專利名稱：作為5－h(huán)t4受體拮抗劑的二氫苯并二噁烯羧酰胺與酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下式化合物 其中R1和R2各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、氨基或羥基；X是-NH或-CH2；m是2、3或4；Y是-SO2；Z如式(A)或(B)所示 其中R3、R4和R5各自獨立地是氫或(C1-C6)烷基；Q是O、S、-NR6或-CR7R8；n是1或2；其中R6是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、-COR9、-SO2R9、-CONR10R11、-SO2NR10R11、或可選被鹵素或(C1-C6)烷基一取代或二取代的芳基；
R7是氫或(C1-C6)烷基；R8是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基、-(CH2)pCONR10R11、-(CH2)pSO2NR10R11、-(CH2)pNR7COR9或-(CH2)pNR7SO2R9；或者R7與R8和它們所連接的普通環(huán)碳原子一起形成單環(huán)的飽和5或6元環(huán)，可選獨立地含有0或1個氮、氧或硫雜原子；其中p是0、1、2、3或4；R9是(C1-C6)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、或可選被鹵素或(C1-C6)烷基一取代或二取代的芳基；R10和R11各自獨立地是氫或(C1-C6)烷基；或其各自的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、或藥學(xué)上可接受的鹽或水合物。
業(yè)已表明式Ⅰ化合物是5-HT4受體拮抗劑。
5-HT(5-羥色胺)也稱血清素，是具有混合的和復(fù)雜的藥理學(xué)性質(zhì)的神經(jīng)遞質(zhì)，于1948年被首先發(fā)現(xiàn)。血清素既在中樞、也在外周作用于離散的5-HT受體。5-HT受體目前分為七個主要的小類5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7，它們每個也都可能是異形的。
5-HT4受體廣泛分布于體內(nèi)，具有不同功能。例如，存在于膀胱節(jié)后副交感神經(jīng)的自主傳出神經(jīng)元上的5-HT4受體介導(dǎo)神經(jīng)元性膀胱逼肌收縮的促進作用(參見Ford,A.P.D.W．和Kava,M.S.《腦和外周內(nèi)的5-HT4受體》；Eglen,R.M.,Ed.,Springer-Verlag Berlin和R.G.Landes Company Georgetown,TX,1998,pp171-193；Waikar,M.V.等《英國藥理學(xué)雜志》1994,111,213-218；Corsi,M.等《英國藥理學(xué)雜志》1991,104,719-725)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，發(fā)現(xiàn)5-HT4受體存在于上丘與下丘的神經(jīng)元上和海馬體內(nèi)，認(rèn)為它參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響焦慮、抑郁、認(rèn)知、依賴、精神分裂癥、食欲、溫度調(diào)節(jié)等的區(qū)域。在胃腸道內(nèi)，發(fā)現(xiàn)5-HT4受體存在于腸肌叢等神經(jīng)元上以及平滑肌與分泌細胞上，似乎調(diào)節(jié)胃腸道運動性、引起消化道分泌和刺激參與蠕動反射的膽堿能興奮性通道(參見Hegde,S.S.《腦和外周內(nèi)的5-HT4受體》；Eglen,R.M.,Ed.,Springer-Verlag Berlin和R.G.Landes Company Georgetown,TX,1998,pp 150-169)。在心血管系統(tǒng)內(nèi)，5-HT4受體介導(dǎo)心房肌細胞內(nèi)5-HT誘導(dǎo)的正變力性與變時性，例如心動過緩或心動過速(參見Kaumann,A.等《瑙約-施密特貝爾格藥物學(xué)文獻(Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.)》1991,344,150-159)。
顯然，5-HT4受體拮抗劑將在功效和起效迅速性上都提供顯著的治療優(yōu)點，特別是對涉及儲存與排空反射的自主介導(dǎo)作用的尿道疾患。另外，因為在其它器官、例如心臟或胃腸道內(nèi)發(fā)現(xiàn)的5-HT4受體并不是基本生理功能所必需的，因此預(yù)期副作用最小，而提高耐受性(參見Ford,A.P.D.W.和Kava,M.S.，出處同上)。
美國專利5852014和PCT申請公開WO93/18036(Gaster等)涉及某些稠合的吲哚羧酰胺衍生物，公開它們具有5-HT4受體拮抗活性，可用于治療胃腸、心血管和CNS疾患。
美國專利5763458(Clark等)和歐洲專利EP 0700383 B1涉及某些二氫苯并二噁烯-丙-1-酮衍生物，公開它們是5-HT4配體。
美國專利5741801與5872134和PCT申請公開WO94/27987(King等)涉及某些二氫苯并二噁烯-丙-1-酮衍生物，公開它們具有5-HT4受體拮抗活性，可用于治療胃腸、心血管或CNS疾患。
美國專利5708174和PCT申請公開WO94/08994(King等)涉及某些雜環(huán)羧酸酯衍生物，公開它們具有5-HT4受體拮抗活性，可用于治療胃腸、心血管和CNS疾患。
美國專利5705509和PCT申請公開WO94/17071(Gaster等)涉及某些雜環(huán)羧酸酯衍生物，公開它們具有5-HT4受體拮抗活性，可用于治療胃腸、心血管和CNS疾患。
美國專利5705498和PCT申請公開WO94/10174(Gaster等)涉及某些二氫苯并二噁烯羧酰胺衍生物，公開它們可用于制備5-HT4受體拮抗藥物。
美國專利5654320和5798367(Catlow等)涉及某些吲唑羧酰胺衍生物，公開它們具有5-HT4受體部分激動和拮抗活性。
美國專利5620992與5786372和PCT申請公開WO 94/05654(King等)涉及某些二氫苯并二噁烯羧酸酯衍生物，公開它們具有5-HT4受體拮抗活性。
美國專利5580885和PCT申請公開WO93/05038(King等)涉及某些二氫苯并二噁烯羧酰胺衍生物，公開它們具有5-HT4受體拮抗活性。
美國專利5374637、5521314、5536733、5552553、5554772、5565582、5576448、5602129、5610157、5616583、5616738與5739134和歐洲專利EP 0389037 B1(Van Daele等)涉及某些二氫苯并二噁烯羧酰胺衍生物，公開它們具有胃腸運動性刺激性質(zhì)。
美國專利5185335和5262418(Van Daele等)涉及某些二氫苯并二噁烯羧酰胺衍生物，公開它們具有胃腸運動性刺激性質(zhì)。
PCT申請公開WO98/27058(Bromidge等)涉及某些苯甲酰胺衍生物，公開它們具有5-HT6受體活性。
PCT申請公開WO96/05166(轉(zhuǎn)讓給Yamanouchi)涉及某些雜環(huán)取代的烷基-雜環(huán)烷基胺衍生物，公開它們具有5-HT4受體激動活性，可用于治療CNS疾患和消化道運動。
PCT申請公開WO94/29298(Gaster等)涉及某些二氫苯并二噁烯羧酸酯衍生物，公開它們具有5-HT4受體拮抗活性，可用于治療胃腸、心血管和CNS疾患。
PCT申請公開WO94/08995(Gaster等)涉及某些雜環(huán)羧酰胺衍生物，公開它們具有5-HT4受體拮抗活性，可用于治療胃腸、心血管和CNS疾患。
PCT申請公開WO93/16072(King等)涉及某些雜環(huán)羧酰胺衍生物，公開它們具有5-HT4受體拮抗活性，可用于治療胃腸、心血管和CNS疾患。
PCT申請公開WO93/03725(King等)涉及某些雜環(huán)羧酰胺衍生物，公開它們具有5-HT4受體拮抗活性。
日本專利申請JP 11001472(轉(zhuǎn)讓給Dainippon Pharm)涉及某些苯甲酰胺衍生物，公開它們具有5-HT4受體拮抗活性，可用于消化性疾患的預(yù)防和治療。
日本專利申請JP 9241241(轉(zhuǎn)讓給Morishita Roussel)涉及某些N-(1-取代的-4-哌啶基)苯甲酰胺衍生物，公開它們是選擇性5-HT4受體抑制劑，可用于治療慢性胃炎、CNS疾患和泌尿?qū)W疾病。
Clark,R.D.《腦和外周內(nèi)的5-HT4受體》；Eglen,R.M.,Ed.,Springer-Verlag Berlin和R.G.Landes Company Georgetown,TX,1998,pp1-48涉及某些5-HT4受體配體的醫(yī)藥化學(xué)。
Clark,R.D．等《生物有機與醫(yī)藥化學(xué)快報》1995,5(18),2119-2122涉及某些具有5-HT4受體拮抗活性的苯并二噁烷基酮衍生物。
Clark,R.D.等《生物有機與醫(yī)藥化學(xué)快報》1994,4(20),2477-2480涉及某些具有5-HT4部分激動活性的苯甲酸酯衍生物。
本發(fā)明的目的是新穎的式Ⅰ化合物、它們的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、或藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，這些化合物在由5-HT4受體導(dǎo)致的疾病治療或預(yù)防中的用途，這些化合物在制備相應(yīng)藥物中的用途，這些新穎的化合物和含有它們的藥物的制備方法。詳細地說，本發(fā)明涉及藥物組合物，該組合物含有治療學(xué)上有效量的式Ⅰ化合物、或其各自的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、或藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，和一種或多種適合的載體。在優(yōu)選的實施方式中，該藥物組合物適合對處于疾病狀態(tài)的受治療者給藥，該疾病狀態(tài)通過5-HT4受體拮抗劑的治療得以緩解。
在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及在尿道疾患治療中的用途。例如活動過度性膀胱、出口梗阻、出口閉鎖不全或骨盆過敏；最優(yōu)選為活動過度性膀胱。
本發(fā)明進一步涉及在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾患或胃腸疾患或心血管疾患治療中的用途。
除非另有規(guī)定，本說明書和權(quán)利要求書所用的下列術(shù)語具有下列含義“烷基”指僅由碳和氫原子組成的一價支鏈或直鏈飽和烴基，具有一至二十個(含端值)碳原子，另有規(guī)定除外。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基、十四烷基、二十烷基等。(C1-C6)烷基的特例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基。
“環(huán)烷基”指由一個或多個環(huán)組成的一價飽和碳環(huán)基團，它們能夠可選地被羥基、氰基、烷基、烷氧基、硫代烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰、磺酰氨基和/或三氟甲基取代，另有規(guī)定除外。環(huán)烷基的例子包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、3-乙基環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。(C3-C8)環(huán)烷基的特例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
“烷氧基”指-OR基團，其中R是定義同上的烷基。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基、仲丁氧基、異丁氧基等。(C1-C6)烷氧基的特例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基和己氧基。
“芳基”指由一個或多個稠合環(huán)組成的一價單環(huán)芳族烴基，其中至少有一個環(huán)是芳香性的，它們能夠可選地被羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、硫代烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰、磺酰氨基和/或三氟甲基取代，另有規(guī)定除外。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、聯(lián)苯、2,3-二氫茚基、蒽喹啉基等。特別優(yōu)選的芳基包括苯基。
“芳氧基”指-OR基團，其中R是定義同上的芳基。芳氧基的例子包括但不限于苯氧基等。
“雜芳基”指具有一個或多個環(huán)的一價芳族碳環(huán)基團，環(huán)內(nèi)結(jié)合有一個、兩個或三個雜原子(選自氮、氧或硫)，它們能夠可選地被羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、硫代烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰、磺酰氨基和/或三氟甲基取代，另有規(guī)定除外。雜芳基的例子包括但不限于咪唑基、噁唑基、吡嗪基、噻吩基、喹啉基、苯并呋喃基、吡啶基、吲哚基、吡咯基、吡喃基、1,5-二氮雜萘基等。
“雜環(huán)基”指由一個或多個環(huán)組成的一價飽和碳環(huán)基團，環(huán)內(nèi)結(jié)合有一個、兩個或三個雜原子(選自氮、氧或硫)，它們能夠可選地被羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、硫代烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰、磺酰氨基和/或三氟甲基取代，另有規(guī)定除外。雜環(huán)基的例子包括但不限于嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基等。
“鹵素”指氟、溴、氯和/或碘。
“保護基團”具有合成有機化學(xué)中的常規(guī)含義，即這樣的基團，它選擇性地封鎖多官能化合物的一個反應(yīng)部位，使化學(xué)反應(yīng)能夠選擇性地在另一個未保護的反應(yīng)部位進行。本發(fā)明的某些過程依賴在合成步驟中保護氮原子不發(fā)生所不需要的反應(yīng)的保護基團，包括但不限于乙?；?、芐基、芐氧基羰基(芐酯基，CBZ)、對甲氧基芐氧基羰基、N-叔丁氧基羰基(BOC)、三氟甲基羰基、對硝基芐氧基羰基等。優(yōu)選使用BOC或CBZ作為氨基保護基團，這是因為在除去時相對容易，例如在BOC的情況下用溫和的酸處理，例如三氟乙酸或鹽酸的乙酸乙酯溶液；或者在CBZ的情況下，通過催化氫化作用。
“去保護作用”或“去保護”指在選擇性反應(yīng)完成后除去保護基團的過程。某些保護基團可能優(yōu)選于其它，這是因為方便除去或者在除去時相對容易。
“可選”或“可選地”指隨后所述事件或情況可以發(fā)生但不必發(fā)生，這種說明包括事件或情況發(fā)生和不發(fā)生的場合。例如，“可選的鍵”指該鍵可以存在，也可以不存在，這種說明包括單鍵和雙鍵。
“惰性有機溶劑”或“惰性溶劑”指在與之有關(guān)的所述反應(yīng)條件下呈惰性的溶劑，例如包括苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿(CHCl3)、亞甲基氯或二氯甲烷(CH2Cl2)、二氯乙烷、二乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非有相反的指定，本發(fā)明反應(yīng)所用的溶劑是惰性溶劑。
“異構(gòu)”指具有相同分子式但在原子鍵合性質(zhì)或順序上或在原子空間排列上不同的化合物。在原子空間排列上不同的異構(gòu)體稱為“立體異構(gòu)體”。不是彼此鏡像的立體異構(gòu)體稱為“非對映異構(gòu)體”，是不可疊加的鏡像的立體異構(gòu)體稱為“對映體”，或者有時稱為旋光異構(gòu)體。與四個不相同的取代基鍵合的碳原子稱為“手性中心”。
“手性異構(gòu)體”指具有一個手性中心的化合物。它具有兩種相反手性的對映形，既可以以各自對映體的形式存在，也可以是對映體混合物。含有等量各相反手性對映形的混合物稱為“外消旋混合物”。具有一個以上手性中心的化合物具有2n-1個對映對，其中n是手性中心數(shù)。具有一個以上手性中心的化合物既可以以各自非對映體的形式存在，也可以是非對映體的混合物，稱為“非對映混合物”。當(dāng)存在一個手性中心時，立體異構(gòu)體可以通過該手性中心的絕對構(gòu)型(R或S)加以表征。絕對構(gòu)型指與該手性中心連接的取代基的空間排列。與所述手性中心連接的取代基按照Cahn、Ingold和Prelog的“順序規(guī)則”進行歸類(Cahn等《應(yīng)用化學(xué)國際版》1966,5,385；勘誤表511；Cahn等《應(yīng)用化學(xué)》1966,78,413；Cahn和Ingold《化學(xué)會會志》(London)1951,612；Cahn等《實驗》1956,12,81；Cahn《J.Chem.Educ.》1964,41,116)。
“幾何異構(gòu)體”指存在形式歸因于繞雙鍵的位阻旋轉(zhuǎn)的非對映體。這些構(gòu)型通過名稱中的前綴順式和反式或Z和E加以區(qū)分，按照Cahn-Ingold-Prelog的規(guī)則，這表示該基團是位于分子內(nèi)雙鍵的同側(cè)還是對側(cè)。
“Atropic異構(gòu)體”指存在形式歸因于位阻旋轉(zhuǎn)的異構(gòu)體，這是由大基團繞中心鍵的旋轉(zhuǎn)受阻所導(dǎo)致的。
“藥學(xué)上可接受的載體”指可用于制備藥物組合物的載體，它一般是與組合物其它成分相容的，對接受者既不會造成生物學(xué)上的損害，也不會造成所不需要的損害，這樣的載體是獸醫(yī)用途以及人體藥物用途都能接受的。本說明書和權(quán)利要求書所用的“藥學(xué)上可接受的載體”包括一種和一種以上這樣的載體。
化合物的“藥學(xué)上可接受的鹽”指藥學(xué)上可接受的、具有母體化合物的所需藥理學(xué)活性的鹽。這樣的鹽例如包括(1)酸加成鹽，與之成鹽的無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；與之成鹽的有機酸例如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4’-亞甲基雙(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；(2)當(dāng)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子(例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子)取代時或者與有機堿配合所形成的鹽。可接受的有機堿包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基三丁醇(tromethamine)、N-甲基葡糖胺等?？山邮艿臒o機堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉等；(3)所能形成的同種酸加成鹽的溶劑加成形式或晶體形式。該溶劑加成形式或晶體形式例如包括多形體，在其晶體結(jié)構(gòu)中，化合物能夠以不同的晶體填充排列結(jié)晶，它們都具有相同的元素組成。不同多形體通常具有不同的X-射線衍射圖樣、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶形、光學(xué)與電學(xué)性質(zhì)、穩(wěn)定性和溶解性。重結(jié)晶溶劑、結(jié)晶速率、貯存溫度和其它因素可能導(dǎo)致一種晶體形式占優(yōu)勢。
溶劑化物，一般是含有化學(xué)計算量或非化學(xué)計算量溶劑的晶體形式。在結(jié)晶過程中，有些化合物常常具有捕集固定摩爾比的結(jié)晶性固態(tài)溶劑分子的趨勢，從而形成溶劑化物。例如，當(dāng)溶劑是水時，可以形成水合物；當(dāng)溶劑是乙醇時，可以形成醇合物，等。
無定形固體，為沒有長程次序的非結(jié)晶性物質(zhì)，一般沒有突出的粉末X-射線衍射圖樣。
(4)當(dāng)脂族或芳族胺的一或幾個氮原子被氧化為N-氧化物形式時所形成的內(nèi)鹽，特別是環(huán)狀叔胺經(jīng)氧化所形成的N-氧化物，得到化學(xué)穩(wěn)定的環(huán)狀叔胺N-氧化物，例如哌啶N-氧化物；或者(5)帶負電的酸根(陰離子)與包括中心有機氮原子的分子結(jié)構(gòu)結(jié)合時所形成的季鹽，該有機氮原子(陽離子)與四個有機基團結(jié)合。
式Ⅰ化合物、它們的藥學(xué)上可接受的鹽(包括季銨衍生物和N-氧化物)也可以形成藥學(xué)上可接受的溶劑化物，例如水合物，本文無論何時提到式Ⅰ化合物或其鹽都包括它們。一個或多個分子水與一個化合物結(jié)合形成水合物，其中水保持其分子狀態(tài)H2O，這種結(jié)合作用能夠形成一個或一個以上水合物。
“受治療者”指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物的例子包括但不限于任意一種哺乳類動物人、非人靈長目動物，例如黑猩猩和其它無尾猿和猴子種類；農(nóng)場動物，例如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家畜，例如兔、狗和貓；實驗動物，包括嚙齒動物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動物的例子包括但不限于鳥等。該術(shù)語不表示特定的年齡或性別。
“治療”疾患或疾患的“治療”包括(1)預(yù)防該疾患，即導(dǎo)致受治療者疾患的臨床癥狀不再發(fā)展，該患者可能患有或者易患該疾患，但是還沒有經(jīng)歷或表現(xiàn)疾病癥狀，(2)抑制該疾患，即阻止該疾患或其臨床癥狀的發(fā)展，或(3)緩解該疾患，即導(dǎo)致該疾患或其臨床癥狀的暫時性或永久性消退。
“藥理學(xué)作用”涵蓋對受治療者產(chǎn)生的達到預(yù)期治療目的的作用。在優(yōu)選的實施方式中，藥理學(xué)作用指所治療的受治療者的疼痛癥狀被預(yù)防、緩解或減少了。例如，藥理學(xué)作用將是減少受治療者疼痛的作用。在另一種實施方式中，藥理學(xué)作用指所治療的受治療者的尿道疾患或癥狀被預(yù)防、緩解或減少了。例如，藥理學(xué)作用將是預(yù)防或減少受治療者失禁或骨盆過敏的作用。
“疾病狀態(tài)”指任意的疾病、病癥、癥狀或適應(yīng)癥。
可與“尿道癥狀”互換使用的“尿道疾患”或“尿路病”指尿道內(nèi)的病理學(xué)改變。尿道疾患的例子包括但不限于失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼肌反射亢進、出口梗阻、尿頻、夜尿癥、尿急、活動過度性膀胱、骨盆過敏、急迫性失禁、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、自發(fā)性膀胱過敏等。特別優(yōu)選的尿道疾患包括活動過度性膀胱，其癥狀為尿頻、尿急或急迫性失禁。
“活動過度性膀胱”或“逼肌活動過強”包括但不限于癥狀表現(xiàn)為尿急、尿頻、膀胱容量減少、失禁發(fā)作等的變化；尿動力學(xué)上表現(xiàn)為膀胱容量改變、排尿閾改變、不穩(wěn)定的膀胱收縮、括約肌痙攣狀態(tài)等的改變；和通常在逼肌反射亢進(神經(jīng)元性膀胱)、諸如出口梗阻、出口閉鎖不全、骨盆過敏等病癥、或諸如逼肌不穩(wěn)定等自發(fā)性病癥中所表現(xiàn)出來的癥狀等。
“出口梗阻”包括但不限于良性前列腺肥大(BPH)、尿道狹窄疾病、腫瘤等。通常，所表現(xiàn)出來的癥狀為梗阻性的(流速低、開始排尿困難等)和刺激性的(尿急、恥骨上痛等)。
“出口閉鎖不全”包括但不限于尿道運動過強、內(nèi)因性括約肌缺陷或混合型失禁。通常，所表現(xiàn)出來的癥狀為壓迫性失禁。
“骨盆過敏”包括但不限于骨盆痛、間質(zhì)(細胞)性膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外陰痛、尿道炎、睪丸痛等。所表現(xiàn)出來的癥狀為骨盆區(qū)的疼痛、炎癥或不適，通常包括活動過度性膀胱的癥狀。
“中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾患”或“CNS疾患”指CNS、例如腦和脊髓內(nèi)的神經(jīng)病學(xué)和/或精神病學(xué)改變，表現(xiàn)為多種癥狀。CNS疾患的例子例如包括偏頭痛，焦慮，抑郁，腦血管缺陷，精神病、包括妄想癥、精神分裂癥、注意力缺陷和孤獨癥；強迫觀念與行為疾患，包括食欲缺乏和食欲過盛；驚厥性疾患，包括癲癇和戒除成癮物質(zhì)；認(rèn)知性疾病，包括帕金森氏病和癡呆；和溫度調(diào)節(jié)疾患。
“胃腸系統(tǒng)疾患”或“GI疾患”指消化道內(nèi)的生理學(xué)改變。GI疾患的例子例如包括消化不良、郁滯、消化性潰瘍、返流性食管炎、胃炎、假性梗阻綜合征、憩室炎、腸易激綜合征、炎性腸病、局限性回腸炎、氣脹、腹瀉和蠕動性疾患，包括結(jié)腸運動性紊亂。
“心血管系統(tǒng)疾患”或“CV疾患”指心血管系統(tǒng)內(nèi)的生理學(xué)或病理學(xué)改變，特別是心變時性不當(dāng)或心律失常。CV疾患的例子例如包括心動過緩、心動過速、室上性心律失常、心房纖維性顫動、心房撲動或心房性心動過速。
本發(fā)明化合物的命名和編號闡述如下 Z取代基的側(cè)鏈?zhǔn)侨缦戮幪柕?一般地，本說明書所用的命名法通常是基于AutoNom的，它是可產(chǎn)生IUPAC系統(tǒng)命名法的Beilstein Institute計算機系統(tǒng)。不過，因為當(dāng)僅改變一個取代基時，嚴(yán)格堅持這些建議會導(dǎo)致名稱本質(zhì)上的改變，所以在對化合物命名時，保持了對基本分子命名的一致性。
例如，式Ⅰ化合物若X是-NH,Y是-SO2,m是3,Z是由式(A)代表的，其中Q是-NR6,n是1,R1、R2、R3和R4各自獨立地是氫，R6是甲基，則命名為2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(4-甲基哌嗪-1-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺。
例如，式Ⅰ化合物若X是-CH2,Y是-SO2,m是3,Z是由式(A)代表的，其中Q是0,n是1,R1、R2、R3和R4各自獨立地是氫，則命名為1-(2,3-二-氫苯并[1,4]二噁烯-5-基)-3-{1-[3-(嗎啉-4-磺酰)丙基]哌啶-4-基}丙-1-酮。
在“發(fā)明概述”部分所述本發(fā)明化合物中，某些式Ⅰ化合物是優(yōu)選的R1和R2各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、氨基或羥基，更優(yōu)選為氫或(C1-C6)烷基，最優(yōu)選為氫；X是-NH或-CH2，更優(yōu)選為-NH；m是2、3或4，更優(yōu)選為3；Y是-SO2；Z是由式(A)或(B)代表的，更優(yōu)選為式(A) 其中R3、R4和R5各自獨立地是氫或(C1-C6)烷基，更優(yōu)選為氫；Q是O、S、-NR6或-CR7R8，更優(yōu)選為O、-NR6或-CR7R8，最優(yōu)選為-NR6；n是1或2，更優(yōu)選為1；其中R6是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、-COR9、-SO2R9、-CONR10R11、-SO2NR10R11、或可選被鹵素或(C1-C6)烷基一取代或二取代的芳基，更優(yōu)選為(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-SO2R9、或可選被鹵素或(C1-C6)烷基一取代或二取代的芳基，最優(yōu)選為(C1-C6)烷基；R7是氫或(C1-C6)烷基，更優(yōu)選為氫；
R8是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基、-(CH2)pCONR10R11、-(CH2)pSO2NR10R11、-(CH2)pNR7COR9或-(CH2)pNR7SO2R9，更優(yōu)選為(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，最優(yōu)選為(C1-C6)烷基；或者R7與R8和它們所連接的普通環(huán)碳原子一起形成單環(huán)的飽和5或6元環(huán)，可選獨立地含有0或1個氮、氧或硫雜原子，更優(yōu)選為和它們所連接的普通環(huán)碳原子一起形成單環(huán)的飽和5元環(huán)，可選獨立地含有0個雜原子；其中p是0、1、2、3或4，更優(yōu)選為0或1，最優(yōu)選為0；R9是(C1-C6)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、或可選被鹵素或(C1-C6)烷基一取代或二取代的芳基，更優(yōu)選為(C1-C6)烷基或可選被鹵素或(C1-C6)烷基一取代或二取代的芳基，最優(yōu)選為可選被鹵素或(C1-C6)烷基一取代或二取代的芳基；R10和R11各自獨立地是氫或(C1-C6)烷基，更優(yōu)選為氫。
在“發(fā)明概述”部分所述本發(fā)明化合物中，優(yōu)選的一組化合物是這樣的化合物，稱為“A組”，其中R1和R2各自獨立地是氫；m是3；X是-NH；Z是式(A),n是1,R3和R4各自獨立地是氫。
A組化合物中第一小組優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中Q是-NR6，其中R6是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基，更優(yōu)選為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或環(huán)戊基，最優(yōu)選為甲基；或者R6是可選被鹵素或(C1-C6)烷基一取代或二取代的芳基、或-SO2R9，更優(yōu)選地，R6和R9各自獨立地是苯基、4-氟苯基或4-氯苯基。
A組化合物中第二小組優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中Q是-CR7R8，其中R7和R8各自獨立地是氫或(C1-C6)烷基，更優(yōu)選為氫、甲基、乙基或丙基；或者R7與R8和它們所連接的普通環(huán)碳原子一起形成單環(huán)的飽和5或6元環(huán)，可選獨立地含有0或1個氮、氧或硫雜原子，更優(yōu)選地，R7與R8和它們所連接的普通環(huán)碳原子一起形成單環(huán)的飽和5元環(huán)，含有0個雜原子。
另一組優(yōu)選的式Ⅰ化合物是這樣的化合物，稱為“B組”，其中R1和R2各自獨立地是氫；Y是-SO2,m是3；X是-CH2；Z是式(A),n是1,R3和R4各自獨立地是氫；Q是O。
特別優(yōu)選的化合物例如包括 2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(4-甲基哌嗪-1-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺； 2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(4-丙基哌啶-1-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺；
2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(4-丙基哌嗪-1-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺； 2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸(1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-磺酰]丙基}哌啶-4-基甲基)酰胺； 2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸(1-[3-(4-異丙基哌嗪-1-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺； 2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(4-環(huán)戊基哌嗪-1-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺；
2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺； 2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸(1-{3-[4-(4-氟苯磺酰)哌嗪-1-磺酰]丙基}哌啶-4-基甲基)酰胺； 2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(4-異丁基哌嗪-1-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺； 2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺；和 1-(2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-基)-3-{1-[3-(嗎啉-4-磺酰)丙基]哌啶-4-基}丙-1-酮。
新穎的式Ⅰ化合物能夠通過本領(lǐng)域的已知方法加以制備，例如通過下述過程，包括a)使下式化合物 與下式化合物反應(yīng)，L-(CH2)m-Y-Z6得到式Ⅰ化合物，其中各取代基如上所述，或者b)去保護下式化合物 得到下式化合物， 其中各取代基如上所述，P是適合的保護基團，或者c)將下式化合物
用下式烷化劑進行烷基化，R6L得到下式化合物， 其中各取代基如上所述，R6不是氫，L是離去基團，或者d)使下式化合物 與下式化合物反應(yīng)， 得到下式化合物， 其中各取代基如上所述，或者e)還原下式化合物 得到下式化合物， 其中各取代基如上所述，f)在上面給出的定義內(nèi)改性一個或多個取代基，和如果需要的話，將所得化合物轉(zhuǎn)化為各自的異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物。
本發(fā)明化合物能夠通過下列具體反應(yīng)方案所述方法加以制備。
用于制備這些化合物的原料和試劑可以從供應(yīng)商處獲得，例如Aldrich Chemical Co.，或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法加以制備，遵循參考文獻所述步驟，例如《有機合成中的Fieser和Fieser’s試劑》Wiley & Sons:New York,1991,1-15卷；《Rodd’s碳化合物化學(xué)》Elsevier Science Publishers,1989,1-5卷和增刊；《有機反應(yīng)》Wiley & Sons:New York,1991,1-40卷。這些方案僅供舉例說明合成本發(fā)明化合物的某些方法，對這些方案可以進行各種改性，參照該公開內(nèi)容，對本領(lǐng)域技術(shù)人員具有提示作用。
如果需要的話，可以對反應(yīng)原料和中間體加以分離和純化，其中可以利用常規(guī)技術(shù)，包括但不限于過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜等。這些物質(zhì)可以利用常規(guī)手段加以表征，包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)。
除非有相反的指定，本文所述反應(yīng)發(fā)生在大氣壓下，溫度范圍為約-78℃至約150℃，更優(yōu)選為約0℃至約125℃，適宜在約室溫(或環(huán)境溫度)下，例如約20℃。
方案A、B、C和D描述了生成式Ⅰ化合物的可供選擇的方法。
方案A方案A一般描述制備式Ⅰ化合物的方法，其中X、Y和Z是如“發(fā)明概述”所定義的。 一般地，起始化合物2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸1、活性羧酸衍生物2和被保護的(氨基甲基)哌啶3(其中P是適合的保護基團，例如芐基、叔丁氧基羰基(BOC)或芐酯基(CBZ)，優(yōu)選為BOC)是商業(yè)上可得到的，或者為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知或能夠易于合成的。例如，化合物1能夠通過Fuson等《有機化學(xué)雜志》1948,13,494所述方法加以制備；其中P是BOC的化合物3能夠通過Prugh等《合成通訊》1992,22,2357所述方法加以制備。
步驟1中，其中L是離去基團(例如氯)的活性羧酸衍生物2是這樣制備的，在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下，將化合物1用適合的氯化劑處理，例如亞硫酰氯或草酰氯。適合于反應(yīng)的溶劑包括質(zhì)子惰性有機溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或四氫呋喃等。
步驟2中，其中P是適合的保護基團(優(yōu)選為BOC)的被保護的(哌啶-4-基甲基)酰胺4是這樣制備的，使化合物2與被保護的(氨基甲基)哌啶3在?；瘲l件下反應(yīng)。反應(yīng)在堿的存在下，例如三乙胺，在適合的惰性有機溶劑中進行，例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃等。
步驟3中，去保護的(哌啶-4-基甲基)酰胺5是這樣制備的，通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法，從化合物4中除去保護基團。例如，當(dāng)保護基團是BOC時，去保護反應(yīng)是這樣進行的，在惰性有機溶劑中，例如鹵代烴，包括二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，用有機強酸處理，例如三氟乙酸。例如，去保護反應(yīng)也可以這樣進行，在10％乙醇的鹽酸溶液中加熱化合物4。
步驟4中，式Ⅰ化合物是這樣制備的，使化合物5與其中L是離去基團(特別是鹵素)的烷化劑6在烷基化條件下反應(yīng)。烷基化反應(yīng)在諸如三乙胺等堿和諸如碘化鈉等催化劑的存在下進行。適合于反應(yīng)的溶劑包括質(zhì)子惰性有機溶劑，例如四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亞砜、1-甲基-2-吡咯烷酮等。
利用方案A所述反應(yīng)條件，例如制備了下列化合物。制備例2描述了式4化合物，制備例3A詳細描述了式5化合物，制備例4描述了式6化合物，實施例1描述了式Ⅰ化合物。
方案B方案B描述制備式Ⅰ化合物的替代方法，特別是其中X是-NH,Y是如“發(fā)明概述”所述的，Z是由式(A)代表的，其中Q是-NR6,R6是如“發(fā)明概述”所述的。
或者，式Ⅰa或Ⅰb化合物能夠利用前述方案A的反應(yīng)條件加以制備，但是用方案B中的替代步驟4代替方案A中的步驟4，并如上方案B進行反應(yīng)。
替代步驟4中，其中P是適合的保護基團的被保護的哌嗪化合物7是這樣制備的，使化合物5與其中L是離去基團(特別是鹵素)的被保護的烷化劑6a在烷基化條件下反應(yīng)。烷基化反應(yīng)按方案A步驟4所述相同方式進行。
步驟5中，式Ⅰa化合物是這樣制備的，通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法，從化合物7中除去保護基團。例如，當(dāng)保護基團是BOC時，去保護反應(yīng)按方案A步驟3所述相同方式進行。
可選地在步驟6中，式Ⅰb化合物可以是這樣制備的，將式Ⅰa化合物用其中R6不是氫且L是離去基團(例如鹵素)的烷化劑R6L處理，反應(yīng)在前述方案A步驟4的烷基化條件下進行。
利用方案B所述反應(yīng)條件，例如制備了下列化合物。制備例5詳細描述了式6a化合物，實施例2詳細描述了式Ⅰa化合物，實施例4和5描述了式Ⅰb化合物。
方案C方案C描述制備式Ⅰ化合物的替代方法，特別是其中X是-NH,Y是如“發(fā)明概述”所述的，Z是由式(A)代表的，特別是其中Q是-NR6,R6是氫。 式1起始化合物和(氨基甲基)吡啶8是商業(yè)上可得到的，例如來自Aldrich Chemical Company，或者為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知或能夠易于合成的。
步驟1中，(吡啶-4-基甲基)酰胺9是這樣制備的，將(吡啶-4-基甲基)胺8用羧酸1?；磻?yīng)在偶聯(lián)劑的存在下進行，例如N,N’-羰基二咪唑(CDI)、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCI)。適合于反應(yīng)的溶劑包括質(zhì)子惰性有機溶劑，例如四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺等。
步驟2中，吡啶鎓鹽10是這樣制備的，使化合物9與其中L是離去基團(特別是鹵素)的被保護的烷化劑6a反應(yīng)，反應(yīng)在前述方案A步驟4的烷基化條件下進行。
步驟3中，哌啶基化合物7通過化合物10的還原加以制備。適合的吡啶基還原條件包括催化氫化作用，例如阮內(nèi)鎳、或鉑或鈀催化劑(例如PtO2或Pd/C)，反應(yīng)在質(zhì)子有機溶劑中進行，例如甲醇或乙醇。
步驟4中，式Ⅰa化合物是利用方案B所述方法從化合物8制備的。
利用方案C所述反應(yīng)條件，例如制備了下列化合物。制備例5詳細描述了式6a化合物，制備例7A詳細描述了式9化合物，實施例3詳細描述了式Ⅰa化合物。
方案D方案D描述制備式Ⅰ化合物的替代方法，特別是其中X是-NH,Y是如“發(fā)明概述”所述的，Z是由式(A)代表的，特別是其中Q是-NR6,R6不是氫。 起始化合物羧酸酯1a和(氨基甲基)吡啶8是商業(yè)上可得到的，或者為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知或能夠易于合成的。羧酸酯1a能夠通過本領(lǐng)域的已知方法加以制備，例如通過相應(yīng)羧酸的酯化作用，或者通過2,3-二羥基苯甲酸的酯化、隨后通過2,3-二羥基苯甲酸酯的環(huán)化，反應(yīng)在相轉(zhuǎn)移反應(yīng)條件下，在適合的溶劑中進行，例如1,2-二氯乙烷。
步驟1中，(吡啶-4-基甲基)酰胺9是這樣制備的，在強堿的存在下，例如甲醇鈉，在適合的質(zhì)子有機溶劑中，例如甲醇，將(吡啶-4-基甲基)胺8用羧酸酯1a酰基化。
步驟2中，(哌啶-4-基甲基)酰胺5是這樣制備的，將化合物9的吡啶基還原為哌啶基。適合的吡啶基還原條件包括催化氫化作用，例如阮內(nèi)鎳、或鉑或鈀催化劑(例如PtO2或Pd/C)，反應(yīng)在質(zhì)子有機溶劑中進行，例如甲醇或乙醇。
或者，(哌啶-4-基甲基)酰胺5可以這樣制備，將羧酸酯1a用鋰化(氨基甲基)哌啶(其制備方法是在本領(lǐng)域熟知的條件下，在質(zhì)子惰性溶劑中，例如四氫呋喃，將(氨基甲基)哌啶用有機金屬試劑處理，例如正丁基鋰)處理。反應(yīng)在約25至100℃的溫度下進行。
或者，(哌啶-4-基甲基)酰胺5可以這樣制備，在強堿的存在下，例如甲醇鈉，在質(zhì)子有機溶劑中，例如甲醇，將羧酸酯1a用(氨基甲基)哌啶處理。
步驟3中，式Ⅰb化合物是這樣制備的，將化合物5用其中L是離去基團(特別是鹵素)的烷化劑6a在烷基化條件下處理。反應(yīng)在堿的存在下，在相轉(zhuǎn)移條件下進行，堿例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉或磷酸三鈉，相轉(zhuǎn)移催化劑例如四正丁基溴化銨，反應(yīng)增強劑例如溴化鉀。反應(yīng)優(yōu)選的溶劑系統(tǒng)包括甲苯/水等。
利用方案D所述反應(yīng)條件，例如制備了下列化合物。制備例1詳細描述了式1a化合物，制備例3B、3C和3D詳細描述了式5化合物，制備例6詳細描述了式6b化合物，制備例7B詳細描述了式9化合物，實施例6詳細描述了式Ⅰb化合物。
方案E方案E描述制備式Ⅰ化合物的替代方法，特別是其中X是-CH2,Y和Z是如“發(fā)明概述”所述的。
起始化合物(2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-基)酮1a能夠通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法易于從2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯合成，例如通過類似于美國專利5763458所述的方法。
起始化合物吡啶-4-甲醛10是商業(yè)上可得到的，例如來自AldrichChemical Company，或者為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知或能夠易于制備的。
步驟1中，吡啶基β-羥基酮11是這樣制備的，使化合物1a與化合物10在醛醇縮合反應(yīng)條件下反應(yīng)，反應(yīng)優(yōu)選地在堿的存在下進行，例如二異丙氨基化鋰。反應(yīng)在約-20至0℃的低溫下，在適合的質(zhì)子惰性有機溶劑中進行，例如四氫呋喃、二乙醚等。
步驟2中，吡啶基烯酮12是這樣制備的，在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下將化合物14的醇基脫水為烯基。該消去反應(yīng)在酸的存在下進行，例如硫酸、鹽酸或路易斯酸。
步驟3中，吡啶基酮13是這樣制備的，在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下將化合物12的烯基氫化為烷基。適合的氫化條件包括催化氫化作用，反應(yīng)在質(zhì)子有機溶劑中，例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯等，使用鉑或鈀催化劑(例如PtO2或Pd/C)。
步驟4中，吡啶鎓鹽14是這樣制備的，使化合物13與其中L是離去基團(特別是鹵素)的烷化劑6反應(yīng)，反應(yīng)在前述方案A步驟4的烷基化條件下進行。
步驟5中，式Ⅰc化合物是這樣制備的，將化合物14的吡啶基還原為哌啶基。適合的吡啶基還原條件包括催化氫化作用，例如阮內(nèi)鎳、或鉑或鈀催化劑(例如PtO2或Pd/C)，反應(yīng)在醇性溶劑中進行，例如甲醇或乙醇。
利用方案E所述反應(yīng)條件，例如制備了下列化合物。制備例8描述了式11化合物，制備例9描述了式12化合物，制備例10描述了式13化合物，實施例7描述了式Ⅰc化合物。
式Ⅰ化合物是5-HT4受體拮抗劑，可用于治療能夠通過與5-HT4受體的相互作用加以改善的疾患。例如，式Ⅰ化合物能夠阻滯5-HT4受體介導(dǎo)的蠕動，可用于治療涉及運動過強狀態(tài)的疾病，或者能夠阻滯5-HT4受體介導(dǎo)的對逼尿平滑肌神經(jīng)元性收縮的增強作用，可用于涉及活動過度性膀胱(或逼肌活動過強)的疾病治療，或者能夠阻滯5-HT4受體介導(dǎo)的陽性變時性，可用作抗心律失常劑。因此，式Ⅰ化合物可用于治療各種疾患，包括尿道疾患、CNS疾患、胃腸疾患和心血管疾患。
確切的尿道疾患包括直接或間接涉及膀胱平滑肌機能障礙的疾病、病癥或癥狀，或?qū)е履騼α艋蚺趴照{(diào)節(jié)紊亂的神經(jīng)支配，例如活動過度性膀胱、出口梗阻、出口閉鎖不全和骨盆過敏(參見Ford,A.P.D.W．和Kava，出處同上)?；顒舆^度性膀胱疾患包括但不限于癥狀改變，表現(xiàn)為尿急、尿頻、膀胱容量減少、失禁、逼肌反射亢進(神經(jīng)元性膀胱)或逼肌不穩(wěn)定。另外，活動過度性膀胱疾患包括但不限于尿動力改變，表現(xiàn)為膀胱容量和排尿閾改變、不穩(wěn)定的膀胱收縮或括約肌痙攣狀態(tài)。出口梗阻疾患包括但不限于良性前列腺肥大(BPH)、尿道狹窄疾病、腫瘤，其癥狀表現(xiàn)例如為梗阻性的(流速低、開始排尿困難等)和刺激性的(尿急、恥骨上痛)。出口閉鎖不全疾患包括但不限于尿道運動過強或內(nèi)因性括約肌缺陷，其癥狀表現(xiàn)為壓迫性失禁。骨盆過敏疾患包括但不限于癥狀改變，表現(xiàn)為骨盆痛或不適、間質(zhì)細胞性膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外陰痛、尿道炎、睪丸痛或涉及活動過度性膀胱疾患的癥狀。
確切的CNS疾患包括各種神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)疾患在內(nèi)的疾病、病癥或癥狀，例如認(rèn)知性疾患、精神病、強迫觀念與行為和焦慮/抑郁行為。認(rèn)知性疾患包括注意力或記憶力缺乏、癡呆狀態(tài)、腦血管缺陷和帕金森氏病。可用本發(fā)明化合物治療的精神病包括妄想癥、精神分裂癥和孤獨癥。強迫觀念與行為包括進食紊亂，例如食欲過盛。焦慮/抑郁狀態(tài)包括先行焦慮(例如外科、牙科手術(shù)等之前)、抑郁、躁狂、季節(jié)性情感性精神病(SAD)和由戒除成癮物質(zhì)導(dǎo)致的驚厥和焦慮，例如鴉片、苯并二氮雜、煙堿、酒精、可卡因和其它濫用藥物。
確切的胃腸疾患包括直接或間接涉及胃、食管和大腸與小腸運動性的疾病、病癥或癥狀(參見Hegde,S.S.，出處同上)。具體疾患包括但不限于消化不良、郁滯、消化性潰瘍、返流性食管炎、氣脹、膽汁返流性胃炎、假性梗阻綜合征、結(jié)腸易激綜合征、憩室疾病、膽囊運動障礙、胃輕癱、腸易激綜合征(IBS)、炎性腸病(IBD)、局限性腸炎和胃排空延遲。其它用途包括作為短期運動原(prokinesis)，有助于放射診斷和腸插管，用于治療慢性和急性腹瀉，特別是由霍亂和類癌瘤綜合征誘發(fā)的腹瀉。
確切的心血管疾患包括直接或間接涉及心律失常的疾病、病癥或癥狀(例如室上性心律失常、心房纖維性顫動、心房撲動、心房性心動過速)。
供試化合物的5-HT4受體拮抗活性能夠通過體外測定法加以鑒定，該方法采用離體大鼠胸部食管肌。該測定法是用于鑒定和表征與5-HT4受體相互作用的化合物的成熟模型(例如參見Baxter,G.S.等《瑙約-施密特貝爾格藥物學(xué)文獻》1991,343,439-446)，實施例15有詳細描述。
供試化合物的5-HT4受體拮抗性質(zhì)能夠通過體內(nèi)測定法加以鑒定，測定其對5-HT誘發(fā)的麻醉和切斷迷走神經(jīng)的Yucatan小型豬心率增加的抑制作用(例如參見Eglen等《英國藥理學(xué)雜志》1993,108,376-382)，實施例16有詳細描述。
本發(fā)明包括藥物組合物，該組合物包含本發(fā)明化合物或其各自的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、或藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和可選的其它治療和/或預(yù)防成分。
一般，本發(fā)明化合物將按治療學(xué)上的有效量給藥，給藥方式是任意可為相似用途試劑所接受的。適合的劑量范圍為每天1-500mg，優(yōu)選為每天1-100mg，最優(yōu)選為每天1-30mg，這取決于多種因素，例如所治療疾病的嚴(yán)重性、受治療者的年齡和相對健康狀況、所用化合物的效力、給藥的途徑和方式、給藥所針對的適應(yīng)征、和相關(guān)醫(yī)務(wù)人員的偏好和經(jīng)驗。治療這些疾病所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員無需額外的實驗，僅憑個人知識和本申請的公開內(nèi)容，將能夠針對給定疾病確定本發(fā)明化合物的治療有效量。
一般，本發(fā)明化合物將作為藥物制劑給藥，包括適合于口服(包括經(jīng)頰和舌下)、直腸、經(jīng)鼻、局部、經(jīng)肺、陰道或腸胃外(包括肌內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))給藥的那些，或者適合于通過吸入法或吹入法給藥的形式。優(yōu)選的給藥方式是口服，采用常規(guī)的每日劑量方案，可以根據(jù)疾病程度進行調(diào)整。
本發(fā)明化合物以及常規(guī)的助劑、載體或稀釋劑可以制成藥物組合物和單位劑型的形式。藥物組合物和單位劑型可以按常規(guī)比例包含常規(guī)成分，包含或不包含另外的活性化合物或成分，單位劑型可以含有任意適合的有效量的活性成分，含量與所要采用的每日劑量范圍相稱。藥物組合物可以采用口服用途的固體(例如片劑或填充膠囊)、半固體、粉末、緩釋制劑、或液體(例如溶液、懸浮液、乳劑、酏劑或灌裝膠囊)；用于直腸或陰道給藥的栓劑形式；或腸胃外用途的無菌注射液形式。每片含有一(1)毫克活性成分、或泛言之含有0.01至一百(100)毫克活性成分的制劑因此是適合的代表性單位劑型。
本發(fā)明化合物可以制成多種口服給藥劑型。藥物組合物和劑型可以包含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或晶體形式作為活性組分。藥學(xué)上可接受的載體既可以是固體，也可以是液體。固體形式制劑包括粉末劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和分散型顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，也可以充當(dāng)稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料。在粉末劑中，微細粉碎的載體與微細粉碎的活性組分形成混合物。在片劑中，活性組分按適當(dāng)比例與具有必要粘合能力的載體混合，壓成所需的形狀和大小。粉末劑和片劑優(yōu)選地含有百分之一至約七十的活性化合物。適合的載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術(shù)語“制劑”意在包括活性化合物與包封材料的制劑，該包封材料是提供膠囊的載體，其中含有或不含有載體的活性組分被與之結(jié)合的載體包圍。類似地包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉末劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑可以是適合于口服給藥的固體形式。
其它適合于口服給藥的形式包括液體形式的制劑，包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液、水懸液，或者在使用前意在迅速轉(zhuǎn)化為液體形式制劑的固體形式制劑。乳劑可以被制成含水丙二醇溶液，或者可以含有乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可以是這樣制備的，將活性組分溶于水，加入適當(dāng)?shù)闹珓⒊C味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。水懸液可以是這樣制備的，將微細粉碎的活性組分懸浮在水中，水中含有粘性物質(zhì)，例如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它熟知的懸浮劑。固體形式制劑包括溶液、懸浮液和乳劑，除了活性組分以外還可以含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
本發(fā)明化合物可以制成腸胃外給藥劑型(例如通過注射，例如藥團注射或連續(xù)輸注)，可以以單位劑型存在于安瓿、預(yù)灌裝注射器、小體積輸液容器或加有防腐劑的多劑容器內(nèi)。組合物可以采取在油性或水性賦形劑中的懸浮液、溶液或乳劑等形式，例如含水聚乙二醇溶液。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的例子包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和可注射的有機酯(例如油酸乙酯)，可以含有制劑用試劑，例如防腐劑、濕潤劑、乳化或懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘?，活性成分可以是粉末形式，通過無菌固體的無菌分離或者溶液的冷凍干燥得到，該溶液用于在使用前與適當(dāng)?shù)馁x形劑再生，例如無菌的、不合熱原的水。
本發(fā)明化合物可以制成用于對表皮局部給藥的軟膏劑、霜劑或洗劑、或透皮貼劑。軟膏劑和霜劑例如可以與水性或油性基質(zhì)進行配制，加入適當(dāng)?shù)脑龀韯┖?或膠凝劑。洗劑可以與水性或油性基質(zhì)進行配制，一般也含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適合于口內(nèi)局部給藥的制劑包括在矯味后的基質(zhì)內(nèi)包含活性試劑的錠劑，該基質(zhì)通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠；在惰性基質(zhì)內(nèi)包含活性成分的軟錠劑，該基質(zhì)例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠；和在適當(dāng)?shù)囊后w載體內(nèi)包含活性成分的漱口劑。
本發(fā)明化合物可以制成栓劑給藥。首先將低熔點蠟熔化，例如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂，然后例如通過攪拌，將活性組分均勻分散其中。然后將熔化后的均勻混合物倒入適宜大小的模具內(nèi)，冷卻，固化。
本發(fā)明化合物可以制成陰道給藥劑型。陰道栓、棉塞、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑除了活性成分以外還含有載體，例如本領(lǐng)域已知的那些。
本發(fā)明化合物可以制成經(jīng)鼻給藥劑型。利用常規(guī)裝置，將溶液或懸浮液直接應(yīng)用于鼻腔，例如借助滴管、吸移管或噴霧器。制劑可以是單劑量方式或多劑量方式。在后者滴管或吸移管的情況下，患者可以服用適當(dāng)?shù)?、預(yù)定體積的溶液或懸浮液。在噴霧器的情況下，可以利用計量霧化噴射泵來實現(xiàn)。
本發(fā)明化合物可以制成氣霧劑給藥劑型，特別是對呼吸道給藥，包括鼻內(nèi)給藥?；衔镆话銓⒕哂休^小的粒徑，例如5微米或以下數(shù)量級。這樣的粒徑可以通過本領(lǐng)域已知的方式獲得，例如微粉化?；钚猿煞峙c適當(dāng)?shù)耐七M劑最終在加壓包裝內(nèi)，推進劑例如氯氟碳化合物(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適合的氣體。氣霧劑也可以適宜地含有表面活性劑，例如卵磷脂。藥物劑量可以通過計量閥加以控制?；蛘?，活性成分最終可以是干粉的形式，例如化合物在適當(dāng)?shù)姆勰┗|(zhì)中的粉末混合物，基質(zhì)例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(例如羥丙基甲基纖維素)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末載體將在鼻腔內(nèi)形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑量方式存在，例如明膠或發(fā)泡包裝的膠囊或藥筒，粉末可以從其中借助吸入器給藥。
如果需要的話，可以用腸溶衣制備制劑，以適應(yīng)活性成分的緩釋或控釋給藥。
藥物制劑優(yōu)選為單位劑型。在這種劑型中，制劑被分為含有適量活性組分的單位劑量。單位劑型可以是包裝好的制劑，包裝內(nèi)含有離散量的制劑，例如分包裝的片劑、膠囊劑和小瓶或安瓿內(nèi)的粉末。而且，單位劑型可以是膠囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者可以是任意適當(dāng)數(shù)量的這些的包裝形式。
其它適合的藥物載體及其制劑描述在《Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy》1995,E.W.Martin編，MackPublishing Company第19版，Easton,Pennsylvania。含有本發(fā)明化合物的代表性藥物制劑描述在實施例8至14中。
實施例下列制備例和實施例使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更清楚地理解和實施本發(fā)明。它們不應(yīng)被認(rèn)為限制發(fā)明的范圍，而是僅供舉例說明和代表之用。
制備例12,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸乙酯下面是式1a化合物的制備，其中R1和R2各自獨立地是氫，R是乙基。
將2,3-二羥基苯甲酸(994g)、乙醇(3.8L)與硫酸(320g)的混合物回流44小時。蒸餾除去一部分溶液的溶劑，溶液冷卻，攪拌過夜，然后進一步在冰/水浴中冷卻。向該溶液加入水(5.6L)。溶液熟化，過濾晶體，用水洗滌，干燥，得到2,3-二羥基苯甲酸乙酯(1002g,85％)；m.p.66.0-67.2℃將2,3-二羥基苯甲酸乙酯(1000g)、四正丁基溴化銨(880g)、碳酸鉀(1552g)、1,2-二氯乙烷(3216g)與水(10kg)的混合物回流5小時。溶液冷卻，用甲苯萃取。萃取液用1N鹽酸和氯化鈉溶液洗滌。將溶液部分濃縮，通過硅膠(300g)過濾。濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物(1074g,94％)；m.p.48-51℃制備例24-{[(2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羰基)氨基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯下面是式4化合物的制備，其中R1和R2各自是氫，X是-NH,P是BOC。
將2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸(通過Fuson等《有機化學(xué)雜志》1948,13,494所述方法制備)(16.4g,100mmol)的二氯甲烷(100ml)懸浮液用草酰氯(10.8ml,125mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5滴)處理。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時，然后在真空中濃縮。將所得結(jié)晶性酰氯溶于二氯甲烷(250ml)，在冰浴中冷卻。加入三乙胺(2lml,150mmol)，然后滴加4-(氨基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(通過Prugh等《合成通訊》1992,22,2357所述方法制備)(21.4g,100mmol)的溶液。混合物攪拌，歷經(jīng)2小時恢復(fù)至室溫，然后用水、稀鹽酸和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸發(fā)。粗產(chǎn)物從乙酸乙酯-環(huán)己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(27.8g,76％)；m.p.103-105℃。C20H28N2O5分析計算值C,63.81；H,7.50；N,7.44．實測值C,64.01；H,7.50；N,7.56。
制備例32,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸(哌啶-4-基甲基)酰胺下面是式5化合物的制備，其中R1和R2各自是氫，X是-NH。
A．將4-{[(2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羰基)氨基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(36.6g,100mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液用三氟乙酸(50ml)處理，所得溶液在室溫下攪拌1小時。有大量氣體放出?；旌衔镌谡婵罩袧饪s，使殘余物在二氯甲烷與鹽水之間分配，向含水層加入含水氫氧化銨進行堿化。分層，含水層用二氯甲烷萃取三次。將合并后的二氯甲烷萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為無定形粉末(27g,98％)。從乙醇-乙醚中制備鹽酸鹽；m.p.216-217℃。C15H20N2O5·HCl分析計算值C,57.27；H,6.79；N,8.90。實測值C,56.95；H,6.79；N,9.24。
B．將2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸(吡啶-4-基甲基)酰胺(50g)、氧化鉑(1.26g)、異丙醇(300ml)與濃鹽酸(30.83ml)的混合物在45℃氫氣氛下攪拌10小時?；旌衔镞^濾，濾液用異丙醇(350ml)稀釋，濃縮。濃縮液用異丙醇(400ml)稀釋，濃縮。剩余溶液緩慢冷卻至-10℃，過濾，用冷的異丙醇和己烷洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(46g,80％)；m.p.201.9-202.5℃C．向冷卻的4-(氨基甲基)哌啶(1053g)的四氫呋喃(7L)溶液中緩慢加入正丁基鋰的己烷溶液(1.6M,3.97kg)和2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸乙酯(1067g)的四氫呋喃(1.5L)溶液。反應(yīng)混合物在冷卻浴中攪拌一小時，然后在40℃下攪拌一天，用水(5L)稀釋，濃縮。向濃縮液中緩慢加入濃鹽酸(2.46kg)。溶液用二氯甲烷洗滌，加入氫氧化鈉(50％,1.53kg)。溶液用二氯甲烷萃取，萃取液用氫氧化鈉(1N,2L)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。濃縮液用甲苯(10L)稀釋，濃縮，緩慢冷卻，有晶體生成。過濾晶體，用甲苯洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(507g,40％)。
D．將2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸乙酯(1.7g)、甲苯(5ml)、4-(氨基甲基)哌啶(0.94g)與甲醇鈉在甲醇(25％,1.8g)中的混合物攪拌5小時。混合物用水(10ml和濃鹽酸(1.7ml)稀釋?；旌衔镉枚燃淄?10ml)洗滌，加入50％氫氧化鈉。混合物用二氯甲烷萃取，萃取液干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.6g,70％)。
制備例4
1-(3-氯丙烷-1-磺酰)-4-(4-氟苯基)哌嗪下面是式6化合物的制備，其中L是氯，m是3,Y是-SO2,Z是(4-氟苯基)哌嗪。
向0℃的1-(4-氟苯基)哌嗪(6.4g,35mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入3-氯丙磺酰氯(6.5g,37mmol)?；旌衔飻嚢?小時，同時恢復(fù)至室溫，然后用飽和含水碳酸氫鈉洗滌。二氯甲烷溶液干燥(Na2SO4)，在真空中蒸發(fā)。結(jié)晶性殘余物從甲醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(9.2g,80％)；m.p.80-81℃制備例54-(3-氯丙烷-1-磺酰)哌嗪-1-羧酸叔丁酯下面是式6a化合物的制備，其中R3和R4各自是氫，L是氯，m是3,Y是-SO2,P是BOC。
向0℃的哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.7g,25mmol)與三乙胺(7ml,50mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入3-氯丙磺酰氯(4.4g,25mmol)?；旌衔飻嚢?小時，同時恢復(fù)至室溫，然后連續(xù)用稀含水鹽酸和飽和含水碳酸氫鈉洗滌。二氯甲烷溶液干燥(Na2SO4)，在真空中蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(7.4g,91％)；m.p.112-114℃制備例61-(3-氯丙烷-1-磺酰)-4-甲基哌嗪下面是式6b化合物的制備，其中R3和R4各自是氫，L是氯，m是3,Y是-SO2,Z是4-甲基哌嗪。
歷經(jīng)30分鐘，向冷卻的N-甲基哌嗪(8.49g)、甲苯(43ml)與氫氧化鈉(25％,43ml)的溶液中加入3-氯丙磺酰氯(15g)的甲苯(30ml)溶液。混合物在冷卻浴中攪拌1小時，然后在室溫下攪拌1小時。分離上部有機層，用含水氯化鈉洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物(17.9g,88％)；m.p.43.0-44.5℃制備例72,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸(吡啶-4-基甲基)酰胺下面是式9化合物的制備，其中R3和R4各自獨立地是氫。
A．將N,N’-羰基二咪唑(1.62g,10mmol)加入到攪拌著的2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸(1.64g,10mmol)的四氫呋喃(25ml)溶液中，所得溶液在60℃下攪拌15分鐘。溶液冷卻至室溫，加入4-(氨基甲基)吡啶(1.08g,10mmol)。反應(yīng)混合物在60℃下加熱2小時，冷卻，倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次。將合并后的乙酸乙酯萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中蒸發(fā)，得到結(jié)晶性殘余物，用水研制，過濾，在真空中干燥，得到2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸(吡啶-4-基甲基)酰胺，為白色固體(1.95g,72％)；m.p.120-121℃B．在35℃下，向2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸乙酯(1087g)、甲醇(500ml)與甲苯(44g)的混合物中加入含有25％甲醇鈉的甲醇(1193ml)。30分鐘后，加入4-(氨基甲基)吡啶(530ml)，將反應(yīng)混合物加熱至50℃，在50℃下保持7小時，再冷卻至室溫過夜。然后將反應(yīng)物加熱至30℃，歷經(jīng)40分鐘緩慢加入水(4.35L)。混合物再次冷卻，在5℃下熟化過夜，過濾。晶體用水洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(1255g,89％)；m.p.123-124.5℃制備例81-(2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-基)-3-羥基-3-吡啶-4-基丙-1-酮下面是式11化合物的制備，其中R1和R2各自獨立地是氫。
向-60℃的二異丙胺(3.22ml,23mmol)的四氫呋喃(35ml)溶液中加入正丁基鋰(1.6M己烷溶液，14.4ml)。向所得溶液中加入1-(2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-基)乙酮(通過美國專利5763458所述方法制備)(3.56g,20mmol)的四氫呋喃(3ml)溶液。混合物在-60℃下攪拌10分鐘，然后加入吡啶-4-甲醛(2.36g,22mmol)。另外攪拌40分鐘后，反應(yīng)混合物用含水氯化銨溶液處理，用冷水稀釋，堿化，用乙酸乙酯萃取。合并后的有機萃取液用水和鹽水洗滌，干燥，在真空中濃縮，得到粗的標(biāo)題化合物，為糖漿狀物，發(fā)生固化(4.4g,77％)。產(chǎn)物直接用在下面的步驟中。
制備例9
1-(2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-基)-3-吡啶-4-基丙烯酮下面是式12化合物的制備，其中R1和R2各自獨立地是氫。
向濃硫酸的冷溶液(10ml)中加入1-(2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-基)-3-羥基-3-吡啶-4-基丙-1-酮(2.0g)。反應(yīng)混合物在約10-20℃的溫度下攪拌30分鐘，然后在冰浴中冷卻，另攪拌15-30分鐘。過濾所得固體，用水洗滌數(shù)次，干燥。將殘余物懸浮在水中，用氫氧化銨堿化，用二氯甲烷萃取。合并后的有機萃取液用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，為糖漿狀物(3.9g)，直接用在下面的步驟中。
制備例101-(2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-基)-3-吡啶-4-基丙-1-酮下面是式13化合物的制備，其中R1和R2各自獨立地是氫。
將1-(2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-基)-3-吡啶-4-基丙烯酮(3.9g,14.59mmol)的乙酸乙酯(70ml)溶液在大氣壓下用10％碳上鈀(0.4g)氫化5小時。通過硅藻土過濾除去催化劑，濾液在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(2.75g，總收率為51％)；1H NMR(CDCl3)8.48(dd,2H),7.29(dd,1H),7.17(dd,2H),7.02(dd,1H),6.87(dd,1H),4.30(m,4H),3.30(t,2H),3.02(t,2H)。
實施例12,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸(1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-磺酰]丙基}哌啶-4-基甲基)酰胺下面是式Ⅰ化合物的制備，其中R1和R2各自獨立地是氫，X是-NH,m是3,Y是-SO2,Z是4-(氟苯基)哌嗪。
將2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸(哌啶-4-基甲基)酰胺(426mg,1.54mmol)、1-(3-氯丙烷-1-磺酰)-4-(4-氟苯基)哌嗪(495mg,1.54mmol)、碘化鈉(230mg,1.54mmol)與三乙胺(200mg,2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物在85℃下攪拌12小時。使冷卻后的反應(yīng)混合物在乙酸乙酯與飽和含水碳酸氫鈉之間分配。乙酸乙酯層用水洗滌三次，再用鹽水洗滌，有機層干燥(Na2SO4)，在真空中蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化(5％甲醇-二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物(350mg,40％)。使標(biāo)題化合物的二鹽酸鹽從乙醇中結(jié)晶；m.p.220℃。C28H37N4O5S·2HCl分析計算值C,53.08；H,6.20；N,8.84。實測值C,52.87；H,6.15；N,8.86。
按照實施例1，但是用其它烷基鹵化物代替1-(3-氯丙烷-1-磺酰)-4-(4-氟苯基)哌嗪，然后相應(yīng)地如實施例1進行操作，制備下列式Ⅰ化合物鹽酸2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(嗎啉-4-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺；m.p.192-195℃；2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(4-甲基哌嗪-1-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺；m.p.160-163℃；二鹽酸2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(4-甲基哌嗪-1-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺；m.p.186-189℃；二鹽酸2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺；m.p.220-224℃；二鹽酸2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(4-丙基哌嗪-1-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺；m.p.243-245℃；二鹽酸2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(4-異丙基哌嗪-1-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺；m.p.233-236℃；二鹽酸2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(4-異丁基哌嗪-1-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺；m.p.270-271℃；二鹽酸2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(4-環(huán)戊基哌嗪-1-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺；m.p.245-246℃；2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺；m.p.173-177℃；鹽酸2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(4-乙酰哌嗪-1-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺；m.p.204-208℃；鹽酸2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸(1-{3-[4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-磺酰]丙基}哌啶-4-基甲基)酰胺；m.p.148-150℃；鹽酸2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸(1-{3-[4-(四氫吡喃-4-羰基)哌嗪-1-磺酰]丙基}哌啶-4-基甲基)酰胺；m.p.250-251℃；二鹽酸2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸(1-{3-[4-(吡啶-3-羰基)哌嗪-1-磺酰]丙基}哌啶-4-基甲基)酰胺；m.p.不確定；鹽酸2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(4-甲磺酰哌嗪-1-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺；m.p.236℃；鹽酸2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸(1-{3-[4-(異丙烷-2-磺酰)哌嗪-1-磺酰]丙基}哌啶-4-基甲基)酰胺；m.p.165-170℃；鹽酸2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸(1-(3-[4-(4-氟苯磺酰)哌嗪-1-磺酰]丙基}哌啶-4-基甲基)酰胺；m.p.185-186℃；鹽酸2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸(1-{3-[4-(吡咯烷-1-磺酰)哌嗪-1-磺酰]丙基}哌啶-4-基甲基)酰胺；m.p.181-182℃；鹽酸2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(哌啶-1-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺；m.p.165-168℃；鹽酸2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(4,4-二甲基哌啶-1-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺；m.p.108℃；鹽酸2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺；m.p.160-165℃；鹽酸2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(4-丙基哌啶-1-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺；m.p.125℃；鹽酸2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(4-甲氧基哌啶-1-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺；m.p.不確定；鹽酸2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(4-甲酰氨基哌啶-1-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺；m.p.177-180℃；鹽酸2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸(1-{3-[4-(甲磺酰氨基-甲基)哌啶-1-磺酰]丙基}哌啶-4-基甲基)酰胺；m.p.121-123℃；和鹽酸2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸(1-{3-[甲基-(1-甲基哌啶-4-基)氨磺酰]丙基}哌啶-4-基甲基)酰胺；m.p.218-219℃。
實施例22,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(哌嗪-1-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺下面是式Ⅰa化合物的制備，其中R1、R2、R3和R4各自獨立地是氫，m是3,Y是-SO2。
將2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸(哌啶-4-基甲基)酰胺(28.6g,104mmol)、4-(3-氯丙烷-1-磺酰)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(33.9g,104mmol)、碘化鈉(7.8g,52mmol)與三乙胺(29ml,209mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(70ml)中的混合物在90℃下攪拌4小時。使冷卻后的反應(yīng)混合物在乙酸乙酯與水之間分配。乙酸乙酯層用水洗滌三次，再用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化(5％甲醇-二氯甲烷)，從乙酸乙酯-己烷中結(jié)晶，得到4-[3-(4-{[2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羰基)氨基]甲基}哌啶-1-基)丙烷-1-磺酰]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(37.5g,64％)；m.p.130-132℃。C27H43N4O7S分析計算值C,57.12；H,7.63；N,9.87．實測值C,57.01；H,7.40；N,9.94。
將4-[3-(4-{[2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羰基)氨基]甲基}哌啶-1-基)丙烷-1-磺酰]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.7g,10mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液用三氟乙酸(8ml)處理，所得溶液在室溫下攪拌1小時。有大量氣體放出。混合物在真空中濃縮，使殘余物在二氯甲烷與鹽水之間分配，向含水層加入含水氫氧化銨溶液使其為堿性。分層，含水層用二氯甲烷萃取。將合并后的二氯甲烷萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中蒸發(fā)。將殘余物溶于乙醇(50ml)，向該溶液加入乙醇-鹽酸使其為酸性。加入少量乙醚誘發(fā)結(jié)晶。過濾得到標(biāo)題化合物的二鹽酸鹽(5.1g,93％)；m.p.92-94℃實施例32,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(哌嗪-1-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺下面是式Ⅰa化合物的替代制備方法，其中R1、R2、R3和R4各自獨立地是氫，m是3,Y是-SO2。
將攪拌著的2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸(吡啶-4-基甲基)酰胺(1.30g,4.8mmol)與4-(3-碘丙烷-1-磺酰)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(通過在丙酮中用碘化鈉處理相應(yīng)的氯化化合物加以制備)(2.12g,5.1mmol)的乙腈(25ml)溶液加熱回流8小時?；旌衔镌谡婵罩袧饪s，殘余物用乙酸乙酯研制。過濾得到粗的碘化吡啶鎓，將其溶于甲醇(25ml)與水(5ml)，在大氣壓下用氧化鉑(Ⅳ)(450mg)氫化16小時。混合物通過硅藻土過濾，使濾液在二氯甲烷與含水氫氧化銨之間分配。二氯甲烷層干燥(Na2SO4)，在真空中蒸發(fā)。殘余物用硅膠色譜法純化，得到4-[3-(4-{[2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羰基)氨基]甲基}吡啶-1-基)丙烷-1-磺酰]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.05g,39％)。
如實施例2所述，將4-[3-(4-{[2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羰基)氨基]甲基}吡啶-1-基)丙烷-1-磺酰]哌嗪-1-羧酸叔丁酯用三氟乙酸處理，得到標(biāo)題化合物，與實施例2所制備的物質(zhì)相同。
實施例42,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸(1-{3-[4-(丙烷-1-磺酰)哌嗪-1-磺酰]丙基}哌啶-4-基甲基)酰胺下面是式Ⅰb化合物的制備，其中R1、R2、R3和R4各自獨立地是氫，R6是丙烷-1-磺酰，m是3,Y是-SO2。
向0℃的二鹽酸2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(哌嗪-1-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺(378mg,0.7mmol)與三乙胺(233mg,2.3mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入1-丙磺酰氯(110mg,0.8mmol)?；旌衔飻嚢?小時，恢復(fù)至室溫，用二氯甲烷稀釋，用飽和含水碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將二氯甲烷萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中蒸發(fā)。用硅膠色譜法純化(7％甲醇-二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物(游離堿)，為白色固體(167mg,42％)。通過加入乙醚，使鹽酸鹽從乙醇-鹽酸中結(jié)晶；m.p.201-202℃。C25H40N4O7S2·HCl·0.3H2O分析計算值C,48.86；H,6.82；N,9.12。實測值C,48.87；H,6.67；N,9.04。
實施例52,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(4-甲基哌嗪-1-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺下面是式Ⅰb化合物的替代制備方法，其中R1、R2、R3和R4各自獨立地是氫，R6是甲基，m是3,Y是-SO2。
向二鹽酸2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(哌嗪-1-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺(25g,46mmol)與10％碳上鈀(2.2g)的50％乙醇-水(200ml)與37％含水甲醛溶液(25ml)的混合物加入幾滴鹽酸進行酸化，然后在室溫氫氣氛下攪拌12小時。通過硅藻土過濾除去催化劑，濾液在真空中濃縮。使殘余物在含水氫氧化銨與二氯甲烷之間分配，二氯甲烷層干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，從乙醇中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(游離堿)，為白色結(jié)晶性固體(20.8g)；m.p.163.5-164.5℃。C23H36N4O5S分析計算值C,57.48；H,7.55；N,11.66。實測值C,57.59；H,7.58；N,11.66。
將該游離堿溶于乙醇，加入乙醇-鹽酸，直到呈強酸性(pH試紙)。所得沉淀過濾，用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物的二氯化物鹽(22.2g,87％)；m.p.186-189℃C23H36N4O5S2HCl·0.25H2O分析計算值C,49.50；H,6.95；N,10.04．實測值C,49.41；H,6.93；N,10.03。
按照上述實施例5進行操作，但是用7-氯-2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(哌嗪-1-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺代替二鹽酸2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(哌嗪-1-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺；并使用10％碳上鈀與阮內(nèi)鎳作為氫化催化劑，制備下列式Ⅰ化合物二鹽酸7-氯-2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(4-甲基哌嗪-1-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺；m.p.223-225℃。C23H35ClN4O5S·2HCl·0.35H2O分析計算值C,46.48；H,6.39；N,9.43．實測值C,46.48；H,6.29；N,9.39。
實施例62,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(4-甲基哌嗪-1-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺下面是式Ⅰb化合物的替代制備方法，其中R1、R2、R3和R4各自獨立地是氫，R6是甲基，m是3,Y是-SO2。
將鹽酸2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸(哌啶-4-基甲基)酰胺(2.0g)、溴化鉀(0.95g)、四正丁基溴化銨(0.165g)、磷酸三鈉十二水合物(6.03g)、水(6ml)、1-(3-氯丙烷-1-磺酰)-4-甲基哌嗪(1.69g)與甲苯(28ml)的混合物回流21小時。趁熱分離頂部有機層，用甲苯(13.6ml)稀釋，通過蒸餾進行部分濃縮，冷卻。過濾催化劑，用甲苯洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(2.82g,92％)；m.p.161-162℃實施例71-(2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-基)-3-{1-[3-(嗎啉-4-磺酰)丙基]哌啶-4-基}丙-1-酮下面是式Ⅰc化合物的制備，其中R1和R2各自獨立地是氫，m是3,Y是-SO2,Z是嗎啉代。
將1-(2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-基)-3-吡啶-4-基丙-1-酮(500mg,1.86mmol)、4-(3-氯丙烷-1-磺酰)嗎啉(500mg,2.23mmol)與碘化鉀(20mg)在乙腈(12ml)中的混合物加熱回流16小時。反應(yīng)混合物在真空中濃縮。將殘余粗吡啶鎓鹽溶于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)，在大氣壓下用氧化鉑(Ⅳ)(100mg)氫化3小時?；旌衔镞^濾，濾液在真空中濃縮。使殘余物在二氯甲烷與含水氫氧化銨之間分配，有機層干燥(Na2SO4)，在真空中濃縮。用硅膠色譜法純化，然后用乙醇-鹽酸和乙醚處理，得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(560mg,60％)；m.p.173-175℃。C23H35N2O6S·HCl分析計算值C,55.92；H,7.01；N,5.57。實測值C,55.14；H,7.05；N,5.72。
實施例8
口服給藥組合物
將各成分混合，分裝在膠囊內(nèi)，每粒含100mg；一粒膠囊大約為總的每日劑量。
實施例9口服給藥組合物
將各成分混合，利用甲醇等溶劑造粒。然后將制劑干燥，用適當(dāng)?shù)膲浩瑱C制成片劑(含有約20mg活性化合物)。
實施例10口服給藥組合物
將各成分混合，制成口服給藥的懸浮液。
實施例11腸胃外制劑(Ⅳ)
將活性成分溶于一部分注射用水。然后在攪拌下加入足量氯化鈉，使溶液為等滲。加入剩余注射用水，將溶液補足重量，通過0.2微米濾膜過濾，在無菌條件下包裝。
實施例12栓劑配方
在蒸汽浴上將各成分一起熔化并混合，倒入模子內(nèi)，每?？傊貫?.5g。
實施例13局部制劑
將除水以外的所有成分混合，在攪拌下加熱至約60℃。然后在劇烈攪拌下加入足量約60℃水，使各成分乳化，然后加入適量水至100g。
實施例14鼻用噴霧劑將若干含有0.025-0.5％活性化合物的水懸液制成鼻用噴霧劑。制劑可選地含有無活性成分，例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖等?？梢约尤臌}酸以調(diào)節(jié)pH。鼻用噴霧劑可以通過鼻用噴霧計量泵釋放，泵每作用一次通常釋放50-100毫升制劑。典型的給藥方案是每4-12小時噴2-4次。
實施例15胸部食管5-HT4受體測定下面描述體外測定法，該測定法利用大鼠離體食管粘膜肌層鑒定供試化合物，供試化合物是5-HT4受體拮抗劑。
從雄性Sprague-Dawley大鼠分離胸部食管，放置在臺羅德氏溶液內(nèi)。除去外部橫紋肌，露出粘膜肌層(“mm”)。將每個mm垂直懸吊在10ml組織浴中，組織浴是含有methylsergide(1μM)、可卡因(30μM)和皮質(zhì)甾酮(30μM)的臺羅德氏溶液，溫度保持在37℃，恒定暴露于95％氧與5％二氧化碳氣體混合物。
向每個組織施加1g靜止張力，然后以15分鐘間隔累加0.5g張力。產(chǎn)生對卡巴膽堿(3μM)的穩(wěn)態(tài)收縮，然后使組織以累積-濃縮方式暴露于5-HT，增加濃度，直到達到最大或接近最大松弛。5-HT產(chǎn)生依賴于濃度的、5-HT4介導(dǎo)的mm松弛作用。
使組織暴露于不含激動劑的臺羅德氏溶液30分鐘，然后再次用卡巴膽堿收縮。然后使組織暴露于供試化合物。如果供試化合物本身不引起mm松弛作用，那么在供試化合物的存在下，使組織暴露于5-HT。抑制響應(yīng)于5-HT的松弛作用的化合物被認(rèn)為是5-HT4受體拮抗劑的特征。
按照實施例15進行操作，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物是5-HT4受體拮抗劑。
胸部食管5-HT4受體測定數(shù)據(jù)
實施例16豬心動過速測定下面描述體內(nèi)測定法，用于測定本發(fā)明化合物對5-HT誘導(dǎo)的麻醉和切斷迷走神經(jīng)的Yucatan小型豬心率增加的抑制作用。
在進行實驗之前，對動物進行手術(shù)準(zhǔn)備。簡單地說，將Yucatan小型豬用化學(xué)方法制服、麻醉、插入袖口式氣管內(nèi)插管并用正壓房間空氣換氣。皮下放置針式電極，記錄四肢鉛Ⅱ心電圖，通過鈍器解剖法分離右股骨動脈和靜脈。在靜脈內(nèi)研究中，將兩支聚乙烯套管插入股骨靜脈，第一支用于輸注戊巴比妥鈉，以維持穩(wěn)定的麻醉水準(zhǔn)，第二支用于5-HT和供試化合物給藥。在十二指腸內(nèi)研究中，進行部分中線腰部切開術(shù)，將聚乙烯套管插入十二指腸，用于供試化合物給藥。測量主動脈血壓和心率，定期抽取血樣，用于血液氣體分析和血漿化合物水平的測定。在頸部中線切開術(shù)后，暴露兩條迷走神經(jīng)，消除迷走神經(jīng)介導(dǎo)的、對心率的副交感影響。監(jiān)測體溫，維持身體熱量。使用肝素化鹽水(每ml 50單位肝素鈉)維持每支血管套管在整個實驗中的暢通。
在手術(shù)準(zhǔn)備后，使每只動物平衡和穩(wěn)定至少20分鐘，再開始實驗。將遞增劑量的5-HT以5至15分鐘間隔對每只動物按全對數(shù)間距(atfull-log intervals)給藥(0.3-300μg/kg,iv)(然后用2ml鹽水沖洗)，構(gòu)造5-HT劑量-響應(yīng)曲線，其中響應(yīng)以心率相對于基線的改變表示。在圖上選擇誘發(fā)50％最大心率增加的劑量(ED50)，以5至10分鐘間隔重復(fù)三次，測定對照(預(yù)劑量)響應(yīng)。
在最終對照期之后所進行的靜脈內(nèi)劑量-響應(yīng)研究中，將多靜脈內(nèi)劑量的供試化合物按半對數(shù)間距(at half-log intervals)累積給藥，每兩次給藥之間間隔大約30分鐘。每次給藥后用2ml鹽水沖洗。隨后在每次供試化合物給藥后5和15分鐘，對每只動物靜脈內(nèi)給以各自的5-HT ED50劑量。
在最終對照期之后所進行的十二指腸內(nèi)劑量-響應(yīng)研究中，將多靜脈內(nèi)劑量的供試化合物按半對數(shù)間距(at half-log intervals)累積給藥，每兩次給藥之間間隔大約60分鐘。每次給藥后用3ml鹽水沖洗。隨后在每次供試化合物給藥后15、30和45分鐘，對每只動物靜脈內(nèi)給以各自的5-HT ED50劑量。
在最終對照期之后所進行的十二指腸內(nèi)持續(xù)時間研究中，將一般對在十二指腸內(nèi)劑量-響應(yīng)研究中5-HT誘導(dǎo)的心率增加產(chǎn)生大約70％抑制作用的單一劑量供試化合物或賦形劑(去離子水，0.5ml/kg)給藥。每次給藥后用3ml鹽水沖洗。隨后在給藥后15、30、45和60分鐘，對每只動物靜脈內(nèi)給以各自的5-HT ED50劑量，然后以30分鐘間隔給藥，持續(xù)實驗6小時。
按照實施例16進行操作，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物是5-HT誘導(dǎo)的心動過速抑制劑。
2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(4-甲基哌嗪-1-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺對5-HT誘導(dǎo)的麻醉和切斷迷走神經(jīng)的Yucatan小型豬心率增加的抑制作用
a按半對數(shù)間距給藥，用于劑量-響應(yīng)實驗；在持續(xù)時間實驗中的單一劑量給藥。
b括號內(nèi)為95％置信區(qū)間下的平均估計值，以μg/kg計；ID50來自表面上不相關(guān)的非線性回歸(SUNR)分析。
盡管本發(fā)明已經(jīng)結(jié)合其具體實施方式
加以描述，應(yīng)當(dāng)被本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的是，可以進行各種改變，在不背離發(fā)明的真正精神和范圍的前提下可以進行等價替換。另外，可以進行很多改進，使特定的情況、材料、物質(zhì)組成、方法、方法步驟適應(yīng)本發(fā)明的目的精神和范圍。所有這樣的改進都在所附權(quán)利要求書的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.下式化合物 其中R1和R2各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、氨基或羥基；X是-NH或-CH2；m是2、3或4；Y是-SO2；Z如式(A)或(B)所示 其中R3、R4和R5各自獨立地是氫或(C1-C6)烷基；Q是O、S、-NR6或-CR7R8；n是1或2；其中R6是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、-COR9、-SO2R9、-CONR10R11、-SO2NR10R11、或可選被鹵素或(C1-C6)烷基一取代或二取代的芳基；R7是氫或(C1-C6)烷基；R8是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基、-(CH2)pCONR10R11、-(CH2)pSO2NR10R11、-(CH2)pNR7COR9或-(CH2)pNR7SO2R9；或者R7與R8和它們所連接的普通環(huán)碳原子一起形成單環(huán)的飽和5或6元環(huán)，可選獨立地含有0或1個氮、氧或硫雜原子；其中p是0、1、2、3或4；R9是(C1-C6)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、或可選被鹵素或(C1-C6)烷基一取代或二取代的芳基；R10和R11各自獨立地是氫或(C1-C6)烷基；其各自的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、或藥學(xué)上可接受的鹽或水合物。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2各自獨立地是氫。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中Y是-SO2,m是3。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中X是-NH。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中Z是式(A),n是1,R3和R4各自獨立地是氫。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中Q是-NR6。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R6是(C1-C6)烷基或(C3-C8)環(huán)烷基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R6是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或環(huán)戊基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R6是甲基。
10.權(quán)利要求6的化合物，其中R6是可選被鹵素或(C1-C6)烷基一取代或二取代的芳基、或-SO2R9。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R6和R9各自獨立地是苯基、4-氟苯基或4-氯苯基。
12.權(quán)利要求5的化合物，其中Q是-CR7R8。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R7和R8各自獨立地是氫或(C1-C6)烷基。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R7和R8各自獨立地是氫、甲基、乙基或丙基。
15.權(quán)利要求12的化合物，其中R7與R8和它們所連接的普通環(huán)碳原子一起形成單環(huán)的飽和5或6元環(huán)，可選獨立地含有0或1個氮、氧或硫雜原子。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R7與R8和它們所連接的普通環(huán)碳原子一起形成單環(huán)的飽和5元環(huán)，含有0個雜原子。
17.權(quán)利要求3的化合物，其中X是-CH2。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中Z是式(A),n是1,R3和R4各自獨立地是氫。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中Q是0。
20.權(quán)利要求1的化合物，該化合物是2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(4-甲基哌嗪-1-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺；2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(4-丙基哌啶-1-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺；2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(4-丙基哌嗪-1-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺；2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸(1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-磺酰]丙基}哌啶-4-基甲基)酰胺；2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(4-異丙基哌嗪-1-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺；2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(4-環(huán)戊基哌嗪-1-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺；2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺；2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸(1-{3-[4-(4-氟苯磺酰)哌嗪-1-磺酰]丙基}哌啶-4-基甲基)酰胺；2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(4-異丁基哌嗪-1-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺；2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-羧酸{1-[3-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)丙基]哌啶-4-基甲基}酰胺；和1-(2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-5-基)-3-{1-[3-(嗎啉-4-磺酰)丙基]哌啶-4-基}丙-1-酮。
21.用于疾病治療的藥物組合物，包含治療學(xué)上有效量的至少一種權(quán)利要求1化合物與一種或多種適當(dāng)載體的混合物。
22.權(quán)利要求21的藥物組合物，其中該種化合物或該多種化合物適合于對患有疾患的受治療者給藥，該疾患通過用5-HT4受體拮抗劑治療得以緩解。
23.制備如權(quán)利要求1所定義的式Ⅰ化合物的方法，該方法包括a)使下式化合物 與下式化合物反應(yīng)，L-(CH2)m-Y-Z6得到式Ⅰ化合物，其中各取代基如上所述，或者b)去保護下式化合物 得到下式化合物， 其中各取代基如上所述，P是適合的保護基團，或者c)將下式化合物 用下式烷基化劑進行烷基化，R6L得到下式化合物， 其中各取代基如上所述，R6不是氫，L是離去基團，或者d)使下式化合物 與下式化合物反應(yīng)， 得到下式化合物， 其中各取代基如上所述，或者e)還原下式化合物 得到下式化合物， 其中各取代基如上所述，f)在上面給出的定義內(nèi)改性一個或多個取代基，和如果需要的話，將所得化合物轉(zhuǎn)化為各自的異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-20任意一項的化合物，該化合物無論何時都是用如權(quán)利要求10所要求保護的方法或等價方法制備的。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-20任意一項的化合物的用途，用于由5-HT4受體拮抗活性導(dǎo)致的疾病的治療或預(yù)防或用于含有該化合物的藥物的制備。
26.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及由式(Ⅰ)代表的某些5－HT
文檔編號A61K31/496GK1315950SQ99810421
公開日2001年10月3日 申請日期1999年9月1日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月10日
發(fā)明者R·D·克拉克, A·嘉罕格爾 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司