和一價(jià)烴基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、戊基等。
“亞烷基”指的是1-6個(gè)碳原子的直鏈飽和二價(jià)烴基或3-6個(gè)碳原子的支鏈飽和二價(jià)烴基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞戊基等。
“鏈烯基”指的是2-6個(gè)碳原子的直鏈一價(jià)烴基或3-6個(gè)碳原子的支鏈一價(jià)烴基，它們至少含有一個(gè)雙鍵，例如乙烯基、丙烯基等。
“酰氧基”指的是基團(tuán)-OC(O)R，其中R是氫、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或鹵代烷基，例如乙酰氧基、3,3,3-三氟乙酰氧基等。
“環(huán)烷基”指的是3-6個(gè)環(huán)碳的飽和一價(jià)環(huán)烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
環(huán)烯基”指的是至少含有一個(gè)雙鍵的3-6個(gè)環(huán)碳的一價(jià)環(huán)烴基，例如環(huán)丙烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基等。
“鹵素”指的是氟、氯、溴或碘。
“鹵代烷基”指的是被一個(gè)或多個(gè)相同或不同鹵原子所取代的烷基，例如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等。
“雜芳基”指的是5-10個(gè)環(huán)原子的含有1、2或3個(gè)環(huán)雜原子、其余環(huán)原子是C的一價(jià)單環(huán)或雙環(huán)芳香基，所述的雜原子選自N、O或S。所述的雜芳環(huán)任選地獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)取代基、優(yōu)選1個(gè)或2個(gè)取代基所取代，所述的取代基選自烷基、鹵代烷基、鹵素、硝基、氰基、-OR(其中R是氫、烷基或鹵代烷基)或氨基。更特別地，術(shù)語雜芳基包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、咪唑基、異噁唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并噻吩基和苯并二吖庚因-2-酮-5-基及其衍生物。
“烷氧基”指的是基團(tuán)-OR，其中R是如上所述定義的烷基，例如甲氧基、乙氧基等。
“酰基”指的是基團(tuán)-C(O)R，其中R是氫或如上所述定義的烷基，例如甲酰基、-COCH3等。
“任選”或“任選地”指的是下述結(jié)果或情況可以發(fā)生但不一定發(fā)生，而本說明書中包括結(jié)果或情況發(fā)生的實(shí)例和不發(fā)生的實(shí)例。例如，“任選被烷基取代的苯基”指的是烷基可以存在但不一定存在，而本說明書中包括苯基被烷基取代的情況和苯基不被烷基取代的情況。
將具有相同分子式而性質(zhì)或其原子結(jié)合順序或其原子空間排列不同的化合物稱作“異構(gòu)體”。將原子空間排列不同的異構(gòu)體稱作“立體異構(gòu)體”。將彼此并不是鏡象的立體異構(gòu)體稱作“非對(duì)映體”，而將那些彼此是非疊加鏡象的立體異構(gòu)體稱作“對(duì)映體”。例如，當(dāng)化合物具有不對(duì)稱中心時(shí)，它可結(jié)合4個(gè)不同的基團(tuán)，可能是一對(duì)對(duì)映體。對(duì)映體的特征在于其不對(duì)稱中心的絕對(duì)構(gòu)型且由Cahn和Prelog的R-和S-順序規(guī)則描述，或是這樣一種形式，其中分子沿偏振光的平面旋轉(zhuǎn)并命名為右旋或左旋(即分別為(+)或(-)-異構(gòu)體)。手性化合物可以作為各個(gè)對(duì)映體或作為其混合物存在。將含有等比例對(duì)映體的混合物稱作“外消旋混合物”。
本發(fā)明的化合物至少具有一個(gè)不對(duì)稱中心；且由此生成為各個(gè)(R)-或(S)-立體異構(gòu)體或其混合物。例如，與-OCOR2R3R4基團(tuán)結(jié)合的碳是不對(duì)稱中心且由此通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物可以作為(R)-或(S)-立體異構(gòu)體存在。除非另有說明，本說明書和權(quán)利要求中特定化合物的描述或命名包括各個(gè)對(duì)映體及其混合物、其外消旋物等。用于立體化學(xué)測(cè)定和立體異構(gòu)體分離的方法在本領(lǐng)域中是眾所周知的(參見《高級(jí)有機(jī)化學(xué)》第4版第4章中的討論，J.March,John Wiley和Sons,New York,1992)。
疾病的“治療”或“療法”包括(1)預(yù)防疾病即使接觸或易感染疾病但還未經(jīng)歷或顯現(xiàn)出疾病癥狀的哺乳動(dòng)物疾病的臨床癥狀不至發(fā)展；(2)抑制疾病即阻止或減少疾病或其臨床癥狀的發(fā)展；或(3)減輕疾病即使疾病或其臨床癥狀退化。
“苯基烷基”指的是基團(tuán)-RaRb，其中Ra是亞烷基且Rb是苯基，如上所述，例如芐基、苯乙基等。
“藥物上可接受的賦形劑”指的是用于制備藥物組合物的一般是安全、無毒性且既非生物的又無其它副作用的賦形劑且包括對(duì)獸藥用途以及人藥用途來說是可接受的賦形劑。本說明書和權(quán)利要求中所用的“藥物上可接受的賦形劑”包括一種和一種以上這類賦形劑。
“酸加成季銨鹽”是與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等這樣的無機(jī)酸形成的鹽或與諸如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4’-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄酸、谷氨酸、羥基萘酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等這樣的有機(jī)酸形成的鹽。
諸如烷基或芐基鹽這樣的季銨鹽是與有機(jī)堿形成的鹽，所述的有機(jī)堿諸如碘代甲烷、溴代甲烷、甲基碘、甲酯基磺酸、乙基碘、溴代乙烷、碘代乙烷、乙酯基磺酸、碘代丙烷、溴代丙烷、丙基碘、丙基磺酸酯、芐基碘、芐基溴、芐基碘、芐基磺酸酯等。
術(shù)語“治療有效量”指的是可引起研究人員、獸醫(yī)、藥師或臨床醫(yī)師研究的組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物或藥物反應(yīng)的藥物或藥劑的量。特別地，就治療熱潮紅和與之相關(guān)的發(fā)汗的疾病而言，“治療有效量”指的是預(yù)防或緩解熱潮紅的格隆溴銨化合物的量。熱潮紅是一種公知和一般可被缺乏任何醫(yī)療經(jīng)驗(yàn)的一般消費(fèi)者所理解的疾病。
一般合成部分本發(fā)明的化合物可以通過下列所示的反應(yīng)方案中描述的方法來制備。
在制備這些化合物中所用的原料和試劑商購自供應(yīng)商諸如Aldrich Chemical Co.,(Milwaukee,Wisconsin,USA)、Bachem(Torrance,Califonia,USA)、Emka-Chemie或Sigma(St.Louis,Missouri,USA)；或通過本領(lǐng)域中公知的方法參照下列參考文獻(xiàn)中所述的步驟來制備諸如Fieser和Fieser的《有機(jī)合成試劑》(ReagentsFor Organic Synthesis)第1-15卷(John Wiley和Sons,1991)；Rodd的《碳化合物化學(xué)》(Chemistry of Carbon Compounds)第1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers,1989)、《有機(jī)反應(yīng)》(Organic Reactions)第1-40卷(John Wiley和Sons,1991)；March的《高級(jí)有機(jī)化學(xué)》(Advanced Organic Chemistry)(John Wiley和Sons第4版)和Larock’s《綜合有機(jī)轉(zhuǎn)化》(Comprehensive OrganicTransformations)(VCH Publishers Inc.,1989)。這些方案僅用于舉例說明一些可用來合成本發(fā)明化合物的方法，而可以對(duì)這些方案進(jìn)行各種修改且這些修改方案被推薦給參照本說明書公開內(nèi)容的本領(lǐng)域技術(shù)人員。
如果需要，使用常規(guī)技術(shù)來分離和純化反應(yīng)原料和中間產(chǎn)物，所述的常規(guī)技術(shù)包括但不限于過濾法、蒸餾法、結(jié)晶法、層析法等。使用包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)在內(nèi)的常規(guī)方式可以表征這類物質(zhì)。
通式(Ⅰ)的化合物對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是眾所周知的或可以通過本領(lǐng)域眾所周知的方法來制備它們。例如，可以通過美國專利2,956,062中所述的方法來制備通式(Ⅰ)的化合物，其中n是1、R1是烷基或苯基烷基、R2是苯基、R3是環(huán)烷基且R4是氫或羥基；可以通過美國專利5,223,528中所述的方法來制備通式(Ⅰ)的化合物，其中n是1或2；R1是烷基或苯基烷基；R2是-(亞烷基)-CO2R5、其中R5如發(fā)明概括中所定義；R3是環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基或任選地被烷基、鹵素、烷氧基、羥基或酰氧基所取代的苯基且R4是氫。
用途本發(fā)明的格隆溴銨類似物在施用于患有因雌激素和雄激素水平降低所導(dǎo)致的熱潮紅的人皮膚上時(shí)可減少或消除不需要的熱潮紅和發(fā)汗的發(fā)生率。
制劑和給藥通式(Ⅰ)的格隆溴銨類似物在寬劑量范圍內(nèi)有效且一般以治療有效量給藥。然而，可以理解的是臨床醫(yī)師可以根據(jù)相關(guān)情況來確定實(shí)際給予的化合物的量，所述的相關(guān)情況包括所治療的疾病、所選擇的給藥途徑、所給予的實(shí)際化合物及其相關(guān)活性、年齡、體重和各患者的反應(yīng)、患者癥狀的嚴(yán)重程度等。
優(yōu)選局部給予通式(Ⅰ)的化合物?；衔锏拿咳談┝靠梢愿鶕?jù)患者的醫(yī)療情況、皮膚情況和患者的年齡而改變。可以以單一每日劑量給予本發(fā)明的化合物或可以以將每日劑量分成2、3或4次劑量的方式給予總的每日劑量。可以將化合物施用于人的面部、頭皮、頸部、軀干、背部、肢體、腋窩和/或腹股溝。
優(yōu)選使皮膚表面干燥且然后將通式(Ⅰ)的化合物施用于人皮膚表面的所需部位。將該化合物施用于人的面部、頭皮、頸部、軀干、背部、肢體、腋窩和/或腹股溝。優(yōu)選將格隆溴銨施用于人的面部，特別是面頰、頸部和前額，要小心避開眼部、鼻孔和嘴。
使用足量的組合物以將一層通式(Ⅰ)化合物覆蓋(即包敷)在完整的皮膚表面。如果需要，可以用擦拭物或薄紙從皮膚中除去過量的格隆溴銨化合物。
在施用后，通式(Ⅰ)的化合物極慢地透入皮膚且?guī)缀醪簧婕案弊饔?、4、5。使通式(Ⅰ)的化合物干燥。如果需要，可以在通式(Ⅰ)化合物上施用化妝品。
對(duì)熱潮紅和與之相關(guān)的發(fā)汗敏感的患者包括但不限于經(jīng)歷以自然或手術(shù)方式絕經(jīng)的婦女；服用選擇性雌激素-受體調(diào)制劑(SERMs)的患者；服用他莫昔芬的患者；和進(jìn)行雄激素喪失療法的男性患者。
可以以含有活性化合物與藥物上可接受的適用于局部給藥的載體的藥物組合物的形式給予本發(fā)明的化合物。局部用藥物組合物可以是適用于皮膚的溶液、霜?jiǎng)?、軟膏劑、摩絲、凝膠、洗劑、粉劑或氣霧劑的劑型。這些含有本發(fā)明化合物的局部用藥物組合物一般包括約0.05％-10.0％重量的活性化合物、優(yōu)選約0.05％-5.0％重量的活性化合物、更優(yōu)選約O.5％-2.5％重量的活性化合物和藥物上可接受的賦形劑。
可以將含有活性化合物的局部用制劑與本領(lǐng)域眾所周知的各種載體物質(zhì)或藥物上可接受的賦形劑混合。當(dāng)將賦形劑用作稀釋劑時(shí)，它可以是固體、半固體或液體，其作為活性組分的媒介物、載體或介質(zhì)。因此，所述的組合物可以是粉劑、混懸劑、乳劑、溶液、糖漿、醇溶液、軟膏劑、局部清潔劑、清潔霜、皮膚凝膠、皮膚洗劑、摩絲、走珠劑、氣霧劑或霜?jiǎng)┗蚰z形式的非氣霧劑型噴霧劑以及軟膠囊。
可以以脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)諸如小單層脂質(zhì)體、大單層脂質(zhì)體和多層脂質(zhì)體的形式給予本發(fā)明的化合物。脂質(zhì)體可以由各種磷脂類諸如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿類來制成。
在制備制劑的過程中，有必要在與其它組分混合前研磨活性化合物以產(chǎn)生合適的顆粒大小。如果活性化合物顯著地是不溶的，那么一般將它研磨成低于200目的顆粒大小。如果活性化合物顯著地溶于水，那么通常通過研磨成在制劑中顯著地具有均勻分布例如約40目來調(diào)節(jié)顆粒大小。
合適賦形劑的某些實(shí)例包括醇類、aloe vera gel、尿囊素、甘油、維生素A和E油、礦物油、PPG2、丙酸肉豆蔻酯、乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、無菌水、糖漿和甲基纖維素。制劑可以另外含有潤(rùn)滑劑諸如滑石、硬脂酸鎂和礦物油；潤(rùn)濕劑；乳化和懸浮劑；防腐劑諸如苯甲酸甲酯和苯甲酸丙基羥基酯；增甜劑和調(diào)味劑?？梢詫⒈景l(fā)明的化合物配制成通過使用本領(lǐng)域公知步驟給予患者后快速釋放、緩釋或延緩釋放活性組分。
格隆溴銨組合物可以另外含有一種或一種以上諸如著色劑、香料等這樣的任選的添加劑。實(shí)際上，這些任選的添加劑應(yīng)是易與格隆溴銨化合物混溶和相容的。相容性添加劑是那些不阻止以本文所述方式應(yīng)用格隆溴銨化合物的物質(zhì)。
在《Remington氏藥物科學(xué)》6(Remington’s PharmaceuticalSciences)中可以找到用于本發(fā)明的其它合適制劑。
實(shí)施例給出下列制劑和實(shí)施例以便本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。不應(yīng)將它們看作用來限定本發(fā)明的范圍，而僅作為本發(fā)明的解釋和代表。
合成實(shí)施例格隆溴銨是方便商購的?？扇缦轮苽涓衤′邃@。通過與甲醇在鹽酸存在的情況下回流來酯化α-苯基環(huán)戊烷乙醇酸并使用鈉作為催化劑用1-甲基-3-吡咯烷醇將所得的酯進(jìn)行酯轉(zhuǎn)移。然后使所述的轉(zhuǎn)酯與甲基溴反應(yīng)得到格隆溴銨9、10。
使用方法實(shí)施例1患者是有與絕經(jīng)相關(guān)的熱潮紅和發(fā)汗的病史的56歲婦女。她主訴因熱潮紅而隨時(shí)發(fā)生面頰、頭皮和前頸部大量發(fā)汗。
作為治療方案，患者接受并同意使用0.5％格隆溴銨的局部洗劑，她每天在她的前額和面部使用一次、但不包括嘴和眼部。
所述的洗劑由1.5gm格隆溴銨、75ml乙醇、2.4gm羥乙基纖維素(hydroxyethylcell)組成，用水將總體積調(diào)至300ml并將pH調(diào)節(jié)至2-4.5。
這種治療導(dǎo)致與熱潮紅相關(guān)的發(fā)汗得到完全解決。在隨后使用這種療法的6個(gè)月過程中每日局部施用格隆溴銨走珠劑已經(jīng)持續(xù)緩解了她的癥狀。
患者還主訴施用格隆溴銨洗劑還緩解了她經(jīng)歷的與絕經(jīng)相關(guān)的熱潮紅。
實(shí)施例2用他莫昔芬治療乳腺癌的患醒來熱潮紅和發(fā)汗達(dá)8個(gè)月的51歲婦女。
每日給她的面部施用0.5％格隆溴銨的“走珠劑(roll on)”的溶液極大地緩解了她的癥狀且隨后導(dǎo)致她的睡眠質(zhì)量改善。
實(shí)施例3用他莫昔芬治療乳腺癌的主訴干擾睡眠的開始于頭皮的熱潮紅和發(fā)汗的48歲婦女。
每日給她的頭皮和發(fā)際線周圍施用0.5％格隆溴銨的“走珠劑”的溶液極大地緩解了她的癥狀且隨后導(dǎo)致睡眠改善。
通過解釋和實(shí)施例來更具體地描述本發(fā)明以達(dá)到明確和理解的目的。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯然可以實(shí)施屬于所附權(quán)利要求范圍內(nèi)的改變和修改。因此，可以理解的是上述描述用來解釋而非限定。由此不必參照上述描述來確定本發(fā)明的范圍，而應(yīng)參照下列所附權(quán)利要求來確定本發(fā)明的范圍以及屬于與這類權(quán)利要求相同的技術(shù)方案的完整范圍。
將所有引入本申請(qǐng)中的專利、專利申請(qǐng)和公開出版物的所有目的的全部技術(shù)內(nèi)容引入本文作為參考，其程度正如各專利、專利申請(qǐng)和公開出版物分別引用的一樣。
權(quán)利要求
1．一種用于緩解人熱潮紅的方法，該方法包括下列步驟a)鑒定對(duì)熱潮紅敏感的人；并b)對(duì)所述的人給予治療有效量的通式(Ⅰ)的格隆溴銨類似物或其酸加成，烷基或芐基季銨鹽，各種異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物以使熱潮紅顯著地得到減少 其中n是1或2；R1是烷基或苯基烷基；R2是任選地被烷基、鹵素、烷氧基、羥基或酰氧基所取代的苯基，或-(亞烷基)-CO2R5，其中R5是烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基；R3是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜芳基，苯基，其任選地被烷基、鹵素、烷氧基、羥基或酰氧基所取代；R4是氫、羥基或?；?。
2．一種用于緩解人熱潮紅的方法，該方法包括下列步驟a)鑒定對(duì)熱潮紅敏感的人；并b)對(duì)所述的人給予治療有效量的通式(Ⅱ)的格隆溴銨類似物或其酸加成，烷基或芐基季銨鹽，各種異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物以使熱潮紅顯著地得到減少 其中n是1或2；R1是烷基；R2是任選地被烷基、鹵素、烷氧基、羥基或酰氧基所取代的苯基；R3是環(huán)烷基；R4是羥基。
3．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中通式(Ⅱ)的化合物是其中n是1；R1是乙基、丙基或丁基；R2是任選地被甲基、乙基、丙基、氟、氯、甲氧基、乙氧基、羥基或乙酰氧基所取代的苯基；R3是戊基或己基；R4是羥基。
4．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中將格隆溴銨類似物施用于人的皮膚。
5．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中將格隆溴銨類似物施用于人的皮膚。
6．根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中將格隆溴銨類似物施用于人的皮膚。
7．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中將格隆溴銨類似物施用于人的面部和頸部。
8．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中將格隆溴銨類似物施用于人的面部和頸部。
9．根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中將格隆溴銨類似物施用于人的面部和頸部。
10．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中將格隆溴銨類似物施用于人的頭皮。
11．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中將格隆溴銨類似物施用于人的頭皮。
12．根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中將格隆溴銨類似物施用于人的頭皮。
13．一種用于緩解人熱潮紅的方法，該方法包括下列步驟a)鑒定對(duì)熱潮紅敏感的人；并b)對(duì)所述的人給予治療有效量的含有藥物上可接受的賦形劑和通式(Ⅰ)的格隆溴銨類似物或其酸加成，烷基或芐基季銨鹽，各種異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物的藥物組合物以使熱潮紅顯著地得到減少 其中n是1或2；R1是烷基或苯基烷基；R2是任選地被烷基、鹵素、烷氧基、羥基或酰氧基所取代的苯基，或-(亞烷基)-CO2R5，其中R5是烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基；R3是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜芳基，苯基，其任選地被烷基、鹵素、烷氧基、羥基或酰氧基所取代；R4是氫、羥基或?；?br> 14．一種用于緩解人熱潮紅的方法，該方法包括下列步驟a)鑒定對(duì)熱潮紅敏感的人；并b)對(duì)所述的人給予治療有效量的含有藥物上可接受的賦形劑和通式(Ⅱ)的格隆溴銨類似物或其酸加成，烷基或芐基季銨鹽，各種異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物的藥物組合物以使熱潮紅顯著地得到減少 其中n是1或2；R1是烷基；R2是任選地被烷基、鹵素、烷氧基、羥基或酰氧基所取代的苯基；R3是環(huán)烷基；R4是羥基。
15．根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中通式(Ⅱ)的化合物是其中n是1；R1是乙基、丙基或丁基；R2是任選地被甲基、乙基、丙基、氟、氯、甲氧基、乙氧基、羥基或乙酰氧基所取代的苯基；R3是戊基或己基；R4是羥基。
16．根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中格隆溴銨類似物在所述藥物組合物中的濃度按重量計(jì)為0.05％-5.0％。
17．根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中格隆溴銨類似物在所述藥物組合物中的濃度按重量計(jì)為0.05％-5.0％。
18．根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中格隆溴銨類似物在所述藥物組合物中的濃度按重量計(jì)為0.05％-5.0％。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療因人體內(nèi)雌激素或雄激素水平下降所導(dǎo)致的熱潮紅的方法。特別地,本發(fā)明的方法包括對(duì)人局部給予通式(Ⅰ)格隆溴銨類似物的步驟。
文檔編號(hào)A61K31/401GK1315860SQ99810370
公開日2001年10月3日 申請(qǐng)日期1999年8月31日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月31日
發(fā)明者阿瑟·M·布勃羅夫, 杰弗里·D·于爾曼 申請(qǐng)人:阿瑟·M·布勃羅夫, 杰弗里·D·于爾曼